Riltrava Aerosphere – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Riltrava Aerosphere 5 microgramos/7,2 microgramos/160 microgramos suspensión para inhalación en envase a presión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada inhalación (dosis liberada por la boquilla) contiene 5 microgramos de formoterol fumarato dihidrato, 9 microgramos de bromuro de glicopirronio, equivalentes a 7,2 microgramos de glicopirronio, y 160 microgramos de budesonida.

Esto corresponde a una dosis medida de 5,3 microgramos de formoterol fumarato dihidrato, 9,6 microgramos de bromuro de glicopirronio, equivalentes a 7,7 microgramos de glicopirronio, y 170 microgramos de budesonida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión para inhalación en envase a presión

Suspensión de color blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Riltrava Aerosphere está indicado para el tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave que no están adecuadamente controlados con una combinación de un corticosteroide inhalado y un agonista beta2 de acción prolongada o con la combinación de un agonista beta2 de acción prolongada y un antagonista muscarínico de acción prolongada (consulte los efectos sobre el control de los síntomas y la prevención de las exacerbaciones en la sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada y máxima es de dos inhalaciones dos veces al día (dos inhalaciones por la mañana y dos inhalaciones por la noche).

Si se olvida una dosis, se deberá administrar lo antes posible y la siguiente dosis se administrará a la hora habitual. No se debe administrar una dosis doble para compensar una dosis olvidada.

Poblaciones especiales

Edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

Este medicamento se puede usar en la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. También se puede usar a la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal que requiere diálisis, solo si el beneficio esperado supera el posible riesgo (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Este medicamento se puede usar en la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática leve

o moderada. También se puede usar a la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática grave, solo si el beneficio esperado supera el posible riesgo (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

El uso de este medicamento en niños y adolescentes (menores de 18 años) para la indicación de EPOC no es apropiado.

Forma de administración

Uso por vía inhalatoria.

Instrucciones de uso

Para garantizar la adecuada administración del medicamento, un médico u otro profesional sanitario debe enseñar al paciente a utilizar correctamente el inhalador, así como comprobar periódicamente la idoneidad de la técnica inhalatoria del paciente. Se debe aconsejar al paciente que lea atentamente el prospecto y siga las instrucciones de uso incluidas en el mismo.

Es importante indicar a los pacientes que:

• No utilicen el inhalador si el material desecante, que se encuentra dentro de la bolsa de aluminio, se ha salido de su envoltorio. Para obtener los mejores resultados, el inhalador debe estar a temperatura ambiente antes de su uso.
• Preparen el inhalador agitándolo bien y realizando cuatro pulsaciones al aire antes del primer uso o realizando dos pulsaciones al aire si el inhalador no se ha utilizado en más de siete días, después de la limpieza semanal o si se ha caído.
• Se enjuaguen la boca con agua después de inhalar la dosis para reducir al mínimo el riesgo de candidiasis orofaríngea. No tragar.

Al realizar una inhalación de Riltrava Aerosphere, un volumen de la suspensión es expulsado del envase a presión. Cuando el paciente inhala por la boquilla al mismo tiempo que pulsa el inhalador, el fármaco acompaña al aire inspirado hasta las vías respiratorias.

Los pacientes a los que resulte difícil coordinar la pulsación con la inhalación pueden utilizar Riltrava Aerosphere con una cámara espaciadora para garantizar la correcta administración del medicamento. Riltrava Aerosphere se puede usar con cámaras espaciadoras incluyendo Aerochamber Plus Flow-Vu (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No apto para uso en episodios agudos

Este medicamento no está indicado para el tratamiento de los episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate.

Broncoespasmo paradójico

La administración de formoterol/glicopirronio/budesonida puede producir un broncoespasmo paradójico, con aparición de sibilancias y disnea inmediatamente después de la administración, que puede ser mortal. Se debe interrumpir de inmediato el tratamiento con este medicamento si se produce un broncoespasmo paradójico. Se evaluará al paciente y se instaurará un tratamiento alternativo en caso necesario.

Deterioro de la enfermedad

Se recomienda no interrumpir bruscamente el tratamiento con este medicamento. Si los pacientes consideran que el tratamiento no es eficaz, deben continuar usándolo y solicitar atención médica. El incremento del uso de broncodilatadores de rescate indica un empeoramiento de la enfermedad subyacente y justifica una reevaluación del tratamiento. El deterioro súbito y progresivo de los síntomas de la EPOC es potencialmente mortal y el paciente se debe someter a una evaluación médica urgentemente.

Efectos cardiovasculares

Pueden observarse efectos cardiovasculares, como arritmias cardíacas, p. ej., fibrilación auricular y taquicardia, tras la administración de antagonistas de los receptores muscarínicos y simpaticomiméticos, como el glicopirronio y el formoterol. Este medicamento se debe usar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular grave clínicamente significativa y no controlada, como cardiopatía isquémica inestable, infarto agudo de miocardio, cardiomiopatía, arritmias cardíacas e insuficiencia cardíaca grave.

También se debe proceder con precaución al tratar a pacientes en los que se sospecha o se sabe que presentan una prolongación del intervalo QTc (QTc > 450 milisegundos en hombres o >470 milisegundos en mujeres), tanto congénito como inducido por medicamentos.

Efectos sistémicos de los corticosteroides

Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide inhalado, sobre todo con dosis altas prescritas durante períodos prolongados. Estos efectos son mucho menos probables con el tratamiento inhalado que con los corticosteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen: síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión suprarrenal, reducción de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma. Hay que tener en cuenta los posibles efectos sobre la densidad ósea, sobre todo en los pacientes tratados con dosis altas durante períodos prolongados que presentan factores de riesgo coexistentes de osteoporosis.

Alteraciones visuales

Se pueden producir alteraciones visuales con el uso sistémico y tópico de corticosteroides. Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, se debe considerar su derivación a un oftalmólogo para que evalúe las posibles causas, que pueden ser cataratas, glaucoma o enfermedades raras como coroidorretinopatía serosa central (CRSC), que se han notificado tras el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos (ver sección 4.8).

Cambio después del tratamiento oral

Es preciso prestar especial atención a los pacientes tratados previamente con corticosteroides orales, ya que pueden seguir presentando un riesgo de insuficiencia suprarrenal durante un tiempo considerable. Los pacientes que han precisado tratamiento con corticosteroides en dosis altas o tratamiento prolongado con la dosis máxima recomendada de corticosteroides inhalados también pueden presentar este riesgo. Estos pacientes pueden presentar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal cuando se ven expuestos a un estrés intenso. Durante los períodos de estrés o ante una cirugía programada se debe considerar el uso de corticosteroides sistémicos adicionales.

Neumonía en pacientes con EPOC

Se ha observado un aumento de la incidencia de neumonía, incluidas neumonías que requieren hospitalización, en pacientes con EPOC que reciben corticosteroides inhalados. Existe cierta evidencia de un mayor riesgo de neumonía al aumentar la dosis de esteroides, pero esto no se ha demostrado de manera concluyente en el conjunto de los estudios.

No hay evidencia clínica concluyente sobre diferencias dentro de la clase de los corticosteroides inhalados en cuanto a la magnitud del riesgo de neumonía.

Los médicos deben permanecer atentos ante la posible aparición de neumonía en pacientes con EPOC, ya que las manifestaciones clínicas de estas infecciones se solapan con los síntomas de las exacerbaciones de la EPOC.

Los factores de riesgo de neumonía en los pacientes con EPOC son tabaquismo activo, edad avanzada, índice de masa corporal (IMC) bajo y EPOC grave.

Hipopotasemia

El tratamiento con agonistas β₂ puede producir hipopotasemia potencialmente grave. Esto puede provocar efectos adversos cardiovasculares. Se recomienda poner especial precaución en EPOC grave, ya que este efecto puede ser potenciado por la hipoxia. La hipopotasemia también puede ser potenciada por el tratamiento concomitante con otros medicamentos que pueden inducirla, tales como derivados xantínicos, esteroides y diuréticos (ver sección 4.5).

Hiperglucemia

La inhalación de dosis altas de agonistas β₂-adrenérgicos puede provocar un aumento de la glucosa en plasma. Por tanto, debe monitorizarse la concentración de glucosa en sangre durante el tratamiento, siguiendo las guías establecidas para pacientes con diabetes.

Enfermedades coexistentes

Este medicamento se debe usar con precaución en pacientes con tirotoxicosis.

Actividad anticolinérgica

Debido a su actividad anticolinérgica, este medicamento se debe utilizar con precaución en pacientes con hiperplasia prostática sintomática, retención urinaria o glaucoma de ángulo estrecho. Se debe informar a los pacientes acerca de los signos y síntomas de glaucoma agudo de ángulo estrecho y se les debe aconsejar que dejen de utilizar este medicamento y se pongan en contacto con su médico de inmediato si se presenta alguno de estos signos o síntomas.

No se recomienda la administración conjunta de este medicamento con otros medicamentos que contengan sustancias con actividad anticolinérgica (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal

Dado que el glicopirronio se excreta predominantemente por vía renal, los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), incluidos aquellos con enfermedad renal terminal que precise diálisis, solo deben recibir este medicamento si el beneficio esperado supera al posible riesgo (ver secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave, este medicamento solo se debe utilizar si el beneficio esperado supera el posible riesgo (ver secciones 4.2 y 5.2). Estos pacientes deben ser vigilados para detectar posibles reacciones adversas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacocinéticas

No se han realizado estudios clínicos de interacciones farmacológicas con este medicamento; sin embargo, se considera que el potencial de interacciones metabólicas es bajo según los estudios in vitro (ver sección 5.2).

El formoterol no inhibe las enzimas del CYP450 en concentraciones terapéuticamente relevantes (ver sección 5.2). La budesonida y el glicopirronio no inhiben ni inducen las enzimas del CYP450 en concentraciones terapéuticamente relevantes.

