Lopinavir/Ritonavir Viatris – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de lopinavir coformulado con 25 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de lopinavir coformulado con 50 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido de aproximadamente 15,0 mm x 8,0 mm, de color blanco, recubierto con película, ovalado, biconvexo, con borde biselado y marcado con "MLR4" en una cara y liso por la otra.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido de aproximadamente 18,8 mm x 10,0 mm, de color blanco, recubierto con película, ovalado, biconvexo, con borde biselado y marcado con "MLR3" en una cara y liso por la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Lopinavir/ritonavir está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años infectados por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

La elección de lopinavir/ritonavir para tratar pacientes infectados por el VIH-1 tratados previamente con inhibidores de proteasa debe basarse en la resistencia viral individual y en las terapias previas del paciente (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Lopinavir/ritonavir debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Los comprimidos de lopinavir/ritonavir se tienen que tragar enteros, sin masticar, romper o triturar.

Posología

Adultos y adolescentes

La dosis habitual recomendada de los comprimidos de lopinavir/ritonavir es de 400/100 mg (dos comprimidos de 200/50 mg), dos veces al día tomados con o sin alimentos. En el caso de los pacientes adultos, si se considera que, para su tratamiento, es necesario administrar una toma al día, pueden administrarse los comprimidos de lopinavir/ritonavir en dosis de 800/200 mg (cuatro comprimidos de 200/50 mg) una vez al día con o sin alimentos. La frecuencia de una toma única al día debe limitarse a los pacientes adultos que únicamente tengan muy pocas mutaciones asociadas a los inhibidores de la proteasa (IP) (es decir, menos de 3 mutaciones IP de acuerdo con resultados de ensayos clínicos; ver sección 5.1 para consultar la descripción completa de la población) y deben tenerse en cuenta el riesgo de una menor sostenibilidad de la supresión vírica (ver sección 5.1) y un mayor riesgo de diarrea (ver sección 4.8) en comparación con la administración habitual recomendada de dos tomas al día.

Población pediátrica (niños mayores de 2 años)

Puede usarse la dosis para adultos de los comprimidos de lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) en niños con un peso corporal igual o superior a 40 kg o con un área de superficie corporal (ASC)* superior a 1,4 m². En el caso de niños capaces de tragar comprimidos y con un peso corporal inferior a los 40 kg o con una superficie corporal comprendida entre los 0,5 m y los 1,4 m², consulte las tablas con las recomendaciones de administración que se muestran a continuación. En base a los datos actualmente disponibles, no debe administrarse lopinavir/ritonavir una vez al día a los pacientes pediátricos (ver sección 5.1).

Antes de recetar comprimidos de 100/25 mg de lopinavir/ritonavir a lactantes y niños de corta edad, debe evaluarse su capacidad de tragar comprimidos intactos. En el caso de lactantes y niños incapaces de ingerir comprimidos, debe comprobarse la disponibilidad de formulaciones más adecuadas que contengan lopinavir/ritonavir.

La siguiente tabla contiene directrices de administración de los comprimidos de 100/25 mg de lopinavir/ritonavir en base al peso corporal y ASC.

* recomendaciones de dosificación en base al peso se fundamentan en datos limitados

Si es más conveniente para el paciente, se puede considerar la toma de los comprimidos de lopinavir/ritonavir 200/50 mg en monoterapia o en combinación con comprimidos de 100/25 mg de lopinavir/ritonavir para conseguir la dosis recomendada.

* El área de superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente ecuación:

ASC (m²) = √ (altura (cm) x peso (kg)/3600)

Niños menores de 2 años

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de lopinavir/ritonavir en niños menores de 2 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2, pero no se debe establecer una posología recomendada.

Terapia concomitante: Efavirenz o nevirapina.

La siguiente tabla contiene la pauta de dosificación según el ASC para comprimidos de lopinavir/ritonavir cuando se usan en combinación con efavirenz o nevirapina en niños.

* Los comprimidos no se deben masticar, partir ni triturar.

Se puede considerar la toma de los comprimidos de Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg en monoterapia o en combinación con Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg comprimidos para alcanzar la dosis recomendada.

Insuficiencia hepática

En pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática leve a moderada, se ha observado un aumento en la exposición a lopinavir del 30% aproximadamente, aunque no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 5.2). No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Lopinavir/ritonavir no puede administrarse a estos pacientes (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

Ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Embarazo y posparto

• No se requiere ajuste de dosis para lopinavir/ritonavir durante el embarazo ni en el posparto.
• No se recomienda la administración una vez al día de lopinavir/ritonavir en embarazadas debido a la falta de datos farmacocinéticos y clínicos.

Forma de administración

Los comprimidos de lopinavir/ritonavir se administran por vía oral y se tienen que tragar enteros, sin masticar, romper o triturar. Los comprimidos de lopinavir/ritonavir se pueden tomar con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersinsibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia hepática grave.

Los comprimidos Lopinavir/Ritonavir Viatris contienen lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Lopinavir/ritonavir no debería administrarse conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa en gran medida del CYP3A y para los que un aumento de las concentraciones plasmáticas esté asociado con efectos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. Estos medicamentos incluyen:

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con patologías coexistentes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de lopinavir/ritonavir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Lopinavir/ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y

potencialmente mortales. En caso de administrar un tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la ficha técnica de estos medicamentos.

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de que empeora la hepatopatía en estos pacientes, debe valorarse la interrupción temporal o definitiva del tratamiento.

Se han notificado valores elevados de las transaminasas con o sin niveles elevados de bilirubina en monoinfectados por VIH-1 y en individuos tratados para profilaxis posexposición tan pronto como 7 días después del inicio del tratamiento con lopinavir/ritonavir en combinación con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos la disfunción hepática fue grave.

Se deben hacer tests de laboratorio antes del inicio de la terapia con lopinavir/ritonavir y se debe realizar una estrecha monitorización durante el tratamiento.

Insuficiencia renal

Ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Hemofilia

Se han notificado casos de aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se ha suplementado con Factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa, o se retomó si el tratamiento se había interrumpido. Se ha sugerido una relación causal, aunque no se ha elucidado el mecanismo. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser advertidos del riesgo de aumento de hemorragias.

