GoResp Digihaler – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GoResp Digihaler 160 microgramos/4,5 microgramos polvo para inhalación

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada dosis administrada (la dosis que sale por la boquilla) contiene 160 microgramos de budesonida y 4,5 microgramos de formoterol fumarato dihidrato.

Esto equivale a una dosis medida de 200 microgramos de budesonida y 6 microgramos de formoterol fumarato dihidrato.

Excipiente con efecto conocido

Cada dosis contiene aproximadamente 5 miligramos de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para inhalación

Polvo blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

GoResp Digihaler está indicado solamente en adultos de 18 años de edad en adelante.

Asma

GoResp Digihaler está indicado para el tratamiento habitual del asma cuando sea adecuado el uso de una combinación (un corticosteroide por vía inhalatoria y un agonista de los receptores adrenérgicos β₂ de acción prolongada):

• en pacientes no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y con agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ de acción corta inhalados a demanda.

o bien

• en pacientes ya controlados adecuadamente con corticosteroides y con agonistas de los receptores adrenérgicos β2 de acción prolongada inhalados.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Tratamiento sintomático de pacientes con EPOC con un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV₁) < 70 % de lo normal previsto (pos-broncodilatador) y antecedentes de exacerbaciones repetidas, que continúan presentando síntomas significativos a pesar del tratamiento regular con broncodilatadores de acción prolongada.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Asma

Este medicamento no está indicado para el tratamiento inicial del asma.

Budesonida/formoterol fumarato dihidrato no es un tratamiento adecuado para pacientes adultos que solo presenten asma leve.

La dosis de este medicamento es individual y debe ajustarse a la gravedad de la enfermedad. Esto debe tenerse en cuenta no solo al iniciar un tratamiento con medicamentos combinados, sino también cuando se ajuste la dosis de mantenimiento. Si un paciente en concreto requiere una combinación de dosis distintas a las existentes en el inhalador combinado, deben prescribirse dosis adecuadas de agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ o corticosteroides mediante el uso de inhaladores individuales.

Una vez controlados los síntomas del asma, podrá contemplarse reducir gradualmente la dosis de budesonida/formoterol fumarato dihidrato. Es preciso que el médico o el profesional sanitario revalúen periódicamente a los pacientes para que la dosis de este medicamento siga siendo la óptima. Deberá buscarse una dosis lo más baja posible pero que permita mantener un control eficaz de los síntomas.

Cuando resulte adecuado ajustar la dosis a la baja hasta una concentración menor que la de GoResp Digihaler, será necesario cambiar a una combinación alternativa de dosis fija con budesonida y formoterol fumarato dihidrato que contenga una dosis menor del corticosteroide inhalado. Cuando se mantenga un control a largo plazo de los síntomas con la dosis recomendada más baja, el paso siguiente puede consistir en realizar una prueba con el corticosteroide inhalado solo.

En la práctica habitual, cuando se consigue controlar los síntomas con el régimen posológico de dos veces al día con una menor concentración de producto, el descenso hasta una dosis eficaz menor puede incluir la administración una vez al día si, en opinión del médico, es necesario un broncodilatador de acción prolongada para mantener el control en lugar de un tratamiento con un corticoesteroide inhalado solo.

En el caso de GoResp Digihaler existen dos enfoques terapéuticos: terapia de mantenimiento y terapia de mantenimiento y de alivio.

Terapia de mantenimiento

GoResp Digihaler se toma como terapia de mantenimiento regular con un broncodilatador de acción rápida adicional como rescate.

Es necesario advertir a los pacientes que tengan disponible su otro broncodilatador de acción rápida como tratamiento de rescate en todo momento.

La dosis recomendada en adultos (de 18 años de edad en adelante) es de 1-2 inhalaciones dos veces al día. Algunos pacientes pueden requerir hasta un máximo de 4 inhalaciones dos veces al día.

El uso creciente de un broncodilatador adicional de acción rápida indica un empeoramiento de la enfermedad subyacente y exige revaluar el tratamiento contra el asma.

Terapia de mantenimiento y de alivio

GoResp Digihaler se toma como terapia de mantenimiento regular y a demanda en respuesta a los síntomas.

Los pacientes toman una dosis de mantenimiento de GoResp Digihaler y además este medicamento a demanda en respuesta a los síntomas. Es necesario advertir a los pacientes que tengan siempre disponible GoResp Digihaler para su uso como rescate.

En los pacientes que tomen GoResp Digihaler como terapia de alivio, el médico y el paciente deben comentar su uso preventivo para la broncoconstricción inducida por alérgenos o por el ejercicio; para el uso recomendado, se debe tener en cuenta la frecuencia con la que se necesita. En caso de que exista una necesidad frecuente de broncodilatación sin una necesidad correspondiente de una dosis más alta de corticosteroides inhalados, se debe utilizar un tratamiento de alivio alternativo.

Debe contemplarse especialmente la terapia de mantenimiento y de alivio con budesonida/formoterol fumarato dihidrato en aquellos pacientes con:

• control inadecuado del asma y que necesiten frecuentemente un medicamento inhalador de alivio;
• exacerbaciones del asma en el pasado que hayan requerido intervención médica.

Es preciso vigilar estrechamente las reacciones adversas relacionadas con la dosis en los pacientes que realicen un gran número de inhalaciones de este medicamento a demanda.

La dosis de mantenimiento recomendada en adultos (de 18 años de edad en adelante) es de 2 inhalaciones diarias, administradas en una inhalación por la mañana y otra por la noche o en 2 inhalaciones por la mañana o por la noche. En algunos pacientes puede ser adecuada una dosis de mantenimiento de 2 inhalaciones dos veces al día. Los pacientes deben realizar 1 inhalación adicional a demanda en respuesta a los síntomas. Si los síntomas persisten después de unos minutos, deberán realizar una inhalación adicional. En una misma ocasión no deben realizarse más de 6 inhalaciones.

Normalmente no se necesita una dosis diaria total superior a 8 inhalaciones; sin embargo, se puede utilizar una dosis total diaria de hasta 12 inhalaciones durante un período limitado. A los pacientes que se realicen más de 8 inhalaciones al día se les debe insistir en que acudan al médico. Es preciso revaluarles y replantear su terapia de mantenimiento.

EPOC

La dosis recomendada en adultos (de 18 años de edad en adelante) es de 2 inhalaciones dos veces al día.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

No se dispone de datos para el uso de una combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, el impacto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la budesonida y el formoterol es poco probable (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos para el uso de una combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la budesonida y el formoterol se eliminan principalmente a través del metabolismo hepático, cabe esperar un aumento de la exposición en pacientes con cirrosis hepática grave. Por lo tanto, se debe vigilar estrechamente a los pacientes con enfermedad hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de este medicamento en niños de hasta 12 años de edad y adolescentes de 13 a 17 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

No se recomienda el uso de este medicamento en niños ni en adolescentes menores de 18 años de edad.

Forma de administración

Solo por vía inhalatoria.

Digihaler es un inhalador impulsado por el flujo inspiratorio de la respiración, con componentes electrónicos integrados. Los principios activos se liberan en las vías respiratorias cuando el paciente inhala a través de la boquilla. Los componentes electrónicos integrados no influyen en las funciones de medición y dosificación del inhalador. Se ha visto que los pacientes con asma moderada y grave podían generar un caudal inspiratorio suficiente para administrar la dosis terapéutica (ver sección 5.1).

Este medicamento debe utilizarse correctamente para conseguir un tratamiento eficaz. Así pues, es preciso advertir a los pacientes que lean el prospecto con atención y que sigan las instrucciones de uso que en él se especifican.

El uso de GoResp Digihaler requiere tres pasos que se explican a continuación: “Abrir”, “Inhalar” y “Cerrar”.

“Abrir”: sujetar el Digihaler de manera que la tapa de la boquilla quede abajo y abrir la tapa de la boquilla replegándola hacia abajo hasta que se abra del todo cuando se oiga un clic.

“Inhalar”: colocar la boquilla entre los dientes con los labios cerrados alrededor de la boquilla, no morder la boquilla del inhalador. Inspirar con fuerza y profundamente a través de la boquilla. Retirar el Digihaler de la boca y retener la respiración 10 segundos o todo el tiempo que puedan los pacientes sin sentirse incómodos.

“Cerrar”: espirar suavemente y cerrar la tapa de la boquilla.

Es importante advertir a los pacientes que cierren la tapa de la boquilla después de una inhalación.

También es importante advertir a los pacientes que no agiten el inhalador antes de usarlo, que no exhalen a través del inhalador y que no bloqueen las entradas de aire cuando estén preparando el paso de “Inhalar”.

Debe aconsejarse igualmente a los pacientes que se enjuaguen la boca con agua después de la inhalación (ver sección 4.4).

El paciente puede notar un sabor al utilizar este medicamento debido al uso de lactosa como excipiente.

Se debe advertir a los pacientes que no introduzcan el inhalador en agua.

Información para los pacientes que usen la aplicación Digihaler

El Digihaler se puede conectar a la aplicación Digihaler escaneando el código de respuesta rápida (código QR) situado en la parte superior del inhalador desde la aplicación Digihaler. La aplicación Digihaler permite a los pacientes revisar y supervisar los datos de uso del inhalador y configurar recordatorios de tratamiento.

No es necesario conectar el inhalador a la aplicación Digihaler para la administración del medicamento al paciente.

Los componentes electrónicos integrados en el inhalador y la aplicación no controlan ni interfieren en la administración del medicamento.

La aplicación no está destinada a utilizarse como sustituto del consejo de un médico o un profesional sanitario. Se debe informar a los pacientes de que no modifiquen el tratamiento que se les ha recetado basándose en la información de la aplicación, sino que consulten siempre a su médico o profesional sanitario.

