Onerji (60 mg + 7,5 mg)/ml solución para perfusión – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Onerji (60 mg + 7,5 mg)/ml solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mililitro contiene 60 mg de levodopa y 7,5 mg de carbidopa (como monohidrato). Cada vial de 7,2 ml contiene 432 mg de levodopa y 54 mg de carbidopa (como monohidrato).

Excipiente con efecto conocido

Cada mililitro contiene 3 mg de polisorbato 80.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión (perfusión).

Solución transparente y amarillenta. El pH es de entre 9,3 y 9,7 y la osmolalidad es de aproximadamente entre 900 y 1 100 mOsm/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Onerji está indicado para el tratamiento de las fluctuaciones motoras en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada que no están suficientemente controladas con medicamentos antiparkinsonianos orales.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Onerji se administra con una dosis matinal oral de levodopa. Se puede recetar levodopa oral adicional en caso necesario. Si es necesario, se pueden tomar de forma concomitante otras clases de medicamentos para la enfermedad de Parkinson, que se pueden ajustar según sea necesario.

La dosis diaria máxima recomendada de Onerji es 720 mg del componente de levodopa y 90 mg del componente de carbidopa. El tratamiento con Onerji consiste en una dosis diurna individualizada administrada durante 18 horas, que se inicia aproximadamente 3 horas antes de la hora prevista a la que se despierta el paciente, y una dosis nocturna fija administrada durante 6 horas.

Instrucciones para el inicio y el ajuste posológico

• Paso 1: La dosis oral total diaria de equivalentes de levodopa se debe calcular utilizando los factores de conversión de levodopa adecuados (tabla 1).

• Paso 2: El tratamiento con Onerji se debe iniciar con la dosis completa (720 mg de levodopa)

  junto con una dosis matinal oral de levodopa. Si los pacientes estaban recibiendo una dosis oral total diaria de equivalentes de levodopa mayor de 720 mg antes de iniciar el tratamiento con Onerji, se debe añadir levodopa oral adyuvante a lo largo del día para compensar la diferencia entre su dosis oral total diaria de equivalentes de levodopa menos los 720 mg de levodopa aportados por Onerji y la dosis matinal oral de levodopa. Si se administra de forma concomitante un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) con Onerji, se debe aplicar el factor de multiplicación para los inhibidores de la COMT al componente de levodopa de Onerji.

• Paso 3: Se debe ajustar la levodopa oral adyuvante, en caso necesario. Si es necesario reducir la dosis diaria total de levodopa de los pacientes, se debe ajustar la dosis de levodopa oral adyuvante antes de reducir la dosis de Onerji con arreglo a la tabla 2.

Cálculo de la dosis oral total diaria de equivalentes de levodopa

Se debe determinar la dosis diaria de equivalentes de levodopa procedente de las formulaciones de levodopa oral y del tratamiento con inhibidores de la COMT de acuerdo con los factores de conversión indicados a continuación (tabla 1).

Tabla 1 Cálculo de los equivalentes de levodopa

Optimización y mantenimiento

El médico prescribe la dosis diaria de levodopa de Onerji en función de las necesidades del paciente, eligiendo entre 8 pautas posológicas que varían entre 370 mg y 720 mg (tabla 2).

Tabla 2 Dosis diaria de levodopa de Onerji

Interrupción del tratamiento

En general, se debe evitar la interrupción repentina o la reducción rápida de la dosis de Onerji sin administrar un tratamiento dopaminomimético alternativo, con el fin de reducir el riesgo de hiperpirexia y confusión inducidas por la retirada.

Si es necesario que el paciente interrumpa el tratamiento con Onerji, se debe reducir progresivamente la dosis o se debe sustituir el tratamiento por levodopa oral.

Se puede interrumpir el tratamiento con Onerji sin acciones adicionales durante periodos breves de tiempo (menos de 3 horas), por ejemplo, cuando el paciente se duche.

Si se produce o se prevé una interrupción prolongada del tratamiento (superior a 3 horas), se debe indicar a los pacientes que tomen levodopa oral, conforme a las instrucciones del profesional sanitario, hasta que pueda reanudarse el tratamiento con Onerji.

Se recomienda prescribir un medicamento de levodopa oral de reserva por si se interrumpe la administración de Onerji.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

El ajuste de la dosis se debe realizar con precaución en pacientes de 85 años de edad y mayores.

Insuficiencia renal y hepática

No hay estudios sobre la farmacocinética de Onerji en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

La posología de Onerji se individualiza mediante el ajuste de la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo (que se corresponde con las exposiciones plasmáticas de levodopa y carbidopa optimizadas individualmente); por consiguiente, para el ajuste de la dosis se tienen en cuenta indirectamente los posibles efectos de la insuficiencia hepática y renal en la exposición a la levodopa y a la carbidopa (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

El uso de Onerji en la población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson no es apropiado.