El metabolismo de la budesonida está mediado principalmente por el CYP3A4 (ver sección 5.2). Cabe esperar que el tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A, como itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH y productos con cobicistat, aumente el riesgo de efectos adversos sistémicos, y se debería evitar salvo que el beneficio supere el riesgo incrementado de efectos adversos sistémicos producidos por los corticosteroides, en cuyo caso se debe vigilar a los pacientes para detectar la aparición de efectos adversos producidos por corticosteroides sistémicos. Esto tiene una importancia clínica limitada en caso del tratamiento a corto plazo (1-2 semanas).

Los datos limitados sobre esta interacción en el caso de dosis altas inhaladas de budesonida indican que pueden producirse incrementos marcados de las concentraciones plasmáticas (en promedio cuatro veces más) si se administra itraconazol 200 mg una vez al día de forma concomitante con budesonida inhalada (dosis única de 1000 microgramos).

Dado que el glicopirronio se elimina principalmente por vía renal, podrían producirse interacciones con medicamentos que afecten a los mecanismos de excreción renal. In vitro, el glicopirronio es un sustrato de los transportadores renales OCT2 y MATE1/2K. El efecto de la cimetidina, un inhibidor de referencia de OCT2 y MATE1, sobre la disposición del glicopirronio inhalado mostró un aumento limitado de la exposición sistémica total (AUC_0-t), del 22%, y una ligera disminución del aclaramiento renal, del 23%, debido a la administración conjunta de cimetidina.

Interacciones farmacodinámicas

Otros antimuscarínicos y simpaticomiméticos

No se ha estudiado la administración conjunta de este medicamento con otros medicamentos que contengan anticolinérgicos y/o agonistas β_2-adrenérgicos de acción prolongada y por lo tanto no se recomienda la administración conjunta de estos medicamentos, ya que podría potenciar las reacciones adversas conocidas de los antagonistas muscarínicos o agonistas β_2-adrenérgicos inhalados (ver las secciones 4.4 y 4.9).

El uso concomitante con otros medicamentos beta-adrenérgicos puede tener efectos potencialmente aditivos; por consiguiente, se debe tener precaución cuando se prescriban otros medicamentos beta-adrenérgicos de forma concomitante con formoterol.

Hipopotasemia inducida por medicamentos

El uso concomitante de algunos medicamentos, como los derivados xantínicos, esteroides y diuréticos no ahorradores de potasio, puede potenciar la posible hipopotasemia inicial (ver sección 4.4). La hipopotasemia puede incrementar la predisposición a las arritmias en pacientes tratados con glucósidos digitálicos.

Bloqueantes β-adrenérgicos

Los bloqueantes β-adrenérgicos (incluidos los colirios) pueden debilitar o inhibir el efecto del formoterol. Se debe evitar el uso simultáneo de bloqueantes β-adrenérgicos a menos que el beneficio esperado supere el posible riesgo. Si fuera preciso el uso de bloqueantes β-adrenérgicos, se prefieren los β-bloqueantes cardioselectivos.

Otras interacciones farmacodinámicas

El tratamiento concomitante con quinidina, disopiramida, procainamida, antihistamínicos, inhibidores de monoamino oxidasa, antidepresivos tricíclicos y fenotiazinas puede prolongar el intervalo QT y aumentar el riesgo de arritmias ventriculares. Además, la L-Dopa, la L-tiroxina, la oxitocina y el alcohol pueden disminuir la tolerancia cardíaca a los beta2 simpaticomiméticos.

El tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminoxidasa, incluidos los medicamentos con propiedades similares como la furazolidona y la procarbazina, puede precipitar reacciones hipertensivas.

Existe un elevado riesgo de arritmias en los pacientes que reciben anestesia concomitante con hidrocarburos halogenados.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos respecto al uso de budesonida, glicopirronio y formoterol en mujeres embarazadas no existen o son limitados.

Los datos relativos al uso de budesonida inhalada en más de 2.500 embarazos no indican un aumento del riesgo teratógeno asociado a la budesonida. Los estudios con dosis únicas en humanos revelaron que cantidades muy pequeñas de glicopirronio atravesaban la barrera placentaria.

No hay experiencia en el uso del propelente HFO-1234ze(E) durante el embarazo o la lactancia humana. Sin embargo, los estudios sobre el efecto del HFO-1234ze(E) en la función reproductiva y el desarrollo embrionario-fetal en animales no revelaron ningún efecto adverso clínicamente relevante.

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción en animales con este medicamento. Se ha demostrado que la budesonida induce toxicidad embriofetal en ratas y conejos, lo que corresponde a un efecto de clase de los glucocorticoides. Con dosis o niveles de exposición sistémica muy altos, el formoterol provocó pérdidas de implantación así cómo disminuciones del peso al nacer y de la supervivencia posnatal inicial, mientras que el glicopirronio no tuvo efectos significativos sobre la reproducción (ver sección 5.3).

La administración de este medicamento a mujeres embarazadas solo se debe considerar si el beneficio esperado para la madre justifica el posible riesgo para el feto.

Lactancia

En un estudio de farmacología clínica se demostró que la budesonida inhalada se excreta en la leche materna. Sin embargo, no se detectó budesonida en las muestras de sangre de lactantes. Según los parámetros farmacocinéticos, se calcula que la concentración plasmática en el niño es inferior al 0,17% de la concentración plasmática materna. Por tanto, no es previsible la aparición de efectos debidos a la budesonida en niños lactantes cuyas madres estén recibiendo dosis terapéuticas de este medicamento. Se desconoce si el glicopirronio o el formoterol se excretan en la leche humana. Se han comunicado indicios de transferencia de glicopirronio y formoterol a la leche materna en ratas.

La administración de este medicamento a mujeres en periodo de lactancia solo se debe considerar si el beneficio esperado para la madre es mayor que cualquier riesgo posible para el niño.

Fertilidad

Los estudios en ratas han demostrado efectos adversos sobre la fertilidad únicamente con unos niveles de dosis superiores a la exposición máxima al formoterol en humanos (ver sección 5.3). La budesonida y el glicopirronio de manera individual no causaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas. Es improbable que este medicamento, administrado en la dosis recomendada, afecte a la fertilidad en seres humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Riltrava Aerosphere sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, se debe tener en cuenta el mareo como reacción adversa poco frecuente al conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad se caracteriza por los efectos de clase de los corticosteroides, los anticolinérgicos y los agonistas β_2-adrenérgicos relacionados con cada uno de los componentes de la combinación. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia entre los pacientes tratados con este medicamento fueron neumonía (4,6%), candidiasis oral (3,0%), cefalea (2,7%) e infección de las vías urinarias (2,7%).

Tabla de reacciones adversas

La tabla de reacciones adversas se basa en la experiencia con este medicamento en ensayos clínicos y en la experiencia con cada uno de sus componentes.

La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Tabla 1: Reacciones adversas por frecuencia y según la clasificación por órganos y sistemas (SOC)

Descripción de algunas reacciones adversas

Neumonía

KRONOS fue un estudio de 24 semanas en un total de 1.896 pacientes con EPOC de moderada a muy grave (FEV₁ medio pos-broncodilatador en la selección equivalente al 50% del valor teórico, desviación estándar [SD] del 14%), 26% de los cuales habían experimentado una exacerbación de la EPOC en el año previo a la incorporación al estudio. La incidencia de eventos de neumonía confirmados notificados hasta las 24 semanas fue del 1,9% (12 pacientes) con Riltrava Aerosphere (n=639), 1,6% (10 pacientes) con formoterol fumarato dihidrato/glicopirronio (MDI de FOR/GLI) 5/7,2 microgramos (n=625), 1,9% (6 pacientes) con formoterol fumarato dihidrato/budesonida (MDI de FOR/BUD) 5/160 microgramos (n=314) y 1,3% (4 pacientes) con el uso en régimen abierto del Turbuhaler de formoterol fumarato dihidrato/budesonida (TBH de FOR/BUD) 6/200 microgramos (n=318).

ETHOS fue un estudio de 52 semanas en un total de 8.529 pacientes (en la población de seguridad) con EPOC de moderada a muy grave y antecedentes de exacerbaciones moderadas o graves en los 12 meses previos (FEV₁ medio post-broncodilatador en la selección equivalente al 43% del valor teórico, SD 10%). La incidencia de neumonía confirmada fue del 4,2% (90 pacientes) con Riltrava Aerosphere (n=2.144), 3,5% (75 pacientes) con el MDI de formoterol fumarato dihidrato/glicopirronio/budesonida (FOR/GLI/BUD) 5/7,2/80 microgramos (n=2.124), 2,3% (48 pacientes) con el MDI de FOR/GLI 5/7,2 microgramos (n=2.125) y 4,5% (96 pacientes) con el MDI de FOR/BUD con 5/160 microgramos (n=2.136).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Una sobredosis puede provocar signos y síntomas anticolinérgicos y/o β₂-adrenérgicos desproporcionados; los más frecuentes son visión borrosa, sequedad de boca, náuseas, espasmo muscular, temblor, cefalea, palpitaciones e hipertensión arterial sistólica. Si se utiliza de forma crónica en dosis excesivas, pueden aparecer los efectos sistémicos de los glucocorticoides.

No hay un tratamiento específico para la sobredosis de este medicamento. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento de soporte junto con una adecuada monitorización, según sea necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes contra padecimientos obstructivos de las vías respiratorias, adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos incluyendo combinaciones triples con corticosteroides, código ATC: R03AL11.

Mecanismo de acción

Riltrava Aerosphere contiene budesonida, un glucocorticoide, y dos broncodilatadores: el glicopirronio, un antagonista muscarínico de acción prolongada (anticolinérgico), y el formoterol, un agonista β₂-adrenérgico de acción prolongada.