Para instrucciones detalladas acerca de cómo usar el inhalador digital con la aplicación, ver las instrucciones de uso que se facilitan en la aplicación.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o al excipiente incluido en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Instrucciones de administración

Es preciso que el médico o el profesional sanitario revalúen periódicamente a los pacientes para que la dosis de GoResp Digihaler siga siendo la óptima. Se debe buscar una dosis lo más baja posible pero que permita mantener un control eficaz de los síntomas. Una vez controlados los síntomas del asma, se debe sopesar la posibilidad de reducir gradualmente la dosis de este tratamiento. Cuando resulte adecuado ajustar la dosis a la baja hasta una concentración menor que la de GoResp Digihaler, será necesario cambiar a una combinación alternativa de dosis fija con budesonida y formoterol fumarato dihidrato que contenga una dosis menor del corticoesteroide inhalado.

Es importante vigilar con regularidad a los pacientes a medida que se vaya reduciendo el tratamiento.

Es necesario advertir a los pacientes que tengan disponible su inhalador de rescate en todo momento, ya sea GoResp Digihaler (para los pacientes con asma que utilicen este medicamento como terapia de mantenimiento y alivio) o un broncodilatador adicional de acción rápida (para los pacientes de asma que utilicen este medicamento solo como terapia de mantenimiento).

Se recomienda ir reduciendo progresivamente la dosis a la hora de interrumpir el tratamiento en lugar de suspenderlo bruscamente. No se debe contemplar una retirada completa de los corticosteroides inhalados a menos que sea temporalmente necesario para confirmar un diagnóstico de asma.

Debe recordarse a los pacientes que se administren su dosis de mantenimiento del medicamento según lo prescrito, aunque no tengan síntomas. No se ha investigado el uso preventivo de este medicamento, p. ej., antes de hacer ejercicio. Las inhalaciones de alivio de GoResp Digihaler deben realizarse en respuesta a los síntomas, pero no están pensadas para un uso preventivo regular, p. ej., antes de hacer ejercicio.

Deterioro de la enfermedad

Ests medicamento no se debe usar para tratar los síntomas agudos de asma para los que se requiera un broncodilatador de acción rápida y corta.

Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con este medicamento durante una exacerbación o si muestran un empeoramiento significativo o un deterioro agudo del asma.

Pueden producirse exacerbaciones y reacciones adversas graves relacionadas con el asma durante el tratamiento (ver sección 4.8). Debe pedirse a los pacientes que continúen el tratamiento, pero que acudan al médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran después de iniciar el tratamiento con este medicamento.

Si los pacientes consideran que el tratamiento es ineficaz o superan la dosis máxima recomendada, deben recibir asistencia médica (ver sección 4.2). Un empeoramiento repentino y progresivo en el control del asma o de la EPOC puede poner en peligro la vida del paciente, y este debe ser examinado por un médico de inmediato. En este caso, debe estudiarse la necesidad de incrementar el tratamiento con corticosteroides, p. ej., con un ciclo de corticosteroides orales o con antibioterapia si existe infección.

Efectos sistémicos

Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide inhalado, especialmente con la administración de dosis elevadas durante períodos prolongados. La probabilidad de que estos efectos aparezcan con un tratamiento por vía inhalatoria es mucho menor que con los corticosteroides por vía oral.

Entre los posibles efectos sistémicos se incluyen síndrome de Cushing, manifestaciones cushingoides, inhibición suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma, así como diversos efectos psicológicos o conductuales, como hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresividad (especialmente en niños) (ver sección 4.8).

Alteraciones visuales

Se han notificado alteraciones visuales con el uso sistémico y tópico de corticosteroides (ver sección 4.8). Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, se debe consultar con un oftalmólogo para que evalúe las posibles causas, que pueden ser cataratas, glaucoma o enfermedades raras como coriorretinopatía serosa central (CRSC), que se ha notificado tras el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos. Por consiguiente, es importante realizar una revisión periódica del paciente y reducir la dosis del corticosteroide inhalado a la dosis mínima a la que se mantenga un control eficaz del asma.

Efectos sobre la densidad ósea

Es preciso tener en cuenta los posibles efectos sobre la densidad ósea, particularmente en pacientes tratados con dosis elevadas durante períodos prolongados que presenten factores de riesgo de osteoporosis coexistentes (ver sección 4.8).

Los estudios a largo plazo realizados en adultos a dosis diarias de 800 microgramos (dosis medida) no han mostrado ningún efecto significativo sobre la densidad mineral ósea. No se dispone de información acerca del efecto de una combinación de dosis fija de budesonida/formoterol fumarato dihidrato a dosis más altas.

Funcionamiento suprarrenal

El tratamiento con budesonida inhalada o corticosteroides sistemáticos complementarios no debe interrumpirse bruscamente.

El tratamiento prolongado con dosis elevadas de corticosteroides inhalados, particularmente si se trata de dosis superiores a las recomendadas, también puede producir una inhibición suprarrenal clínicamente significativa (ver sección 4.8). Por tanto, debe sopesarse la instauración de cobertura sistémica adicional con corticosteroides durante períodos de estrés, como por ejemplo, en caso de infecciones graves o de intervenciones quirúrgicas programadas. Una reducción rápida en la dosis de corticosteroides puede provocar una crisis suprarrenal aguda. Los síntomas y los signos que pueden observarse en las crisis suprarrenales agudas tal vez sean vagos, pero pueden incluir, entre otros, anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, cefalea, náuseas, vómitos, disminución del nivel de consciencia, convulsiones, hipotensión e hipoglucemia.

Broncoespasmo paradójico

Pueden producirse broncoespasmos paradójicos, con un aumento inmediato de las sibilancias y de la disnea después de administrar la dosis. Si el paciente experimenta un broncoespasmo paradójico, es preciso suspender de inmediato el tratamiento con este medicamento, evaluar al paciente e instaurar un tratamiento alternativo, si es necesario. El broncoespasmo paradójico responde a los broncodilatadores inhalados de acción rápida y debe tratarse de inmediato (ver sección 4.8).

Transferencia desde un tratamiento por vía oral

Si hubiera algún motivo para suponer que se ha producido insuficiencia suprarrenal con tratamientos anteriores a base de corticosteroides sistémicos, se debe tener cuidado cuando los pacientes pasen a recibir un tratamiento combinado de dosis fija a base de budesonida/fumarato de formoterol.

Las ventajas del tratamiento con budesonida inhalada normalmente minimizarían la necesidad de corticosteroides por vía oral, pero los pacientes que provengan de un tratamiento con corticosteroides por vía oral pueden seguir presentando riesgo de insuficiencia de la reserva suprarrenal durante un período considerable. La recuperación puede prolongarse durante un período considerable una vez suspendidos los corticosteroides por vía oral, de manera que los pacientes con dependencia de los corticosteroides por vía oral que cambien a la budesonida por vía inhalatoria pueden seguir presentando riesgo de insuficiencia suprarrenal durante un período considerable. En estas circunstancias, es preciso vigilar con regularidad el funcionamiento del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA).

Durante el paso de un tratamiento por vía oral a uno combinado de dosis fija de budesonida/fumarato de formoterol se experimenta una acción sistémica de los corticosteroides generalmente más baja que puede dar lugar a la aparición de síntomas alérgicos o artríticos, como rinitis, eccema y dolor muscular y articular. Debe instaurarse tratamiento específico para estas enfermedades. Debe sospecharse un efecto insuficiente en general de los glucocorticosteroides si, en casos aislados, se producen síntomas como cansancio, cefalea, náuseas y vómitos. En estos casos puede ser necesario incrementar temporalmente la dosis de glucocorticosteroides orales.

Infecciones bucales

La candidiasis bucofaríngea se debe al depósito de principio activo (budesonida). Para minimizar el riesgo de infección bucofaríngea por cándida, debe indicarse al paciente que se enjuague la boca con agua después de inhalar la dosis. En caso de candidiasis bucofaríngea, los pacientes también deben enjuagarse la boca con agua después de las inhalaciones necesarias. La candidiasis bucofaríngea suele responder al tratamiento con antifúngicos tópicos sin necesidad de suspender el corticosteroide inhalado (ver las secciones 4.2 y 4.8).

Población con EPOC

No hay datos disponibles de estudios clínicos con GoResp Digihaler en pacientes con EPOC con un FEV₁ pre-broncodilatador > 50 % de lo normal previsto y con un FEV₁ pos-broncodilatador < 70 % de lo normal previsto (ver sección 5.1).

Neumonía

Se ha observado un aumento en la incidencia de neumonía, incluyendo neumonía que requiere hospitalización, en pacientes con EPOC que reciben corticoides inhalados (ver sección 4.8). Existe alguna evidencia de un mayor riesgo de neumonía con el aumento de la dosis de esteroides, pero esto no ha sido demostrado de manera concluyente en todos los estudios.

No hay evidencia clínica concluyente de diferencias intra-clase en la magnitud del riesgo de neumonía entre los corticoides inhalados.

Los médicos deben permanecer vigilantes ante el posible desarrollo de neumonía en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de estas infecciones se superponen con los síntomas de exacerbación de la EPOC. Los factores de riesgo de neumonía en pacientes con EPOC incluyen el tabaquismo habitual, pacientes de edad avanzada, bajo índice de masa corporal (IMC) y EPOC grave.

Interacción con otros medicamentos

Debe evitarse el tratamiento concomitante con itraconazol, ritonavir u otros inhibidores potentes del CYP3A4 (ver sección 4.5). Si esto no es posible, el período de separación entre administraciones de los medicamentos que interaccionen debe ser lo más largo posible. No se recomienda el uso de tratamientos combinados con dosis fija de budesonida/formoterol fumarato dihidrato en los pacientes que estén consumiendo inhibidores potentes del CYP3A4.

Precaución con enfermedades especiales

La combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato debe administrarse con precaución en pacientes que presenten hipertiroidismo, feocromocitoma, diabetes mellitus, hipopotasemia sin tratar, miocardiopatía obstructiva hipertrófica, estenosis aórtica subvalvular idiopática, hipertensión grave, aneurisma u otros trastornos cardiovasculares graves, como isquemia cardíaca, taquiarritmias o insuficiencia cardíaca grave.

