Phelinun – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PHELINUN 50 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión PHELINUN 200 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

PHELINUN 50 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión

Cada vial de polvo para concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de melfalán (en forma de melfalán clorhidrato).

Tras su reconstitución con 10 ml de disolvente, la concentración final de la solución es de 5 mg/ml.

Excipientes con efecto conocido

Cada vial reconstituido contiene 0,68 mmol (15,63 mg) de sodio, 400 mg de etanol y 6,2 g de propilenglicol.

PHELINUN 200 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión

Cada vial de polvo para concentrado para solución para perfusión contiene 200 mg de melfalán (en forma de melfalán clorhidrato).

Tras la reconstitución con 40 ml de disolvente, la concentración final de la solución es de 5 mg/ml.

Excipientes con efecto conocido

Cada vial reconstituido contiene 2,72 mmol (62,52 mg) de sodio, 1,6 g de etanol y 24,9 g de propilenglicol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión

Polvo: pastilla o polvo liofilizado de color blanco o amarillo pálido.

Disolvente: solución líquida transparente e incolora.

El pH de la solución reconstituida oscila entre 6,0 y 7,0 y la osmolalidad es 75 mOsmol/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Las dosis elevadas de PHELINUN usado solo o combinado con otros medicamentos citotóxicos o radiación corporal total, están indicadas para el tratamiento de:

• mieloma múltiple,
• linfoma maligno (linfoma de Hodgkin, no Hodgkin),
• leucemia linfoblástica y mieloblástica aguda,
• neuroblastoma infantil,
• cáncer de ovario,
• adenocarcinoma de mama.

PHELINUN en combinación con otros medicamentos citotóxicos está indicado como tratamiento de acondicionamiento de intensidad reducida (AIR) previo al trasplante alogénico de células progenitoras hempatopoyéticas (alo-TCPH) en procesos hematológicos malignos en adultos.

PHELINUN en combinación con otros medicamentos citotóxicos está indicado como régimen de acondicionamiento antes del trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas en enfermedades hematológicas en la población pediátrica, como:

• Tratamiento de acondicionamiento mieloablativo (AMA) en caso de enfermedades hematológicas malignas
• Tratamiento AIR en caso de enfermedades hematológicas no malignas.

4.2 Posología y forma de administración

La administración de PHELINUN debe estar supervisada por un médico con experiencia en el uso de medicamentos quimioterapéuticos y tratamientos de acondicionamiento antes del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

Posología

Adultos

Mieloma múltiple, linfoma maligno (linfoma de Hodgkin, no Hodgkin), leucemia linfoblástica y mieloblástica aguda (LLA y LMA), cáncer de ovario y adenocarcinoma de mama a dosis elevadas. La pauta posológica es: una dosis entre 100 y 200 mg/m² de superficie corporal (alrededor de 2,5 a 5,0 mg/kg de peso corporal). La dosis puede dividirse a partes iguales en 2 o 3 días consecutivos. Se requiere un trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas tras dosis mayores de 140 mg/m² de superficie corporal.

Enfermedades hematológicas malignas antes del trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas

La dosis recomendada es de 140 mg/m² en una perfusión diaria única o 70 mg/m² una vez al día durante dos días seguidos.

Población pediátrica

Leucemia linfoblástica y mieloblástica aguda a dosis elevadas

La pauta posológica es: una dosis entre 100 y 200 mg/m² de superficie corporal (alrededor de 2,5 a 5,0 mg/kg de peso corporal). La dosis puede dividirse a partes iguales en 2 o 3 días consecutivos. Se requiere un trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas tras dosis mayores de 140 mg/m² de superficie corporal.

Neuroblastoma infantil

La dosis recomendada para consolidar una respuesta obtenida con un tratamiento tradicional es una dosis única de 100 mg/m² a 240 mg/m² de superficie corporal (en ocasiones dividida a partes iguales a lo largo de 3 días consecutivos) junto con el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas. La perfusión se usa sola o en combinación con radioterapia u otros medicamentos citotóxicos.

Enfermedades hematológicas antes del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas La dosis recomendada es la siguiente:

• enfermedades hematológicas malignas: 140 mg/m2 en una perfusión diaria única;

• enfermedades hematológicas no malignas: 140 mg/m2 en una perfusión diaria única o

  70 mg/m2 una vez al día durante dos días seguidos.

Complicaciones tromboembólicas

Debe administrarse profilaxis para la trombosis durante al menos los cinco primeros meses de tratamiento, especialmente a pacientes con mayor riesgo de trombosis. La decisión de adoptar medidas profilácticas contra la trombosis debe adoptarse tras una evaluación exhaustiva de los riegos subyacentes en cada paciente (ver las secciones 4.4 y 4.8).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No hay una dosis recomendada para la administración de PHELINUN a los pacientes de edad avanzada.

Sin embargo, en los pacientes de edad avanzada frecuentemente se aplican las dosis tradicionales de melfalán.