La budesonida es un glucocorticoide que, administrado por vía inhalatoria, tiene una acción antiinflamatoria rápida (en unas horas) y dependiente de la dosis en las vías respiratorias.

El glicopirronio es un antagonista muscarínico de acción prolongada, lo que comúnmente se denomina un anticolinérgico. Las principales dianas de los fármacos anticolinérgicos son los receptores muscarínicos presentes en las vías respiratorias. El glicopirronio ejerce sus efectos farmacológicos en las vías respiratorias mediante la inhibición del receptor M3 del músculo liso, lo que da lugar a broncodilatación. El antagonismo es de tipo competitivo y reversible. La prevención de los efectos broncoconstrictores inducidos por metilcolina y acetilcolina fue proporcional a la dosis y duró más de 12 horas.

El formoterol es un agonista β₂-adrenérgico selectivo que, administrado por vía inhalatoria, produce una relajación rápida y prolongada del músculo liso bronquial en pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias. El efecto broncodilatador es proporcional a la dosis, observándose el inicio del efecto en 1-3 minutos después de la inhalación. El efecto tiene una duración de al menos 12 horas después de una dosis única.

Eficacia clínica

La eficacia y la seguridad de Riltrava Aerosphere se evaluó en pacientes con EPOC de moderada a muy grave en dos ensayos aleatorizados y de grupos paralelos, ETHOS y KRONOS. Ambos estudios fueron multicéntricos y doble ciego. Los pacientes eran sintomáticos con una puntuación ≥10 en el cuestionario de evaluación de la EPOC (CAT) mientras recibían dos o más tratamientos de mantenimiento diarios durante al menos 6 semanas antes de la selección.

ETHOS fue un ensayo de 52 semanas (N=8.588 pacientes aleatorizados; 60% varones, media de edad de 65 años) en el que se comparó la administración de dos inhalaciones dos veces al día de Riltrava Aerosphere, formoterol fumarato dihidrato/glicopirronio (MDI de FOR/GLI) 5/7,2 microgramos, y formoterol fumarato dihidrato/budesonida (MDI de FOR/BUD) 5/160 microgramos. Los pacientes presentaban EPOC de moderada a muy grave (FEV₁ post-broncodilatador de ≥25% a <65% del valor teórico) y se requería que tuvieran antecedentes de una o más exacerbaciones moderadas o graves de la EPOC en el año previo a la selección. La proporción de pacientes con EPOC moderada, grave y muy grave fue del 29%, 61% y 11% respectivamente. El FEV₁ inicial medio en todos los grupos fue de 1.021-1.066 ml y, durante la selección, el FEV₁ esperado medio post-broncodilatador fue del 43% y la puntuación media del CAT fue de 19,6. La variable primaria del ensayo ETHOS fue la tasa de exacerbaciones de EPOC moderadas o graves durante el tratamiento con Riltrava Aerosphere comparada con MDI de FOR/GLI y MDI de FOR/BUD.

KRONOS fue un ensayo de 24 semanas (N=1.902 pacientes aleatorizados; 71% varones, media de edad de 65 años) en el que se comparó la administración de dos inhalaciones dos veces al día de Riltrava Aerosphere, del MDI de FOR/GLI 5/7,2 microgramos, del MDI de FOR/BUD 5/160 microgramos y del comparador activo en régimen abierto formoterol fumarato dihidrato/budesonida en inhalador Turbuhaler (TBH de FOR/BUD) 6/200 microgramos. Los pacientes presentaban EPOC de moderada a muy grave (FEV₁ post-broncodilatador entre ≥25% y <80% del valor teórico). La proporción de pacientes con EPOC moderada, grave y muy grave fue del 49%, 43% y 8% respectivamente. El FEV₁ inicial medio entre todos los grupos era de 1.050-1.193 ml y, durante la selección, el FEV₁ esperado medio post-broncodilatador fue del 50%, más del 26% de los pacientes notificaron antecedentes de una o más exacerbaciones moderadas o graves de la EPOC en el último año y la puntuación media del CAT fue de 18,3. El estudio tuvo una fase de extensión de 28 semanas en un subgrupo de pacientes, que recibieron tratamiento durante un máximo de 52 semanas. Las variables primarias del ensayo KRONOS fueron el área bajo la curva de 0-4 horas del FEV₁ durante el tratamiento (FEV₁ AUC _0-4) durante 24 semanas para Riltrava Aerosphere comparado con el MDI de FOR/BUD y el cambio durante el tratamiento desde el inicio en la pre-dosis matutina del FEV₁ valle durante 24 semanas para Riltrava Aerosphere comparado con el MDI de FOR/GLI.

Al inicio del estudio, los tratamientos de mantenimiento para EPOC notificados de manera más habitual en los ensayos ETHOS y KRONOS fueron ICS+LABA+LAMA (39%, 27% respectivamente), ICS+LABA (31%, 38% respectivamente), y LAMA+LABA (14%, 20% respectivamente).

Efecto sobre las exacerbaciones

Exacerbaciones moderadas o graves

En el estudio ETHOS de 52 semanas, Riltrava Aerosphere redujo significativamente la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves durante el tratamiento en un 24% (CI del 95%: 17, 31; p<0,0001) en comparación con el MDI de FOR/GLI (tasa de 1,08 frente a 1,42 eventos por año-paciente) y en un 13% (CI del 95%: 5, 21; p=0,0027) en comparación con el MDI de FOR/BUD (tasa de 1,08 frente a 1,24 eventos por año-paciente).

Los beneficios observados en la tasa anualizada de exacerbaciones de la EPOC moderadas/graves a lo largo de 24 semanas en KRONOS por lo general fueron consistentes con los observados en ETHOS. Las mejorías en comparación con el MDI de FOR/GLI fueron significativas estadísticamente; sin embargo, las mejorías en comparación con el MDI de FOR/BUD y el TBH de FOR/BUD no llegaron a ser estadísticamente significativas.

Exacerbaciones graves (que resultaron en hospitalización o muerte)

En el estudio ETHOS, Riltrava Aerosphere redujo la tasa anual de exacerbaciones graves durante el tratamiento en un 16% (CI del 95%: -3, 31; p=0,0944) en comparación con el MDI de FOR/GLI (tasa de 0,13 frente a 0,15 eventos por año-paciente) y en un 20% (CI del 95%: 3, 34; p=0,0221, que no se consideró estadísticamente significativo cuando se ajustó por todas las comparaciones múltiples) en comparación con el MDI de FOR/BUD (tasa de 0,13 frente a 0,16 eventos por año-paciente).

En ambos estudios se observaron efectos beneficiosos sobre las exacerbaciones en pacientes con EPOC moderada, grave y muy grave.

Efectos sobre la función pulmonar

En los estudios ETHOS y KRONOS, Riltrava Aerosphere mejoró la función pulmonar durante el tratamiento (FEV₁) en comparación con el MDI de FOR/GLI y el MDI de FOR/BUD (ver la tabla 2 para consultar los datos del estudio ETHOS y la tabla 3 para consultar los del estudio KRONOS). Se observó un efecto mantenido durante el periodo de tratamiento de 24 semanas en ambos estudios y durante 52 semanas en el estudio ETHOS.

Tabla 2: Análisis de la función pulmonar en el estudio ETHOS (subestudio espirométrico)

# p-valor no ajustado por multiplicidad en el plan de pruebas jerárquico

LS = least squares (mínimos cuadrados), SE = standard error (error estándar), CI = confidence intervals (intervalos de confianza), N = number in Intent-to-treat population (número en la población con intención de tratar)

Tabla 3: Análisis de la función pulmonar en el estudio KRONOS

# p-valor no ajustado por multiplicidad en el plan de pruebas jerárquico

LS = least squares (mínimos cuadrados), SE = standard error (error estándar), CI = confidence intervals (intervalos de confianza), N = number in Intent-to-treat population (número en la población con intención de tratar)

Alivio de los síntomas

En ETHOS, la puntuación de disnea inicial media se encontraba entre 5,8 y 5,9 en todos los grupos de tratamiento. Riltrava Aerosphere mejoró significativamente la disnea (medida usando la puntuación focal del Índice Transicional de Disnea [Transition Dyspnoea Index (TDI)] durante 24 semanas) en comparación con el MDI de FOR/GLI (0,40 unidades; CI del 95%: 0,24, 0,55; p<0,0001) y con el MDI de FOR/BUD (0,31 unidades; CI del 95%: 0,15, 0,46; p<0,0001). Estas mejorías se mantuvieron durante 52 semanas. En KRONOS, la puntuación de disnea inicial media se encontraba entre 6,3 y 6,5 en todos los grupos de tratamiento. Riltrava Aerosphere mejoró significativamente la disnea durante 24 semanas en comparación con el TBH de FOR/BUD (0,46 unidades; CI del 95%: 0,16, 0,77; p=0,0031). Las mejorías observadas en comparación con el MDI de FOR/GLI y el MDI de FOR/BUD no llegaron a ser estadísticamente significativas.

Calidad de vida relacionada con la salud

En ETHOS, Riltrava Aerosphere mejoró significativamente el estado de salud específico de la enfermedad (evaluado mediante la puntuación total en el SGRQ [St. George’s Respiratory Questionnaire]) durante 24 semanas en comparación con el MDI de FOR/GLI (mejoría -1,62; CI del 95% -2,27, -0,97; p<0,0001) y en comparación con el MDI de FOR/BUD (mejoría -1,38, CI del 95%: -2,02, -0,73; p<0,0001). Estas mejorías se mantuvieron durante 52 semanas. En KRONOS, las mejorías comparadas con el MDI de FOR/GLI, el MDI de FOR/BUD y el TBH de FOR/BUD no llegaron a ser estadísticamente significativas.