Es preciso tener cuidado al tratar a pacientes con prolongación del intervalo QTc. El propio formoterol puede provocar prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.8).

Es preciso revaluar la necesidad del tratamiento y la dosis de los corticosteroides inhalados en pacientes con tuberculosis pulmonar activa o latente, o con infecciones fúngicas y víricas en las vías respiratorias.

En los pacientes diabéticos deben efectuarse controles de glucemia adicionales.

Agonistas de los receptores adrenérgicos β₂

Puede producirse hipopotasemia grave con la administración de dosis elevadas de agonistas de los receptores adrenérgicos β₂. El tratamiento concomitante de agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ con medicamentos que puedan producir hipopotasemia o potenciar un efecto hipopotasiémico, p. ej., los derivados de la xantina, los corticosteroides y los diuréticos, puede incrementar el posible efecto hipopotasiémico del agonista de los receptores adrenérgicos β₂ (ver sección 4.5).

El tratamiento con agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ puede provocar un incremento de los niveles sanguíneos de insulina, ácidos grasos libres, glicerol y cuerpos cetónicos.

Se recomienda precaución especial en caso de asma inestable con el uso variable de broncodilatadores de rescate, en el asma grave aguda (ya que el riesgo asociado puede incrementarse por la hipoxia) y en otras enfermedades en las que exista una mayor probabilidad de desarrollar hipopotasemia. Se recomienda vigilar los niveles séricos de potasio en estas circunstancias.

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacocinéticas

Los inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inhibidores de la proteasa del VIH) pueden incrementar considerablemente los niveles plasmáticos de budesonida, y debe evitarse su uso concomitante. Si esto no es posible, el período de separación entre administraciones del inhibidor y la budesonida debe ser lo más largo posible (ver sección 4.4). No se recomienda el uso de una terapia de mantenimiento y de alivio con una combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato en pacientes que consuman inhibidores potentes del CYP3A4.

El potente inhibidor del CYP3A4 ketoconazol, a una dosis de 200 mg diarios, multiplicó por seis por término medio los niveles plasmáticos de budesonida (una sola dosis de 3 mg) administrada concomitantemente por vía oral. Cuando se administró el ketoconazol 12 horas después de la budesonida, la concentración únicamente se triplicó por término medio, lo que muestra que la separación de los momentos de administración puede reducir el incremento en los niveles plasmáticos. Algunos datos acerca de esta interacción con dosis elevadas de budesonida inhalada indican que pueden producirse incrementos considerables de los niveles plasmáticos (del cuádruple, por término medio) al administrar 200 mg una vez al día de itraconazol junto con budesonida inhalada (dosis única de 1 000 microgramos).

Se espera que el tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A, incluidos medicamentos que contienen cobicistat, aumente el riesgo de reacciones adversas sistémicas. La combinación se debe evitar, a menos que el beneficio supere al riesgo aumentado de reacciones adversas sistémicas de corticosteroides, en cuyo caso los pacientes han de estar sometidos a seguimiento para comprobar las reacciones adversas sistémicas de corticosteroides.

Interacciones farmacodinámicas

Los bloqueantes adrenérgicos β pueden debilitar o inhibir el efecto del formoterol. Así pues, una combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato no debe administrarse junto con bloqueantes adrenérgicos β (incluidos los colirios), a menos que existan motivos importantes para ello.

El tratamiento concomitante con quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, antihistamínicos (terfenadina) y antidepresivos tricíclicos puede prolongar el intervalo QTc e incrementar el riesgo de arritmias ventriculares.

Asimismo, la levodopa, la levotiroxina, la oxitocina y el alcohol pueden alterar la tolerancia cardíaca hacia los simpaticomiméticos β₂.

El tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa, incluidos los medicamentos con propiedades similares, como la furazolidona y la procarbazina, puede precipitar reacciones hipertensivas.

Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que reciben anestesia concomitante con hidrocarburos halogenados.

El uso concomitante de otros adrenérgicos β y anticolinérgicos puede tener un efecto broncodilatador aditivo.

La hipopotasemia puede incrementar la tendencia a las arritmias en pacientes tratados con glucósidos digitálicos.

La hipopotasemia puede estar causada por el tratamiento con agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ y puede potenciarse con el tratamiento concomitante con derivados de las xantinas, corticosteroides y diuréticos (ver sección 4.4).

No se ha observado que la budesonida y el formoterol interaccionen con ningún otro medicamento utilizado en el tratamiento del asma.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos con exposición a una combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato o al tratamiento concomitante con formoterol y budesonida. Los datos procedentes de un estudio sobre desarrollo embriofetal en ratas no mostraron pruebas de efectos adicionales con la combinación.

No existen datos adecuados relativos al uso de formoterol en mujeres embarazadas. En estudios reproductivos con animales, el formoterol ha provocado reacciones adversas a niveles de exposición sistémica muy elevados (ver sección 5.3).

Los datos de aproximadamente 2 000 gestaciones con exposición no indican un mayor riesgo teratógeno asociado al uso de la budesonida inhalada. En estudios con animales se ha demostrado que los glucocorticosteroides provocan malformaciones (ver sección 5.3). Es probable que esto no sea relevante para los seres humanos dadas las dosis recomendadas.

Los estudios realizados en animales han detectado también la intervención de los niveles excesivos prenatales de glucocorticosteroides en el aumento del riesgo de retraso del desarrollo intrauterino, de enfermedades cardiovasculares en adultos y de cambios permanentes en la densidad de los receptores de glucocorticosteroides, en el ciclo metabólico de los neurotransmisores y en el comportamiento a exposiciones inferiores al intervalo de dosis teratógenas.

Durante el embarazo, una combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato solo debe utilizarse cuando las ventajas superen a los riesgos. Se debe utilizar la dosis eficaz más baja de budesonida necesaria para mantener un control adecuado del asma.

Lactancia

La budesonida/metabolitos se excreta en la leche materna. Sin embargo, a dosis terapéuticas no se prevén efectos sobre los recién nacidos/niños lactantes de mujeres tratadas con este medicamento. Se desconoce si el formoterol/metabolitos se excreta en la leche materna. Se han detectado pequeñas cantidades de formoterol en la leche materna de ratas.

Solo debe estudiarse la administración de una combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato en mujeres lactantes si el beneficio esperado del tratamiento para la mujer es mayor que cualquier posible riesgo para el recién nacido/niño lactante.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre el efecto potencial de la budesonida en la fertilidad. Los estudios para la reproducción en animales con formoterol han demostrado una cierta pérdida de fertilidad en ratas macho sometidas a una exposición sistémica alta (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Dado que este medicamento contiene tanto budesonida como formoterol, puede producirse el mismo patrón de reacciones adversas descrito con estas sustancias. No se ha observado un incremento en la incidencia de reacciones adversas con la administración simultánea de ambos compuestos. Las reacciones adversas frecuentes atribuidas principalmente a los tratamientos de agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ son el temblor y las palpitaciones. Las reacciones adversas frecuentes atribuidas principalmente al tratamiento con corticosteroides son las candidiasis bucofaríngeas, la neumonía, la irritación leve de garganta, la tos y la disfonía, incluida la ronquera. Una reacción adversa frecuente a la que pueden contribuir tanto la budesonida como el formoterol es la cefalea.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se han asociado a la budesonida o al formoterol figuran a continuación aparecen ordenadas según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia (ver Tabla 1). Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas

¹ Ver sección 4.4 para más información

² Reacción adversa atribuida principalmente a la budesonida

³ Reacción adversa atribuida principalmente al formoterol

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Efectos sistémicos

Pueden aparecer efectos sistémicos con los corticosteroides inhalados, especialmente con la administración de dosis elevadas durante períodos prolongados. La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor que con los corticosteroides por vía oral. Entre los posibles efectos sistémicos se incluyen síndrome de Cushing, manifestaciones cushingoides, inhibición suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma. También pueden producirse aumento de la susceptibilidad a las infecciones y alteración de la capacidad para adaptarse al estrés. Los efectos dependen de la dosis, del tiempo de exposición, de la exposición concomitante y previa a corticosteroides y de la sensibilidad individual (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Una sobredosis de formoterol podría producir efectos típicos de los agonistas de los receptores adrenérgicos β₂: temblor, cefalea y palpitaciones. Los síntomas descritos en casos aislados fueron taquicardia, hiperglucemia, hipopotasemia, prolongación del intervalo QTc, arritmia, náuseas y vómitos. Puede estar indicado un tratamiento complementario y sintomático. Una dosis de 90 microgramos administrados durante tres horas a pacientes con obstrucción bronquial aguda no produjo problemas de seguridad.

No se prevé que las sobredosis repentinas con budesonida, incluso a dosis excesivas, supongan un problema clínico. En caso de uso crónico en dosis excesivas, pueden aparecer efectos sistémicos de los glucocorticosteroides, como hipercorticalismo e inhibición suprarrenal.

Si fuera preciso suspender el tratamiento por sobredosis del componente de formoterol del medicamento, debe contemplarse la instauración de un tratamiento adecuado con corticosteroides inhalados.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, adrenérgicos en combinación con corticosteroides u otros agentes, excluyendo los anticolinérgicos, código ATC: R03AK07

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Este medicamento contiene formoterol y budesonida, que poseen modos de actuación distintos y muestran efectos aditivos en cuanto a reducción de las exacerbaciones del asma. Las propiedades específicas de la budesonida y del formoterol permiten usar la combinación como terapia de mantenimiento y de alivio, o como terapia de mantenimiento para el asma.

Budesonida

La budesonida es un glucocorticosteroide que, mediante su uso por vía inhalatoria, ejerce una acción antiinflamatoria dependiente de la dosis en las vías respiratorias, lo que reduce los síntomas y las exacerbaciones del asma. La budesonida inhalada causa menos reacciones adversas graves que los corticosteroides sistémicos. Se desconoce el mecanismo exacto responsable del efecto antiinflamatorio de los glucocorticosteroides.