Forma de administración

Onerji se administra en forma de perfusión subcutánea continua, durante las 24 horas del día, con una bomba de administración del medicamento.

Onerji solo se debe usar con uno de los siguientes sistemas de administración:

• Sistema de administración Yurway, que incluye una bomba de batería recargable Yurway y un cartucho de medicación (depósitos) Yurway de un solo uso estéril con adaptadores para viales acoplados. El sistema de administración Yurway se usa con kits de perfusión de un solo uso estériles. Para ver instrucciones detalladas, consultar el Manual del usuario del sistema de administración Yurway.
• Bomba Crono Twin ND, que usa jeringas (depósitos) de un solo uso estériles, adaptadores para viales y kits de perfusión. Para ver instrucciones detalladas, consultar las Instrucciones de uso de Crono Twin ND.

Onerji no se debe administrar con ninguna otra bomba de administración de medicamentos. Solo se ha validado la compatibilidad del sistema de administración Yurway y de Crono Twin ND con Onerji. Ambos sistemas de administración se pueden programar para proporcionar flujos diurno y nocturno a través de dos lugares de perfusión conforme a las pautas posológicas prescritas de Onerji en pacientes con enfermedad de Parkinson, y mostraron un funcionamiento equivalente.

Antes de iniciar el uso domiciliario, el médico debe valorar si el paciente puede usar de forma segura el sistema de administración Yurway o Crono Twin ND de manera independiente. Tras la formación, los pacientes que no sean capaces de realizar todas las tareas críticas de forma segura deben usar el sistema con la ayuda de un cuidador que haya recibido la formación adecuada. Solo los pacientes y/o cuidadores que hayan recibido formación y a los que se haya considerado competentes pueden usar el sistema de administración Yurway o Crono Twin ND en el domicilio. Si se observan dificultades en el uso, se deberá repetir la formación (ver sección 6.6).

Las zonas recomendadas para los lugares de perfusión son el abdomen, los flancos y la cara externa de los muslos. En caso necesario, también se puede usar la cara posterolateral de la parte superior del brazo. Puede ser necesaria la ayuda de un cuidador que haya recibido la formación adecuada para algunos lugares de perfusión de difícil acceso como los flancos.

Se debe indicar a los pacientes y, si procede, a sus cuidadores que alternen los lugares de perfusión diariamente, evitando volver al mismo lugar de perfusión durante al menos 2 semanas, y que limpien el área de perfusión con un desinfectante tal como les recomiende su profesional sanitario. Las cánulas se deben colocar con una separación de al menos 5 cm y a una distancia mínima de 5 cm del ombligo. Se deben evitar lugares de perfusión situados sobre lesiones cutáneas (p. ej., nódulos, hematoma, áreas con eritema o edema) o sobre huesos, vasos sanguíneos, tatuajes o tejido cicatricial (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Glaucoma de ángulo cerrado.

• Administración concomitante de inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO)

  (p. ej., fenelzina, tranilcipromina).

• Pacientes con deterioro cognitivo importante.
• Trastornos en los que los adrenérgicos están contraindicados, por ejemplo, feocromocitoma, hipertiroidismo y síndrome de Cushing.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Somnolencia y episodios de inicio repentino del sueño

La levodopa se ha asociado a somnolencia y episodios de inicio repentino del sueño (ver sección 4.7). Se ha notificado muy raras veces el inicio repentino del sueño durante actividades diarias, en algunos casos sin consciencia de ello o sin signos de aviso. Se debe informar a los pacientes de ello y se les debe indicar que tengan precaución al conducir o utilizar máquinas durante el tratamiento (ver sección 4.7). Los pacientes que hayan experimentado somnolencia y/o un episodio de inicio repentino del sueño deben abstenerse de conducir o utilizar máquinas. Además, se puede considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Hiperpirexia y confusión inducidas por la retirada

Se ha notificado un complejo de síntomas que se asemeja al síndrome neuroléptico maligno (caracterizado por temperatura elevada, rigidez muscular, alteración de la conciencia e inestabilidad neurovegetativa) sin otra etiología evidente asociado a una reducción rápida de la dosis, la retirada del tratamiento o el cambio del tratamiento dopaminérgico (ver sección 4.2).

Acontecimientos isquémicos cardiovasculares

La levodopa se debe administrar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular grave. En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio que tienen arritmias auriculares, nodales o ventriculares residuales, se debe vigilar la función cardiaca con especial atención durante el periodo de ajustes iniciales de la dosis de Onerji.

Alucinaciones, psicosis y confusión

Hay un aumento del riesgo de alucinaciones y psicosis en pacientes que toman levodopa.