Uso de terapia de rescate

En ETHOS, Riltrava Aerosphere redujo significativamente el uso de terapia de rescate durante el tratamiento a lo largo de 24 semanas en comparación con el MDI de FOR/GLI (diferencia entre los tratamientos -0,51 inhalaciones/día; CI del 95%: -0,68, -0,34; p<0,0001) y el MDI de FOR/BUD (diferencia entre los tratamientos -0,37 inhalaciones/día; CI del 95%: -0,54, -0,20; p<0,0001). Estas reducciones se mantuvieron durante 52 semanas. En KRONOS, las mejorías comparadas con el MDI de FOR/GLI, el MDI de FOR/BUD y el TBH de FOR/BUD no llegaron a ser estadísticamente significativas.

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Riltrava Aerosphere en todos los grupos de la población pediátrica en la EPOC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la inhalación de la combinación de formoterol, glicopirronio y budesonida, la farmacocinética de cada componente fue similar a la observada con la administración por separado de cada principio activo.

Efecto de una cámara espaciadora

El uso de este medicamento con la cámara espaciadora Aerochamber Plus Flow-Vu en voluntarios sanos no mostró ningún aumento de la exposición sistémica total (medida mediante el AUC_0-t) a la budesonida, el glicopirronio o el formoterol. Se observó un aumento de la C_max con el uso de cámara espaciadora para la budesonida, el glicopirronio y el formoterol, de un 27%, 88% y 50%, respectivamente. Los sujetos que tuvieron una baja exposición sin cámara espaciadora (probablemente debido a una técnica de inhalación deficiente) presentaron un mayor aumento de la exposición sistémica total al utilizar una cámara espaciadora.

Absorción

Budesonida

Tras la administración por vía inhalatoria de este medicamento en pacientes con EPOC, la C_máx de budesonida se alcanzó en el plazo de 20 a 40 minutos. El estado estacionario se alcanza después de aproximadamente 1 día de administraciones repetidas de este medicamento y el grado de exposición es aproximadamente 1,3 veces mayor que después de la primera dosis.

Glicopirronio

Tras la administración por vía inhalatoria de este medicamento en pacientes con EPOC, la C_máx. de glicopirronio se alcanzó a los 6 minutos. El estado estacionario se alcanza después de aproximadamente 3 días de administraciones repetidas de este medicamento y el grado de exposición es aproximadamente 1,8 veces mayor que después de la primera dosis.

Formoterol

Tras la administración por vía inhalatoria de este medicamento en pacientes con EPOC, la C_máx de formoterol se alcanzó en el plazo de 40 a 60 minutos. El estado estacionario se alcanza después de aproximadamente 2 días de administraciones repetidas de este medicamento y el grado de exposición es aproximadamente 1,4 veces mayor que después de la primera dosis.

Distribución

Budesonida

El volumen aparente de distribución de la budesonida en estado de equilibrio es de 1.200 l, estimado mediante un análisis farmacocinético poblacional. La unión a proteínas plasmáticas de la budesonida es de aproximadamente el 90%.

Glicopirronio

El volumen aparente de distribución del glicopirronio en estado de equilibrio es de 5.500 l, estimado mediante un análisis farmacocinético poblacional. En el intervalo de concentraciones de 2-500 nmol/l, la unión a proteínas plasmáticas del glicopirronio varió entre el 43% y 54%.

Formoterol

El volumen aparente de distribución del formoterol en estado de equilibrio es de 2.400 l, estimado mediante un análisis farmacocinético poblacional. En el intervalo de concentraciones de 10-500 nmol/l, la unión a proteínas plasmáticas del formoterol varió entre el 46% y el 58%.

Biotransformación

Budesonida

La budesonida experimenta un alto grado (aproximadamente el 90%) de biotransformación durante el primer paso hepático, transformándose en metabolitos con baja actividad glucocorticoide. La actividad glucocorticoide de los principales metabolitos, la 6 β-hidroxibudesonida y la 16α-hidroxiprednisolona, es inferior al 1% de la actividad glucocorticoide de la budesonida.

Glicopirronio

Basado en la bibliografía y de un estudio in vitro con hepatocitos humanos, el metabolismo desempeña una función poco importante en la eliminación total del glicopirronio. Se observó que el CYP2D6 es la principal enzima que interviene en el metabolismo del glicopirronio.

Formoterol

El principal metabolismo del formoterol tiene lugar mediante glucuronidación directa y O-desmetilación, seguidas por la conjugación a metabolitos inactivos. Entre las vías metabólicas secundarias se incluyen la desformilación y la conjugación de sulfatos. Se ha determinado que CYP2D6 y CYP2C son las principales enzimas responsables de la O-desmetilación.

Eliminación

Budesonida

La budesonida se elimina vía metabólica, principalmente catalizado por la enzima CYP3A4. Los metabolitos de la budesonida se excretan en la orina como tales o en forma conjugada. Solo se han detectado cantidades insignificantes de budesonida intacta en la orina. La semivida de eliminación terminal eficaz de la budesonida, calculada mediante un análisis farmacocinético poblacional, fue de 5 horas.

Glicopirronio

Después de la administración intravenosa de una dosis de 0,2 mg de glicopirronio radiomarcado, el 85% de la dosis se recuperó en la orina 48 horas después de su administración y parte de la radiactividad también se recuperó en la bilis. La semivida de eliminación terminal eficaz del glicopirronio, calculada mediante un análisis farmacocinético poblacional, fue de 15 horas.

Formoterol

La excreción de formoterol se estudió en seis voluntarios sanos tras la administración simultánea de formoterol radiomarcado por vía oral e intravenosa En ese estudio, el 62% de la radiactividad asociada al fármaco se excretó en la orina, mientras que el 24% se eliminó en las heces. La semivida de eliminación terminal eficaz del formoterol, calculada mediante un análisis farmacocinético poblacional, fue de 10 horas.

Poblaciones especiales

Edad, sexo, raza/grupo étnico y peso

No es necesario ajustar la dosis, en función de los efectos de la edad, el sexo y el peso sobre los parámetros farmacocinéticos de la budesonida, el glicopirronio y el formoterol. No se observaron diferencias importantes en la exposición sistémica total (AUC) de todos los componentes entre voluntarios japoneses, chinos y occidentales sanos. No se dispone de datos farmacocinéticos suficientes en otros grupos étnicos o razas.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios de la farmacocinética de este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática. No obstante, dado que tanto la budesonida como el formoterol se eliminan principalmente mediante el metabolismo hepático, es previsible que se produzca un aumento de la exposición en los pacientes con insuficiencia hepática grave. El glicopirronio se elimina de la circulación sistémica principalmente por excreción renal, por lo que no es previsible que la insuficiencia hepática afecte a la exposición sistémica.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la budesonida, el glicopirronio y el formoterol.

El efecto de la insuficiencia renal sobre la exposición a la budesonida, el glicopirronio y el formoterol durante un máximo de 24 semanas se evaluó en un análisis farmacocinético poblacional. La filtración glomerular estimada (FGe) varió entre 31 y 192 ml/min, lo que abarca desde una insuficiencia renal moderada hasta una función renal normal. La simulación de la exposición sistémica (AUC_0-12) en pacientes con EPOC e insuficiencia renal moderada (FGe de 45 ml/min) indica un aumento de aproximadamente el 68% de la exposición al glicopirronio en comparación con los pacientes con EPOC con una función renal normal (FGe >90 ml/min). No se observaron efectos de la función renal sobre la exposición a la budesonida ni al formoterol. En los pacientes con EPOC cuyo peso corporal sea bajo y que presenten un grado moderado o grave de insuficiencia renal, la exposición sistémica al glicopirronio puede duplicarse.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos específicos para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

No se han realizado estudios de genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo con la combinación de budesonida, glicopirronio y formoterol.

En estudios de toxicidad para la reproducción en animales, se ha demostrado que los glucocorticoides como la budesonida inducen malformaciones (fisura palatina, malformaciones esqueléticas). Sin embargo, estos resultados experimentales en animales no son aplicables en humanos a las dosis recomendadas (ver sección 4.6). La budesonida no mostró potencial tumorigénico en ratones. En ratas se observó un aumento de la incidencia de tumores hepatocelulares, lo que se considera un efecto de clase en ratas sometidas a una exposición prolongada a corticosteroides.

Los estudios de reproducción en animales con formoterol han demostrado una ligera reducción de la fertilidad en ratas macho con exposiciones sistémicas elevadas y pérdidas de implantación, así como una disminución de la supervivencia posnatal temprana y del peso al nacer con exposiciones sistémicas considerablemente superiores a las alcanzadas con el uso clínico. Se ha observado un ligero aumento de la incidencia de leiomiomas uterinos en ratas y ratones tratados con formoterol, lo que se considera un efecto de clase en roedores tras la exposición prolongada a dosis altas de agonistas de los receptores β_2-adrenérgicos.

Los estudios de reproducción en animales con glicopirronio han demostrado una reducción del peso fetal en ratas y conejos y un aumento escaso del peso corporal de las crías de ratas antes del destete con una exposición sistémica considerablemente superior a la alcanzada con el uso clínico. No se observaron indicios de carcinogenicidad en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

HFO-1234ze(E)

1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina

Cloruro de calcio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

Debe utilizarse en los 3 meses siguientes a la apertura de la bolsa.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

No exponer a temperaturas superiores a 50 °C. No perforar el envase a presión. Conservar en un lugar seco.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Riltrava Aerosphere es un inhalador a presión con dosificador, que consta de un cartucho con revestimiento interno de aluminio, un adaptador de plástico amarillo y una boquilla que tiene incorporada una tapa protectora frente al polvo de plástico gris, y un indicador de dosis. Cada inhalador se envasa individualmente en una bolsa de aluminio que contiene un sobre con material desecante, y envasado en una caja.

Tamaño de envase de 1 inhalador con 120 inhalaciones.