Pancreatitis

Se han descrito casos de pancreatitis en pacientes tratados con lopinavir/ritonavir, incluyendo los que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían una historia previa de pancreatitis y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos asociados con la pancreatitis. El aumento marcado de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de desarrollar pancreatitis o aumento de triglicéridos.

Debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (náusea, vómitos, dolor abdominal) y alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa y amilasa sérica) indicativos de pancreatitis. Debe evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con lopinavir/ritonavir si se ha diagnosticado una pancreatitis (ver sección 4.8).

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune

Cuando se inicia una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar cuadros clínicos graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y recurrir al tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) en el marco de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado).

Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha demostrado que lopinavir/ritonavir produce una prolongación moderada asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. Se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2º o 3^er grado en pacientes en tratamiento con lopinavir/ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que recibían medicamentos con efecto prolongador conocido del intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Lopinavir/ritonavir se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Interacciones con medicamentos

Los comprimidos Lopinavir/Ritonavir Viatris contienen lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Es probable que lopinavir/ritonavir produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por el CYP3A. Estos aumentos de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados conjuntamente pueden intensificar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Los inhibidores potentes de la CYP3A4 como son los inhibidores de proteasa pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría potencialmente aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se debe evitar el uso de bedaquilina en combinación con lopinavir/ritonavir. Sin embargo, en caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso concomitante de bedaquilina con lopinavir/ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuente, así como control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).

La administración conjunta de delamanida con un inhibidor potente de CYP3A (como lopinavir/ritonavir) puede incrementar la exposición al metabolito de delamanida, el cual se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc. Por lo tanto, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el periodo completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y con inhibidores potentes de CYP3A como ritonavir. La administración conjunta con colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver las secciones 4.3 y 4.5).

La combinación de lopinavir/ritonavir con:

• tadalafilo, indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, no se recomienda

  (ver sección 4.5);

• riociguat no se recomienda (ver sección 4.5);
• ácido fusídico en infecciones osteoarticulares, no se recomienda (ver sección 4.5);
• salmeterol no se recomienda (ver sección 4.5).
• rivaroxabán no está recomendado (ver sección 4.5).

No se recomienda la combinación de lopinavir/ritonavir con atorvastatina. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, se deberá administrar la dosis más baja posible de atorvastatina con una estrecha monitorización. Se debe tener precaución y considerar una reducción de la dosis cuando se utiliza lopinavir/ritonavir con rosuvastatina. Si estuviese indicado un tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5).

Inhibidores de la PDE5

Hay que tener un especial cuidado cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben lopinavir/ritonavir. Cuando se administran estos medicamentos conjuntamente con lopinavir/ritonavir se espera que aumenten considerablemente sus concentraciones y puede dar lugar a reacciones adversas tales como hipotensión, síncope, cambios en la visión y erección prolongada (ver sección 4.5). El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo y lopinavir/ritonavir está contraindicado (ver sección 4.3). El uso concomitante de sildenafilo prescrito para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con lopinavir/ritonavir está contraindicado (ver sección 4.3).

Se debe tener especial precaución cuando se prescribe lopinavir/ritonavir y medicamentos que inducen prolongación del intervalo QT como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina. De hecho, lopinavir/ritonavir podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados conjuntamente, lo que podría resultar en un aumento de las reacciones adversas cardiovasculares asociadas a estos. En los ensayos preclínicos con lopinavir/ritonavir se han registrado efectos cardíacos; por tanto, no se puede descartar que lopinavir/ritonavir produzca potencialmente efectos adversos cardíacos (ver las secciones 4.8 y 5.3).

No se recomienda la coadministración de lopinavir/ritonavir y rifampicina. Rifampicina en combinación con lopinavir/ritonavir produce una disminución significativa en las concentraciones de lopinavir, lo que puede dar lugar a una disminución significativa del efecto terapéutico de lopinavir. Se puede alcanzar una exposición adecuada a lopinavir/ritonavir si se utiliza una dosis más alta de lopinavir/ritonavir, pero con un mayor riesgo de toxicidad hepática y gastrointestinal. Por tanto, la coadministración se debe evitar a menos que se considere estrictamente necesario (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de lopinavir/ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4 tales como budesonida y triamcinolona, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5).

Otras

Lopinavir/ritonavir no cura la infección por VIH o SIDA. Las personas que estén tomando lopinavir/ritonavir pueden aun desarrollar infecciones u otras patologías asociadas con la infección por VIH y SIDA.

Lopinavir/Ritonavir Viatris contiene sodio

Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los comprimidos Lopinavir/Ritonavir Viatris contiene lopinavir y ritonavir, que son ambos inhibidores de la isoforma CYP3A del P450 in vitro. La administración conjunta de lopinavir/ritonavir y medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos, que podrían dar lugar a una intensificación o prolongación de su efecto terapéutico y de las reacciones adversas. Lopinavir/ritonavir, a concentraciones terapéuticas, no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (ver sección 4.3).

Se ha observado in vivo que lopinavir/ritonavir induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (incluyendo el CYP2C9 y el CYP2C19) y por glucuronidación. Esto podría producir una reducción de las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se administran conjuntamente y la consiguiente disminución de su eficacia.

Los medicamentos que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y al potencial de reacciones adversas graves están recogidos en el apartado 4.3.

Todos los estudios de interacción, salvo cuando se indique lo contrario, se realizaron con lopinavir/ritonavir cápsulas, lo que proporciona aproximadamente una exposición de lopinavir 20% menor que con 200/50 mg comprimidos.

En la tabla adjunta se enumeran las interacciones conocidas y las teóricas con los principales antirretrovirales y productos medicinales no antirretrovirales. En la tabla adjunta se enumeran las interacciones conocidas y las teóricas con los principales fármacos antirretrovirales y no antirretrovirales. Esta lista no pretende ser completa ni exhaustiva. Se debe consultar la ficha técnica de cada fármaco.

Tabla de interacciones

En la tabla que se adjunta a continuación se enumeran las interacciones entre lopinavir/ritonavir y los medicamentos administrados conjuntamente (el incremento se indica como “↑”, el decremento como “↓”, si no se modifica como “↔”, una vez al día como “1vD”, dos veces al día como “2vD” y tres veces al día “3vD”).