Las alucinaciones pueden aparecer poco después del inicio del tratamiento con levodopa y responder a la reducción de la dosis de levodopa.

Las alucinaciones se pueden acompañar de confusión, insomnio y soñar en exceso. Puede presentarse pensamiento y comportamiento anormales con uno o más síntomas, tales como ideas paranoides, delirios, alucinaciones, confusión, comportamiento de tipo psicótico, desorientación, comportamiento agresivo, agitación y delirium.

Los pacientes con un trastorno psicótico grave o antecedentes de trastorno psicótico deben ser tratados con precaución con Onerji debido al riesgo de exacerbación de la psicosis.

Además, los medicamentos que antagonizan los efectos de la dopamina empleados para tratar la psicosis pueden exacerbar los síntomas de la enfermedad de Parkinson y pueden reducir la eficacia de Onerji.

Control de los impulsos y comportamientos compulsivos

Los pacientes pueden experimentar un impulso intenso de jugar, un aumento de los impulsos sexuales, impulsos intensos de gastar dinero, atracones o comer compulsivamente y/u otros impulsos intensos, así como la incapacidad de controlar estos impulsos mientras toman uno o más de los medicamentos utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que aumentan el tono dopaminérgico central.

En algunos casos, aunque no en todos, se notificó que estos impulsos se detuvieron al reducir la dosis

o interrumpir el tratamiento con el medicamento. Debido a que es posible que los pacientes no reconozcan estos comportamientos como anormales, es importante que los médicos prescriptores pregunten a los pacientes o a sus cuidadores específicamente por la aparición o el aumento del impulso de jugar, impulsos sexuales, gasto descontrolado, atracones o comer compulsivamente u otros impulsos durante el tratamiento con Onerji.

Si un paciente presenta este tipo de impulsos, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Onerji.

Hipotensión ortostática

La levodopa puede causar hipotensión ortostática. Onerji se debe administrar con precaución con otros medicamentos que pueden causar hipotensión ortostática, por ejemplo, medicamentos antihipertensivos.

Discinesia

Los productos que contienen levodopa pueden causar discinesia. Puede ser necesario reducir la dosis de Onerji o de otros medicamentos utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Reacciones en el lugar de perfusión

Onerji se asocia a reacciones locales en el lugar de perfusión. Se debe indicar a los pacientes que alternen los lugares de perfusión diariamente, evitando volver al mismo lugar de perfusión durante al menos 2 semanas, y que limpien el área de perfusión con un desinfectante. Las cánulas se deben colocar con una separación de al menos 5 cm y a una distancia mínima de 5 cm del ombligo. Se deben evitar lugares de perfusión situados sobre lesiones cutáneas (p. ej., nódulos, hematoma, infección, áreas con eritema o edema) o sobre huesos, vasos sanguíneos, tatuajes o tejido cicatricial.

Se debe indicar a los pacientes que vigilen cuidadosamente cualquier cambio en la piel en el lugar de perfusión que pueda indicar una posible infección, como enrojecimiento asociado a calor, hinchazón y dolor, particularmente si se acompaña de fiebre. La mayoría de las reacciones de infección en el lugar de perfusión se pueden resolver con antibióticos tópicos u orales y no requieren la interrupción del tratamiento con Onerji. En casos más graves de infección en el lugar de perfusión (p. ej., celulitis o absceso), puede ser necesaria la hospitalización para la administración de antibióticos intravenosos, el drenaje de un absceso y/o la eliminación de tejido cutáneo infectado.

Neuropatía

Se debe vigilar clínicamente en los pacientes la aparición de neuropatía después del inicio del tratamiento con Onerji, especialmente en pacientes con neuropatía preexistente y en pacientes que estén tomando otros medicamentos o que presenten trastornos médicos asociados a neuropatía. En los pacientes que presenten signos y síntomas de neuropatía después del inicio del tratamiento se deben medir las concentraciones de las vitaminas B6, B9 y B12 (ver sección 4.8). Se deben administrar suplementos en caso de deficiencias, en particular si se observan concentraciones marcadamente bajas.

Deficiencia de vitamina B6

El tratamiento con levodopa/carbidopa puede provocar deficiencia de vitamina B6, lo que puede aumentar el riesgo de crisis epilépticas, especialmente en pacientes que reciben dosis más altas y/o en aquellos con estado nutricional deficiente. Se debe considerar la monitorización de los niveles de piridoxina (vitamina B6) y la suplementación con vitamina B6 en pacientes que reciben levodopa/carbidopa a dosis altas y en aquellos que presentan manifestaciones clínicas que sugieran deficiencia de vitamina B6.

Depresión y tendencias suicidas

Se debe vigilar atentamente en todos los pacientes la aparición de depresión con tendencias suicidas.