Envases múltiples de 360 (3 inhaladores de 120) inhalaciones.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. El envase a presión no se debe romper, perforar ni quemar, aunque aparentemente esté vacío.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/21/1604/001 120 inhalaciones

EU/1/21/1604/002 360 inhalaciones (3 inhaladores de 120)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 6 enero 2022

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Riltrava Aerosphere 5 microgramos/14,4 microgramos/160 microgramos suspensión para inhalación en envase a presión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada inhalación (dosis liberada por la boquilla) contiene 5 microgramos de formoterol fumarato dihidrato, 18 microgramos de bromuro de glicopirronio, equivalentes a 14,4 microgramos de glicopirronio, y 160 microgramos de budesonida.

Esto corresponde a una dosis medida de 5,3 microgramos de formoterol fumarato dihidrato, 19,1 microgramos de bromuro de glicopirronio, equivalentes a 15,3 microgramos de glicopirronio, y 170 microgramos de budesonida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión para inhalación en envase a presión

Suspensión de color blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Riltrava Aerosphere está indicado para el tratamiento de mantenimiento del asma en pacientes de 12 años o más que no están adecuadamente controlados con una combinación de una dosis media de corticosteroide inhalado y un agonista beta2 de acción prolongada.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada y máxima es de dos inhalaciones dos veces al día (dos inhalaciones por la mañana y dos inhalaciones por la noche).

Se debe aconsejar a los pacientes que usen Riltrava Aerosphere todos los días, incluso cuando no presenten síntomas.

Si se olvida una dosis, se deberá administrar lo antes posible y la siguiente dosis se administrará a la hora habitual. No se debe administrar una dosis doble para compensar una dosis olvidada.

Poblaciones especiales

Edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

Este medicamento se puede usar en la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. También se puede usar a la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal que requiere diálisis, solo si el beneficio esperado supera el posible riesgo (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Este medicamento se puede usar en la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática leve

o moderada. También se puede usar a la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática grave, solo si el beneficio esperado supera el posible riesgo (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No es necesario ajustar la dosis para el tratamiento del asma en pacientes adolescentes de 12 a 17 años de edad.

Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de Riltrava Aerosphere en niños menores de 12 años. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Uso por vía inhalatoria.

Instrucciones de uso

Para garantizar la adecuada administración del medicamento, un médico u otro profesional sanitario debe enseñar al paciente a utilizar correctamente el inhalador, así como comprobar periódicamente la idoneidad de la técnica inhalatoria del paciente. Se debe aconsejar al paciente que lea atentamente el prospecto y siga las instrucciones de uso incluidas en el mismo.

Es importante indicar a los pacientes que:

• No utilicen el inhalador si el material desecante, que se encuentra dentro de la bolsa de aluminio, se ha salido de su envoltorio. Para obtener los mejores resultados, el inhalador debe estar a temperatura ambiente antes de su uso.
• Preparen el inhalador agitándolo bien y realizando cuatro pulsaciones al aire antes del primer uso o realizando dos pulsaciones al aire si el inhalador no se ha utilizado en más de siete días, después de la limpieza semanal o si se ha caído.
• Se enjuaguen la boca con agua después de inhalar la dosis para reducir al mínimo el riesgo de candidiasis orofaríngea. No tragar.

Al realizar una inhalación de Riltrava Aerosphere, un volumen de la suspensión es expulsado del envase a presión. Cuando el paciente inhala por la boquilla al mismo tiempo que pulsa el inhalador, el fármaco acompaña al aire inspirado hasta las vías respiratorias.

Los pacientes a los que resulte difícil coordinar la pulsación con la inhalación pueden utilizar Riltrava Aerosphere con una cámara espaciadora para garantizar la correcta administración del medicamento. Riltrava Aerosphere se puede usar con cámaras espaciadoras incluyendo Aerochamber Plus Flow-Vu (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No apto para uso en episodios agudos.

Este medicamento no está indicado para el tratamiento de los episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate.

Broncoespasmo paradójico

La administración de formoterol/glicopirronio/budesonida puede producir un broncoespasmo paradójico, con aparición de sibilancias y disnea inmediatamente después de la administración, que puede ser mortal. Se debe interrumpir de inmediato el tratamiento con este medicamento si se produce un broncoespasmo paradójico. Se evaluará al paciente y se instaurará un tratamiento alternativo en caso necesario.

Deterioro de la enfermedad

Se recomienda no interrumpir bruscamente el tratamiento con este medicamento. Si los pacientes consideran que el tratamiento no es eficaz, deben continuar usándolo y solicitar atención médica. El incremento del uso de broncodilatadores de rescate indica un empeoramiento de la enfermedad subyacente y justifica una reevaluación del tratamiento. El deterioro súbito y progresivo de los síntomas del asma es potencialmente mortal y el paciente se debe someter a una evaluación médica urgentemente.

Efectos cardiovasculares

Pueden observarse efectos cardiovasculares, como arritmias cardíacas, p. ej., fibrilación auricular y taquicardia, tras la administración de antagonistas de los receptores muscarínicos y simpaticomiméticos, como el glicopirronio y el formoterol. Este medicamento se debe usar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular grave clínicamente significativa y no controlada, como cardiopatía isquémica inestable, infarto agudo de miocardio, cardiomiopatía, arritmias cardíacas e insuficiencia cardíaca grave.

También se debe proceder con precaución al tratar a pacientes en los que se sospecha o se sabe que presentan una prolongación del intervalo QTc (QTc > 450 milisegundos en hombres o >470 milisegundos en mujeres), tanto congénito como inducido por medicamentos.

Efectos sistémicos de los corticosteroides

Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide inhalado, sobre todo con dosis altas prescritas durante períodos prolongados. Estos efectos son mucho menos probables con el tratamiento inhalado que con los corticosteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen: síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión suprarrenal, reducción de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma. Hay que tener en cuenta los posibles efectos sobre la densidad ósea, sobre todo en los pacientes tratados con dosis altas durante períodos prolongados que presentan factores de riesgo coexistentes de osteoporosis.

Alteraciones visuales

Se pueden producir alteraciones visuales con el uso sistémico y tópico de corticosteroides. Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, se debe considerar su derivación a un oftalmólogo para que evalúe las posibles causas, que pueden ser cataratas, glaucoma o enfermedades raras como coroidorretinopatía serosa central (CRSC), que se han notificado tras el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos (ver sección 4.8).

Cambio después del tratamiento oral

Es preciso prestar especial atención a los pacientes tratados previamente con corticosteroides orales, ya que pueden seguir presentando un riesgo de insuficiencia suprarrenal durante un tiempo considerable. Los pacientes que han precisado tratamiento con corticosteroides en dosis altas o tratamiento prolongado con la dosis máxima recomendada de corticosteroides inhalados también pueden presentar este riesgo. Estos pacientes pueden presentar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal cuando se ven expuestos a un estrés intenso. Durante los períodos de estrés o ante una cirugía programada se debe considerar el uso de corticosteroides sistémicos adicionales.

Hipopotasemia

El tratamiento con agonistas β₂-puede producir hipopotasemia potencialmente grave. Esto puede provocar efectos adversos cardiovasculares. Se recomienda poner especial precaución en asma grave, ya que este efecto puede ser potenciado por la hipoxia. La hipopotasemia también puede ser potenciada por el tratamiento concomitante con otros medicamentos que pueden inducirla, tales como derivados xantínicos, esteroides y diuréticos (ver sección 4.5).

Hiperglucemia

La inhalación de dosis altas de agonistas β₂-adrenérgicos puede provocar un aumento de la glucosa en plasma. Por tanto, debe monitorizarse la concentración de glucosa en sangre durante el tratamiento, siguiendo las guías establecidas para pacientes con diabetes.

Enfermedades coexistentes

Este medicamento se debe usar con precaución en pacientes con tirotoxicosis.

Actividad anticolinérgica

Debido a su actividad anticolinérgica, este medicamento se debe utilizar con precaución en pacientes con hiperplasia prostática sintomática, retención urinaria o glaucoma de ángulo estrecho. Se debe informar a los pacientes acerca de los signos y síntomas de glaucoma agudo de ángulo estrecho y se les debe aconsejar que dejen de utilizar este medicamento y se pongan en contacto con su médico de inmediato si se presenta alguno de estos signos o síntomas.

No se recomienda la administración conjunta de este medicamento con otros medicamentos que contengan sustancias con actividad anticolinérgica (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal

Dado que el glicopirronio se excreta predominantemente por vía renal, los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), incluidos aquellos con enfermedad renal terminal que precise diálisis, solo deben recibir este medicamento si el beneficio esperado supera al posible riesgo (ver secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave, este medicamento solo se debe utilizar si el beneficio esperado supera el posible riesgo (ver secciones 4.2 y 5.2). Estos pacientes deben ser vigilados para detectar posibles reacciones adversas.

Población pediátrica

Se recomienda controlar regularmente la estatura de los niños que reciben un tratamiento prolongado con corticosteroides inhalados. Si se produce un retraso en el crecimiento, se debe reevaluar el tratamiento con el objetivo de reducir la dosis de corticosteroide inhalado a la dosis más baja con la que se mantenga un control eficaz del asma, si es posible. Se deben sopesar cuidadosamente los beneficios del tratamiento con corticosteroides y los posibles riesgos de supresión del crecimiento. Además, se debe considerar la posibilidad de derivar al paciente a un especialista en neumología pediátrica.

Los datos limitados de estudios a largo plazo sugieren que la mayoría de los niños y adolescentes tratados con budesonida inhalada alcanzarán finalmente su estatura objetivo en la edad adulta. Sin embargo, se ha observado una pequeña pero transitoria reducción inicial del crecimiento (aproximadamente 1 cm). Esto suele ocurrir durante el primer año de tratamiento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacocinéticas

No se han realizado estudios clínicos de interacciones farmacológicas con este medicamento; sin embargo, se considera que el potencial de interacciones metabólicas es bajo según los estudios in vitro (ver sección 5.2).