A menos que se indique, los estudios detallados abajo han sido realizados con la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir (i.e. 400/100 mg dos veces al día).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Como regla general, cuando se decide usar medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección del VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se debe tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas para categorizar la seguridad del feto.

Se ha evaluado lopinavir/ritonavir en más de 3.000 mujeres durante el embarazo, incluyendo más de 1.000 durante el primer trimestre.

En la vigilancia poscomercialización realizada por el Registro de Embarazo con Antirretrovirales (el "Antiretroviral Pregnancy Registry"), establecido desde enero de 1989, no se ha notificado un incremento del riesgo en defectos en el nacimiento por exposición a lopinavir/ritonavir en más de 1.000 mujeres tras ser expuestas durante el primer trimestre. La prevalencia en defectos en el nacimiento en mujeres expuestas a lopinavir en cualquier trimestre es comparable con la prevalencia observada en la población general. No se ha visto un patrón de defectos en el nacimiento que sugiera una etiología común. Los ensayos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Basándonos en los datos arriba mencionados, es improbable un riesgo de malformación en humanos. Lopinavir puede utilizarse durante el embarazo si es clínicamente necesario.

Lactancia

Los ensayos en ratas han revelado que lopinavir se excreta en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Como regla general, se recomienda que las mujeres que conviven con el VIH no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

En estudios con animales no se han observado efectos sobre la fertilidad. No existen datos disponibles del efecto de lopinavir/ritonavir sobre fertilidad en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que se han notificado náuseas durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de lopinavir/ritonavir se ha investigado en más de 2.600 pacientes en los ensayos clínicos de Fase II-IV, de los cuales más de 700 recibieron una dosis de 800/200 mg (6 cápsulas o 4 comprimidos) una vez al día. En algunos ensayos, lopinavir/ritonavir se administró en combinación con efavirenz o nevirapina, junto con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (ITIN).

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento con lopinavir/ritonavir durante los ensayos clínicos fueron diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Al principio del tratamiento puede aparecer diarrea, náuseas y vómitos pueden ocurrir al inicio del tratamiento, mientras que más adelante pueden desarrollarse hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Los acontecimientos adversos durante el tratamiento dieron lugar al abandono prematuro del 7% de los sujetos de los estudios en fase II-IV.

Es importante tener en cuenta que se han notificado casos de pancreatitis en pacientes tratados con lopinavir/ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo PR durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Reacciones adversas de ensayos clínicos y de la experiencia poscomercialización en pacientes adultos y pediatricos:

Los siguientes acontecimientos se han identificado como reacciones adversas. La frecuencia incluye todos los acontecimientos notificados de intensidad moderada a grave, independientemente de la evaluación individual de causalidad. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas en ensayos clínicos y poscomercialización en pacientes adultos

¹ Ver sección 4.4: pancreatitis y lípidos

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se ha notificado el síndrome de Cushing en pacientes que reciben ritonavir y a los que se les ha administrado propionato de fluticasona inhalado o intranasal; lo que también podría ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados vía del P450 3A, por ejemplo, budesonida (ver sección 4.4 y 4.5).

Se ha notificado un aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK), mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

En los pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticos. Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). La frecuencia de esto es desconocida (ver sección 4.4).

Población pediátrica

En niños de 2 años de edad y mayores, la naturaleza del perfil de seguridad es similar a la observada en adultos (véase la Tabla en el apartado b).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Hasta la fecha, la experiencia de sobredosis aguda de lopinavir/ritonavir es limitada en humanos.

Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, adelgazamiento, deshidratación y temblores.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de lopinavir/ritonavir. El tratamiento de la sobredosis de lopinavir/ritonavir debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo la monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. En el caso de que estuviera indicado, la eliminación de la fracción no absorbida de principios activos se puede hacer por emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activo puede utilizarse para ayudar a eliminar el principio activo no absorbido. Como lopinavir/ritonavir se une ampliamente a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz en la eliminación cuantitativa de principio activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones por el VIH, combinaciones., código ATC: J05AR10.

Mecanismo de acción

Lopinavir proporciona la actividad antiviral de lopinavir/ritonavir. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH previene el corte de la poliproteína gag-pol, dando lugar a la producción de un virus inmaduro no infeccioso.

Efectos en el electrocardiograma

Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 adultos sanos, con 10 mediciones sobre las 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en QTcF respecto a placebo fue 3,6 (6,3) y 13,1 (15,8) para lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día y la dosis supraterapeútica de 800/200 mg dos veces al día, respectivamente. La inducción de la prolongación del intervalo QRS de 6 mseg a 9,5 mseg con altas dosis de lopinavir/ritonavir (800/200 mg dos veces al día) contribuye a la prolongación del intervalo QT. Los dos regímenes resultaron en exposiciones en el día 3 que eran aproximadamente 1,5 y 3 veces mayores que las observadas en el estado estacionario con las dosis recomendadas de lopinavir/ritonavir 1 o 2 veces al día. Ningún sujeto experimentó incrementos en el intervalo QTcF ≥ 60 ms desde el nivel basal o un intervalo QTcF que excediera el umbral potencial relevancia clínica de 500 ms.

Además, en el mismo ensayo en el día 3 se observó una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían lopinavir/ritonavir. Los cambios medios respecto a la basal en el intervalo PR estuvieron comprendidos entre 11,6 y 24,4 ms tras 12 horas de la toma de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 286 mseg y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).

Actividad antiviral in vitro

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a las cepas clínicas y de laboratorio de VIH en líneas celulares linfoblásticas infectadas de forma aguda y en linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, la concentración inhibitoria CI₅₀ media de lopinavir frente a cinco cepas diferentes del VIH-1de laboratorio fue 19 nM. En ausencia y presencia de suero humano al 50 %, la CI₅₀ media de lopinavir frente a VIH-1_IIIB en células MT4 fue 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero humano, la CI₅₀ media de lopinavir fue de 6,5 nM frente a varios aislados clínicos de VIH-1.