La experiencia con el uso de melfalán a dosis elevadas en los pacientes de edad avanzada es limitada. Por tanto, debe prestarse atención a garantizar el estado funcional y la función de los órganos antes de usar melfalán a dosis elevadas en los pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

Debe ajustarse la posología en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.4). El aclaramiento de melfalán, aunque variable, puede disminuir con la insuficiencia renal. Se ha usado con éxito melfalán a dosis elevadas con rescate de células progenitoras hematopoyéticas incluso en pacientes dependientes de diálisis con insuficiencia renal terminal. Como orientación, es habitual una reducción de la dosis del 50 % para el tratamiento con melfalán a dosis altas sin rescate con células hematopoyéticas en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min). No deben utilizarse dosis altas de melfalán (superiores a 140 mg/m²) sin rescate con células hematopoyéticas en pacientes con insuficiencia renal más grave. Con las dosis intravenosas elevadas de melfalán (100 a 240 mg/m² de superficie corporal), la necesidad de reducir la dosis depende del grado de insuficiencia renal, de si las células progenitoras hematopoyéticas se vuelven a perfundir y de las necesidades terapéuticas. Debe administrarse la inyección de melfalán con rescate con células hematopoyéticas a dosis mayores de 140 mg/m².

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la posología para pacientes con insuficiencia hepática leve y no se dispone de datos suficientes en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Forma de administración

Se recomienda garantizar una hidratación adecuada y diuresis forzada de los pacientes y la administración profiláctica de antiinfecciosos (bacterianos, fúngicos, víricos). (ver sección 4.4).

El tratamiento previo con ciclofosfamida parece reducir la gravedad de las lesiones gastrointestinales inducidas por dosis elevadas de PHELINUN y debe consultarse la bibliografía para ver más detalles (ver sección 4.8).

Puede resultar de utilidad la adopción de medidas profilácticas como la administración de fármacos anti-infecciosos (ver sección 4.8).

La aparición de EICH puede evitarse usando terapia inmunosupresora tras el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas como profilaxis (ver sección 4.8).

PHELINUN es para uso intravenoso exclusivamente.

Podría observarse riesgo de extravasación cuando se administra PHELINUN por vía intravenosa periférica. En caso de extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la administración y se debe usar una vía venosa central.

Si se administra a dosis elevadas con o sin trasplante, se recomienda la administración en dilución por una vía venosa central para evitar la extravasación.

Se recomienda inyectar lentamente PHELINUN en concentrado (5 mg/ml) en el puerto de una solución para perfusión de administración rápida.

Si no es apropiada la inyección del concentrado (5 mg/ml) lentamente en una solución para perfusión de administración rápida, PHELINUN puede administrarse más diluido con una solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) en una solución de “administración lenta” en una bolsa de perfusión. El tiempo total desde la preparación de la solución hasta la finalización de la perfusión no debe superar una hora y 30 minutos. Cuando se diluye más en una solución para perfusión, PHELINUN tiene menor estabilidad y la velocidad de degradación aumenta rápidamente con el aumento de la temperatura.

Se recomienda dejar que la perfusión pase a una temperatura de menos de 25°C.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el producto La preparación de soluciones citotóxicas inyectables debe realizarse solo por profesionales de la salud cualificados, que conozcan la manipulación de agentes alquilantes, bajo condiciones que garanticen la protección del medio ambiente y la seguridad de los profesionales de la salud. Las excreciones y los vómitos deben manipularse con precaución. Debe advertirse al personal gestante y que eviten manipular PHELINUN.

Si PHELINUN entra en contacto con la piel, ésta se debe lavar de manera inmediata y abundantemente con agua y jabón.

En caso de contacto accidental con los ojos o las mucosas, se debe aclarar abundantemente con agua. Debe evitarse la inhalación del producto.

Los restos de medicamento, así como todos los materiales que se hayan usado para la reconstitución y la administración, deben eliminarse conforme a los procedimientos estándar aplicables a los productos citotóxicos, con la debida consideración de los requisitos locales relacionados con la eliminación de residuos peligrosos.

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Embarazo (solo respecto al tratamiento previo al TCPH) y lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Melfalán puede provocar daños en los tejidos locales. Si se produjese extravasación, no se administrará mediante inyección directa en una vena periférica (ver sección 4.2).

La enfermedad veno-oclusiva es una complicación grave que puede producirse durante el tratamiento con melfalán.

Seguimiento

Puesto que melfalán es un potente mielosupresor, es fundamental prestar especial atención a la vigilancia del recuento sanguíneo para evitar la posibilidad de una mielosupresión excesiva y el riesgo de aplasia irreversible de la médula ósea o insuficiencia irreversible de la médula osea. La citopenia puede continuar disminuyendo tras la suspensión del tratamiento. Por lo tanto, al primer signo de una reducción anormalmente grande de los leucocitos o una trombopenia grave se debe interrumpir el tratamiento temporalmente.

PHELINUN debe usarse con precaución en pacientes que se hayan sometido a radioterapia o quimioterapia reciente en previsión del aumento de la toxicidad en la médula ósea.