El formoterol no inhibe las enzimas del CYP450 en concentraciones terapéuticamente relevantes (ver sección 5.2). La budesonida y el glicopirronio no inhiben ni inducen las enzimas del CYP450 en concentraciones terapéuticamente relevantes.

El metabolismo de la budesonida está mediado principalmente por el CYP3A4 (ver sección 5.2). Cabe esperar que el tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A, como itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH y productos con cobicistat, aumente el riesgo de efectos adversos sistémicos, y se debería evitar salvo que el beneficio supere el riesgo incrementado de efectos adversos sistémicos producidos por los corticosteroides, en cuyo caso se debe vigilar a los pacientes para detectar la aparición de efectos adversos producidos por corticosteroides sistémicos. Esto tiene una importancia clínica limitada en el tratamiento a corto plazo (1-2 semanas).

Los datos limitados sobre esta interacción en el caso de dosis altas inhaladas de budesonida indican que pueden producirse incrementos marcados de las concentraciones plasmáticas (en promedio cuatro veces más) si se administra itraconazol 200 mg una vez al día de forma concomitante con budesonida inhalada (dosis única de 1000 microgramos).

Dado que el glicopirronio se elimina principalmente por vía renal, podrían producirse interacciones con medicamentos que afecten a los mecanismos de excreción renal. In vitro, el glicopirronio es un sustrato de los transportadores renales OCT2 y MATE1/2K. El efecto de la cimetidina, un inhibidor de referencia de OCT2 y MATE1, sobre la disposición del glicopirronio inhalado mostró un aumento limitado de la exposición sistémica total (AUC_0-t), del 22%, y una ligera disminución del aclaramiento renal, del 23%, debido a la administración conjunta de cimetidina.

Interacciones farmacodinámicas

Otros antimuscarínicos y simpaticomiméticos

No se ha estudiado la administración conjunta de este medicamento con otros medicamentos que contengan anticolinérgicos y/o agonistas β_2-adrenérgicos de acción prolongada y por lo tanto no se recomienda la administración conjunta de estos medicamentos, ya que podría potenciar las reacciones adversas conocidas de los antagonistas muscarínicos o agonistas β_2-adrenérgicos inhalados (ver las secciones 4.4 y 4.9).

El uso concomitante con otros medicamentos beta-adrenérgicos puede tener efectos potencialmente aditivos; por consiguiente, se debe tener precaución cuando se prescriban otros medicamentos beta-adrenérgicos de forma concomitante con formoterol.

Hipopotasemia inducida por medicamentos

El uso concomitante de algunos medicamentos, como los derivados xantínicos, esteroides y diuréticos no ahorradores de potasio, puede potenciar una posible hipopotasemia inicial (ver sección 4.4). La hipopotasemia puede incrementar la predisposición a las arritmias en pacientes tratados con glucósidos digitálicos.

Bloqueantes β-adrenérgicos

Los bloqueantes β-adrenérgicos (incluidos los colirios) pueden debilitar o inhibir el efecto del formoterol. Se debe evitar el uso simultáneo de bloqueantes β-adrenérgicos a menos que el beneficio esperado supere el posible riesgo. Si fuera preciso el uso de bloqueantes β-adrenérgicos, se prefieren los β-bloqueantes cardioselectivos.

Otras interacciones farmacodinámicas

El tratamiento concomitante con quinidina, disopiramida, procainamida, antihistamínicos, inhibidores de monoamino oxidasa, antidepresivos tricíclicos y fenotiazinas puede prolongar el intervalo QT y aumentar el riesgo de arritmias ventriculares. Además, la L-Dopa, la L-tiroxina, la oxitocina y el alcohol pueden disminuir la tolerancia cardíaca a los β₂ simpaticomiméticos.

El tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminoxidasa, incluidos los medicamentos con propiedades similares como la furazolidona y la procarbazina, puede precipitar reacciones hipertensivas.

Existe un elevado riesgo de arritmias en los pacientes que reciben anestesia concomitante con hidrocarburos halogenados.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos respecto al uso de budesonida, glicopirronio y formoterol en mujeres embarazadas no existen o son limitados.

Los datos relativos al uso de budesonida inhalada en más de 2 500 embarazos no indican un aumento del riesgo teratogénico asociado a la budesonida. Los estudios con dosis únicas en humanos revelaron que cantidades muy pequeñas de glicopirronio atravesaban la barrera placentaria.

No hay experiencia ni evidencia de problemas de seguridad sobre el uso del propelente norflurano (HFA-134a) durante el embarazo o la lactancia en humanos. Sin embargo, los estudios sobre el efecto del HFA-134a en la función reproductiva y el desarrollo embriofetal en animales revelaron efectos adversos no relevantes clínicamente.

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción en animales con este medicamento. Se ha demostrado que la budesonida induce toxicidad embriofetal en ratas y conejos, lo que corresponde a un efecto de clase de los glucocorticoides. Con dosis o niveles de exposición sistémica muy altos, el formoterol provocó pérdidas de implantación así cómo disminuciones del peso al nacer y de la supervivencia posnatal inicial, mientras que el glicopirronio no tuvo efectos significativos sobre la reproducción (ver sección 5.3).

La administración de este medicamento a mujeres embarazadas solo se debe considerar si el beneficio esperado para la madre justifica el posible riesgo para el feto.

Lactancia

En un estudio de farmacología clínica se demostró que la budesonida inhalada se excreta en la leche materna. Sin embargo, no se detectó budesonida en las muestras de sangre de lactantes. Según los parámetros farmacocinéticos, se calcula que la concentración plasmática en el niño es inferior al 0,17% de la concentración plasmática materna. Por tanto, no es previsible la aparición de efectos debidos a la budesonida en niños lactantes cuyas madres estén recibiendo dosis terapéuticas de este medicamento. Se desconoce si el glicopirronio o el formoterol se excretan en la leche humana. Se han comunicado indicios de transferencia de glicopirronio y formoterol a la leche materna en ratas.

La administración de este medicamento a mujeres en periodo de lactancia solo se debe considerar si el beneficio esperado para la madre es mayor que cualquier riesgo posible para el niño.

Fertilidad

Los estudios en ratas han demostrado efectos adversos sobre la fertilidad únicamente con unos niveles de dosis superiores a la exposición máxima al formoterol en humanos (ver sección 5.3). La budesonida y el glicopirronio de manera individual no causaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas. Es improbable que este medicamento, administrado en la dosis recomendada, afecte a la fertilidad en seres humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Riltrava Aerosphere sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, se debe tener en cuenta el mareo como reacción adversa poco frecuente al conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad se caracteriza por los efectos de clase de los corticosteroides, los anticolinérgicos y los agonistas β_2-adrenérgicos relacionados con cada uno de los componentes de la combinación. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes con asma fueron cefalea (2,2%), disfonía (1,9%) e infección del tracto urinario (1,0%).

Lista tabulada de reacciones adversas

La lista tabulada de reacciones adversas se basa en la experiencia con este medicamento en ensayos clínicos y en la experiencia con cada uno de sus componentes.

La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Reacciones adversas por frecuencia y según la clasificación por órganos y sistemas (SOC)

Población pediátrica

Se incluyó a un total de 128 adolescentes de entre 12 y <18 años con asma no controlada en dos ensayos de 24 a 52 semanas de duración, KALOS y LOGOS, en todos los grupos de tratamiento (ver sección 5.1). El perfil de seguridad en adolescentes fue similar al de la población general del estudio.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Una sobredosis puede provocar signos y síntomas anticolinérgicos y/o β₂-adrenérgicos desproporcionados; los más frecuentes son visión borrosa, sequedad de boca, náuseas, espasmos musculares, temblor, cefalea, palpitaciones e hipertensión arterial sistólica. Si se utiliza de forma crónica en dosis excesivas, pueden aparecer los efectos sistémicos de los glucocorticoides.

No hay un tratamiento específico para la sobredosis de este medicamento. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento de soporte junto con una adecuada monitorización, según sea necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes contra padecimientos obstructivos de las vías respiratorias, adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos incluyendo combinaciones triples con corticosteroides, código ATC: R03AL11.

Mecanismo de acción

Riltrava Aerosphere contiene budesonida, un glucocorticosteroide, y dos broncodilatadores: el glicopirronio, un antagonista muscarínico de acción prolongada (anticolinérgico), y el formoterol, un agonista β₂-adrenérgico de acción prolongada.

La budesonida es un glucocorticoide que, administrado por vía inhalatoria, tiene una acción antiinflamatoria rápida (en unas horas) y dependiente de la dosis en las vías respiratorias.

El glicopirronio es un antagonista muscarínico de acción prolongada, lo que comúnmente se denomina un anticolinérgico. Las principales dianas de los fármacos anticolinérgicos son los receptores muscarínicos presentes en las vías respiratorias. El glicopirronio ejerce sus efectos farmacológicos en las vías respiratorias mediante la inhibición del receptor M3 del músculo liso, lo que da lugar a broncodilatación. El antagonismo es de tipo competitivo y reversible. La prevención de los efectos broncoconstrictores inducidos por metilcolina y acetilcolina fue proporcional a la dosis y duró más de 12 horas.

El formoterol es un agonista β₂-adrenérgico selectivo que, administrado por vía inhalatoria, produce una relajación rápida y prolongada del músculo liso bronquial en pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias. El efecto broncodilatador es proporcional a la dosis, observándose el inicio del efecto en 1-3 minutos después de la inhalación. El efecto tiene una duración de al menos 12 horas después de una dosis única.