Resistencia

Selección in vitro de resistencias

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. El VIH-1 se ha cultivado in vitro con lopinavir solo y con lopinavir más ritonavir a concentraciones representativas del rango de las concentraciones plasmáticas alcanzadas durante la terapia con lopinavir/ritonavir. Los análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pases sugieren que la presencia de ritonavir, a estas concentraciones, no influye de forma determinable sobre la selección de virus resistentes a lopinavir. Globalmente, la caracterización in vitro de la resistencia fenotípica cruzada entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la disminución de la sensibilidad a lopinavir está estrechamente relacionada con la disminución de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no con la disminución de sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Análisis de pacientes no tratados previamente con antirretrovirales (naïve)

En estudios clínicos con un número limitado de cepas analizadas, no se ha observado selección de resistencia a lopinavir en pacientes sin tratamiento previo y que no tenían resistencia significativa a inhibidor de la proteasa en la situación basal. Ver la descripción más detallada de los estudios clínicos.

Análisis de pacientes tratados previamente con IPs

La selección de resistencia a lopinavir en pacientes en los que el tratamiento previo con inhibidores de la proteasa había fracasado, se caracterizó mediante un análisis longitudinal de aislados pertenecientes a 19 pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa en dos ensayos fase II y en uno fase III, que experimentaron una repuesta incompleta de supresión vírica o bien un rebrote de la carga vírica tras una respuesta inicial a lopinavir/ritonavir y que mostraron un incremento paulatino de la resistencia in vitro entre los valores basales y el momento del rebrote (definido como la aparición de nuevas mutaciones o como un cambio en dos veces de la susceptibilidad fenotípica a lopinavir). El aumento de la resistencia fue más frecuente en aquellos pacientes cuyos aislados basales presentaban

ya varias mutaciones asociadas a inhibidores de la proteasa, pero cuya susceptibilidad a lopinavir estaba reducida hasta en 40 veces su valor basal. Las mutaciones V82A, I54V y M46I fueron las que aparecieron con mayor frecuencia. También se observaron las mutaciones L33F, I50V y V32I combinadas con I47V/A. Los 19 aislados mostraron un aumento en 4,3 veces el valor de CI₅₀ en comparación con los aislados basales (de 6,2 a 43 veces, comparado con la cepa silvestre del virus).

Correlación genotípica de la sensibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la proteasa. Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a 112 aislados clínicos tomados de pacientes en los que había fallado el tratamiento con uno o más inhibidores de la proteasa. Dentro de este panel, las siguientes mutaciones de la proteasa del VIH se asociaron con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M. La EC₅₀ media de lopinavir frente a aislados con 0 a 3, 4 y 5, 6 y 7 y 8 a 10 mutaciones en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0,8; 2,7; 13,5 y 44,0 veces más alta que la EC₅₀ frente al VIH de tipo silvestre, respectivamente. Los 16 virus que presentaron un cambio superior a 20 veces en la sensibilidad contenían todos ellos mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 más 82 y/o 84. Además, contenían una media de 3 mutaciones en los aminoácidos en las posiciones 20, 24, 46, 53, 71 y 90. Además de las mutaciones arriba descritas, en aislados de pacientes con rebrotes de la carga viral tratados previamente con inhibidores de la proteasa que estaban en tratamiento con lopinavir/ritonavir se han observado las mutaciones V32I y I47A con una susceptibilidad reducida a lopinavir y mutaciones I47A y L76V en aislamientos con sensibilidad reducida a lopinavir de pacientes con rebrotes de la carga viral durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

Las conclusiones sobre la relevancia de las mutaciones específicas o de los patrones de mutaciones están sujetas a cambios debidos a datos adicionales, y se recomienda siempre consultar los sistemas de interpretación vigentes para analizar los resultados de las pruebas de resistencia.

Actividad antiviral de lopinavir/ritonavir en pacientes en los que ha fallado el tratamiento con inhibidores de la proteasa

Se ha examinado la relevancia clínica de la sensibilidad reducida a lopinavir in vitro valorando la respuesta virológica a la terapia con lopinavir/ritonavir, con respecto al genotipo y fenotipo base del virus, en 56 pacientes en los que había fallado el tratamiento con múltiples inhibidores de proteasa. La EC₅₀ de lopinavir frente a 56 aislados del virus basal fue desde 0,6 hasta 96 veces más alta que la EC₅₀ frente al VIH de tipo silvestre. Después de 48 semanas de tratamiento con lopinavir/ritonavir, efavirenz e inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, se detectaron ≤ 400 copias/ml del ARN del VIH en plasma en el 93 % (25/27), 73 % (11/15) y 25 % (2/8) de los pacientes que al inicio tenían una reducción de la sensibilidad a lopinavir < 10 veces, 10 a 40 veces y > 40 veces, respectivamente. Además, la respuesta virológica se observó en el 91 % (21/23), 71 % (15/21) y 33 % (2/6) de los pacientes con 0 - 5, 6 - 7 y 8 - 10 mutaciones de las descritas anteriormente en la proteasa del VIH asociadas con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir. Ya que estos pacientes no habían estado expuestos previamente a lopinavir/ritonavir o efavirenz, parte de la respuesta se puede atribuir a la actividad antiviral de efavirenz, particularmente en pacientes con virus altamente resistentes a lopinavir. El ensayo carecía de un grupo control con pacientes que no recibieran lopinavir/ritonavir.

Resistencia cruzada

Actividad de otros inhibidores de la proteasa frente a aislados de pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa que desarrollaron un aumento de la resistencia a lopinavir tras el tratamiento con lopinavir/ritonavir: La presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa se analizó en 18 aislados de pacientes con rebrote de la carga viral que habían mostrado una evolución de la resistencia a lopinavir durante 3 ensayos fase II y uno fase III de lopinavir/ritonavir en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. El incremento medio de la CI₅₀ de lopinavir en estos 18 aislados a nivel basal y en el momento del rebrote de carga viral fue de 6,9 y 63 veces, respectivamente, comparado con la cepa silvestre del virus. Por lo general, los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral mantuvieron (si ya había resistencia cruzada a nivel basal) o desarrollaron resistencia cruzada significativa a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se percibió un modesto descenso en la actividad del amprenavir con un incremento medio de CI₅₀ de 3,7 a 8 veces para los aislados

basales y los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral, respectivamente. Los aislados mantuvieron su susceptibilidad frente a tipranavir con un incremento medio de CI₅₀ a nivel basal y en el momento del rebrote de la carga viral de 1,9 y 1,8 veces, respectivamente, comparado con la cepa silvestre del virus. Consulte la ficha técnica de Aptivus para obtener información adicional sobre el uso de tipranavir, incluidos los factores pronóstico de respuesta genotípica, en el tratamiento de infección por VIH-1 resistente a lopinavir.

Resultados clínicos

Los efectos de lopinavir/ritonavir (en combinación con otros antirretrovirales) sobre determinados marcadores biológicos (niveles en plasma del ARN del VIH y recuento de células T CD4+) han sido investigados en un ensayo controlado de lopinavir/ritonavir de 48 a 360 semanas de duración.

Uso en adultos

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo

En el ensayo M98-863 doble ciego y aleatorizado con 653 pacientes no tratados previamente con tratamientos antirretrovirales, se comparó lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más estavudina y lamivudina. El recuento basal medio de células T CD4+ fue de 259 células/mm³ (rango: 2 a 949 células/ mm³⁾ y el ARN del VIH-1 plasmático basal medio fue 4,9 log₁₀ copias/ml (rango: 2,6 a 6,8 log₁₀ copias/ml).

Tabla 1

* en el análisis por intención de tratar se consideran los pacientes con datos ausentes como fallos en la respuesta virológica.

† p< 0,001

Ciento trece pacientes tratados con nelfinavir y 74 tratados con lopinavir / ritonavir tuvieron un ARN del VIH por encima de 400 copias/ml, durante el tratamiento desde la semana 24 hasta la semana 96. De éstos, los aislamientos de 96 pacientes tratados con nelfinavir y 51 pacientes tratados con lopinavir / ritonavir pudieron ser amplificadas para verificar la resistencia. La resistencia a nelfinavir, definida como la presencia de las mutaciones D30N o L90M en la proteasa, se observó en 41/96 (43%) pacientes. La resistencia a lopinavir, definida como la presencia de cualquier mutación primaria o en el centro activo de la proteasa (ver arriba), se observó en 0/51 (0%) pacientes. La falta de resistencia a lopinavir se confirmó mediante análisis fenotípico.

El estudio M05-730 era un ensayo abierto, multicéntrico y aleatorizado que comparaba el tratamiento con lopinavir/ritonavir con dosis de 800/200 mg una vez al día junto con tenofovir DF y emtricitabina frente al tratamiento con lopinavir/ritonavir con dosis de 400/100 mg dos veces al día junto con tenofovir DF y emtricitabina en 664 pacientes que no habían recibido tratamiento previo con antirretrovíricos. Dada la interacción farmacocinética entre lopinavir/ritonavir y tenofovir (ver sección 4.5), los resultados de este estudio podrían no ser estrictamente extrapolables cuando se usan otros tratamientos de base junto con lopinavir/ritonavir. Se aleatorizó a los pacientes en una proporción 1:1 para que recibieran o bien lopinavir/ritonavir con dosis de 800/200 mg una vez al día (n.º = 333) o bien lopinavir/ritonavir con dosis de 400/100 mg dos veces al día (n.º = 331). Hubo una estratificación adicional dentro de cada grupo en una proporción de 1:1 (comprimido frente a cápsula blanda). A los pacientes se les administró la formulación del comprimido o la de la cápsula blanda durante 8 semanas, tras las cuales se administró al conjunto de todos los pacientes la formulación del comprimido una o dos veces al día durante el resto del estudio. Se administró a los pacientes

emtricitabina con dosis de 200 mg una vez al día y tenofovir DF 300 mg una vez al día. En el protocolo se determinó que la no inferioridad de la administración una vez al día frente a la administración dos veces al día quedaba patente si el límite inferior del intervalo de confianza del 95 % para la diferencia de la proporción de individuos que respondían al tratamiento (una vez al día menos dos veces al día) excluía el –12 % en la semana 48. La media de edad de los pacientes incluidos en el estudio era de 39 años (intervalo: de 19 a 71); un 75 % era de raza blanca y un 78 % era de sexo masculino. El promedio del número de linfocitos T CD4+ en el momento inicial fue de 216 cél./mm3 (intervalo: de 20 a 775 cél./mm³) y la media de RNA del VIH-1 en plasma al inicio era de 5,0 log₁₀ copias/ml (intervalo: de 1,7 a 7,0 log₁₀ copias/ml).

Tabla 2

A lo largo de la semana 96, se obtuvieron resultados de pruebas de resistencia genotípica de 25 pacientes del grupo de toma 1 vez/día y de 26 pacientes del de 2 veces/día que tuvieron una respuesta virológica incompleta. En el grupo de toma 1 vez/día, ningún paciente manifestó resistencia al lopinavir y, en el grupo de 2 veces/día, 1 paciente que ya presentaba una resistencia significativa al inhibidor de la proteasa al inicio, la manifestó también al lopinavir durante el estudio.

En un estudio de fase II de escala reducida (M97-720), también se observó una respuesta virológica sostenida al lopinavir/ritonavir (en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosidos/nucleótidos) a lo largo de 360 semanas de tratamiento. En un principio, se trató con lopinavir/ritonavir a cien pacientes (incluidos 51 que recibían 400/100 mg dos veces al día y 49 que recibían o bien 200/100 mg dos veces al día o 400/200 mg dos veces al día) en el estudio. Posteriormente, todos los pacientes pasaron a recibir una dosis de 400/100 mg dos veces al día entre la semana 48 y la 72 en un diseño abierto. 39 pacientes (39 %) abandonaron el estudio; 16 (16 %) de estos abandonos se debieron a acontecimientos adversos, uno de los cuales se asoció a la muerte. 61 pacientes completaron el estudio (35 pacientes recibieron la dosis recomendada de 400/100 mg dos veces al día a lo largo de todo el estudio).

Tabla 3

A lo largo de 360 semanas de tratamiento, el análisis genotípico de aislados virales se realizó con éxito en 19 de 28 pacientes con ARN del VIH confimado por encima de 400 copias/ml, sin encontrar mutaciones primarias o del centro activo de la proteasa (aminoácidos en las posiciones 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 y 90) o resistencia fenotípica a inhibidor de la proteasa.

Pacientes con tratamiento antirretroviral previo

El estudio M06-802 era abierto y aleatorizado; en él, se comparó la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antirretrovírica de la pauta con lopinavir/ritonavir de 1 vez al día con de la de 2 veces al día en 599 individuos con cargas víricas detectables mientras recibían su tratamiento antirretrovírico de ese momento. Los pacientes no habían recibido tratamiento previo con lopinavir/ritonavir. Se les distribuyó al azar en una proporción 1:1 con el fin de que recibieran o bien lopinavir/ritonavir a dosis de 800/200 mg una vez al día (n.º = 300) o lopinavir/ritonavir a dosis de 400/100 mg dos veces al día (n.º = 299). A los pacientes se les administró al menos dos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos, cuya selección correspondía al investigador. La población incluida en el estudio había sido moderadamente tratada con IP en el pasado, ya que más de la mitad de los pacientes nunca antes había recibido tratamiento con IP hasta entonces y alrededor del 80 % de los pacientes presentaba una cepa vírica con menos de 3 mutaciones asociadas a los IP. La media de edad de los pacientes incluidos en el estudio era de 41 años (intervalo: de 21 a 73); un 51 % era de raza blanca y un 66 % de sexo masculino. El promedio del número de linfocitos T CD4+ era de 254 cél./mm³ al inicio (intervalo: de 4 a 952 cél./mm³) y el promedio de RNA del VIH-1 en plasma era de 4,3 log₁₀ copias/ml (intervalo:

de 1,7 a 6,6 log₁₀ copias/ml). Alrededor del 85% de los pacientes tenían una carga viral de <100.000 copias/ml.

Tabla 4

A lo largo de la semana 48, se obtuvieron resultados de pruebas de resistencia genotípica de 75 pacientes del grupo de toma 1 vez/día y de 75 pacientes del de 2 veces/día que tuvieron una respuesta virológica incompleta. En el grupo de 1 vez/día, 6/75 (8 %) pacientes presentaron mutaciones primarias asociadas a los inhibidores de la proteasa (codones 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), y del grupo 2 veces/día, las presentaron 12/77 (16 %).

Uso pediátrico

El ensayo M98-940 fue un estudio abierto de la formulación líquida de lopinavir/ritonavir en 100 pacientes pediátricos naïve (44 %) y con terapia antirretroviral previa (56 %). Ninguno de los pacientes había sido tratado previamente con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir por m² o 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir por m². Los pacientes no tratados previamente también recibieron inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes tratados previamente recibieron nevirapina y hasta dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Se evaluó en cada paciente la seguridad, la eficacia y el perfil farmacocinético de dos dosis después de 3 semanas de tratamiento. Posteriormente, todos los pacientes continuaron con la dosis de 300/75 mg por m². Los pacientes tenían una edad media de 5 años (rango 6 meses a 12 años), con 14 pacientes menores de 2

años y 6 pacientes de un año o menores. El recuento medio basal de células T CD4+ fue 838 células/mm³ y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,7 log₁₀ copias/ml.

Tabla 5

El ensayo KONCERT/PENTA 18 fue un estudio prospectivo multicéntrico, aleatorizado, abierto que evaluó el perfil farmacocinético, la eficacia y la seguridad de la administración de lopinavir/ritonavir en comprimidos de 100 mg/25 mg dosificados por peso dos veces al día frente a una vez al día, como parte del tratamiento antirretroviral combinado (TARc) en niños infectados por el VIH-1 que estaban en supresión virológica (n=173). Los candidatos fueron niños < 18 años, con peso ≥ 15 kg, recibiendo TARc que incluía lopinavir/ritonavir, con ácido ribonucleico (ARN) del VIH-1 < 50 copias/ml durante al menos 24 semanas y capaces de tragar los comprimidos. En la semana 48, la eficacia y seguridad en la población pediátrica (n=87) con la administración de dos veces al día de comprimidos de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg fue consistente con la eficacia y seguridad observada en estudios previos en adultos y en población pediátrica administrando lopinavir/ritonavir dos veces al día. El porcentaje de pacientes con un rebote confirmado de la carga viral ≥ 50 copias/ml durante las 48 semanas de seguimiento fue mayor en los pacientes pediátricos que recibieron comprimidos de lopinavir/ritonavir una vez al día (12 %) que en los pacientes que lo recibieron dos veces al día (8 %, p = 0,19), debido principalmente a la menor adherencia en el grupo de una dosis diaria. Los datos de eficacia a favor de la administración dos veces al día se refuerzan por la diferencia en los parámetros farmacocinéticos significativamente a favor de la administración dos veces al día (ver sección 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de lopinavir administrado con ritonavir en adultos voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH; no se han encontrado diferencias significativas entre los dos grupos. Lopinavir se metaboliza completamente por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando, por tanto, los niveles plasmáticos de lopinavir. A lo largo de todos los ensayos, la administración de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día produjo unas concentraciones plasmáticas medias de lopinavir en el estado estacionario 15 a 20 veces mayores que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menores del 7 % de los obtenidos con la dosis de 600 mg de ritonavir dos veces al día. La EC50 antiviral de lopinavir in vitro es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de lopinavir/ritonavir se debe a lopinavir.

Absorción

Dosis múltiples de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día durante 2 semanas sin restricción de comidas produjeron un pico de concentración plasmática máxima media (C_max) ± DE de lopinavir de 12,3 ± 5,4 microgramos/ml, alcanzada aproximadamente a las 4 horas de la administración. La concentración mínima media en equilibrio estacionario antes de la dosis de la mañana fue 8,1 ± 5,7 microgramos/ml. El AUC de lopinavir en un intervalo de 12 horas fue de 113,2 ± 60,5 microgramos•h/ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en humanos.

Efecto de los alimentos en la absorción oral

La administración de una dosis única de lopinavir/ritonavir comprimidos 400 mg/100 mg con alimentos (ricos en grasas, 872 Kcal de las cuales el 56 % proviene de la grasa) comparada con la situación de ayuno se asoció con cambios no significativos en la C_max y el AUC_inf. Por tanto, lopinavir/ritonavir comprimidos se puede tomar con o sin alimentos. Lopinavir/ritonavir comprimidos también mostró una menor variabilidad farmacocinética bajo todas las condiciones de ingesta de alimentos respecto a lopinavir/ritonavir cápsulas blandas.

Distribución

En el estado estacionario, lopinavir se une aproximadamente en un 98 - 99 % a proteínas plasmáticas. Lopinavir se une a la alfa-1 glicoproteína ácida (AGA) y a la albúmina, aunque tiene una afinidad más alta por la AGA. En estado estacionario, la unión de lopinavir a proteínas plasmáticas permanece constante en el rango de las concentraciones observadas con la dosis de 400/100 mg lopinavir/ritonavir dos veces al día y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIH-positivos.

Biotransformación

Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que lopinavir se metaboliza extensa y principalmente por la vía oxidativa, en el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y, por tanto, aumenta sus niveles plasmáticos. Un ensayo con ¹⁴C-lopinavir en humanos mostró que el 89 % de la radiactividad en plasma después de una dosis única de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir fue debida al fármaco padre. Se han identificado como mínimo 13 metabolitos por oxidación. El par epimérico de los 4-oxo y 4-hidroxi metabolitos constituye los productos mayoritarios con actividad antiviral, pero únicamente aportan una cantidad mínima de la radiactividad plasmática total. Se ha demostrado que ritonavir induce enzimas metabólicos, dando como resultado la inducción de su propio metabolismo y probablemente también la de lopinavir. Las concentraciones de lopinavir antes de la administración de la dosis disminuyen con el tiempo durante la administración de dosis múltiples, estabilizándose aproximadamente después de 10 días a 2 semanas.

Eliminación

Después de administrar una dosis de 400/100 mg ¹⁴C-lopinavir/ritonavir, aproximadamente se puede recuperar en orina y heces el 10,4 ± 2,3 % y el 82,6 ± 2,5 % de la dosis administrada de ¹⁴C-lopinavir, respectivamente. Se recuperó en orina y heces aproximadamente un 2,2 % y 19,8 % de lopinavir sin metabolizar, respectivamente. Después de administrar dosis múltiples, se excretó por orina menos del 3 % de la dosis de lopinavir sin metabolizar. La semivida de eliminación efectiva (pico a valle) de lopinavir en un intervalo de dosificación de 12 horas fue 5-6 horas de media y el aclaramiento aparente (CL/F) de lopinavir administrado por vía oral es 6 a 7 l/h.

Administración una vez al día: se ha evaluado la farmacocinética de la administración de lopinavir/ritonavir una vez al día en individuos con infección por el VIH que nunca habían recibido tratamiento antirretrovírico. Se administró lopinavir/ritonavir con dosis de 800/200 mg en combinación con emtricitabina con dosis de 200 mg y tenofovir DF con dosis de 300 mg como parte de una pauta de administración una vez al día. La administración múltiple de lopinavir/ritonavir a dosis de 800/200 mg una vez al día durante 2 semanas sin restricción de comidas (n.º = 16) produjo una concentración plasmática pico (Cmáx) media ± DE de lopinavir de 14,8 ± 3,5 μg/ml, y tenía lugar al cabo de las 6 horas de la administración aproximadamente. La concentración valle media en equilibrio estable antes de la dosis de la mañana fue 5,5 ± 5,4 μg/ml. El AUC del lopinavir en un intervalo de 24 horas tuvo una media de 206,5 ± 89,7 μg h/ml.

En comparación con la pauta de dos veces al día, la de una vez al día se asoció a una disminución de los valores de Cmín/Cvalle de entorno al 50 %.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

Existen datos farmacocinéticos limitados en niños menores de 2 años. Se ha estudiado la farmacocinética de lopinavir/ritonavir 300/75 mg/m² dos veces al día y 230/57,5 mg/m² dos veces al día en un total de 53 pacientes pediátricos en un rango de edad de 6 meses a 12 años. Los valores de los parámetros farmacocinéticos , y medios de lopinavir en el estado estacionario fueron 72,6 ± 31,1 microgramos•h/ml para el AUC, 8,2 ± 2,9 para la C_max y 3,4 ± 2,1 microgramos/ml para la C_min después de la administración de 230/57,5 mg/m² de lopinavir/ritonavir dos veces al día sin nevirapina(n=12) y 85,8 ± 36,9 microgramos•h/ml; 10,0 ± 3,3 y 3,6 ± 3,5 microgramos/ml, respectivamente, después de la administración de la combinación de 300/75 mg/m² de lopinavir/ritonavir dos veces al día con nevirapina (n=12). Con el régimen de 230/57,5 mg/m² dos veces al día sin nevirapina y el de 300/75 mg/m² dos veces al día con nevirapina se alcanzan unas concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron 400/100 mg dos veces al día sin nevirapina.

Sexo, origen étnico y edad

No se ha estudiado la farmacocinética de lopinavir/ritonavir en personas de edad avanzada. En pacientes adultos no se han observado diferencias con respecto a la edad y el género. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas al origen étnico.

Embarazo y posparto

En un estudio farmacocinético abierto, 12 embarazadas con infección por el VIH que tenían un embarazo inferior a 20 semanas y que estaban bajo tratamiento antirretrovírico combinado recibieron inicialmente lopinavir/ritonavir con dosis de 400 mg/100 mg (dos comprimidos de 200/50 mg) dos veces al día hasta la semana 30 del embarazo. A las 30 semanas del embarazo, la dosis se incrementó a 500/125 mg (dos comprimidos de 200/50 mg más un comprimido de 100/25 mg) dos veces al día hasta que pasaron 2 semanas desde el posparto. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de lopinavir durante cuatro periodos de 12 horas durante el segundo trimestre (20-24 semanas del embarazo), el tercer trimestre antes del aumento de dosis (30 semanas del embarazo), el tercer trimestre tras el aumento de dosis (32 semanas del embarazo) y en la 8 semana de posparto. El aumento de dosis no dio lugar a un aumento significativo de la concentración plasmática de lopinavir.

En otro estudio de farmacocinética abierto, recibieron lopinavir/ritonavir 19 embarazadas con infección por el VIH a dosis de 400/100 mg dos veces al día como parte de un tratamiento antirretrovírico combinado durante el embarazo y desde antes de la concepción. Se recogió una serie de muestras de sangre antes de administrar la dosis (predosis) en periodos de 12 horas durante el trimestre 2, 3, en el momento del nacimiento y en las semanas 4-6 desde el posparto (en las mujeres que continuaron el tratamiento tras el parto) para un análisis farmacocinético de las concentraciones plasmáticas de lopinavir libres y totales.

En la Tabla 6 se recogen los datos farmacocinéticos de embarazadas con infección por el VIH-1 que recibieron comprimidos de lopinavir/ritonavir a dosis de 400/100 mg (ver sección 4.2).

Tabla 6

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de lopinavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, ya que el aclaramiento renal de lopinavir es despreciable, no se espera una disminución del aclaramiento total corporal en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

En un ensayo de dosis múltiple con 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día se compararon los parámetros farmacocinéticos de lopinavir en el estado estacionario en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática leve a moderada con los obtenidos en pacientes infectados por el VIH con función hepática normal. Se observó un aumento discreto en las concentraciones totales de lopinavir de aproximadamente un 30%, que no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los ensayos de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros se identificó que el hígado, el riñón, el tiroides, el bazo y las células rojas de la sangre circulante eran los órganos diana más importantes. Los cambios hepáticos indicaron la hiperplasia celular con degeneración focal. Aunque la exposición que produjo estos cambios fue comparable o menor a la exposición clínica en humanos, las dosis en animales fueron 6 veces mayores que la dosis clínica recomendada. La degeneración leve de los túmulos renales sólo se observó en ratones tras una exposición superior al doble de la recomendada en humanos; el riñón no se vio afectado en ratas y perros. En ratas la disminución de tiroxina en suero produjo un aumento de la liberación de la hormona estimulante del tiroides (TSH) con la consiguiente hipertrofia de células foliculares en las glándulas tiroideas. Estos cambios fueron reversibles tras la retirada del fármaco y no se presentaron en ratones y perros. En ratas se observó anisocitosis y poikilocitosis Coombs-negativas, pero no en ratones y perros. Se observó esplenomegalia en ratas, pero no en otras especies. El colesterol sérico aumentó en roedores, pero no en perros, mientras que los triglicéridos aumentaron solamente en ratones.

En los ensayos in vitro, las concentraciones más altas probadas de lopinavir/ritonavir, correspondientes a una exposición a lopinavir 7 veces mayor que los niveles plasmáticos totales y 15 veces mayor que los de lopinavir libre alcanzados en humanos con las dosis terapéuticas máximas recomendadas, produjeron una inhibición del 30% de los canales cardiacos de potasio humanos clonados (human ether-à-go-go related gene, hERG). En contraste, concentraciones similares de lopinavir/ritonavir no produjeron un retraso en la repolarización de las fibras cardiacas de Purkinge caninas. Concentraciones menores de lopinavir/ritonavir tampoco produjeron un bloqueo significativo de la corriente en canales de potasio (hERG). Los ensayos de distribución en tejidos realizados en ratas no sugieren una retención significativa del principio activo a nivel cardiaco; a las 72 horas el AUC en el corazón fue aproximadamente el 50% del AUC medido en plasma. Por tanto, es razonable esperar que los niveles cardiacos de lopinavir no sean significativamente más altos que los niveles plasmáticos.

En perros se han observado ondas U prominentes en el electrocardiograma, asociadas a una prolongación del intervalo PR y bradicardia. Se cree que estos efectos se deben a trastornos electrolíticos. La relevancia clínica de estos datos preclínicos es desconocida.

Sin embargo, no se pueden descartar potenciales efectos cardiacos de este medicamento en humanos (ver las secciones 4.4 y 4.8).

En ratas se observó, con dosis tóxicas para la madre, embriotoxicidad (abortos, disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso del feto, aumento de la frecuencia de modificaciones esqueléticas) y toxicidad en el desarrollo posnatal (disminución de la supervivencia de las crías). La exposición sistémica a lopinavir/ritonavir con las dosis tóxicas para la madre y durante el desarrollo fue menor que la exposición con las dosis terapéuticas recomendadas en humanos.

Los ensayos de carcinogénesis a largo plazo con lopinavir/ritonavir en ratones revelaron una inducción mitogénica no genotóxica de tumores de hígado, considerada de pequeña relevancia para el riesgo en humanos.

Los ensayos de carcinogénesis en ratas no han revelado hallazgos tumorogénicos. No se encontró que lopinavir/ritonavir fuera mutagénico o clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo el ensayo de mutación inversa de Ames en bacterias, el ensayo de linfoma en ratón, el de micronúcleos en ratón y el de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

6. Datos farmacéuticos

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Laurato de sorbitán

Sílice, coloidal anhidra

Copovidona

Fumarato estearil de sodio

Cubierta pelicular

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol

Hidroxipropilcelulosa

Talco

Sílice, coloidal anhidra

Polisorbato 80

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

2 años

Frasco de HDPE: Usar en un plazo de 120 días tras la primera apertura.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película Envase de blísteres OPA/Al/PVC-aluminio. El tamaño del envase está disponible en:

• 60 (2 cajas de 30 o 2 cajas de 30x1unidosis) comprimidos recubiertos con película.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de rosca de polipropileno blanco opaco con sello por inducción de aluminio y desecante. El tamaño del envase está disponible en:

• 1 frasco de 60 comprimidos recubiertos con película.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg comprimidos recubiertos con película Envase de blísteres OPA/Al/PVC-aluminio. El tamaño del envase está disponible en:

• 120 (4 cajas de 30 o 4 cajas de 30x1 unidosis) o 360 (12 cajas de 30) comprimidos recubiertos con película.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de rosca de polipropileno blanco opaco con sello por inducción de aluminio y desecante. El tamaño del envase está disponible en:

• 1 frasco de 120 comprimidos recubiertos con película.
• Envase múltiple de 360 (3 frascos de 120) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación.

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Viatris Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irlanda

8. NúmeroS de LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1067/001

EU/1/15/1067/002

EU/1/15/1067/003

EU/1/15/1067/004

EU/1/15/1067/005

EU/1/15/1067/006

EU/1/15/1067/007

EU/1/15/1067/008

9. Fecha de la primera autorización/ renovación de la autorización

Fecha de la primera autorización: 14 enero 2016

Fecha de de la renovación: 16 noviembre 2020

10. Fecha de la revisión del TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http:/www.ema.europa.eu.