Se recomienda garantizar una hidratación adecuada y diuresis forzada de los pacientes y la administración profiláctica de antiinfecciosos (bacterianos, fúngicos, víricos). Se considerará la administración de productos hemoderivados si es necesario.

Se recomienda vigilar el estado general y renal de los pacientes que reciban dosis altas de PHELINUN.

La incidencia de diarrea, vómitos y estomatitis se convierte en la toxicidad limitante de la dosis en los pacientes que reciben dosis intravenosas elevadas de PHELINUN en asociación con el trasplante autólogo de médula ósea. El tratamiento previo con ciclofosfamida parece reducir la gravedad de las lesiones gastrointestinales inducidas por dosis elevadas de PHELINUN y debe consultarse la bibliografía para ver más detalles.

Mutagenicidad

Melfalán es mutágeno en animales y se han observado alteraciones cromosómicas en pacientes tratados con el medicamento.

Carcinogenicidad

Leucemia mieloide aguda (LMA) y síndromes mielodisplásicos.

Se ha notificado que el melfalán es leucemogénico (leucemia aguda y síndromes mielodisplásicos). Ha habido informes de leucemia aguda tras el tratamiento con melfalán para enfermedades como amiloide, melanoma maligno, mieloma múltiple, macroglobulinemia, síndrome de aglutininas frías y cáncer de ovario.

El riesgo de leucemia debe sopesarse frente al posible beneficio terapéutico al considerar el uso de melfalán, especialmente cuando se usa en combinación con talidomida o lenalidomida y prednisona, ya que se ha determinado que estas combinaciones aumentan el riesgo de leucemia. Antes, durante y después del tratamiento, el médico tiene que examinar a los pacientes con las pruebas habituales para detectar el cáncer temprano y comenzar un tratamiento si es necesario.

Tumores sólidos

El uso de agentes alquilantes se ha relacionado con el desarrollo de un segundo proceso maligno primario (SPMP). Especialmente cuando se usa melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona y, en menor medida, en combinación con talidomida y prednisona, se ha relacionado con un aumento de las posibilidades de un SPMP sólido en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple recién diagnosticado.

Complicaciones tromboembólicas

El uso de melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona o talidomida o dexametasona se ha relacionado con un aumento del riesgo de complicaciones tromboembólicas. Especialmente en pacientes con un aumento de los factores de riesgo de trombosis, se deben considerar las medidas profilácticas contra la trombosis (ver las secciones 4.2 y 4.8).

Si se produjesen complicaciones tromboembólicas en el paciente, debe detenerse el tratamiento e iniciarse el tratamiento anticoagulante estándar. En cuanto el paciente se estabilice con la terapia anticoagulante y estén controladas las complicaciones del episodio tromboembólico, puede usarse melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona, o puede reiniciarse la administración de talidomida y prednisona o dexametasona a la dosis original dependiendo de la evaluación de los riesgos y beneficios. El paciente debe continuar el tratamiento anticoagulante durante el tratamiento con melfalán.

Insuficiencia renal

Puesto que los pacientes con insuficiencia renal pueden presentar una notable supresión de la médula ósea, debe vigilarse estrechamente a estos pacientes.

El aclaramiento de melfalán puede reducirse en pacientes con insuficiencia renal que también presenten supresión medular urémica. Por tanto, puede que sea necesario reducir la dosis y debe controlarse estrechamente a estos pacientes (ver las secciones 4.2 y 4.8).

Población pediátrica

No se han establecido la seguridad y la eficacia de melfalán seguido de un alo-TCPH en niños menores de 2 años con LMA debido a que los datos de seguridad y de supervivencia global (SG) no se han comunicado por separado en esta categoría de edad (ver las secciones 4.8 y 5.1).

No se han establecido la seguridad y la eficacia de melfalán como parte del régimen de acondicionamiento previo al alo-TCPH en niños menores de 2 años con LLA.

No se debe usar melfalán en adolescentes mayores de 12 años con LMA como tratamiento de acondicionamiento seguido de alo-TCPH debido a un aumento de la tasa de mortalidad relacionada con el trasplante (ver sección 5.1).

Excipientes con efecto conocido

Etanol

PHELINUN 50 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión

Este medicamento contiene 0,4 g de alcohol (etanol) en cada vial de disolvente, que equivale a 42 mg/ml (0,42 % p/v). La cantidad en 10 ml de este medicamento equivale a 10 ml de cerveza o 4 ml de vino.

PHELINUN 200 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión

Este medicamento contiene 1,6 g de alcohol (etanol) en cada vial de disolvente, que equivale a 42 mg/ml (0,42 % p/v). La cantidad en 40 ml de este medicamento equivale a 40 ml de cerveza o 17 ml de vino.

En comparación, en un adulto que beba un vaso de vino o 500 ml de cerveza, es probable que la concentración de alcohol en sangre (CAS) sea aproximadamente 50 mg/100 ml.

La administración conjunta con medicamentos que contengan propilenglicol o etanol puede producir una acumulación de etanol y provocar efectos adversos, especialmente en niños pequeños con capacidad metabólica baja o inmadura.

Adultos

Una dosis de 200 mg/m² de este medicamento administrada a adultos de 70 kg de peso produciría una exposición a 40 mg/kg de etanol que puede provocar un aumento de la CAS de alrededor de 6,67 mg/100 ml.

No es probable que la cantidad de alcohol de este medicamento tenga algún efecto en adultos.

Niños y adolescentes

Una dosis de 240 mg/m² de este medicamento administrada a un niño de 8 años y 30 kg de peso produciría una exposición a 76,8 mg/kg de etanol que puede provocar un aumento de la concentración de alcohol en sangre (CAS) de alrededor de 12,8 mg/100 ml.

Una dosis de 240 mg/m² de este medicamento administrada a un adolescente de 12 años y 40 kg de peso produciría una exposición a 110 mg/kg de etanol que puede provocar un aumento de la concentración de alcohol en sangre (CAS) de alrededor de 18,3 mg/100 ml.

Es poco probable que el alcohol de este preparado afecte a niños y adolescentes. Estos efectos pueden incluir somnolencia y cambios de conducta. También puede afectar a su capacidad para concentrarse y participar en actividades físicas.

Se debe tener en cuenta en niños y adolescentes y en grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedad hepática o epilepsia.

Propilenglicol

PHELINUN 50 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión

Este medicamento contiene 6,2 g de propilenglicol por cada 10 ml de disolvente, que equivale a 0,62 g/ml.

PHELINUN 200 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión

Este medicamento contiene 24,9 g de propilenglicol por cada 40 ml de disolvente, que equivale a 0,62 g/ml.

La administración conjunta con cualquier sustrato para la alcohol deshidrogenasa, como el etanol, puede provocar efectos adversos graves en los niños menores de 5 años.

Aunque no se ha demostrado que el propilenglicol cause toxicidad en la reproducción o el desarrollo de animales o humanos, puede llegar al feto y se ha encontrado en la leche. En consecuencia, la administración de propilenglicol a pacientes embarazadas o en período de lactancia debe considerarse caso por caso.

Se requiere vigilancia médica en los pacientes con alteración de la función renal o hepática ya que se han notificado varios efectos adversos atribuidos al propilenglicol, como alteración de la función renal (necrosis tubular aguda), insuficiencia renal aguda y alteración de la función renal.

Con dosis elevadas o el uso prolongado de propilenglicol se han comunicado varios efectos adversos, como hiperosmolalidad, acidosis láctica; alteración de la función renal (necrosis tubular aguda), insuficiencia renal aguda; cardiotoxicidad (arritmia, hipotensión); trastornos del sistema nervioso central (depresión, coma, convulsiones); depresión respiratoria, disnea; alteración de la función hepática; reacción hemolítica (hemolisis intravascular) y hemoglobinuria; o fallo multiorgánico. Los efectos adversos normalmente remiten tras la retirada del propilenglicol y en los casos más graves tras la hemodiálisis.

Se requiere vigilancia médica.

Sodio

PHELINUN 50 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, esencialmente «sin sodio».

PHELINUN 200 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión

Este medicamento contiene 62,52 mg de sodio por vial, que equivale al 3 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ácido nalidíxico

La administración de dosis intravenosas elevadas de PHELINUN junto con ácido nalidíxico en niños ha producido enterocolitis hemorrágica con desenlace mortal. Debe evitarse el tratamiento combinado de melfalán con ácido nalidíxico.

Busulfán

En la población pediátrica, con el régimen de busulfán-melfalán se ha comunicado que la administración de melfalán menos de 24 horas después de la última administración oral de busulfán puede influir en la aparición de toxicidades.

Ciclosporina

Se ha descrito un deterioro de la función renal en pacientes sometidos a trasplante de médula ósea con acondicionamiento previo con dosis elevadas de melfalán intravenoso, que posteriormente recibieron ciclosporina para prevenir la enfermedad injerto contra huésped.

Vacunas de virus vivos atenuados

Se ha descrito el riesgo de enfermedad general que puede llevar a un desenlace mortal. Este riesgo es mayor en los pacientes ya inmunodeprimidos por su enfermedad de base. Se usará una vacuna inactivada cuando exista esa vacuna (poliomielitis).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Igual que con todos los tratamientos citotóxicos, los pacientes hombres y mujeres deben usar métodos anticonceptivos fiables durante al menos seis meses después de terminar el tratamiento.

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de melfalán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se conoce el riesgo para el ser humano, pero, debido a las propiedades mutágenas y la semejanza estructural del melfalán con compuestos teratógenos conocidos, es posible que el melfalán pueda inducir malformaciones congénitas en la descendencia de los pacientes tratados.

Debe evitarse el uso de melfalán como tratamiento antineoplásico siempre que sea posible durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En cada caso, debe evaluarse que el beneficio del tratamiento supere al posible riesgo para el feto.

El TCPH está contraindicado en las mujeres embarazadas. Por tanto, el melfalán está contraindicado durante el embarazo para esta indicación (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si el melfalán o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana: Debido a sus propiedades mutágenas, el melfalán está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

El melfalán produce supresión de la función ovárica en las mujeres pre-menopáusicas, produciendo amenorrea en un importante número de pacientes.

Hay pruebas de estudios en animales de que melfalán puede producir un efecto adverso en la espermatogénesis (ver sección 5.3). Por tanto, es posible que el melfalán pueda provocar esterilidad temporal o permanente en pacientes varones. Se aconseja la criopreservación del semen antes del tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de melfalán sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Es probable que ciertas reacciones adversas del melfalán, como las naáuseas y los vómitos, puedan afectar a esta capacidad. Este medicamento también contiene alcohol, que es probable que afecte a niños y adolescentes (ver sección 4.4).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron toxicidades hematológicas y gastrointestinales y trastornos del sistema inmunológico, considerándose estas consecuencias esperadas de la supresión. Se comunicaron infecciones, enfermedad injerto contra huésped (EICH) aguda y grave como las principales causas de morbilidad y mortalidad en el contexto del alo-TCPH. También se notificaron con frecuencia insuficiencia de la médula ósea, estomatitis, inflamación de la mucosa, hemorragia gastrointestinal, diarrea, náuseas, vómitos, amenorrea, trastornos ováricos y menopausia prematura.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) descritas en esta sección se identificaron a partir de la información incluida en otros productos que contienen melfalán, búsquedas en la bibliografía publicada y la base de datos europea EudraVigilance relativa al uso de melfalán como parte de regímenes combinados para el contexto de alo-TCPH. Con la excepción del síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica identificadas en un solo paciente, las RAM comunicadas en al menos dos pacientes se han recogido en la tabla siguiente.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a < 1/100), raras (≥1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Descripción de algunas reacciones adversas

Las infecciones y la EICH, aunque no relacionadas directamente con melfalán, fueron las causas principales de morbilidad y mortalidad, especialmente en el contexto del trasplante alogénico.

Infecciones e infestaciones

Todos los pacientes de la población diana presentan riesgo de infecciones debido a su estado inmunodeprimido. La mielosupresión y los efectos inmunodepresores inducidos por melfalán pueden favorecer el desarrollo de infecciones que pueden tener un desenlace mortal en las manifestaciones más graves. Puede resultar de utilidad la adopción de medidas profilácticas como la administración de anti-infecciosos.

Enfermedad injerto contra huésped

La EICH es una complicación muy frecuente en el contexto del TCPH alogénico. Hasta aprox. el 60 % de los pacientes sufren EICH aguda y/o crónica. La gravedad de la EICH puede oscilar entre leve y mortal en las manifestaciones más graves de la enfermedad.

La aparición de EICH puede evitarse usando terapia inmunosupresora tras el trasplante de células progenitores hematopoyéticas como profilaxis.

Población pediátrica

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Basándose en los informes de seguridad encontrados en la bibliografía, la población pediátrica parece más sensible a sufrir complicaciones respiratorias que los adultos. Especialmente, se comunicaron complicaciones respiratorias mortales mayores en lactantes menores de dos años que en niños y adolescentes.

Trastornos gastrointestinales

Sobre la base de los informes de seguridad encontrados en la bibliografía, la población pediátrica parece más propensa a sufrir complicaciones gastrointestinales.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas mediante el sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Síntomas y signos

Los efectos gastrointestinales, como náuseas y vómitos, son los signos más probables de sobredosis intravenosa aguda. También puede producirse daño en la mucosa gastrointestinal. Se ha comunicado diarrea, en ocasiones hemorrágica, tras sobredosis intravenosa. El principal efecto tóxico es la supresión de la médula ósea, que produce anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Tratamiento

No existe un antídoto específico. Debe vigilarse de cerca el hemograma durante al menos cuatro semanas después de la sobredosis hasta que haya signos de recuperación.

El tratamiento debe ser sintomático: transfusión de sangre, antibioterapia, factores de crecimiento hematopoyético, si es necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antineoplásicos, análogos de la mostaza nitrogenada, Código ATC: L01AA03.

Mecanismo de acción

El melfalán es un agente alquilante bifuncional que evita la separación y replicación del ADN. La formación de intermedios de carbonio de cada uno de los dos grupos bis-2-cloroetilo y permite la alquilación mediante uniones covalentes con el 7-nitrógeno de guanina en el ADN, entrecruzando las dos hebras de ADN y evitando así la replicación celular.

Seguridad y eficacia clínicas

La documentación de la seguridad y la eficacia de PHELINUN en combinación con otros medicamentos citotóxicos procede de la revisión bibliográfica. En total, los estudios notifican los resultados de eficacia de 3096 pacientes, 607 de los cuales eran de estudios que notifican resultados solo de la población pediátrica (menores de 18 años). Los criterios de valoración de estos estudios fueron la supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad (SLE), supervivencia libre de episodios (SLEp) y mortalidad sin recidiva (MSR). A continuación se resumen los resultados de los estudios clínicos publicados que apoyan la eficacia de melfalán divididos entre población adulta y pediátrica.

Adultos

Baron y cols., 2015

Este estudio retrospectivo, realizado por el Grupo de trabajo de leucemia aguda del Grupo europeo para el trasplante de sangre y de médula ósea, comparaba los resultados de una cohorte de 394 pacientes con LMA que recibieron un TCPH de un hermano después de fludarabina-busulfán (n=218)

o fludarabina-melfalán (n=176). La dosis de busulfán osciló entre 7,1 y 8,9 mg/kg [oral] o entre 6,0 y 6,9 mg/kg [intravenosa]; la dosis de melfalán osciló entre 130 y 150 mg/m². Ambas se consideran AIR.

Hubo una reducción estadísticamente significativa del riesgo de recidiva a los dos años con fludarabina-melfalán (FM) frente a fludarabina-busulfán (FB) en pacientes con LMA (FM 20 %, FB 30 %; p=0,007) que se confirmó en un análisis de múltiples variables (HR 0,5, IC del 95 % 0,3-0,8, p=0,01).

Kawamura y cols., 2017

Este estudio retrospectivo realizado en Japón comparaba los resultados del trasplante de pacientes mayores de 50 años o con LMA, LLA o SMD tras fludarabina con melfalán (140 mg/m² i.v.) (FM, n=423), fludarabina con dosis intermedias de busulfán (6,4 mg/kg i.v.) (FB2, n=463) y fludarabina con dosis mayores de busulfán (12,8 mg/kg i.v.) (FB4, n=721). FM y FB2 se consideran regímenes de AIR y FB4 se considera un régimen AMA. Hubo una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de recidiva a 3 años con fludarabina-melfalán frente a fludarabina-busulfán a dosis intermedias (FB2) en pacientes con LMA/LLA/SMD (FM 27,4 %, FB2 37,2 %; p=0,0027), confirmados en un análisis de variables múltiples (HR 0,56, IC del 95 % 0,42-0,74, p<0,001).

Eom y cols., 2013

Este estudio de casos y controles realizado en Corea del Sur en pacientes de alto riesgo de LLA en primera o segunda remisión completa comparaba los resultados tras AIR (melfalán 140 mg/m2 y fludarabina 150 mg/m2; n=60) o AMA (TBI 13,2 Gy + ciclofosfamida 20 mg/kg; n=120) alo-TCPH. La tasa de SG a los 5 años con fludarabina-melfalán fue del 54,5 %. No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa en la tasa de SG a 5 años con fludarabina-melfalán frente a TBI-ciclofosfamida en pacientes de alto riesgo de LLA, pese a que los pacientes con AIR eran mayores o tenían más enfermedades concomitantes y, por tanto, no cumplían los requisitos para el acondicionamiento mieloablativo.

Población pediátrica

Enfermedades hematológicas malignas

Tres estudios retrospectivos mostraron la seguridad y la eficacia de PHELINUN en combinación con otros medicamentos citotóxicos antes del TCPH alogénico en la población pediátrica con enfermedades hematológicas malignas, como LMA y SMD.

Lucchini y cols. 2017

Este estudio retrospectivo, realizado por el Grupo de trabajo de leucemia aguda del Grupo europeo de trasplante de sangre y de médula comparaba los resultados de niños > 2 a <18 años sometidos a un primer TCPH alogénico de un hermano compatible o un donante no relacionado por LMA en RC1 tras busulfán-ciclofosfamida-melfalán (140 mg/m²) (n=133), busulfán-ciclofosfamida (n=389) o TBI-ciclofosfamida (n=109). Todos se consideran AMA.

Hubo una reducción estadísticamente significativa en la tasa de recidiva a 5 años con busulfán-ciclofosfamida-melfalán (BuCiMel) frente a TBI-ciclofosfamida (TBICi) y busulfán-ciclofosfamida (BuCi): (BuCiMel 14,7 %, TBICi 30 %, BuCi 31,5 %; p<0,01) confirmada en un análisis de variables múltiples (OR 0,44, IC del 95 % 0,25-0,80; p<0,01).

La tasa de SG y la tasa de MSR a 5 años con el régimen BuCiMel fueron del 76,6 % y del 10,8 %, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en cuanto a tasa de SG o MSR a 5 años en un análisis de múltiples variables.

Locatelli y cols., 2015

Este estudio retrospectivo, realizado por el grupo AIEOP, analizó los resultados de 143 niños, incluidos 39 pacientes de 0-1 años de edad y 17 de 1-2 años sometidos a un alo-TCPH para lograr una remisión de consolidación tras lograr una RC1 en LMA. El régimen de acondicionamiento consistió en busulfán, ciclofosfamida y melfalán (140 mg/m²).

En un análisis de subgrupos de diferentes categorías de edad (<1 año, 1-2 años, 2-10 años, >10 años) no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad a 8 años. No se comunicó el análisis de la asociación de la edad con los criterios de valoración de SG y mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT).

Strahm y cols., 2011

Este estudio retrospectivo, realizado por el grupo de trabajo europeo de SMD en niños, analizó a 97 niños con SMD tratados con un alo-TCPH tras la inducción con BuCiMel (melfalán 140 mg/m² a dosis únicas). La tasa de SG fue del 63 %, la tasa de SLEp del 59 % y la tasa de recidiva del 21 % a los 5 años

El estudio de Lucchini y cols., 2017 no incluyó niños menores de dos años y el estudio de Locatelli y cols., 2015 no comunico la SG datos de seguridad y MRT por separado para esta categoría de edad. Además, en el estudio de Sauer y cols., 2019, que evaluaba el régimen de BuCiMel en niños con LMA, la MRT estaba relacionada con la edad, con una tasa del 9 % en niños menores de 12 años y del 31 % en niños mayores y adolescentes. Por tanto, no se han establecido la seguridad y la eficacia en niños <2 años con LMA y no debe usarse melfalán en niños >12 años con LMA (ver sección 4.4).

Enfermedades hematológicas no malignas

Diez estudios evaluaron la seguridad y la eficacia de PHELINUN en combinación con otros medicamentos citotóxicos antes del TCPH alogénico en un total de 504 pacientes, incluida la población pediátrica (intervalo de edad 2 meses – 18 años) con enfermedades hematológicas no malignas, como talasemia, anemia de células falciformes, linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) y enfermedad proliferativa ligada al cromosoma X, inmunodeficiencia combinada e inmunodeficiencia común variable, inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), trastornos de insuficiencia medular con anemia no Fanconi y trastornos metabólicos.

En la mayoría de los estudios se utilizó un régimen de AIR con alemtuzumab, fludarabina y melfalán 140 mg/m². El mayor estudio fue realizado por Marsh y cols. 2015.

Marsh y cols. 2015

En este estudio retrospectivo en alo-TCPH en enfermedades hematológicas no malignas, 210 niños recibieron un régimen de AIR con alemtuzumab, fludarabina, y melfalán 140 mg/m². La SG notificada a 1 año fue del 78 % y a 3 años del 69 %. La SLEp a tres años fue del 84 % en los pacientes sometidos a trasplante con un donante emparentado que sea HLA compatible en comparación con el 64 %, 57 % y el 14 % en los pacientes sometidos a trasplante de un donante no emparentado compatible, un donante con 1 alelo no compatible, o un donante con 2 alelos no compatibles (P < ,001). El 5 % de los pacientes requirieron trasplante debido a pérdida del injerto.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La absorción de melfalán oral es muy variable con respecto al tiempo hasta la primera aparición del medicamento en el plasma y la concentración plasmática máxima.

En estudios sobre la biodisponibilidad absoluta de melfalán, la biodisponibilidad absoluta media osciló entre el 56 y el 85 %.

La administración intravenosa puede usarse para evitar la variabilidad en la absorción asociada con el tratamiento mieloablativo.

Distribución

El melfalán se distribuye en la mayor parte de los tejidos del organismo. Se une moderadamente a las proteínas plasmáticas, con una unión del 69 % al 78 %. Hay pruebas de que la unión a proteínas es lineal en el intervalo de concentraciones plasmáticas que normalmente se logran en un tratamiento con dosis estándar, pero de que la unión puede llegar a ser proporcional a la concentración a las concentraciones observadas con el tratamiento a dosis elevadas. La albúmina sérica es la principal proteína de fijación, que representa entre el 55 y el 60 % de la unión y el 20 % se une a la α1-glicoproteína ácida. Además, los estudios de unión a melfalán han mostrado la existencia de un componente irreversible atribuible a la reacción de alquilación con las proteínas plasmáticas.

En 28 pacientes con diversos procesos malignos que recibieron dosis entre 70 y 200 mg/m² de superficie corporal en una perfusión de 2 a 20 min, los volúmenes medios de distribución en estado estacionario y el compartimento central fueron, respectivamente, 40,2 ± 18,3 litros y 18,2 ± 11,7 litros.

El melfalán muestra una penetración limitada de la barrera hematoencefálica. Varios investigadores han tomado muestras de líquido cefalorraquídeo y no observaron medicamento cuantificable. Se observaron bajas concentraciones de líquido cefalorraquídeo (~10 % del plasma) en un estudio con dosis elevadas en niños.

Biotrasformación

La hidrólisis química del melfalán a monohidroximelfalán y dihidroxi melfalán es la vía metabólica más importante en humanos. Estos metabolitos son inactivos.

Los datos in vivo e in vitro indican que la degradación espontánea más que el metabolismo enzimático es el principal factor determinante de la semivida del medicamento en el hombre.

Eliminación

En 15 niños y 11 adultos que recibieron dosis intravenosas elevadas de melfalán (140 mg/m² de superficie corporal) con diuresis forzada, se observó que las semividas iniciales y terminales medias eran de 6,5 ± 3,6 min y 41,4 ± 16,5 min, respectivamente. Se registraron semividas iniciales y terminales medias de 8,8 ± 6,6 min y 73,1 ± 45,9 min, respectivamente, en 28 pacientes con diversos procesos malignos que recibieron dosis entre 70 y 200 mg/m² de superficie corporal en una perfusión de 2 a 20 minutos. El aclaramiento medio fue de 564,6 ± 159,1 ml/min.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

El aclaramiento de melfalán puede disminuir en la insuficiencia renal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes de edad avanzada

No se ha observado una relación entre la edad y el aclaramiento de melfalán o la semivida de eliminación terminal de melfalán (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Mutagenicidad

El melfalán fue mutágeno en Salmonella typhimurium. El melfalán produjo alteraciones cromosómicas in vitro (células de mamífero) e in vivo (roedores).

En las secciones 4.4 y 4.6 se presenta información clínica sobre la posible toxicidad de melfalán.

Carcinogenicidad

Se ha comunicado que melfalán, en común con otros agentes alquilantes, es leucogénico. Ha habido informes de leucemia aguda tras el tratamiento con melfalán para enfermedades como amiloide, melanoma maligno, mieloma múltiple, macroglobulinemia, síndrome de aglutininas frías y cáncer de ovario.

Debe sopesarse el posible beneficio terapéutico frente al riesgo al considerar el uso de melfalán.

Toxicidad para la reproducción y fertilidad

El melfalán fue teratógeno en ratas tras la exposición a dosis únicas en estudios de toxicidad reproductiva. En estudios de toxicidad reproductiva con dosis repetidas, el melfalán fue tóxico y provocó malformaciones congénitas.

Una dosis única de melfalán en ratones macho provocó citotoxicidad y alteraciones cromosómicas en los espermatozoides. En ratones hembra se observó una reducción del número de crías de la camada. Tras la recuperación, el número de crías por camada también se redujo con el tiempo, lo que se relacionó con una reducción del número de folículos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo

Ácido clorhídrico (ajuste del pH) (E507)

Povidona (E1201)

Disolvente

Agua para preparaciones inyectables

Propilenglicol (E1520)

Etanol

Citrato de sodio (E331)

6.2 Incompatibilidades

PHELINUN no es compatible con soluciones para perfusión que contengan glucosa. Solo se recomienda el uso de una solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %).

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

PHELINUN 50 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión

Vial sin abrir

Tres años.

PHELINUN 200 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión

Vial sin abrir

Tres años.

Tras la reconstitución y la dilución

Tras la reconstitución y la dilución, se ha demostrado la estabilidad química y física durante una hora y 30 minutos a 25 °C. Por tanto, el tiempo total desde la reconstitución y la dilución hasta terminar la perfusión no debe superar una hora y 30 minutos.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar de inmediato después de la reconstitución. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de uso y las condiciones de almacenamiento antes del uso son responsabilidad del usuario.

La solución reconstituida no se debe refrigerar ya que esto causará precipitación.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No refrigerar.

Conservar los viales en el embalaje exterior con el objetivo de protegerlos de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Polvo

Vial de vidrio de tipo I cerrado con un tapón de caucho de clorobutilo recubierto y sellado con un tapón de aluminio de tipo flip-off.

Disolvente

Vial de vidrio de tipo I cerrado con un tapón de caucho de clorobutilo recubierto y sellado con un cierre de aluminio de tipo flip-off.

Tamaño de envase: un vial que contiene 50 mg o 200 mg de melfalán y un vial que contiene 10 ml o 40 ml de disolvente.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación de la solución de PHELINUN

El polvo se debe reconstituir inmediatamente después de abrir el vial.

PHELINUN debe prepararse a una temperatura de menos de 25 °C, reconstituyendo el polvo liofilizado con 10 ml o 40 ml de disolvente y agitando enérgicamente de manera inmediata hasta obtener una solución transparente, sin partículas visibles. Solo debe utilizarse una solución transparente y que no contenga partículas.

Salvo que el concentrado se administre en una solución para perfusión de administración rápida a través de un puerto de inyección, la solución reconstituida debe diluirse más antes de su administración, con un volumen adecuado de una solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) para obtener una concentración final entre 0,45 y 4,0 mg/ml. El concentrado y la solución de PHELINUN tienen una estabilidad limitada y deben prepararse inmediatamente antes de su uso.

El tiempo máximo entre la reconstitución y la dilución de la solución en una solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) y el final de la perfusión es una hora y 30 minutos.

Manipulación y eliminación

PHELINUN debe prepararse para uso en una zona de preparación específica. Los profesionales de la salud deben llevar un equipo adecuado, que incluya ropa de manga larga, protección facial, gorros protectores, gafas de seguridad, guantes estériles desechables, campos de protección de la mesa de trabajo, recipientes y bolsas para la recogida de residuos. Los recipientes rotos deben tratarse con las mismas precauciones y se consideran residuos contaminados. Deben seguirse los procedimientos para la manipulación y eliminación seguras de antineoplásicos por profesionales de la salud o personal médico y cumplir las actuales recomendaciones para medicamentos citotóxicos (ver sección 4.2).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 19

20867 Caponago (MB)

Italia

Telf.: + 39 0240700445

correo electrónico: adienne@adienne.com

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/20/1487/001

EU/1/20/1487/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16/noviembre/2020

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.