Glaucoma de ángulo abierto crónico

Se puede tratar con precaución con Onerji a los pacientes siempre que la presión intraocular esté bien controlada y se vigile atentamente en el paciente la aparición de cambios en la presión intraocular durante el tratamiento.

Enfermedad ulcerosa péptica

El tratamiento con levodopa puede aumentar la posibilidad de hemorragia digestiva alta en pacientes con antecedentes de úlcera péptica.

Seguimiento analítico

Se recomienda una evaluación periódica de las funciones hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal durante el tratamiento prolongado.

Interferencia con las pruebas analíticas

La levodopa puede causar una reacción positiva falsa para cuerpos cetónicos urinarios cuando se usa una tira reactiva para la determinación de cetonuria, y esta reacción no se alterará hirviendo la muestra de orina. Se pueden producir resultados negativos falsos con el uso de métodos de glucosa-oxidasa para el análisis de la glucosuria. Se debe tener precaución al interpretar las mediciones de catecolaminas en plasma y orina, ya que el tratamiento con levodopa puede elevar sus concentraciones.

Excipiente

Este medicamento contiene 3 mg de polisorbato 80 en cada mililitro. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con Onerji. Se conocen las siguientes interacciones con la combinación genérica levodopa/carbidopa.

Inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO)

La levodopa está contraindicada en pacientes tratados con inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO) (p. ej., fenelzina, tranilcipromina; ver sección 4.3), ya que la administración concomitante de levodopa con inhibidores no selectivos de la MAO podría causar una crisis hipertensiva. Se deben interrumpir estos inhibidores al menos 14 días antes del inicio del tratamiento con Onerji.

Se requiere precaución en la administración concomitante de Onerji con los siguientes medicamentos:

Inhibidores selectivos de la monoaminooxidasa (MAO)

El uso de inhibidores selectivos de la MAO-B (p. ej., rasagilina y selegilina) con levodopa se puede asociar a hipotensión ortostática. Se debe vigilar a los pacientes que estén tomando estos medicamentos.

Inhibidores de la COMT (tolcapona, entacapona, opicapona)

Los inhibidores de la COMT aumentan la biodisponibilidad de la levodopa. Puede ser necesario ajustar la dosis de Onerji.

Amantadina

La amantadina tiene un efecto sinérgico con la levodopa y puede aumentar los acontecimientos de insuficiencia renal y hepática relacionados con la levodopa. Puede ser necesario ajustar la dosis de Onerji.

Antidepresivos tricíclicos

Ha habido informes raros de reacciones adversas, tales como hipertensión y discinesia, con la administración concomitante de antidepresivos tricíclicos y levodopa.

Antihipertensivos

El uso concomitante de levodopa/carbidopa con medicamentos antihipertensivos puede causar hipotensión postural sintomática. Puede ser necesario reducir la dosis de los medicamentos antihipertensivos después de iniciar el tratamiento con Onerji o de aumentar la dosis de este.

Antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2 e isoniazida

Los antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2 (p. ej., fenotiazinas, butirofenonas, risperidona y metoclopramida) y la isoniazida pueden reducir el efecto terapéutico de la levodopa. Se debe vigilar en los pacientes el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos suficientes relativos al uso de levodopa/carbidopa en mujeres embarazadas. Los estudios de levodopa y carbidopa realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Onerji durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

La levodopa y, posiblemente, los metabolitos de la levodopa se excretan en la leche materna. Existe evidencia de que la lactancia se suprime durante el tratamiento con levodopa.

Se desconoce si la carbidopa o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los estudios realizados en animales han mostrado la excreción de carbidopa en la leche materna.

No hay datos suficientes sobre los efectos de la levodopa/carbidopa o de sus metabolitos en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Onerji.

Fertilidad

En los estudios de reproducción no se observaron efectos en la fertilidad en ratas que recibieron levodopa/carbidopa.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de levodopa/carbidopa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante, ya que puede asociarse a somnolencia, episodios de sueño repentino, mareo e hipotensión ortostática. Por consiguiente, se debe tener precaución al conducir o utilizar máquinas durante el tratamiento con Onerji. Se debe indicar a los pacientes que presenten somnolencia y/o episodios de sueño repentino que se abstengan de conducir o de realizar actividades (p. ej., utilizar máquinas) hasta que dichos episodios recurrentes y la somnolencia se hayan resuelto (ver sección 4.4).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas con Onerji fueron reacciones en el lugar de perfusión tales como nódulo (70,4 %), hematoma (64,9 %), dolor (23,2 %), infección (19,3 %), eritema (18,4 %), escara (12,9 %), y discinesia (11,5 %). En la sección 4.4 se describen las medidas de mitigación.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 3 mostrada a continuación se presentan las reacciones adversas previstas con Onerji según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA y la frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3 Lista tabulada de reacciones adversas

¹ Términos agrupados que incluyen términos preferentes estrechamente relacionados. ² Ver descripción de reacciones adversas seleccionadas.