Efectos farmacodinámicos

En dos estudios de fase III, de entre 24 y 52 semanas de duración (KALOS y LOGOS), todos los grupos de tratamiento mostraron un rápido inicio de acción, como lo demuestran las mejoras en el FEV₁ a los 5 minutos del día 1 en comparación con el valor basal. En el caso de Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos, la variación media intragrupal respecto al valor basal fue de 161 ml (IC del 95%: 145; 177) y de 180 ml (IC del 95%: 162; 197) en los estudios KALOS y LOGOS, respectivamente.

Eficacia clínica

La eficacia y la seguridad de Riltrava Aerosphere se evaluaron en pacientes de 12 años de edad o más con asma no controlada adecuadamente en dos ensayos aleatorizados, doble ciego y de grupos paralelos: KALOS y LOGOS.

KALOS y LOGOS fueron dos ensayos de entre 24 y 52 semanas de duración (KALOS: 2 144 pacientes aleatorizados y tratados; 65% mujeres, edad media de 52 años [rango: de 12 a 80 años], un 24% de los pacientes de 65 años o más; y LOGOS: 2 167 pacientes aleatorizados y tratados; 61% mujeres, edad media de 52 años [rango: de 12 a 80 años], un 19% de 65 años o más) que incluían cuatro grupos de tratamiento en los que se comparaban dos inhalaciones dos veces al día de Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos, Riltrava Aerosphere 5/7,2/160 microgramos, inhalador dosificador de formoterol fumarato dihidrato/budesonida (MDI de FOR/BUD) 5/160 microgramos y el MDI de FOR/BUD 4,5/160 microgramos. Antes de la aleatorización, los pacientes recibieron el MDI de FOR/BUD 5/160 microgramos, dos inhalaciones dos veces al día, durante el periodo de preinclusión de 4 semanas en ambos ensayos. El MDI de FOR/BUD de 5/160 microgramos utilizó el mismo inhalador y la misma tecnología de administración patentada Aerosphere que Riltrava Aerosphere.

Ambos ensayos se llevaron a cabo en pacientes de 12 años o más con asma que seguían presentando síntomas y cuyo asma no estaba adecuadamente controlada, como lo demostraba una puntuación total en el Cuestionario de Control del Asma (ACQ)-7 ≥ 1,5 a pesar del tratamiento con una dosis media o alta de corticosteroides inhalados (ICS)/ un agonista β₂ de acción prolongada (LABA) y un FEV₁ previo al broncodilatador <80% del valor normal predicho para los participantes de ≥18 años de edad

o <90% del valor normal predicho para los participantes de 12 a <18 años de edad.

Los pacientes del estudio KALOS presentaban una mediana de 16 años de duración del asma (rango: 1-74), un porcentaje medio basal del FEV₁ predicho antes del broncodilatador del 59% (desviación estándar [DE] 12%) y una puntuación media basal en el ACQ-5 de 2,49 (DE 0,66). Durante el año anterior, el 33% de los pacientes no había sufrido ninguna exacerbación grave, el 46% había sufrido una exacerbación grave y el 21% había sufrido ≥2 exacerbaciones graves. Al inicio del estudio, el 57% de los pacientes recibía una dosis media de ICS en combinación con un LABA, y el 43% de los pacientes recibía una dosis alta de ICS en combinación con un LABA.

Los pacientes del estudio LOGOS presentaban una mediana de 15 años de duración del asma (rango: 1-76), un porcentaje medio basal del FEV₁ predicho antes del broncodilatador del 59% (DE 13%) y una puntuación media basal en la escala ACQ-5 de 2,49 (DE 0,66). Durante el año anterior, el 51% de los pacientes no había sufrido ninguna exacerbación grave, el 40% había sufrido una exacerbación grave y el 9% había sufrido ≥2 exacerbaciones graves. Al inicio del estudio, el 73% de los pacientes recibía una dosis media de ICS en combinación con un LABA, y el 26% de los pacientes recibía una dosis alta de ICS en combinación con un LABA.

En la población combinada de los estudios KALOS y LOGOS, durante el año anterior, el 42% de los pacientes no presentó ninguna exacerbación grave, el 43% presentó una exacerbación grave y el 15% presentó ≥2 exacerbaciones graves. Al inicio del estudio, el 65% de los pacientes recibía una dosis media de ICS en combinación con un LABA, y el 34% de los pacientes recibía una dosis alta de ICS en combinación con un LABA.

La variable primaria en los estudios individuales, KALOS y LOGOS, fue la variación con respecto al valor basal del FEV₁ valle matutino pre-dosis a lo largo de 24 semanas para Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos, en comparación con los grupos de tratamiento combinados de FOR/BUD.

La variable primaria combinada, basada en el análisis conjunto de KALOS y LOGOS, fue la tasa de exacerbaciones graves del asma con Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos en comparación con los grupos de tratamiento combinados de FOR/BUD.

La variable secundaria principal en los ensayos KALOS y LOGOS fue la variación con respecto al valor basal del AUC_0-3 del FEV₁ a lo largo de 24 semanas con Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos, en comparación con los grupos de tratamiento combinados con FOR/BUD.

Efectos sobre la función pulmonar

Tanto en KALOS como en LOGOS, el tratamiento con Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos, en comparación con los grupos de tratamiento combinados FOR/BUD, dio lugar a mejoras estadísticamente significativas en la variación con respecto al valor basal del FEV₁ valle matutino pre-dosis y en la variación con respecto al valor basal del área bajo la curva (AUC_0-3) del FEV₁ a lo largo de 24 semanas (ver Tabla 2).

Tabla 2: Análisis de la función pulmonar – KALOS Y LOGOS

^1.Administrado en dos inhalaciones dos veces al día

^2.MDI combinado de FOR/BUD de 5/160 microgramos y FOR/BUD de 4,5/160 microgramos ^3.Estadísticamente significativo según el procedimiento de control de errores de Tipo 1 AUC_0-3= área bajo la curva de 0 a 3 horas; IC = intervalo de confianza; FEV₁= volumen espiratorio forzado en el primer segundo; N = número de sujetos en el grupo de tratamiento; n = número de sujetos con valores no ausentes a lo largo de 24 semanas

En el análisis combinado de KALOS y LOGOS, el tratamiento con Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos (N = 1 179) dio lugar a un aumento de 166 ml con respecto al valor basal (variación media de mínimos cuadrados) en el FEV₁ valle matutino pre-dosis a lo largo de 24 semanas, en comparación con los 90 ml de los grupos de tratamiento combinados con FOR/BUD (diferencia: 76 ml, IC del 95 %: 57, 94). Se observaron mejoras similares en la variación con respecto al valor basal del AUC_0-3 del FEV₁ a lo largo de 24 semanas en el análisis combinado de KALOS y LOGOS al comparar Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos con los grupos de tratamiento combinados de FOR/BUD (diferencia: 90 ml; IC del 95%: 72,108). Las mejoras en la función pulmonar se mantuvieron a lo largo de 52 semanas.

Efectos sobre las exacerbaciones graves

Las exacerbaciones de asma se evaluaron a lo largo de todo el periodo de tratamiento de 52 semanas. Las exacerbaciones graves de asma se definieron como el empeoramiento de los síntomas del asma que requirió al menos 3 días de corticosteroides sistémicos, una visita a urgencias o a un servicio de atención urgente con un ciclo de corticosteroides sistémicos, hospitalización y/o que provocó la muerte.

En el análisis combinado de KALOS y LOGOS, el tratamiento con Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos dio lugar a una reducción estadísticamente significativa (14%) en la tasa anualizada de exacerbaciones graves del asma en comparación con los grupos de tratamiento combinados de FOR/BUD (ver Tabla 3).

Tabla 3: Tasas de exacerbaciones graves: análisis combinado de KALOS y LOGOS

IC = intervalo de confianza; N = número de sujetos en el grupo de tratamiento

^1.MDI combinado de FOR/BUD 5/160 microgramos y FOR/BUD 4,5/160 microgramos ^2.Estadísticamente significativo según el procedimiento de control de errores de Tipo 1

Control del asma y calidad de vida relacionada con la salud

En cada estudio se evaluaron el control del asma y la calidad de vida relacionada con la salud utilizando el Cuestionario de Control del Asma (ACQ-5 y ACQ-7) y el Cuestionario de Calidad de Vida del Asma (AQLQ+12).

En el análisis combinado de KALOS y LOGOS, todos los grupos de tratamiento mostraron mejoras con respecto al valor basal en el control de los síntomas y en los resultados de calidad de vida relacionada con la salud, tal y como indican los cambios en las puntuaciones del ACQ-7 y del AQLQ+12. La proporción de pacientes que alcanzaron la diferencia mínima clínicamente importante (MCID; ≥0,5) en el ACQ-7 fue del 70% para Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos, en comparación con el 65% para los grupos de tratamiento combinados con FOR/BUD a lo largo de 24 semanas (razón de probabilidades [OR] 1,26; IC del 95%: 1,08; 1,47). La proporción de pacientes que alcanzaron una MCID ≥0,5 en el AQLQ+12 fue del 58% para Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos, frente al 57% para los grupos de tratamiento combinados FOR/BUD a lo largo de 24 semanas (OR 1,10; IC del 95%: 0,94; 1,29). Las tasas de respuesta con el ACQ-5 (que comprende las 5 preguntas sobre síntomas del ACQ-7) fueron similares a las observadas con el ACQ-7 a lo largo de 24 semanas.

Población pediátrica

Un total de 128 adolescentes de entre 12 y <18 años con asma no controlada fueron aleatorizados en los ensayos KALOS y LOGOS y recibieron tratamiento con dos inhalaciones dos veces al día de Riltrava Aerosphere 5/14.4/160 microgramos (N=30) o Riltrava Aerosphere 5/7,2/160 microgramos (N=19), en comparación con dos inhalaciones dos veces al día de la combinación de MDI de FOR/BUD 5/160 microgramos y MDI de FOR/BUD 4,5/160 microgramos (N=79).