Formoterol

El formoterol es un agonista selectivo de los receptores adrenérgicos β₂ cuya inhalación provoca una relajación rápida y de acción prolongada de la musculatura lisa bronquial en pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias. El efecto broncodilatador depende de la dosis y tarda en producirse entre 1 y 3 minutos. La duración del efecto es de al menos 12 horas después de administrar una sola dosis.

Eficacia clínica y seguridad

Asma

Tratamiento de mantenimiento con budesonida/formoterol para el asma

Los estudios clínicos realizados en adultos indican que la adición de formoterol a la budesonida mejoró los síntomas de asma y el funcionamiento pulmonar, además de reducir las exacerbaciones.

En dos estudios de 12 semanas de duración, el efecto de budesonida/formoterol sobre el funcionamiento pulmonar fue el mismo que el de la combinación no fija de budesonida y formoterol, y mayor que el de la budesonida sola. En todos los grupos de tratamiento se utilizó un agonista de los receptores adrenérgicos β₂ de acción corta a demanda. No se produjeron signos de atenuación del efecto antiasmático con el tiempo.

Se llevaron a cabo dos estudios pediátricos de 12 semanas de duración en los cuales se trató a 265 niños de 6 a 11 años de edad con una dosis de mantenimiento de budesonida/formoterol (2 inhalaciones de 80 microgramos/4,5 microgramos/inhalación dos veces al día) y un agonista de los receptores adrenérgicos β₂ de acción corta a demanda. En ambos estudios mejoró el funcionamiento pulmonar y el tratamiento fue bien tolerado en comparación con la dosis correspondiente de budesonida sola (ver sección 4.2).

Tratamiento de mantenimiento y de alivio con budesonida/formoterol para el asma En 5 estudios clínicos doble ciego se trató a un total de 12 076 pacientes con asma (4 447 asignados aleatoriamente a una terapia de mantenimiento y alivio con budesonida/formoterol) durante 6 o 12 meses. Los pacientes tenían que ser sintomáticos a pesar del uso de glucocorticosteroides inhalados.

La terapia de mantenimiento y alivio con budesonida/formoterol logró reducciones estadísticamente significativas y clínicamente útiles en las exacerbaciones graves en todas las comparaciones efectuadas en los 5 estudios. Esto incluyó una comparación con budesonida/formoterol a una dosis de mantenimiento mayor con terbutalina como fármaco de alivio (estudio 735) y budesonida/formoterol a la misma dosis de mantenimiento con formoterol o terbutalina como tratamiento de alivio (estudio 734) (ver Tabla 2). En el estudio 735, el funcionamiento pulmonar, el control de los síntomas y el uso del fármaco de alivio fueron similares en todos los grupos de tratamiento. En el estudio 734, se redujeron los síntomas y el uso del fármaco de alivio, y el funcionamiento pulmonar mejoró en comparación con ambos tratamientos de referencia. En los 5 estudios combinados, los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento y alivio con budesonida/formoterol no utilizaron, por término medio, ninguna inhalación de alivio en un 57 % de los días de tratamiento. No hubo signos de desarrollo de tolerancias con el tiempo.

Tabla 2. Panorámica de las exacerbaciones graves producidas en los estudios clínicos

N.º de

estudio

Duración

Exacerbaciones graves^a Episodios Episodios/ años-paciente Estudio 735 6 meses

125 0,23^b

173 0,32

208 0,38

Estudio 734

12 meses

194 0,19^b

296 0,29

377 0,37 ^a Hospitalización/tratamiento en urgencias o tratamiento con corticosteroides orales ^b La reducción del índice de exacerbaciones es estadísticamente significativa (valor de p < 0,01)

en ambas comparaciones

En otros 2 estudios con pacientes que solicitaron atención médica por síntomas agudos de asma, la budesonida/formoterol proporcionó un alivio rápido y eficaz de la broncoconstricción similar al de salbutamol y formoterol.

EPOC

En dos estudios de 12 meses de duración se evaluó el efecto sobre el funcionamiento pulmonar y el índice de exacerbaciones (definido como necesidad de tratamientos con corticosteroides orales, de tratamientos con antibióticos o de hospitalizaciones) en pacientes con EPOC grave. La mediana del FEV1 en el momento de la inclusión en los ensayos fue de un 36 % del valor normal pronosticado. El promedio de exacerbaciones por año (según la definición anterior) mostró una reducción significativa con budesonida/formoterol en comparación con el tratamiento con formoterol solo o placebo (tasa media de 1,4 en comparación con 1,8-1,9 en el grupo tratado con placebo/formoterol). El promedio de días con tratamiento de corticosteroides orales por paciente durante los 12 meses se redujo ligeramente en el grupo tratado con budesonida/formoterol (7-8 días/paciente/año en comparación con las cifras de 11-12 y 9-12 días de los grupos tratados con placebo y formoterol, respectivamente). En cuanto a los cambios producidos en los parámetros de funcionamiento pulmonar como el FEV1, el tratamiento con budesonida/formoterol no fue superior al tratamiento con formoterol solo.

Caudal inspiratorio máximo a través del dispositivo Digihaler

Se llevó a cabo un estudio abierto aleatorizado con placebo en niños y adolescentes con asma (de 6 a 17 años de edad), adultos con asma (de 18 a 45 años de edad), adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC - edad > 50 años) y voluntarios sanos (de 18 a 45 años de edad) para evaluar el caudal inspiratorio máximo (CIM) y otros parámetros inhalatorios después de la inhalación a través del dispositivo inhalador (con placebo) comparado con la inhalación a través de un dispositivo inhalador de polvo seco multidosis ya comercializado (con placebo). También se evaluó en estos grupos de sujetos la influencia de la mejora del entrenamiento en la técnica inhalatoria con el inhalador de polvo seco sobre la velocidad y el volumen de la inhalación. Los datos de este estudio indican que, independientemente de la edad y de la intensidad de la enfermedad subyacente, los niños, los adolescentes y los adultos con asma, al igual que los pacientes con EPOC, pudieron generar caudales inspiratorios a través del dispositivo similares a los generados a través del dispositivo inhalador de polvo seco multidosis comercializado (ver sección 4.2). El CIM medio conseguido por los pacientes con asma o con EPOC estuvo por encima de 60 l/min, un caudal inspiratorio con el que se sabe que ambos dispositivos estudiados liberan cantidades similares del principio activo en los pulmones. Muy pocos pacientes tuvieron un CIM por debajo de 40 l/min; cuando los CIM fueron inferiores a 40 l/min parece que no se crearon agrupamientos por edad o por gravedad de la enfermedad.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tanto la combinación de dosis fija de budesonida y formoterol como los productos correspondientes por separado han demostrado ser bioequivalentes con respecto a la exposición sistémica de budesonida y formoterol, respectivamente. A pesar de esto, se ha observado un pequeño aumento de la inhibición del cortisol tras la administración de la combinación a dosis fija en comparación con los productos por separado. Sin embargo, se considera que esta diferencia no afecta a la seguridad clínica.

No hubo indicios de interacciones farmacocinéticas entre la budesonida y el formoterol.

Los parámetros farmacocinéticos de ambas sustancias fueron similares después de la administración de budesonida y formoterol por separado o como combinación de dosis fija. En el caso de la budesonida, el área bajo la curva (AUC) fue ligeramente mayor, su tasa de absorción más rápida y su concentración plasmática máxima más alta después de la administración de la combinación de dosis fija. En el formoterol, la concentración plasmática máxima fue similar tras administrar la combinación de dosis fija. La budesonida inhalada se absorbe rápidamente y la concentración plasmática máxima se alcanza a los 30 minutos de la inhalación. En los estudios, el depósito pulmonar medio de la budesonida después de la inhalación a través del inhalador de polvo osciló entre el 32 y el 44 % de la dosis administrada. La biodisponibilidad sistémica es de aproximadamente el 49 % de la dosis administrada. En niños de 6 a 16 años, el depósito pulmonar se mantiene dentro del mismo margen que en los adultos tras la administración de una misma dosis (ver sección 4.2). Sin embargo, no se han hallado las concentraciones plasmáticas resultantes.

El formoterol inhalado se absorbe rápidamente, y la concentración plasmática máxima se alcanza a los 10 minutos de la inhalación. En los estudios, el depósito pulmonar medio del formoterol después de la inhalación a través del inhalador de polvo osciló entre el 28 y el 49 % de la dosis administrada. La biodisponibilidad sistémica es de aproximadamente el 61 % de la dosis administrada.

Distribución y biotransformación

La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 50 % en el caso del formoterol y del 90 % en la budesonida. El volumen de distribución es de unos 4 l/kg en el formoterol y de 3 l/kg para la budesonida. El formoterol se inactiva a través de reacciones de conjugación (se forman metabolitos activos O-desmetilado y desformilado, pero se observan principalmente como conjugados inactivos). La budesonida experimenta un amplio grado de biotransformación (aproximadamente del 90 %) en su primer paso por el hígado hacia metabolitos de baja actividad glucocorticosteroide. La actividad glucocorticosteroide de los metabolitos principales, 6-β-hidroxi-budesonida y 16-α-hidroxi-prednisolona, es inferior al 1 % de la que muestra la budesonida. No hubo indicios de interacciones metabólicas ni de reacciones de desplazamiento entre el formoterol y la budesonida.

Eliminación

La mayor parte de la dosis de formoterol se transforma a través del metabolismo hepático y después se elimina por el riñón. Tras la inhalación, entre un 8 y un 13 % de la dosis administrada de formoterol se excreta sin metabolizar en la orina. El formoterol muestra un elevado aclaramiento sistémico (aproximadamente 1,4 l/min), y su semivida de eliminación terminal es de 17 horas por término medio.

La budesonida se elimina a través de un proceso metabólico catalizado principalmente por la enzima CYP3A4. Los metabolitos de la budesonida se eliminan como tales o en forma conjugada en la orina. En la orina se han detectado solo cantidades insignificantes de budesonida no modificada. La budesonida muestra un elevado aclaramiento sistémico (aproximadamente 1,2 l/min) y su semivida de eliminación plasmática tras la administración intravenosa es de 4 horas por término medio.

Relación(es) farmacocinéticas/farmacodinámica(s)

Se desconoce la farmacocinética de la budesonida o del formoterol en niños y en pacientes con insuficiencia renal.

La exposición a la budesonida y al formoterol podría incrementarse en pacientes con enfermedades hepáticas.

Perfil farmacocinético de GoResp Digihaler

En estudios farmacocinéticos con y sin bloqueo con carbón vegetal se comparó GoResp Digihaler con un producto alternativo autorizado por vía inhalatoria con una combinación de dosis fija que contiene los mismos principios activos, budesonida y formoterol, y demostró ser equivalente en cuanto a exposición sistémica (seguridad) y depósito pulmonar (eficacia).

Linealidad/no linealidad

La exposición sistémica de budesonida y formoterol se correlaciona de forma lineal con la dosis administrada.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad observada en estudios en animales con budesonida y formoterol en combinación o por separado consistió en efectos asociados a una actividad farmacológica desmesurada.

En estudios de reproducción con animales, se ha observado que los glucocorticosteroides como la budesonida provocan malformaciones (fisura palatina o malformaciones esqueléticas). Sin embargo, estos resultados experimentales en animales no parecen ser relevantes para los seres humanos a las dosis recomendadas. Los estudios de reproducción en animales tratados con formoterol han mostrado cierta reducción de la fertilidad en ratas macho tras una exposición sistémica elevada y pérdidas de implantación, así como menor supervivencia posnatal temprana y peso al nacer con exposiciones sistémicas considerablemente más altas de las alcanzadas durante el uso clínico. Sin embargo, estos resultados experimentales en animales no parecen ser relevantes para los seres humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato (puede contener proteínas de la leche).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

Después de abrir el envoltorio laminado: 6 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

Mantenga la tapa de la boquilla cerrada después de retirar el envoltorio laminado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

El inhalador es blanco, con componentes electrónicos integrados en la parte superior y una tapa semitransparente de color rojo vino para la boquilla. Las partes del inhalador que entran en contacto con el medicamento o la mucosa están hechas de acrilonitrilobutadienoestireno (ABS), polietileno (PE) y polipropileno (PP).

Cada inhalador contiene 180 dosis y lleva un envoltorio laminado.

Envases múltiples con 1, 2 o 3 inhaladores.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/19/1403/001

EU/1/19/1403/002

EU/1/19/1403/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 03/abril/2020

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GoResp Digihaler 320 microgramos/9 microgramos polvo para inhalación

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada dosis administrada (la dosis que sale por la boquilla) contiene 320 microgramos de budesonida y 9 microgramos de formoterol fumarato dihidrato.

Esto equivale a una dosis medida de 400 microgramos de budesonida y 12 microgramos de formoterol fumarato dihidrato.

Excipiente con efecto conocido

Cada dosis contiene aproximadamente 10 miligramos de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para inhalación

Polvo blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

GoResp Digihaler está indicado solamente en adultos de 18 años de edad en adelante.

Asma

GoResp Digihaler está indicado para el tratamiento habitual del asma cuando sea adecuado el uso de una combinación (un corticosteroide por vía inhalatoria y un agonista de los receptores adrenérgicos β₂ de acción prolongada):

• en pacientes no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y con agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ de acción corta inhalados a demanda.

o bien

• en pacientes ya controlados adecuadamente con corticosteroides y con agonistas de los receptores adrenérgicos β2 de acción prolongada inhalados.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Tratamiento sintomático de pacientes con EPOC con un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV₁) < 70 % de lo normal previsto (pos-broncodilatador) y antecedentes de exacerbaciones repetidas, que continúan presentando síntomas significativos a pesar del tratamiento regular con broncodilatadores de acción prolongada.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Asma

Este medicamento no está indicado para el tratamiento inicial del asma.

Budesonida/formoterol fumarato dihidrato no es un tratamiento adecuado para pacientes adultos que solo presenten asma leve.

La dosis de este medicamento es individual y debe ajustarse a la gravedad de la enfermedad. Esto debe tenerse en cuenta no solo al iniciar un tratamiento con medicamentos combinados, sino también cuando se ajuste la dosis de mantenimiento. Si un paciente en concreto requiere una combinación de dosis distintas a las existentes en el inhalador combinado, deben prescribirse dosis adecuadas de agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ o corticosteroides mediante el uso de inhaladores individuales.

Una vez controlados los síntomas del asma, podrá contemplarse reducir gradualmente la dosis de budesonida/formoterol fumarato dihidrato. Es preciso que el médico o el profesional sanitario revalúen periódicamente a los pacientes para que la dosis de este medicamento siga siendo la óptima. Deberá buscarse la dosis más baja posible que permita mantener un control eficaz de los síntomas.

Cuando resulte adecuado ajustar la dosis a la baja hasta una concentración menor que la de GoResp Digihaler, será necesario cambiar a una combinación alternativa de dosis fija con budesonida y formoterol fumarato dihidrato que contenga una dosis menor del corticoesteroide inhalado. Cuando se mantenga un control a largo plazo de los síntomas con la dosis recomendada más baja, el paso siguiente puede consistir en realizar una prueba con el corticosteroide inhalado solo.

En la práctica habitual, cuando se consigue controlar los síntomas con el régimen posológico de dos veces al día con una menor concentración de producto, el descenso hasta una dosis eficaz menor puede incluir la administración una vez al día si, en opinión del médico, es necesario un broncodilatador de acción prolongada para mantener el control en lugar de un tratamiento con un corticoesteroide inhalado solo.

Es necesario advertir a los pacientes que tengan disponible su broncodilatador adicional de acción rápida como tratamiento de “rescate” en todo momento.

La dosis recomendada en adultos (de 18 años de edad en adelante) es de 1 inhalación dos veces al día. Algunos pacientes pueden requerir hasta un máximo de 2 inhalaciones dos veces al día.

El uso creciente de un broncodilatador adicional de acción rápida indica un empeoramiento de la enfermedad subyacente y exige reevaluar el tratamiento contra el asma.

GoResp Digihaler de 320 microgramos/9 microgramos solo debe utilizarse como terapia de mantenimiento. Existen concentraciones más bajas de GoResp Digihaler para tratamientos de mantenimiento y alivio.

EPOC

La dosis recomendada en adultos (de 18 años de edad en adelante) es de 1 inhalación dos veces al día.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

No se dispone de datos para el uso de una combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, el impacto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la budesonida y el formoterol es poco probable (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos para el uso de una combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la budesonida y el formoterol se eliminan principalmente a través del metabolismo hepático, cabe esperar un aumento de la exposición en pacientes con cirrosis hepática grave. Por lo tanto, se debe vigilar estrechamente a los pacientes con enfermedad hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de este medicamento en niños de hasta 12 años de edad y adolescentes de 13 a 17 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

No se recomienda el uso de este medicamento en niños ni en adolescentes menores de 18 años de edad.

Forma de administración

Solo por vía inhalatoria.

Digihaler es un inhalador impulsado por el flujo inspiratorio de la respiración, con componentes electrónicos integrados. Los principios activos se liberan en las vías respiratorias cuando el paciente inhala a través de la boquilla. Los componentes electrónicos integrados no influyen en las funciones de medición y dosificación del inhalador. Se ha visto que los pacientes con asma moderada y grave podían generar un caudal inspiratorio suficiente para administrar la dosis terapéutica (ver sección 5.1).

Este medicamento debe utilizarse correctamente para conseguir un tratamiento eficaz. Así pues, es preciso advertir a los pacientes que lean el prospecto con atención y que sigan las instrucciones de uso que en él se especifican.

El uso de GoResp Digihaler requiere tres pasos que se explican a continuación: “Abrir”, “Inhalar” y “Cerrar”.

“Abrir”: sujetar el Digihaler de manera que la tapa de la boquilla quede abajo y abrir la tapa de la boquilla replegándola hacia abajo hasta que se abra del todo cuando se oiga un clic.

“Inhalar”: colocar la boquilla entre los dientes con los labios cerrados alrededor de la boquilla, no morder la boquilla del inhalador. Inspirar con fuerza y profundamente a través de la boquilla. Retirar el Digihaler de la boca y retener la respiración 10 segundos o todo el tiempo que puedan los pacientes sin sentirse incómodos.

“Cerrar”: espirar suavemente y cerrar la tapa de la boquilla.

Es importante advertir a los pacientes que cierren la tapa de la boquilla después de una inhalación.

También es importante advertir a los pacientes que no agiten el inhalador antes de usarlo, que no exhalen a través del inhalador y que no bloqueen las entradas de aire cuando estén preparando el paso de “Inhalar”.

Debe aconsejarse igualmente a los pacientes que se enjuaguen la boca con agua después de la inhalación (ver sección 4.4).

El paciente puede notar un sabor al utilizar este medicamento debido al uso de lactosa como excipiente.

Se debe advertir a los pacientes que no introduzcan el inhalador en agua.

Información para los pacientes que usen la aplicación Digihaler

El Digihaler se puede conectar a la aplicación Digihaler escaneando el código de respuesta rápida (código QR) situado en la parte superior del inhalador desde la aplicación Digihaler. La aplicación Digihaler permite a los pacientes revisar y supervisar los datos de uso del inhalador y configurar recordatorios de tratamiento.

No es necesario conectar el inhalador a la aplicación Digihaler para la administración del medicamento al paciente.

Los componentes electrónicos integrados en el inhalador y la aplicación no controlan ni interfieren en la administración del medicamento.

La aplicación no está destinada a utilizarse como sustituto del consejo de un médico o un profesional sanitario. Se debe informar a los pacientes de que no modifiquen el tratamiento que se les ha recetado basándose en la información de la aplicación, sino que consulten siempre a su médico o profesional sanitario.

Para instrucciones detalladas acerca de cómo usar el inhalador digital con la aplicación, ver las instrucciones de uso que se facilitan en la aplicación.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o al excipiente incluido en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Instrucciones de administración

Es preciso que el médico o el profesional sanitario revalúen periódicamente a los pacientes para que la dosis de GoResp Digihaler siga siendo la óptima. Se debe buscarse una dosis lo más baja posible pero que permita mantener un control eficaz de los síntomas. Una vez controlados los síntomas del asma, podrá contemplarse reducir gradualmente la dosis de este tratamiento. Cuando resulte adecuado ajustar la dosis a la baja hasta una concentración menor que la de GoResp Digihaler, será necesario cambiar a una combinación alternativa de dosis fija con budesonida y formoterol fumarato dihidrato que contenga una dosis menor del corticoesteroide inhalado.

Es importante vigilar con regularidad a los pacientes a medida que se vaya reduciendo el tratamiento.

Es necesario advertir a los pacientes que tengan disponible su inhalador de rescate en todo momento.

Se recomienda ir reduciendo progresivamente la dosis a la hora de interrumpir el tratamiento en lugar de suspenderlo bruscamente.

Debe recordarse a los pacientes que se administren su dosis de mantenimiento de este medicamento según lo prescrito, aunque no tengan síntomas. No se ha investigado el uso preventivo de este medicamento, p. ej., antes de hacer ejercicio. Las inhalaciones de alivio de GoResp Digihaler deben realizarse en respuesta a los síntomas, pero no están pensadas para un uso preventivo regular, p. ej., antes de hacer ejercicio.

Deterioro de la enfermedad

Ests medicamento no se debe usar para tratar los síntomas agudos de asma para los que se requiera un broncodilatador de acción rápida y corta.

Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con este medicamento durante una exacerbación o si muestran un empeoramiento significativo o un deterioro agudo del asma.

Pueden producirse exacerbaciones y reacciones adversas graves relacionadas con el asma durante el tratamiento (ver sección 4.8). Debe pedirse a los pacientes que continúen el tratamiento, pero que acudan al médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran después de iniciar el tratamiento con este medicamento.

Si los pacientes consideran que el tratamiento es ineficaz o superan la dosis máxima recomendada, deben recibir asistencia médica (ver sección 4.2). Un empeoramiento repentino y progresivo en el control del asma o de la EPOC puede poner en peligro la vida del paciente, y este debe ser examinado por un médico de inmediato. En este caso, debe estudiarse la necesidad de incrementar el tratamiento con corticosteroides, p. ej., con un ciclo de corticosteroides orales o con antibioterapia si existe infección.

Efectos sistémicos

Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide inhalado, especialmente con la administración de dosis elevadas durante períodos prolongados. La probabilidad de que estos efectos aparezcan con un tratamiento por vía inhalatoria es mucho menor que con los corticosteroides por vía oral.

Entre los posibles efectos sistémicos se incluyen síndrome de Cushing, manifestaciones cushingoides, inhibición suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma, así como diversos efectos psicológicos o conductuales, como hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresividad (especialmente en niños) (ver sección 4.8).

Alteraciones visuales

Se han notificado alteraciones visuales con el uso sistémico y tópico de corticosteroides (ver sección 4.8). Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, se debe consultar con un oftalmólogo para que evalúe las posibles causas, que pueden ser cataratas, glaucoma o enfermedades raras como coriorretinopatía serosa central (CRSC), que se ha notificado tras el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos. Por consiguiente, es importante realizar una revisión periódica del paciente y reducir la dosis del corticosteroide inhalado a la dosis mínima a la que se mantenga un control eficaz del asma.

Efectos sobre la densidad ósea

Es preciso tener en cuenta los posibles efectos sobre la densidad ósea, particularmente en pacientes tratados con dosis elevadas durante períodos prolongados que presenten factores de riesgo de osteoporosis coexistentes (ver sección 4.8).

Los estudios a largo plazo realizados en adultos a dosis diarias de 800 microgramos (dosis medida) no han mostrado ningún efecto significativo sobre la densidad mineral ósea. No se dispone de información acerca del efecto de una combinación de dosis fija a base de budesonida/formoterol fumarato dihidrato a dosis más altas.

Funcionamiento suprarrenal

El tratamiento con budesonida inhalada o corticosteroides sistemáticos complementarios no debe interrumpirse bruscamente.

El tratamiento prolongado con dosis elevadas de corticosteroides inhalados, particularmente si se trata de dosis superiores a las recomendadas, también puede producir una inhibición suprarrenal clínicamente significativa (ver sección 4.8). Por tanto, debe sopesarse la instauración de cobertura sistémica adicional con corticosteroides durante períodos de estrés, como por ejemplo, en caso de infecciones graves o de intervenciones quirúrgicas programadas. Una reducción rápida en la dosis de corticosteroides puede provocar una crisis suprarrenal aguda. Los síntomas y los signos que pueden observarse en las crisis suprarrenales agudas tal vez sean vagos, pero pueden incluir, entre otros, anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, cefalea, náuseas, vómitos, disminución del nivel de consciencia, convulsiones, hipotensión e hipoglucemia.

Broncoespasmo paradójico

Pueden producirse broncoespasmos paradójicos, con un aumento inmediato de las sibilancias y de la disnea después de administrar la dosis. Si el paciente experimenta un broncoespasmo paradójico, es preciso suspender de inmediato el tratamiento con este medicamento, evaluar al paciente e instaurar un tratamiento alternativo, si es necesario. El broncoespasmo paradójico responde a los broncodilatadores inhalados de acción rápida y debe tratarse de inmediato (ver sección 4.8).

Transferencia desde un tratamiento por vía oral

Si hubiera algún motivo para suponer que se ha producido insuficiencia suprarrenal con tratamientos anteriores a base de corticosteroides sistémicos, deberá tenerse cuidado cuando los pacientes pasen a recibir un tratamiento combinado de dosis fija a base de budesonida/fumarato de formoterol.

Las ventajas del tratamiento con budesonida inhalada normalmente minimizarían la necesidad de corticosteroides por vía oral, pero los pacientes que provengan de un tratamiento con corticosteroides por vía oral pueden seguir presentando riesgo de insuficiencia de la reserva suprarrenal durante un período considerable. La recuperación puede prolongarse durante un período considerable una vez suspendidos los corticosteroides por vía oral, de manera que los pacientes con dependencia de los corticosteroides por vía oral que cambien a la budesonida por vía inhalatoria pueden seguir presentando riesgo de insuficiencia suprarrenal durante un período considerable. En estas circunstancias, es preciso vigilar con regularidad el funcionamiento del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA).

Durante el paso de un tratamiento por vía oral a uno combinado de dosis fija de budesonida/fumarato de formoterol se experimenta una acción sistémica de los corticosteroides generalmente más baja que puede dar lugar a la aparición de síntomas alérgicos o artríticos, como rinitis, eccema y dolor muscular y articular. Debe instaurarse tratamiento específico para estas enfermedades. Debe sospecharse un efecto insuficiente en general de los glucocorticosteroides si, en casos aislados, se producen síntomas como cansancio, cefalea, náuseas y vómitos. En estos casos puede ser necesario incrementar temporalmente la dosis de glucocorticosteroides orales.

Infecciones bucales

La candidiasis bucofaríngea se debe al depósito de principio activo (budesonida). Para minimizar el riesgo de infección bucofaríngea por cándida, debe indicarse al paciente que se enjuague la boca con agua después de inhalar la dosis. En caso de candidiasis bucofaríngea, los pacientes también deben enjuagarse la boca con agua después de las inhalaciones necesarias. La candidiasis bucofaríngea suele responder al tratamiento con antifúngicos tópicos sin necesidad de suspender el corticosteroide inhalado (ver las secciones 4.2 y 4.8).

Población con EPOC

No hay datos disponibles de estudios clínicos con GoResp Digihaler en pacientes con EPOC con un FEV₁ pre-broncodilatador > 50 % de lo normal previsto y con un FEV₁ pos-broncodilatador < 70 % de lo normal previsto (ver sección 5.1).

Neumonía

Se ha observado un aumento en la incidencia de neumonía, incluyendo neumonía que requiere hospitalización, en pacientes con EPOC que reciben corticoides inhalados (ver sección 4.8). Existe alguna evidencia de un mayor riesgo de neumonía con el aumento de la dosis de esteroides, pero esto no ha sido demostrado de manera concluyente en todos los estudios.

No hay evidencia clínica concluyente de diferencias intra-clase en la magnitud del riesgo de neumonía entre los corticoides inhalados.

Los médicos deben permanecer vigilantes ante el posible desarrollo de neumonía en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de estas infecciones se superponen con los síntomas de exacerbación de la EPOC.

Los factores de riesgo de neumonía en pacientes con EPOC incluyen el tabaquismo habitual, pacientes de edad avanzada, bajo índice de masa corporal (IMC) y EPOC grave.

Interacción con otros medicamentos

Debe evitarse el tratamiento concomitante con itraconazol, ritonavir u otros inhibidores potentes del CYP3A4 (ver sección 4.5). Si esto no es posible, el período de separación entre administraciones de los medicamentos que interaccionen debe ser lo más largo posible. No se recomienda el uso de tratamientos combinados con dosis fija de budesonida/formoterol fumarato dihidrato en los pacientes que estén consumiendo inhibidores potentes del CYP3A4.

Precaución con enfermedades especiales

La combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato debe administrarse con precaución en pacientes que presenten hipertiroidismo, feocromocitoma, diabetes mellitus, hipopotasemia sin tratar, miocardiopatía obstructiva hipertrófica, estenosis aórtica subvalvular idiopática, hipertensión grave, aneurisma u otros trastornos cardiovasculares graves, como isquemia cardíaca, taquiarritmias o insuficiencia cardíaca grave.

Es preciso tener cuidado al tratar a pacientes con prolongación del intervalo QTc. El propio formoterol puede provocar prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.8).

Es preciso reevaluar la necesidad del tratamiento y la dosis de los corticosteroides inhalados en pacientes con tuberculosis pulmonar activa o latente, o con infecciones fúngicas y víricas en las vías respiratorias.

En los pacientes diabéticos deben efectuarse controles de glucemia adicionales.

Agonistas de los receptores adrenérgicos β₂

Puede producirse hipopotasemia grave con la administración de dosis elevadas de agonistas de los receptores adrenérgicos β₂. El tratamiento concomitante de agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ con medicamentos que puedan producir hipopotasemia o potenciar un efecto hipopotasiémico, p. ej., los derivados de la xantina, los corticosteroides y los diuréticos, puede incrementar el posible efecto hipopotasiémico del agonista de los receptores adrenérgicos β₂ (ver sección 4.5).

El tratamiento con agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ puede provocar un incremento de los niveles sanguíneos de insulina, ácidos grasos libres, glicerol y cuerpos cetónicos.

Se recomienda precaución especial en caso de asma inestable con el uso variable de broncodilatadores de rescate, en el asma grave aguda (ya que el riesgo asociado puede incrementarse por la hipoxia) y en otras enfermedades en las que exista una mayor probabilidad de desarrollar hipopotasemia. Se recomienda vigilar los niveles séricos de potasio en estas circunstancias.

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacocinéticas

Los inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inhibidores de la proteasa del VIH) pueden incrementar considerablemente los niveles plasmáticos de budesonida, y debe evitarse su uso concomitante. Si esto no es posible, el período de separación entre administraciones del inhibidor y la budesonida debe ser lo más largo posible (ver sección 4.4).

El potente inhibidor del CYP3A4 ketoconazol, a una dosis de 200 mg diarios, multiplicó por seis por término medio los niveles plasmáticos de budesonida (una sola dosis de 3 mg) administrada concomitantemente por vía oral. Cuando se administró el ketoconazol 12 horas después de la budesonida, la concentración únicamente se triplicó por término medio, lo que muestra que la separación de los momentos de administración puede reducir el incremento en los niveles plasmáticos. Algunos datos acerca de esta interacción con dosis elevadas de budesonida inhalada indican que pueden producirse incrementos considerables en los niveles plasmáticos (del cuádruple, por término medio) al administrar 200 mg una vez al día de itraconazol junto con budesonida inhalada (dosis única de 1 000 microgramos).

Se espera que el tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A, incluidos medicamentos que contienen cobicistat, aumente el riesgo de reacciones adversas sistémicas. La combinación se debe evitar, a menos que el beneficio supere al riesgo aumentado de reacciones adversas sistémicas de corticosteroides, en cuyo caso los pacientes han de estar sometidos a seguimiento para comprobar las reacciones adversas sistémicas de corticosteroides.

Interacciones farmacodinámicas

Los bloqueantes adrenérgicos β pueden debilitar o inhibir el efecto del formoterol. Así pues, una combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato no debe administrarse junto con bloqueantes adrenérgicos β (incluidos los colirios), a menos que existan motivos importantes para ello.

El tratamiento concomitante con quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, antihistamínicos (terfenadina) y antidepresivos tricíclicos puede prolongar el intervalo QTc e incrementar el riesgo de arritmias ventriculares.

Asimismo, la levodopa, la levotiroxina, la oxitocina y el alcohol pueden alterar la tolerancia cardíaca hacia los simpaticomiméticos β₂.

El tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa, incluidos los medicamentos con propiedades similares, como la furazolidona y la procarbazina, puede precipitar reacciones hipertensivas.

Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que reciben anestesia concomitante con hidrocarburos halogenados.

El uso concomitante de otros adrenérgicos β y anticolinérgicos puede tener un efecto broncodilatador aditivo.

La hipopotasemia puede incrementar la tendencia a las arritmias en pacientes tratados con glucósidos digitálicos.

La hipopotasemia puede estar causada por el tratamiento con agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ y puede potenciarse con el tratamiento concomitante con derivados de las xantinas, corticosteroides y diuréticos (ver sección 4.4).

No se ha observado que la budesonida y el formoterol interaccionen con ningún otro medicamento utilizado en el tratamiento del asma.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos con exposición a una combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato o al tratamiento concomitante con formoterol y budesonida. Los datos procedentes de un estudio sobre desarrollo embriofetal en ratas no mostraron pruebas de efectos adicionales con la combinación.

No existen datos adecuados relativos al uso de formoterol en mujeres embarazadas. En estudios reproductivos con animales, el formoterol ha provocado reacciones adversas a niveles de exposición sistémica muy elevados (ver sección 5.3).

Los datos de aproximadamente 2 000 gestaciones con exposición no indican un mayor riesgo teratógeno asociado al uso de la budesonida inhalada. En estudios con animales se ha demostrado que los glucocorticosteroides provocan malformaciones (ver sección 5.3). Es probable que esto no sea relevante para los seres humanos dadas las dosis recomendadas.

Los estudios realizados en animales han detectado también la intervención de los niveles excesivos prenatales de glucocorticosteroides en el aumento del riesgo de retraso del desarrollo intrauterino, de enfermedades cardiovasculares en adultos y de cambios permanentes en la densidad de los receptores de glucocorticosteroides, en el ciclo metabólico de los neurotransmisores y en el comportamiento a exposiciones inferiores al intervalo de dosis teratógenas.

Durante el embarazo, una combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato solo debe utilizarse cuando las ventajas superen a los riesgos. Se debe utilizar la dosis eficaz más baja de budesonida necesaria para mantener un control adecuado del asma.

Lactancia

La budesonida/metabolitos se excreta en la leche materna. Sin embargo, a dosis terapéuticas no se prevén efectos sobre los recién nacidos/niños lactantes de las mujeres tratadas con este medicamento. Se desconoce si el formoterol/metabolitos se excreta en la leche materna. Se han detectado pequeñas cantidades de formoterol en la leche materna de ratas. Solo debe estudiarse la administración de una combinación de dosis fija a base de budesonida y formoterol fumarato dihidrato en mujeres lactantes si el beneficio esperado del tratamiento para la mujer es mayor que cualquier posible riesgo para el recién nacido/niño lactante.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre el efecto potencial de la budesonida en la fertilidad. Los estudios para la reproducción en animales con formoterol han demostrado una cierta pérdida de fertilidad en ratas macho sometidas a una exposición sistémica alta (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Dado que este medicamento contiene tanto budesonida como formoterol, puede producirse el mismo patrón de reacciones adversas descrito con estas sustancias. No se ha observado un incremento en la incidencia de reacciones adversas con la administración simultánea de ambos compuestos. Las reacciones adversas frecuentes atribuidas principalmente a los tratamientos de agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ son el temblor y las palpitaciones. Las reacciones adversas frecuentes atribuidas principalmente al tratamiento con corticosteroides son las candidiasis bucofaríngeas, la neumonía, la irritación leve de garganta, la tos y la disfonía, incluida la ronquera. Una reacción adversa frecuente a la que pueden contribuir tanto la budesonida como el formoterol es la cefalea.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se han asociado a la budesonida o al formoterol figuran a continuación aparecen ordenadas según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia (ver Tabla 1). Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas

¹ Ver sección 4.4 para más información

² Reacción adversa atribuida principalmente a la budesonida

³ Reacción adversa atribuida principalmente al formoterol

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Efectos sistémicos

Pueden aparecer efectos sistémicos con los corticosteroides inhalados, especialmente con la administración de dosis elevadas durante períodos prolongados. La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor que con los corticosteroides por vía oral. Entre los posibles efectos sistémicos se incluyen síndrome de Cushing, manifestaciones cushingoides, inhibición suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma. También pueden producirse aumento de la susceptibilidad a las infecciones y alteración de la capacidad para adaptarse al estrés. Los efectos dependen de la dosis, del tiempo de exposición, de la exposición concomitante y previa a corticosteroides y de la sensibilidad individual (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Una sobredosis de formoterol podría producir efectos típicos de los agonistas de los receptores adrenérgicos β₂: temblor, cefalea y palpitaciones. Los síntomas descritos en casos aislados fueron taquicardia, hiperglucemia, hipopotasemia, prolongación del intervalo QTc, arritmia, náuseas y vómitos. Puede estar indicado un tratamiento complementario y sintomático. Una dosis de 90 microgramos administrados durante tres horas a pacientes con obstrucción bronquial aguda no produjo problemas de seguridad.

No se prevé que las sobredosis repentinas con budesonida, incluso a dosis excesivas, supongan un problema clínico. En caso de uso crónico en dosis excesivas, pueden aparecer efectos sistémicos de los glucocorticosteroides, como hipercorticalismo e inhibición suprarrenal.

Si fuera preciso suspender el tratamiento por sobredosis del componente de formoterol del medicamento, debe contemplarse la instauración de un tratamiento adecuado con corticosteroides inhalados.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, adrenérgicos en combinación con corticosteroides u otros agentes, excluyendo los anticolinérgicos, código ATC: R03AK07

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Este medicamento contiene formoterol y budesonida, que poseen modos de actuación distintos y muestran efectos aditivos en cuanto a reducción de las exacerbaciones del asma.

Budesonida

La budesonida es un glucocorticosteroide que, mediante su uso por vía inhalatoria, ejerce una acción antiinflamatoria dependiente de la dosis en las vías respiratorias, lo que reduce los síntomas y las exacerbaciones del asma. La budesonida inhalada causa menos reacciones adversas graves que los corticosteroides sistémicos. Se desconoce el mecanismo exacto responsable del efecto antiinflamatorio de los glucocorticosteroides.

Formoterol

El formoterol es un agonista selectivo de los receptores adrenérgicos β₂ cuya inhalación provoca una relajación rápida y de acción prolongada de la musculatura lisa bronquial en pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias. El efecto broncodilatador depende de la dosis y tarda en producirse entre 1 y 3 minutos. La duración del efecto es de al menos 12 horas después de administrar una sola dosis.

Eficacia clínica y seguridad

Asma

Tratamiento de mantenimiento con budesonida/formoterol para el asma

Los estudios clínicos realizados en adultos indican que la adición de formoterol a la budesonida mejoró los síntomas de asma y el funcionamiento pulmonar, además de reducir las exacerbaciones.

En dos estudios de 12 semanas de duración, el efecto de budesonida/formoterol sobre el funcionamiento pulmonar fue el mismo que el de la combinación no fija de budesonida y formoterol, y mayor que el de la budesonida sola. En todos los grupos de tratamiento se utilizó un agonista de los receptores adrenérgicos β₂ de acción corta a demanda. No se produjeron signos de atenuación del efecto antiasmático con el tiempo.

Se llevaron a cabo dos estudios pediátricos de 12 semanas de duración en los cuales se trató a 265 niños de 6 a 11 años de edad con una dosis de mantenimiento de budesonida/formoterol (2 inhalaciones de 80 microgramos/4,5 microgramos/inhalación dos veces al día) y un agonista de los receptores adrenérgicos β₂ de acción corta a demanda. En ambos estudios mejoró el funcionamiento pulmonar y el tratamiento fue bien tolerado en comparación con la dosis correspondiente de budesonida sola (ver sección 4.2).

EPOC

En dos estudios de 12 meses de duración se evaluó el efecto sobre el funcionamiento pulmonar y el índice de exacerbaciones (definido como necesidad de tratamientos con corticosteroides orales, de tratamientos con antibióticos o de hospitalizaciones) en pacientes con EPOC grave. La mediana del FEV1 en el momento de la inclusión en los ensayos fue de un 36 % del valor normal pronosticado. El promedio de exacerbaciones por año (según la definición anterior) mostró una reducción significativa con budesonida/formoterol en comparación con el tratamiento con formoterol solo o placebo (tasa media de 1,4 en comparación con 1,8-1,9 en el grupo tratado con placebo/formoterol). El promedio de días con tratamiento de corticosteroides orales por paciente durante los 12 meses se redujo ligeramente en el grupo tratado con budesonida/formoterol (7-8 días/paciente/año en comparación con las cifras de 11-12 y 9-12 días de los grupos tratados con placebo y formoterol, respectivamente). En cuanto a los cambios producidos en los parámetros de funcionamiento pulmonar como el FEV1, el tratamiento con budesonida/formoterol no fue superior al tratamiento con formoterol solo.

Caudal inspiratorio máximo a través del dispositivo Digihaler

Se llevó a cabo un estudio abierto aleatorizado con placebo en niños y adolescentes con asma (de 6 a 17 años de edad), adultos con asma (de 18 a 45 años de edad), adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC - edad > 50 años) y voluntarios sanos (de 18 a 45 años de edad) para evaluar el caudal inspiratorio máximo (CIM) y otros parámetros inhalatorios después de la inhalación a través del dispositivo inhalador (con placebo) comparado con la inhalación a través de un dispositivo inhalador de polvo seco multidosis ya comercializado (con placebo). También se evaluó en estos grupos de sujetos, la influencia de la mejora del entrenamiento en la técnica inhalatoria con el inhalador de polvo seco sobre la velocidad y el volumen de la inhalación. Los datos de este estudio indican que, independientemente de la edad y de la intensidad de la enfermedad subyacente, los niños, los adolescentes y los adultos con asma, al igual que los pacientes con EPOC, pudieron generar caudales inspiratorios a través del dispositivo similares a los generados a través del dispositivo inhalador de polvo seco multidosis comercializado (ver sección 4.2). El CIM medio conseguido por los pacientes con asma o con EPOC estuvo por encima de 60 l/min, un caudal inspiratorio con el que se sabe que ambos dispositivos estudiados liberan cantidades similares del principio activo en los pulmones. Muy pocos pacientes tuvieron un CIM por debajo de 40 l/min; cuando los CIM fueron inferiores a 40 l/min parece que no se crearon agrupamientos por edad o por gravedad de la enfermedad.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tanto la combinación de dosis fija de budesonida y formoterol como los productos correspondientes por separado han demostrado ser bioequivalentes con respecto a la exposición sistémica de budesonida y formoterol, respectivamente. A pesar de esto, se ha observado un pequeño aumento de la inhibición del cortisol tras la administración de la combinación a dosis fija en comparación con los productos por separado. Sin embargo, se considera que esta diferencia no afecta a la seguridad clínica.

No hubo indicios de interacciones farmacocinéticas entre la budesonida y el formoterol.

Los parámetros farmacocinéticos de ambas sustancias fueron similares después de la administración de budesonida y formoterol por separado o como combinación de dosis fija. En el caso de budesonida, el área bajo la curva (AUC) fue ligeramente mayor, su tasa de absorción más rápida y su concentración plasmática máxima más alta después de la administración de la combinación de dosis fija. En el formoterol, la concentración plasmática máxima fue similar tras administrar la combinación de dosis fija. La budesonida inhalada se absorbe rápidamente y la concentración plasmática máxima se alcanza a los 30 minutos de la inhalación. En los estudios, el depósito pulmonar medio de la budesonida después de la inhalación a través del inhalador de polvo osciló entre el 32 y el 44 % de la dosis administrada. La biodisponibilidad sistémica es de aproximadamente el 49 % de la dosis administrada. En niños de 6 a 16 años, el depósito pulmonar se mantiene dentro del mismo margen que en los adultos tras la administración de una misma dosis (ver sección 4.2). Sin embargo, no se han hallado las concentraciones plasmáticas resultantes.

El formoterol inhalado se absorbe rápidamente, y la concentración plasmática máxima se alcanza a los 10 minutos de la inhalación. En los estudios, el depósito pulmonar medio del formoterol después de la inhalación a través del inhalador de polvo osciló entre el 28 y el 49 % de la dosis administrada. La biodisponibilidad sistémica es de aproximadamente el 61 % de la dosis administrada.

Distribución y biotransformación

La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 50 % en el caso del formoterol y del 90 % en la budesonida. El volumen de distribución es de unos 4 l/kg en el formoterol y de 3 l/kg para la budesonida. El formoterol se inactiva a través de reacciones de conjugación (se forman metabolitos activos O-desmetilado y desformilado, pero se observan principalmente como conjugados inactivos). La budesonida experimenta un amplio grado de biotransformación (aproximadamente del 90 %) en su primer paso por el hígado hacia metabolitos de baja actividad glucocorticosteroide. La actividad glucocorticosteroide de los metabolitos principales, 6-β-hidroxi-budesonida y 16-α-hidroxi-prednisolona, es inferior al 1 % de la que muestra la budesonida. No hubo indicios de interacciones metabólicas ni de reacciones de desplazamiento entre el formoterol y la budesonida.

Eliminación

La mayor parte de la dosis de formoterol se transforma a través del metabolismo hepático y después se elimina por el riñón. Tras la inhalación, entre un 8 y un 13 % de la dosis administrada de formoterol se excreta sin metabolizar en la orina. El formoterol muestra un elevado aclaramiento sistémico (aproximadamente 1,4 l/min), y su semivida de eliminación terminal es de 17 horas por término medio.

La budesonida se elimina a través de un proceso metabólico catalizado principalmente por la enzima CYP3A4. Los metabolitos de la budesonida se eliminan como tales o en forma conjugada en la orina. En la orina se han detectado solo cantidades insignificantes de budesonida no modificada. La budesonida muestra un elevado aclaramiento sistémico (aproximadamente 1,2 l/min) y su semivida de eliminación plasmática tras la administración intravenosa es de 4 horas por término medio.

Relación(es) farmacocinéticas/farmacodinámica(s)

Se desconoce la farmacocinética de la budesonida o del formoterol en niños y pacientes con insuficiencia renal.

La exposición a la budesonida y al formoterol podría incrementarse en pacientes con enfermedades hepáticas.

Perfil farmacocinético de GoResp Digihaler

En estudios farmacocinéticos con y sin bloqueo con carbón vegetal se comparó GoResp Digihaler con un producto alternativo autorizado por vía inhalatoria con una combinación de dosis fija que contiene los mismos principios activos, budesonida y formoterol, y demostró ser equivalente en cuanto a exposición sistémica (seguridad) y depósito pulmonar (eficacia).

Linealidad/no linealidad

La exposición sistémica de budesonida y formoterol se correlaciona de forma lineal con la dosis administrada.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad observada en estudios en animales con budesonida y formoterol en combinación o por separado consistió en efectos asociados a una actividad farmacológica desmesurada.

En estudios de reproducción con animales, se ha observado que los glucocorticosteroides como la budesonida provocan malformaciones (fisura palatina o malformaciones esqueléticas). Sin embargo, estos resultados experimentales en animales no parecen ser relevantes para los seres humanos a las dosis recomendadas. Los estudios de reproducción en animales tratados con formoterol han mostrado cierta reducción de la fertilidad en ratas macho tras una exposición sistémica elevada y pérdidas de implantación, así como menor supervivencia posnatal temprana y peso al nacer con exposiciones sistémicas considerablemente más altas de las alcanzadas durante el uso clínico. Sin embargo, estos resultados experimentales en animales no parecen ser relevantes para los seres humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato (puede contener proteínas de la leche).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

Después de abrir el envoltorio laminado: 6 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

Mantenga la tapa de la boquilla cerrada después de retirar el envoltorio laminado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

El inhalador es blanco, con componentes electrónicos integrados en la parte superior y una tapa semitransparente de color rojo vino para la boquilla. Las partes del inhalador que entran en contacto con el medicamento o la mucosa están hechas de acrilonitrilobutadienoestireno (ABS), polietileno (PE) y polipropileno (PP).

Cada inhalador contiene 90 dosis y lleva un envoltorio laminado.

Envases múltiples con 1, 2 o 3 inhaladores.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/19/1403/004

EU/1/19/1403/005

EU/1/19/1403/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 03/abril/2020

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.