³ Estas reacciones adversas no se han notificado con Onerji, pero se prevén con la levodopa oral.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en el lugar de perfusión

Las reacciones adversas más frecuentes asociadas a Onerji fueron reacciones en el lugar de perfusión (88,8 % de los pacientes durante una exposición media al tratamiento de 1,6 años), que incluyen nódulos, hematomas, dolor, infección, eritema, escaras e hinchazón. La mayoría de las reacciones en el lugar de perfusión fueron de intensidad leve y no graves y fueron controlables por los propios pacientes. Se notificaron infecciones en el lugar de perfusión en el 19,3 % de los pacientes: en la mayoría de los casos se resolvieron con antibióticos tópicos u orales, mientras que en algunos casos se requirieron antibióticos intravenosos y/o incisión y drenaje. En la sección 4.4 se describen las medidas de mitigación.

Discinesia

Se notificó discinesia como reacción adversa en el 11,5 % de los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con Onerji. La mayoría de los acontecimientos de discinesia fueron de intensidad leve o moderada y se resolvieron espontáneamente o tras la reducción de la dosis de levodopa. El tratamiento se interrumpió en el 1 % de los pacientes debido a discinesia.

Neuropatía

En estudios clínicos, el 3 % de los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con Onerji presentó neuropatía periférica (ver sección 4.4). Todos los casos se clasificaron como subagudos o crónicos, y el 84 % de los acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada. La neuropatía se caracterizó con mayor frecuencia como sensitiva o sensitivomotora. La mayoría de los casos se notificaron asociados a niveles bajos de vitamina B (78 % de los casos; 61 %, 39 % y 17 % con niveles bajos de vitamina B6, B9 o B12, respectivamente) y una dosis diaria alta de levodopa. El tratamiento se interrumpió en el 0,7 % de los pacientes debido a neuropatía.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis con Onerji, se debe interrumpir la perfusión y se debe desconectar la bomba de administración del medicamento.

El tratamiento de una sobredosis es, en general, similar al de una sobredosis de levodopa. La piridoxina no es eficaz para revertir las acciones de la levodopa/carbidopa.

Se debe vigilar a los pacientes y administrarles tratamiento complementario. Se debe hacer un seguimiento electrocardiográfico y se debe observar atentamente al paciente para detectar la aparición de arritmias cardiacas; en caso necesario, se debe administrar el tratamiento antiarrítmico adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiparkinsonianos, dopa y derivados de la dopa, código ATC: N04BA02.

Mecanismo de acción

Levodopa

La levodopa, el precursor metabólico de la dopamina, atraviesa la barrera hematoencefálica y se convierte en dopamina en el encéfalo. Se cree que este es el mecanismo por el que la levodopa trata los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Carbidopa

La levodopa se descarboxila rápidamente en dopamina en tejidos extracerebrales, de manera que solo una pequeña parte de una dosis administrada es transportada inalterada al sistema nervioso central. La carbidopa es un inhibidor de la descarboxilasa. Debido a que su actividad de inhibición de la descarboxilasa está limitada a los tejidos extracerebrales, la administración de carbidopa con levodopa aumenta la disponibilidad de la levodopa en el encéfalo. La adición de carbidopa a la levodopa reduce los efectos periféricos (p. ej., náuseas y vómitos) debido a la descarboxilación de la levodopa; sin embargo, la carbidopa no reduce las reacciones adversas debidas a los efectos centrales de la levodopa.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de Onerji se estudió en un ensayo clínico realizado en pacientes con enfermedad de Parkinson que experimentaban fluctuaciones motoras que no podían mejorarse más ajustando los medicamentos antiparkinsonianos.

Este ensayo constó de los siguientes periodos consecutivos:

(a) periodo abierto de ajuste de 4-6 semanas con levodopa/carbidopa oral de liberación inmediata; (b) periodo abierto de 4-6 semanas de conversión a Onerji complementado con levodopa/carbidopa oral de liberación inmediata a demanda;

(c) ensayo aleatorizado, con enmascaramiento doble, con doble simulación, con grupos paralelos y controlado con tratamiento activo de 12 semanas de duración (periodo de mantenimiento).

Los pacientes (con una puntuación ≤ 3 en la escala de Hoehn y Yahr modificada en periodo on) eran elegibles para participar en el ensayo si estaban experimentando una media de al menos 2,5 horas de tiempo off al día con el tratamiento actual, con al menos 4 dosis/día de levodopa/inhibidor de la dopa-descarboxilasa (o al menos 3 dosis/día de levodopa/inhibidor de la dopa-descarboxilasa de liberación prolongada) y un mínimo de 400 mg/día de equivalentes de levodopa. Se permitió el tratamiento concomitante con agonistas dopaminérgicos, inhibidores selectivos de la monoaminooxidasa B, amantadina y anticolinérgicos, siempre que las dosis fueran estables antes de la inscripción en el ensayo.

No se permitió a los pacientes recibir tratamiento de rescate con levodopa o inhibidores de la catecol-O-metil-transferasa durante el ensayo.

En el ensayo se inscribió a 381 pacientes. De ellos, 259 pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir levodopa/carbidopa oral de liberación inmediata (n = 131) u Onerji (n = 128), a las dosis determinadas durante los periodos de ajuste y de conversión, con al menos una dosis de levodopa/carbidopa oral de liberación inmediata por la mañana. Se administró Onerji o la solución de placebo por vía subcutánea continuamente durante 24 horas mediante un sistema de bomba de administración del medicamento.

En el momento de la inscripción, entre los 259 pacientes aleatorizados (63,7 % de hombres) la edad media (63,5 años, con un 44,8 % de los pacientes de 65 años de edad o mayores), la duración media de la enfermedad de Parkinson (9,6 años), la duración media de las fluctuaciones motoras (4,5 años), el tiempo on diario medio sin discinesia problemática (9,4 horas) y el tiempo off diario medio (6,07 horas) estaban distribuidos de manera similar entre los grupos de tratamiento.

En la aleatorización (momento inicial), la media (desviación estándar) de la dosis diaria total de levodopa era de 1 237 (447) mg en los pacientes aleatorizados al grupo de Onerji (incluida la levodopa/carbidopa de liberación inmediata complementaria) y de 1 065 (409) mg en los pacientes aleatorizados al grupo de levodopa/carbidopa de liberación inmediata.

La variable primaria de eficacia en el ensayo fue la variación media desde el momento inicial hasta la semana 12 en el tiempo on diario total medio sin discinesia problemática, basada en un diario de la enfermedad de Parkinson normalizado respecto de un periodo de vigilia de 16 horas. El grupo de Onerji mostró una eficacia superior en la variable primaria en comparación con el grupo de levodopa/carbidopa de liberación inmediata (1,72 horas, p < 0,0001). También se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en la variación media del tiempo off (variable secundaria fundamental) a favor del grupo de Onerji en comparación con el grupo de levodopa/carbidopa de liberación inmediata (–1,4 horas, p < 0,0001) (tabla 4, figura 1).

Tabla 4 Variación desde el momento inicial hasta la semana 12 en el tiempo on sin discinesia problemática y en el tiempo off

Figura 1 Análisis principal: Valores reales de las medias de mínimos cuadrados (error estándar) por visita del tiempo on sin discinesia (horas) normalizado (conjunto por intención de tratar)

Ajust.: ajustada (media de mínimos cuadrados); D1ED: día 1 del periodo de enmascaramiento doble; D1LI: día 1 del periodo abierto de ajuste de levodopa/carbidopa de liberación inmediata (LD/CD-LI); D1ND: día 1 del periodo abierto de conversión a Onerji; EDDS: enmascaramiento doble, doble simulación; EE: error estándar; LI: liberación inmediata; ND: Onerji; S1/4/8/12ED: semana 1/4/8/12 del periodo de enmascaramiento doble.

El análisis de los valores reales en cada visita posinicial se realizó por separado y de manera similar al análisis principal utilizando el análisis de la covarianza (ANCOVA) con el procedimiento GLM en el programa SAS^® tras una imputación múltiple bajo la suposición de datos ausentes de manera aleatoria (AMA).

También se alcanzó significación estadística para otras variables secundarias conforme a la jerarquía predefinida utilizando un método de secuencia fija (tabla 5).

Tabla 5 Otras variables secundarias

^a Media de mínimos cuadrados de la variación respecto del momento inicial basada en el análisis de la covarianza

^b Escala unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson de la Sociedad de los Trastornos del

Movimiento (MDS-UPDRS, Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), parte II, aspectos motores de las experiencias de la vida diaria (M-EDL, Motor Aspects of Experiences of Daily Living)

^c Valor de p < 0,0001

^d Mínimos cuadrados para las proporciones basadas en un modelo mixto lineal general (GLIMMIX)

Electrofisiología cardiaca

No se observaron efectos relevantes sobre los parámetros electrocardiográficos en el programa de desarrollo clínico de Onerji, incluido un estudio exhaustivo del intervalo QT (TQT, Thorough QT) con carbidopa.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Onerji en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Onerji es una solución 8:1 de levodopa/carbidopa que se administra directamente en el espacio subcutáneo.