En los estudios KALOS y LOGOS, el 72% de los adolescentes tomaba una dosis media de ICS en combinación con un LABA y el 27% de los adolescentes tomaba una dosis alta de ICS en combinación con un LABA al inicio del estudio. La variación con respecto al valor basal en el FEV₁ valle matutino pre-dosis a lo largo de 24 semanas para Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos fue de 344 ml frente a 289 ml para los grupos de tratamiento combinados con FOR/BUD (diferencia de 55 ml, IC del 95%: -58, 169). La variación con respecto al valor basal en el AUC_0-3 del FEV₁ a lo largo de 24 semanas para Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos fue de 459 ml frente a 404 ml para los grupos de tratamiento combinados de FOR/BUD (diferencia de 56 ml, IC del 95%: -51, 162). En los adolescentes que recibieron tratamiento con Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgramos, la tasa de exacerbaciones graves del asma fue de 0,19 frente a 0,38 para los grupos de tratamiento combinados con FOR/BUD (razón de tasas 0,51; IC del 95%: 0,18; 1,48). En el análisis combinado de KALOS y LOGOS, no se observaron diferencias generales en cuanto a la seguridad o la eficacia entre los adolescentes y la población total del estudio.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con formoterol fumarato dihidrato/glicopirronio/budesonia en uno

o más grupos de la población pediátrica en asma (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la inhalación de la combinación de formoterol, glicopirronio y budesonida, la farmacocinética de cada componente fue similar a la observada cuando se administró cada principio activo por separado.

Efecto de una cámara espaciadora

El uso de este medicamento con la cámara espaciadora Aerochamber Plus Flow-Vu en voluntarios sanos aumentó la exposición sistémica total (medida por el AUC_0-t) a la budesonida y al glicopirronio en un 33% y un 55%, respectivamente, mientras que la exposición al formoterol no varió. En voluntarios sanos con una buena técnica de inhalación, la exposición sistémica no aumentó con el uso de una cámara espaciadora.

Absorción

Budesonida

Tras la administración por vía inhalatoria de este medicamento en pacientes con asma, el tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (T_max ) de budesonida fue de aproximadamente 40 minutos. El estado de equilibrio se alcanza tras aproximadamente un día de administración repetida de este medicamento, y el nivel de exposición es aproximadamente 1,3 veces más alto que tras la primera dosis.

Glicopirronio

Tras la administración por vía inhalatoria de este medicamento en pacientes con asma, el T_max del glicopirronio fue de aproximadamente 6 minutos. El estado de equilibrio se alcanza tras aproximadamente 2,4 días de administración repetida de este medicamento y el grado de exposición es aproximadamente 2 veces más alto que tras la primera dosis.

Formoterol

Tras la administración por vía inhalatoria de este medicamento en pacientes con asma, el T_max del formoterol fue de aproximadamente 1,5 horas. El estado de equilibrio se alcanza tras aproximadamente 2 días de administración repetida de este medicamento y el nivel de exposición es aproximadamente 1,9 veces más alto que tras la primera dosis.

Distribución

Budesonida

El volumen aparente de distribución de la budesonida en estado de equilibrio es de aproximadamente 930 l, estimado mediante un análisis farmacocinético poblacional. La unión a proteínas plasmáticas de la budesonida es de aproximadamente el 90%.

Glicopirronio

El volumen aparente de distribución del glicopirronio en estado de equilibrio es de aproximadamente 5000 l, estimado mediante un análisis farmacocinético poblacional. En el intervalo de concentraciones de 2-500 nmol/l, la unión a proteínas plasmáticas del glicopirronio varió entre el 43% y 54%.

Formoterol

El volumen aparente de distribución del formoterol en estado de equilibrio es de aproximadamente 2700 l, estimado mediante un análisis farmacocinético poblacional. En el intervalo de concentraciones de 10-500 nmol/l, la unión a proteínas plasmáticas del formoterol varió entre el 46% y el 58%.

Biotransformación

Budesonida

La budesonida experimenta un alto grado (aproximadamente el 90%) de biotransformación durante el primer paso hepático, transformándose en metabolitos con baja actividad glucocorticoide. La actividad glucocorticoide de los principales metabolitos, la 6 β-hidroxibudesonida y la 16α-hidroxiprednisolona, es inferior al 1% de la actividad glucocorticoide de la budesonida.

Glicopirronio

Basado en la bibliografía y en un estudio in vitro con hepatocitos humanos, el metabolismo desempeña una función poco importante en la eliminación total del glicopirronio. Se observó que el CYP2D6 es la principal enzima que interviene en el metabolismo del glicopirronio.

Formoterol

El principal metabolismo del formoterol tiene lugar mediante glucuronidación directa y O-desmetilación, seguidas por la conjugación a metabolitos inactivos. Entre las vías metabólicas secundarias se incluyen la desformilación y la conjugación de sulfatos. Se ha determinado que CYP2D6 y CYP2C son las principales enzimas responsables de la O-desmetilación.

Eliminación

Budesonida

La budesonida se elimina mediante un metabolismo catalizado principalmente por la enzima CYP3A4. Los metabolitos de la budesonida se excretan en la orina como tales o en forma conjugada. Solo se han detectado cantidades insignificantes de budesonida intacta en la orina. La semivida de eliminación terminal eficaz de la budesonida, calculada mediante un análisis farmacocinético poblacional, fue de 5,2 horas.

Glicopirronio

Después de la administración intravenosa de una dosis de 0,2 mg de glicopirronio radiomarcado, el 85% de la dosis se recuperó en la orina 48 horas después de su administración y parte de la radiactividad también se recuperó en la bilis. La semivida de eliminación terminal eficaz del glicopirronio, calculada mediante un análisis farmacocinético poblacional, fue de 12 horas.

Formoterol

La excreción de formoterol se estudió en seis voluntarios sanos tras la administración simultánea de formoterol radiomarcado por vía oral e intravenosa En ese estudio, el 62% de la radiactividad asociada al fármaco se excretó en la orina, mientras que el 24% se eliminó en las heces. La semivida de eliminación terminal eficaz del formoterol, calculada mediante un análisis farmacocinético poblacional, fue de 11 horas.

Poblaciones especiales

Edad, sexo, raza/grupo étnico y peso

No es necesario ajustar la dosis, en función de los efectos de la edad, el sexo y el peso sobre los parámetros farmacocinéticos de la budesonida, el glicopirronio y el formoterol. No se observaron diferencias importantes en la exposición sistémica total (AUC) de todos los componentes entre voluntarios japoneses, chinos y occidentales sanos. No se dispone de datos farmacocinéticos suficientes en otros grupos étnicos o razas.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios de la farmacocinética de este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática. No obstante, dado que tanto la budesonida como el formoterol se eliminan principalmente mediante el metabolismo hepático, es previsible que se produzca un aumento de la exposición en los pacientes con insuficiencia hepática grave. El glicopirronio se elimina de la circulación sistémica principalmente por excreción renal, por lo que no es previsible que la insuficiencia hepática afecte a la exposición sistémica.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la budesonida, el glicopirronio y el formoterol.

Se estudió la exposición a la budesonida, el glicopirronio y el formoterol en pacientes con insuficiencia renal de nula a moderada (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] basal de 40-221 ml/min) en un número limitado de pacientes con asma, en un estudio farmacocinético poblacional. La exposición a la budesonida, el glicopirronio y el formoterol no se vio afectada por la función renal, aunque los resultados deben interpretarse con precaución debido al reducido tamaño de la muestra.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

No se han realizado estudios de genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo con la combinación de budesonida, glicopirronio y formoterol.

En estudios de toxicidad para la reproducción en animales, se ha demostrado que los glucocorticoides como la budesonida inducen malformaciones (fisura palatina, malformaciones esqueléticas). Sin embargo, estos resultados experimentales en animales no son aplicables en humanos a las dosis recomendadas (ver sección 4.6). La budesonida no mostró potencial tumorigénico en ratones. En ratas se observó un aumento de la incidencia de tumores hepatocelulares, lo que se considera un efecto de clase en ratas sometidas a una exposición prolongada a corticosteroides.

Los estudios de reproducción en animales con formoterol han demostrado una ligera reducción de la fertilidad en ratas macho con exposiciones sistémicas elevadas y pérdidas de implantación, así como una disminución de la supervivencia posnatal temprana y del peso al nacer con exposiciones sistémicas considerablemente superiores a las alcanzadas con el uso clínico. Se ha observado un ligero aumento de la incidencia de leiomiomas uterinos en ratas y ratones tratados con formoterol, lo que se considera un efecto de clase en roedores tras la exposición prolongada a dosis altas de agonistas de los receptores β_2-adrenérgicos.

Los estudios de reproducción en animales con glicopirronio han demostrado una reducción del peso fetal en ratas y conejos y un aumento escaso del peso corporal de las crías de ratas antes del destete con una exposición sistémica considerablemente superior a la alcanzada con el uso clínico. No se observaron indicios de carcinogenicidad en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Norflurano

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina

Cloruro de calcio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

Debe utilizarse en los 3 meses siguientes a la apertura de la bolsa.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

No exponer a temperaturas superiores a 50 °C. No perforar el envase a presión. Conservar en un lugar seco.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Riltrava Aerosphere es un inhalador a presión con dosificador, que consta de un cartucho con revestimiento interno de aluminio, un adaptador de plástico amarillo y una boquilla que tiene incorporada una tapa protectora frente al polvo de plástico gris, y un indicador de dosis. Cada inhalador se envasa individualmente en una bolsa de aluminio que contiene un sobre con material desecante, y envasado en una caja.

Tamaño de envase de 1 inhalador con 120 inhalaciones.

Envases múltiples de 360 (3 inhaladores de 120) inhalaciones.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. El envase a presión no se debe romper, perforar ni quemar, aunque aparentemente esté vacío.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/21/1604/003 120 inhalaciones

EU/1/21/1604/004 360 inhalaciones (3 inhaladores de 120)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 6 enero 2022

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu