Colchicine Agepha Pharma – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Colchicina AGEPHA Pharma 0,5 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 0,5 mg de colchicina.

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido contiene 88,87 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco a ligeramente amarillo, con la inscripción «L1» grabada en una cara y lisos en la otra (aprox. 6,0 mm de diámetro, aprox. 3,1 mm de grosor).

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Colchicina AGEPHA Pharma está indicada para la prevención secundaria de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con enfermedad coronaria estable durante al menos 6 meses.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Adultos

La dosis recomendada es de 0,5 mg de colchicina una vez al día. La dosis máxima diaria es de 0,5 mg. No se debe sobrepasar la dosis máxima recomendada. Las manifestaciones clínicas iniciales de esta sobredosis incluyen trastornos gastrointestinales como diarrea, náuseas y vómitos (ver sección 4.4). Si se olvida una dosis de colchicina, el paciente debe tomar la dosis olvidada lo antes posible y volver a la pauta posológica normal. Si se omite una dosis, el paciente no debe duplicar la siguiente dosis.

Duración del tratamiento

La colchicina se puede utilizar con total seguridad durante un periodo de 28 meses.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis. En los estudios clínicos participaron pacientes de edad avanzada (≥ 65 años); sin embargo, la representación de los pacientes de edad muy avanzada (≥ 75 años) fue baja. Las pruebas disponibles no indican una diferencia de edad clínicamente significativa en cuanto a seguridad o eficacia. Dado que la insuficiencia renal, las comorbilidades y los medicamentos concomitantes son más frecuentes en los pacientes de edad avanzada, la colchicina se debe utilizar con precaución en esta población.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disminución leve de la función renal (TFGe 60-89 ml/min) o con función renal normal (TFGe ≥ 90 ml/min).

Se debe vigilar atentamente a los pacientes con disminución de la función renal de leve a moderada con TFGe ≥ 50 ml/min para detectar reacciones adversas a la colchicina. No obstante, la colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal (TFGe < 50 ml/min) (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

Se debe vigilar atentamente a los pacientes con insuficiencia hepática para detectar reacciones adversas a la colchicina. La colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Población pediátrica

No existe un uso pertinente de la colchicina en la población pediátrica para la indicación de prevención secundaria de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con enfermedad coronaria estable durante al menos 6 meses.

Forma de administración

Vía oral.

El comprimido se debe tragar con un vaso de agua.

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 o de la glucoproteína P.
• Pacientes con discrasias sanguíneas preexistentes.
• Pacientes con insuficiencia renal (TFGe < 50 ml/min).
• Pacientes con insuficiencia hepática grave.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencia importante

La colchicina presenta un estrecho margen terapéutico, lo que la hace susceptible a riesgos significativos de sobredosis grave. No se debe sobrepasar la dosis máxima recomendada. Las manifestaciones clínicas iniciales de esta sobredosis incluyen trastornos gastrointestinales como diarrea, náuseas y vómitos. En función de la dosis administrada, puede producirse un fallo multiorgánico que afecte a varios sistemas, entre ellos el respiratorio, el cardiovascular, el hematológico y el nervioso. Se debe informar a los pacientes de estos signos de posible sobredosis, que también pueden producirse si se ignoran las interacciones. En este caso, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Consulte las secciones 4.4, 4.5, 4.8 y 4.9 de este RCP.

El medicamento debe mantenerse fuera del alcance de otras personas antes y después de su uso.

Cardiovasculares

El uso de colchicina en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 35 % no está respaldado por datos clínicos de eficacia y seguridad. Por lo tanto, se recomienda precaución al considerar el tratamiento con colchicina en esta población. Los profesionales sanitarios deben evaluar detenidamente los posibles beneficios y riesgos de forma individual. Para más información sobre otras poblaciones excluidas del estudio LoDoCo2, ver sección 5.1.

Discrasias sanguíneas

La colchicina puede causar mielosupresión, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, pancitopenia y anemia aplásica, que pueden ser potencialmente mortales o mortales (ver secciones 4.3 y 4.8).

Los síntomas gastrointestinales suelen ser el primer signo de toxicidad por colchicina, por lo que la aparición de nuevos síntomas debería dar lugar a una evaluación de la toxicidad. El uso concomitante de medicamentos que reducen el metabolismo de la colchicina o la presencia de insuficiencia hepática

o renal aumentan el riesgo de desarrollo de discrasias sanguíneas.

El uso de colchicina está contraindicado en pacientes con discrasias sanguíneas preexistentes, insuficiencia renal (TFGe < 50 ml/min) o disfunción hepática grave y el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 o de la glucoproteína P (ver sección 4.3). Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores moderados del CYP3A4 con colchicina en pacientes con factores de riesgo de aumento de la exposición sistémica a la colchicina (ver sección 4.5). Se sebe vigilar la toxicidad de la colchicina en pacientes con insuficiencia renal y hepática de cualquier grado.

Toxicidad neuromuscular

La colchicina puede causar toxicidad neuromuscular y rabdomiólisis. El uso concomitante de medicamentos que reducen el metabolismo de la colchicina o la presencia de insuficiencia hepática o renal aumenta el riesgo de desarrollo de toxicidad neuromuscular.

Si un paciente desarrolla signos de toxicidad neuromuscular, se debe interrumpir el tratamiento con colchicina e investigar y tratar adecuadamente otras causas. El uso concomitante de inhibidores de la colchicina y de la HMG-CoA reductasa, como atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina y otros medicamentos hipolipemiantes, gemfibrozilo, fibratos y digoxina, puede potenciar el desarrollo de miopatía (ver sección 4.5).

Se debe vigilar atentamente a los pacientes con insuficiencia renal de cualquier grado para detectar reacciones adversas a la colchicina. Se sabe que la colchicina se excreta por vía renal y la presencia de insuficiencia renal de moderada a grave se ha asociado a la toxicidad por colchicina. El aclaramiento urinario de la colchicina y sus metabolitos puede disminuir en pacientes con insuficiencia renal.

Se debe vigilar atentamente a los pacientes con insuficiencia hepática de cualquier grado para detectar reacciones adversas a la colchicina. La colchicina se metaboliza principalmente en el hígado y la insuficiencia hepática grave se ha asociado a la toxicidad por colchicina. El aclaramiento hepático puede reducirse significativamente y la semivida plasmática se puede prolongar en pacientes con insuficiencia hepática crónica.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Dado el mecanismo de acción de la colchicina (ver sección 5.3), las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la administración de colchicina y durante un máximo de un mes después del final del tratamiento. Los pacientes varones no deben engendrar un hijo durante el tratamiento con colchicina ni durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento.

Se debe prescribir colchicina con precaución a las mujeres que utilicen anticonceptivos orales, que deben ser observadas para detectar acontecimientos adversos.

Sobre la base de los resultados preclínicos de toxicidad para la reproducción y el mecanismo de acción de la colchicina, se recomiendan medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento (ver sección 4.6).

Excipiente (lactosa)

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, déficit total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacológicas graves

La administración concomitante de colchicina con inhibidores potentes de la gp-P y/o inhibidores potentes del CYP3A4 aumentará la exposición a la colchicina, lo que puede provocar toxicidad inducida por esta, incluidas muertes. Este uso concomitante está contraindicado (ver sección 4.3, y sección 4.5, Tabla 1).

No se han estudiado las interacciones farmacológicas de la colchicina, pero se presentan los datos y la información de conocimiento público disponibles relacionados con el potencial de interacción farmacológica de la colchicina.

La colchicina es un sustrato del transportador de eflujo glucoproteína P (gp-P). De las enzimas del citocromo P450 analizadas, CYP3A4 intervino principalmente en el metabolismo de la colchicina. Si la colchicina se administra junto con medicamentos que inhiben la gp-P, la mayoría de los cuales también inhiben CYP3A4, es probable que aumenten las concentraciones de colchicina.

Los médicos se deben asegurar de que los pacientes sean candidatos aptos para el tratamiento con colchicina y mantenerse alerta ante los signos y síntomas de toxicidades relacionadas con el aumento de la exposición a la colchicina como consecuencia de una interacción farmacológica. Los signos y síntomas de toxicidad por colchicina deben evaluarse rápidamente y, si se sospecha de toxicidad, debe considerarse la interrupción o la suspensión definitiva del tratamiento con colchicina.

Los medicamentos enumerados en la Tabla 1 se basan en estudios o estudios de casos de interacción farmacológica, o en posibles interacciones debidas a la magnitud y gravedad previstas de la interacción (es decir, aquellas identificadas como contraindicadas).

Tabla 1. Interacciones farmacológicas establecidas o posibles

Interacciones con alimentos y bebidas

Se recomienda a los pacientes que eviten el consumo de pomelo o zumo de pomelo con colchicina, ya que provoca un incremento en la exposición a la colchicina.

Anticonceptivos orales

La colchicina puede interactuar con los anticonceptivos orales como noretindrona/etinilestradiol y puede causar reacciones adversas como diarrea, náuseas, dolor abdominal superior, sudor frío, etc. La colchicina se debe prescribir con precaución a las mujeres que utilicen anticonceptivos orales, que deben ser observadas para detectar reacciones adversas.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Sobre la base del mecanismo de acción de la colchicina, que interfiere con la polimerización de microtúbulos y la división celular, la colchicina tiene el potencial de afectar negativamente a la gametogénesis (ver sección 5.3).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con colchicina y durante al menos un mes después de la interrupción del tratamiento. Los pacientes varones no deben engendrar un hijo durante el tratamiento con colchicina ni durante al menos tres meses después de la interrupción del tratamiento.

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado que la colchicina es embriotóxica y teratógena, de acuerdo con su actividad farmacológica, en particular con efectos sobre la segregación y la división celular (ver sección 5.3).

Los datos disponibles en humanos procedentes de la bibliografía médica, derivados principalmente del uso de colchicina a largo plazo en el tratamiento de la fiebre mediterránea familiar y otras enfermedades inflamatorias, no han identificado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas importantes, abortos espontáneos ni desenlaces adversos del embarazo cuando se utiliza colchicina en dosis terapéuticas. Sin embargo, los datos en mujeres embarazadas con enfermedad cardiovascular isquémica son limitados.

Como medida de precaución, la colchicina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con esta.

Lactancia

La colchicina se excreta por la leche materna. El lactante puede recibir hasta aproximadamente el 10 % de la dosis materna ajustada por peso.

Los datos publicados disponibles no han notificado reacciones adversas en lactantes expuestos a la colchicina. Sin embargo, dada la actividad farmacológica de la colchicina, no puede descartarse un riesgo para el lactante.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir o evitar el tratamiento con colchicina tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Los estudios en animales han demostrado que la colchicina puede afectar a la fertilidad tanto en machos como en hembras, con efectos en la espermatogénesis y la ovogénesis (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de la colchicina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Los trastornos gastrointestinales son las reacciones adversas más frecuentes con la colchicina. Suelen ser los primeros signos de toxicidad y pueden indicar la necesidad de interrumpir el tratamiento. Estas reacciones adversas incluyen diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal o cólicos.

Se ha notificado que el uso histórico de colchicina causa toxicidad neuromuscular, que puede presentarse como dolor o debilidad muscular (ver sección 4.4). Las manifestaciones tóxicas graves asociadas a la colchicina incluyen mielosupresión, coagulación intravascular diseminada e insuficiencia de los sistemas renal, hepático, circulatorio y nervioso central.

Tabla de reacciones adversas

Se han notificado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por clase de órgano y frecuencia, cuando se utilizó colchicina para el tratamiento a largo plazo en otras indicaciones.

Las frecuencias son desconocidas a menos que figuren en una de las siguientes clasificaciones:

Muy frecuentes: (≥ 1/10)

Frecuentes: (≥ 1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes: (≥ 1/1 000 a < 1/100)

Raras: (≥ 1/10 000 a < 1/1 000)

Muy raras: (< 1/10 000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Tabla 2. Lista de reacciones adversas

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Una sobredosis aguda superior a 0,5 mg/kg (35 mg para un adulto promedio de 70 kg) suele ser mortal. Se han notificado casos mortales con tan solo 7 mg.

Síntomas de sobredosis

La intoxicación por colchicina se presenta en tres fases secuenciales y, normalmente, solapadas. La primera fase de la toxicidad aguda por colchicina suele producirse en las 24 horas siguientes a la ingestión e incluye síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea, así como una pérdida significativa de líquidos, lo que provoca hipovolemia. También se puede observar leucocitosis periférica. La segunda fase se desarrolla entre 24 y 72 horas después de la ingestión y se caracteriza por la insuficiencia multiorgánica. La muerte se suele deber a depresión respiratoria y colapso cardiovascular. La recuperación puede ir acompañada de leucocitosis de rebote aproximadamente una semana después de la ingestión inicial.

Tratamiento

No se conoce ningún antídoto específico. Se debe intentar eliminar las toxinas mediante lavado gástrico seguido de carbón activado en un plazo de 1-2 horas a partir de la ingestión. La colchicina no se elimina eficazmente mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: preparados antigotosos, preparados sin efecto sobre el metabolismo del ácido úrico, código ATC: M04AC01

Mecanismo de acción

No se conoce completamente el mecanismo de acción de la colchicina en la prevención de acontecimientos cardiovasculares (CV) importantes. Se considera que la colchicina actúa contra la respuesta inflamatoria al inhibir posiblemente la migración de los granulocitos a la zona inflamada y al interactuar con los microtúbulos, lo que, en conjunto, podría contribuir a la prevención de los acontecimientos CV.

La colchicina es un medicamento antiinflamatorio que inhibe la polimerización de los microtúbulos y modula las vías inflamatorias implicadas en la aterosclerosis, incluida la activación de neutrófilos y el inflamosoma NLRP3. A través de estos mecanismos, la colchicina reduce la inflamación vascular, lo que contribuye al riesgo cardiovascular residual a pesar del tratamiento de referencia óptimo.

Efectos farmacodinámicos

La farmacodinámica de la colchicina en la prevención de los acontecimientos cardiovasculares isquémicos no se conoce por completo; sin embargo, se ha demostrado que la colchicina ejerce efectos cardioprotectores, antiinflamatorios y antiateroscleróticos en varios modelos animales in vivo y puede estabilizar las placas ateroscleróticas al reducir la actividad inflamatoria y la carga de la placa. Se han observado efectos modificadores de la placa favorables derivados del tratamiento diario con colchicina 0,5 mg, independientemente de la reducción sustancial de las lipoproteínas de baja densidad o de una intensificación de las estatinas a dosis altas en los pacientes tras un síndrome coronario agudo. El efecto farmacodinámico establecido (por ejemplo, efecto en el metabolismo del ácido úrico) no se produce con la posología recomendada de este medicamento.

Eficacia clínica y seguridad

LoDoCo2 (ACTRN12614000093684) fue un ensayo aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo y multicéntrico en pacientes con enfermedad coronaria crónica y estable. Se incluyó a un total de 5 522 pacientes, de los cuales 2 762 fueron asignados al grupo de colchicina y 2 760 al grupo de placebo, los cuales se sometieron a una mediana de seguimiento de 28,6 meses. Los pacientes entraron en la fase aleatorizada solo después de completar un periodo de preinclusión abierto de 30 días con colchicina a dosis bajas, durante el cual los pacientes con intolerancia a la colchicina fueron excluidos de la aleatorización. Los pacientes debían tolerar la colchicina durante un período de prealeatorización previo a la incorporación al estudio.

Los pacientes elegibles fueron adultos con enfermedad coronaria documentada demostrada mediante coronariografía invasiva, coronariografía por tomografía computarizada o una puntuación de calcio coronario de al menos 400 unidades de Agatston, que habían permanecido clínicamente estables durante al menos 6 meses. Se excluyó a los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, insuficiencia cardíaca grave, valvulopatía grave o intolerancia conocida a la colchicina.

En general, las características basales estaban equilibradas entre los grupos de tratamiento. La edad media de la población del estudio era de aproximadamente 66 años y la mayoría de los pacientes eran varones. La mayoría de los participantes presentaban factores de riesgo cardiovascular establecidos y estaban recibiendo el tratamiento de prevención secundaria de referencia, incluidos el tratamiento hipolipemiante y el tratamiento antiplaquetario.

El criterio de valoración principal de la eficacia fue el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de una combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio espontáneo, accidente cerebrovascular isquémico o revascularización coronaria inducida por isquemia.

El tratamiento con colchicina redujo significativamente el riesgo del criterio de valoración principal cardiovascular compuesto en comparación con el placebo (cociente de riesgos [HR] 0,69; intervalo de confianza [IC] del 95 % 0,57-0,83; p < 0,001), lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo de aproximadamente el 31 %.

La interpretación de los resultados de la eficacia está sujeta a varias limitaciones. En LoDoCo2, los pacientes no entraron en la fase aleatorizada hasta que completaron un periodo de preinclusión abierto de 30 días con colchicina, durante el cual se excluyó a los pacientes con intolerancia temprana. La población del estudio excluyó a los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, insuficiencia cardíaca grave y otras enfermedades de alto riesgo, las cuales pueden limitar la aplicabilidad de los resultados a estas poblaciones. La determinación de los acontecimientos se centró en los resultados cardiovasculares previamente especificados y la recopilación de datos de seguridad no cardiovasculares fue limitada.

Se dispone de pruebas complementarias procedentes de estudios aleatorizados adicionales y de datos metanalíticos sobre la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Sin embargo, los resultados de los ensayos cardiovasculares son heterogéneos, en particular entre las poblaciones de enfermedad coronaria estable y de infarto agudo de miocardio. En CLEAR SYNERGY/OASIS-9, un ensayo de gran tamaño y aleatorizado en pacientes tratados poco después de un infarto agudo de miocardio, la colchicina no redujo significativamente el criterio de valoración principal cardiovascular compuesto. La interpretación de este estudio difiere de los ensayos para la enfermedad coronaria estable debido a las diferencias en la población, el momento de inicio después de un IM agudo, el tratamiento intervencionista agudo de referencia, las consideraciones de cumplimiento terapéutico y la realización de ensayos durante la pandemia de COVID-19.

Por consiguiente, el beneficio clínico de la colchicina se ha establecido principalmente en pacientes con enfermedad coronaria estable.

Figura 1. Incidencia acumulada del criterio de valoración principal en el ensayo LoDoCo2

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se realizaron estudios farmacocinéticos en sujetos varones sanos de entre 18 y 45 años con un IMC de 18,50-30,00 kg/m² (n = 55 por estudio) tanto en condiciones de ayuno como en condiciones pospandriales.

Absorción

La ingesta de colchicina por vía oral sufre una recirculación enterohepática. En adultos sanos, la colchicina se absorbe cuando se administra por vía oral y alcanza una C_máx media de 2,1 ng/ml aproximadamente 1 hora después de una dosis única administrada en condiciones de ayuno.

Se ha comunicado que la biodisponibilidad absoluta media de la colchicina es de aproximadamente el 45 %.

Efecto de los alimentos

Cuando se administró colchicina con una comida rica en grasas y calorías, o después de esta, en un estudio de biodisponibilidad, los resultados mostraron una ausencia de efectos significativos de los alimentos. La colchicina se puede administrar con o sin alimentos.

Se observó que la concentración plasmática máxima media de la colchicina en condiciones posprandiales fue de 1,8 ng/ml en aproximadamente 1,75 horas.

Distribución

El volumen aparente de distribución medio en voluntarios sanos es de aproximadamente 1 300 l. La unión de la colchicina a la proteína sérica es del 39 ± 5 %, principalmente a albúmina, independientemente de la concentración. Tras la reabsorción, se elimina rápidamente del plasma y se distribuye por diversos tejidos. La colchicina se encuentra en concentraciones elevadas en los leucocitos, los riñones, el hígado y el bazo. La colchicina atraviesa la placenta. La colchicina también se distribuye en la leche materna. La colchicina también puede atravesar la barrera hematoencefálica y acumularse en el cerebro, que contiene una gran cantidad de tubulina.

Biotransformación

La colchicina se desmetila en dos metabolitos principales, la 2-O-desmetilcolchicina y la 3-O-desmetilcolchicina (2- y 3-DMC, respectivamente) y un metabolito menor, la 10-O-desmetilcolchicina (también conocida como colchicina). Los estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos humanos han demostrado que CYP3A4 interviene en el metabolismo de la colchicina a 2- y 3-DMC. Los niveles plasmáticos de estos metabolitos son inferiores al 5 % del fármaco original.

Eliminación

En voluntarios sanos (n = 12), se recuperó intacto en la orina entre el 40 % y el 65 % de 1 mg de colchicina administrada por vía oral. La recirculación enterohepática y la excreción biliar también se consideran mecanismos que podrían intervenir en la eliminación de la colchicina. Tras una dosis única de 0,5 mg por vía oral al día, la semivida eficaz media en voluntarios sanos es de 19 horas. La colchicina es un sustrato de la gp-P.

La colchicina no se elimina mediante hemodiálisis.

Insuficiencia renal

No se ha realizado ningún estudio farmacocinético específico con colchicina en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal. En un informe publicado se describió la disposición de la colchicina (1 mg) en hombres y mujeres adultos jóvenes con fiebre mediterránea familiar (FMF) que presentaban una función renal normal o insuficiencia renal terminal que requería diálisis. Los pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) presentaron un 75 % menos de aclaramiento de colchicina (0,17 frente a 0,73 l/h/kg) y una semivida plasmática prolongada (18,8 horas frente a 4,4 horas) en comparación con los sujetos con FMF y función renal normal. En otro estudio, 8 sujetos sanos con función renal normal, 8 sujetos con insuficiencia renal leve, moderada o grave y 8 sujetos con IRT recibieron una dosis única de 0,6 mg de colchicina antes de recibir hemodiálisis, y de nuevo después de esta. Los resultados mostraron que la exposición a la colchicina era similar en sujetos con función renal normal, insuficiencia leve o IRT antes y durante la hemodiálisis (24,7-31,7 ng h/ml), pero fue hasta dos veces mayor en sujetos con insuficiencia renal moderada o grave (48,9 y 48,0 ng h/ml, respectivamente). Se recuperó una cantidad muy pequeña de la dosis de colchicina (media del 5,2 %) en el dializado.

Insuficiencia hepática

No se ha realizado ningún estudio farmacocinético específico con colchicina en pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática. Los informes publicados sobre la farmacocinética de la colchicina por vía intravenosa en pacientes con insuficiencia hepática crónica grave, así como en pacientes con cirrosis biliar primaria o cirrosis alcohólica y con función renal normal, sugieren una amplia variabilidad entre pacientes. En algunos sujetos de ensayo con cirrosis de leve a moderada, el aclaramiento de la colchicina se reduce significativamente y la semivida plasmática se prolonga en comparación con los sujetos de ensayo sanos. En los sujetos de ensayo con cirrosis biliar primaria no se observaron tendencias uniformes. No se dispone de datos farmacocinéticos de pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Población pediátrica

No se dispone de datos farmacocinéticos en niños.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicología general

No se han realizado estudios toxicológicos generales con colchicina; sin embargo, no se han identificado problemas de farmacología de seguridad específicos más allá de los atribuibles a las propiedades farmacodinámicas conocidas de la colchicina. Cualquier sobredosis con colchicina es potencialmente letal. En los estudios de toxicidad por dosis repetidas se observaron reacciones adversas dependientes de la dosis principalmente en tejidos de rápida proliferación, como el tubo digestivo, la médula ósea, el tejido linfático y los órganos reproductores, y se notificó una sensibilidad específica según la especie.

Carcinogénesis

Sobre la base de los resultados de estudios de dos años en ratones y ratas, la colchicina no demostró ninguna evidencia de potencial carcinógeno a dosis orales de hasta 3 mg/kg/día en ratones y 2 mg/kg/día en ratas, lo que corresponde a exposiciones aproximadamente 29 y 38 veces superiores a la dosis recomendada en humanos de 0,5 mg en mg/m².

Genotoxicidad

La colchicina dio un resultado negativo en cuanto a mutagenicidad en el ensayo de mutación inversa bacteriana. En un ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos cultivados, el tratamiento con colchicina dio lugar a la formación de micronúcleos. Dado que los estudios publicados han demostrado que la colchicina induce la aneuploidía por el proceso de no disyunción mitótica sin cambios estructurales en el ADN, la colchicina no se considera clastógena, aunque se formen micronúcleos.

Toxicidad en la reproducción y el desarrollo:

Los estudios preclínicos publicados demostraron que la alteración de la formación de microtúbulos inducida por la colchicina afecta a la meiosis y la mitosis. En los estudios de fertilidad también se notificaron anomalías en la morfología del esperma y reducción del recuento de espermatozoides en varones, así como interferencias en la penetración del esperma, la segunda división meiótica y la segmentación normal en hembras con la exposición a colchicina. Además, los estudios en animales publicados indican que la colchicina causa toxicidad embriofetal y altera el desarrollo posnatal con exposiciones dentro o por encima del intervalo terapéutico clínico.

La colchicina interfiere en la formación de microtúbulos y la función del huso acromático, lo que provoca la inhibición de la división celular. En estudios con animales, la colchicina fue embriotóxica y teratógena e indujo aneuploidía, anomalías cromosómicas y deterioro del desarrollo embrionario. Se observaron efectos adversos sobre la fertilidad tanto en animales machos como en hembras, en particular, alteración de la espermatogénesis, la maduración de los ovocitos y la implantación. Estos efectos dependieron de la dosis y estuvieron relacionados con el momento de la exposición. En humanos, se han notificado casos de oligospermia y azoospermia reversibles durante el tratamiento con colchicina. No se ha establecido definitivamente una relación de causalidad.

Aunque estos hallazgos plantean una preocupación teórica sobre la toxicidad para la reproducción en humanos, la amplia experiencia clínica con colchicina en dosis terapéuticas no ha demostrado una señal coherente de aumento del riesgo de malformaciones congénitas o infertilidad permanente. No obstante, debido al mecanismo de acción y a los hallazgos preclínicos, se recomiendan medidas anticonceptivas de precaución (ver sección 4.6).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato

Gelatina

Almidón de patata

Talco

Estearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio/PVC (30 comprimidos).

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AGEPHA Pharma s.r.o.

Diaľ ničná cesta 5

903 01 Senec

Eslovaquia

Teléfono: +421 226 226 032

Correo electrónico: office@agephapharma.com

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/26/2048/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.