Tras la administración de Onerji en voluntarios sanos, se alcanzaron niveles plasmáticos de levodopa próximos al estado de equilibrio aproximadamente 2 horas después de la hora prevista de despertar (ver sección 4.2), que se mantuvieron durante la perfusión diurna.

En la figura 2 a continuación se muestra la exposición a la levodopa después de 24 horas de administración de Onerji.

Figura 2 Concentraciones plasmáticas de levodopa (ng/ml) después de 24 h de administración de Onerji

Dosis de Onerji de 720/90 mg de levodopa/carbidopa perfundida durante 24 h a 0,08 ml/h en el periodo entre 0 h y 6 h y a 0,64 ml/h en el periodo entre 6 h y 24 h.

La flecha en t = 0 indica el inicio de la perfusión con el flujo nocturno; la flecha en t = 6 indica el inicio de la perfusión con el flujo diurno que se puede ajustar en función de la hora prevista de despertar; la flecha en t = 9 indica la hora prevista de despertar (ver sección 4.2).

La biodisponibilidad estimada de la levodopa de Onerji respecto de los comprimidos de levodopa/carbidopa oral de liberación inmediata es 1,3 veces mayor.

La biodisponibilidad estimada de la carbidopa de Onerji respecto de los comprimidos de levodopa/carbidopa oral de liberación inmediata es 5,7 veces mayor.

La absorción de levodopa y carbidopa de Onerji no se ve afectada por la localización del lugar de perfusión.

Distribución

La levodopa se une aproximadamente en un 10-30 % a proteínas plasmáticas. La levodopa es transportada al encéfalo por el mecanismo transportador para aminoácidos neutros grandes.

La carbidopa se une aproximadamente en un 36 % a proteínas plasmáticas. La carbidopa no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Biotransformación

La levodopa experimenta metabolismo a través de cuatro vías: las dos vías principales son la descarboxilación por la dopa-descarboxilasa en dopamina, que puede ser metabolizada posteriormente para formar ácido 3,4-dihidroxifenilacético y ácido homovanílico y, en menor medida, la 3-O-metilación por la catecol-O-metiltransferasa (COMT) para formar 3-O-metildopa. Otras vías metabólicas son la transaminación por la tirosina-aminotransferasa y la oxidación por la tirosinasa u otros oxidantes.

La carbidopa es metabolizada en tres metabolitos principales: ácido 2-metil-3-metoxi-4-hidroxi-fenilpropiónico, ácido 2-metil-3,4-dihidroxi-fenilpropiónico y ácido 3-hidroxi-α-metil-fenilpropiónico. Estos tres metabolitos se eliminan principalmente en la orina sin alterar o como conjugados glucurónidos. La carbidopa inalterada representa el 30 % de la excreción urinaria total.

Eliminación

La semivida de eliminación plasmática de la levodopa procedente de Onerji es de aproximadamente 2,3 horas.

La semivida de eliminación plasmática de la carbidopa procedente de Onerji es de aproximadamente 2,7 horas.

Linealidad

Onerji muestra una farmacocinética proporcional a la dosis tanto para la levodopa como para la carbidopa a exposiciones que se corresponden con el intervalo posológico aprobado.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

No se ha evaluado específicamente el efecto de la edad en la farmacocinética de la levodopa y de la carbidopa tras la perfusión de Onerji. En el análisis de farmacocinética poblacional (intervalo de edad 20-84 años) no se observaron tendencias con la edad para la levodopa y la carbidopa. El ajuste de la dosis se debe realizar con precaución en pacientes de 85 años de edad y mayores.

Insuficiencia renal o hepática

No se ha establecido la farmacocinética de Onerji en personas con insuficiencia renal y/o hepática. La levodopa y la carbidopa se eliminan principalmente por vías no renales. Según el análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento de creatinina podría afectar a la eliminación de carbidopa; sin embargo, la magnitud del efecto para el aclaramiento de creatinina por encima de 30 ml/min no se considera clínicamente significativo. El ajuste de la dosis se debe realizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave.

Peso corporal

No se ha evaluado específicamente el efecto del peso corporal en la farmacocinética de la levodopa tras la perfusión de Onerji. Según el análisis de farmacocinética poblacional (intervalo de peso 43-136 kg), el peso corporal podría afectar al volumen de distribución y, por tanto, a la exposición a la levodopa y a la carbidopa. Sin embargo, dado que las dosis se individualizan con arreglo a la respuesta clínica, no es necesario ajustar la dosis en función del peso corporal.

Sexo o raza

No se ha evaluado específicamente el efecto del sexo en la farmacocinética tras la perfusión de Onerji. Según el análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento de levodopa en las mujeres fue un 13 % menor que en los hombres.

Tras la administración de Onerji, las exposiciones a la carbidopa y a la levodopa en sujetos japoneses fueron similares a las observadas en sujetos de raza blanca.

No es necesario ajustar la dosis en función del sexo o de la raza.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad para la reproducción, tanto la levodopa como la combinación de levodopa/carbidopa han causado malformaciones viscerales y esqueléticas en conejos.

Los efectos observados en un estudio de toxicidad a dosis repetidas en minicerdos realizado con la formulación de Onerji administrada mediante perfusión subcutánea se limitaron a reacciones en el lugar de perfusión. En este estudio, a la dosis máxima estudiada, las exposiciones sistémicas a la levodopa y a la carbidopa fueron aproximadamente 6-8 y 1,5 veces mayores, respectivamente, que las exposiciones en el ser humano a la dosis máxima recomendada.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Arginina

Ácido ascórbico (E 300)

Acetilcisteína

Polisorbato 80 (E 433)

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

Vial sin abrir

3 años.

Tras la apertura

Usar inmediatamente. El medicamento debe utilizarse en un plazo de 24 horas (periodo de perfusión).

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en congelador (entre –25 °C y –15 °C).

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Onerji se debe descongelar antes de su uso. No usar Onerji durante al menos 5 horas después de sacarlo del congelador.

Se debe asignar una fecha límite de uso, 45 días después de la fecha de descongelación, en el espacio provisto en la caja.

Tras la descongelación: no conservar a temperatura superior a 25 °C. No refrigerar ni volver a congelar. Usar en un plazo de 45 días (fecha límite de uso indicada en el envase original).

No usar Onerji si ha expirado la fecha límite de uso y/o la fecha de caducidad.

Solo se deben sacar 2 viales del envase de cartón a la vez para la administración de la dosis diaria.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio de tipo I transparente con un tapón de goma de clorobutilo y una cápsula de cierre de plástico extraíble de color azul marino con precinto de aluminio.

Cada vial contiene 7,2 ml de solución para perfusión.

Tamaño de envase de 30 viales.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

• Los viales de Onerji son para un solo uso.
• La dosis diaria para perfusión se debe preparar justo antes de la administración para garantizar que el periodo comprendido entre el inicio de la preparación y el final de la administración diaria no sea superior a 25 horas.
• No usar un componente si este o su envase están dañados; eliminar de forma segura y usar un nuevo elemento.
• Onerji solo se debe utilizar si el color de la solución es amarillento.
• Onerji no se debe usar si la solución no es transparente o contiene partículas y/o si el color de la solución es marrón.
• Si la solución contiene burbujas, espere a que desaparezcan antes de retirar la cápsula de cierre azul del vial.
• No usar los dientes para quitar la cápsula de cierre azul del vial de Onerji.
• Para minimizar el riesgo de contaminación, no se debe tocar el tapón de goma gris situado en la parte superior del vial de Onerji.
• Si se derrama cualquier cantidad de Onerji, se debe limpiar inmediatamente para prevenir un contacto accidental con la piel y los ojos.
• Se debe reemplazar el depósito (el cartucho de medicación Yurway en caso de que se use el sistema de administración Yurway o la jeringa en caso de que se use la bomba Crono Twin ND) si se derrama Onerji sobre él.
• Se deben desechar el vial y el adaptador para vial tras la transferencia del medicamento al depósito.
• Se debe desechar el medicamento restante presente en los depósitos al final de la perfusión diaria.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Onerji se administra por vía subcutánea y solo se puede usar con uno de los siguientes sistemas de administración:

• Sistema de administración Yurway, que incluye una bomba de batería recargable Yurway y un cartucho de medicación (depósito) Yurway de un solo uso estéril para la solución de Onerji con adaptadores para viales acoplados. Se usa con kits de perfusión de un solo uso estériles. Si se usa el sistema de administración Yurway, consultar el Manual del usuario del sistema de administración Yurway para obtener instrucciones detalladas.
• Bomba Crono Twin ND, que usa jeringas (depósitos) de un solo uso estériles, adaptadores para viales y kits de perfusión. Si se usa la bomba Crono Twin ND, consultar las Instrucciones de uso de Crono Twin ND para obtener instrucciones detalladas.

Se debe proporcionar al paciente y al cuidador (si procede) una formación adecuada antes de usar el sistema de administración Yurway o la bomba Crono Twin ND, y posteriormente en caso necesario. Solo pueden usar las bombas de perfusión los pacientes y sus cuidadores que hayan recibido formación y a los que se considere competentes.

En el prospecto se presenta un resumen de cómo preparar la perfusión de Onerji para su administración.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Tanabe Pharma GmbH

Schiessstrasse 47

40549 Düsseldorf

Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/26/2026/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 27/abril/2026

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.