Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg comprimidos recubiertos con película – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de relugolix, 1 mg de estradiol (como hemihidrato) y 0,5 mg de noretisterona acetato.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene aproximadamente 80 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película, redondo, de color amarillo claro a amarillo, de 8 mm, con «415» marcado en una cara y liso en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ryeqo está indicado en mujeres adultas en edad reproductiva parael:

• tratamiento de los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos,
• tratamiento sintomático de la endometriosis en mujeres con antecedentes de tratamiento médico o quirúrgico previo (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Ryeqo debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de miomas uterinos y/o endometriosis, tras un cuidadoso diagnóstico.

Antes de iniciar el tratamiento con Ryeqo se debe descartar un posible embarazo.

Posología

La dosis recomendada es de un comprimido al día.

Al iniciar el tratamiento, el primer comprimido se debe tomar en los 5 días posteriores al inicio del sangrado menstrual. Si el tratamiento se inicia otro día del ciclo menstrual, inicialmente se puede producir un sangrado irregular y/o abundante (ver sección 4.8).

Ryeqo se puede tomar sin interrupción. La interrupción del tratamiento se puede considerar cuando la paciente entre en la menopausia, ya que se sabe que los síntomas tanto de los miomas uterinos como de la endometriosis remiten cuando comienza la menopausia.

Pérdida de densidad mineral ósea (DMO) y osteoporosis

Se recomienda realizar una absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) después de 1 año de tratamiento. En pacientes con factores de riesgo de osteoporosis o pérdida de masa ósea se recomienda realizar una DXA antes de iniciar el tratamiento con Ryeqo (ver sección 4.4).

Propiedades anticonceptivas

Antes de iniciar el tratamiento, es necesario interrumpir cualquier método anticonceptivo hormonal, ya que el uso concomitante de anticonceptivos hormonales está contraindicado (ver sección 4.3).

Es necesario utilizar métodos anticonceptivos no hormonales durante al menos 1 mes después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Después de al menos 1 mes de tratamiento, la ovulación en mujeres que toman la dosis recomendada es inhibida y proporciona una anticoncepción adecuada.

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil de que la ovulación vuelve rápidamente después de suspender el tratamiento. Por lo tanto, antes de interrumpir el tratamiento, se debe hablar con la paciente sobre los métodos anticonceptivos adecuados y se debe iniciar un método anticonceptivo alternativo inmediatamente después de suspender el tratamiento (ver sección 4.4).

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis, el comprimido olvidado se debe tomar lo antes posible y continuar el tratamiento con el siguiente comprimido a la hora habitual al día siguiente.

Si se olvidan dos o más comprimidos en días consecutivos, la protección anticonceptiva puede verse reducida. Se debe utilizar un método anticonceptivo no hormonal durante los 7 días siguientes de tratamiento (ver sección 4.6).

Edad avanzada

No existe un uso relevante de este medicamento en la población de edad avanzada (≥65 años).

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 5.2). Este medicamento está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática grave si los valores analíticos de la función hepática no han vuelto a la normalidad (ver sección 4.3).

Población pediátrica

No existe un uso relevante de Ryeqo en menores de 18 años para el tratamiento de los síntomas de los miomas uterinos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ryeqo en menores de 18 años para el tratamiento de la endometriosis. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Vía oral.

Ryeqo se puede tomar con o sin alimentos, aproximadamente al mismo tiempo. Los comprimidos se deben tomar con un poco de líquido si es necesario (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Trastorno tromboembólico venoso, pasado o presente (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) (ver sección 4.4).
• Enfermedad cardiovascular tromboembólica arterial, pasada o presente (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica) (ver sección 4.4).
• Trastornos trombofílicos conocidos, por ejemplo, déficit de proteína C, proteína S o antitrombina, o resistencia a la proteína C activada (PCA), incluyendo el factor V de Leiden (ver sección 4.4).
• Osteoporosis conocida (ver sección 4.4).
• Cefaleas con síntomas neurológicos focales o migrañas con aura (ver sección 4.4).
• Existencia o sospecha de neoplasias malignas influenciadas por esteroides sexuales (por ejemplo, de los órganos genitales o las mamas).
• Existencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos) (ver sección 4.4).
• Existencia o antecedentes de enfermedad hepática grave, siempre que los valores analíticos de la función hepática no se hayan normalizado (ver sección 4.4).
• Embarazo o sospecha de embarazo (ver sección 4.6).
• Sangrado vaginal de etiología desconocida (ver sección 4.4).
• Uso concomitante de anticonceptivos hormonales.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Exploración/consulta médica

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con este medicamento, se debe realizar una anamnesis completa (incluidos los antecedentes familiares). Se debe medir la tensión arterial y realizar una exploración física, guiada por las contraindicaciones (ver sección 4.3) y por las advertencias de uso (ver sección 4.4). Durante el tratamiento, se deben realizar controles periódicos de acuerdo con la práctica clínica habitual.

Antes de la administración o de la reanudación del tratamiento con Ryeqo, es necesario descartar un posible embarazo.

Riesgo de trastornos tromboembólicos

Si se produce TEA/TEV, el tratamiento se debe suspender de inmediato. Este medicamento está contraindicado en mujeres con enfermedad tromboembólica venosa o arterial, previa o actual (ver sección 4.3).

Factores de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en usuarias de medicamentos con un estrógeno y un progestágeno puede aumentar sustancialmente en una mujer con factores de riesgo adicionales, en particular si existen varios factores de riesgo (ver Tabla 1).

Tabla 1. Factores de riesgo de TEV

Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el embarazo y, en particular, en el periodo de 6 semanas del puerperio (para obtener información sobre «Embarazo y lactancia», ver sección 4.6).

Síntomas de TEV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar)

En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al médico de que está tomando este medicamento.

Los síntomas de la trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir:

• hinchazón unilateral de la pierna y/o pie o a lo largo de una vena de la pierna;
• dolor o sensibilidad en la pierna que tal vez se advierta sólo al ponerse de pie o al caminar;
• aumento de la temperatura en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel de la pierna.

Los síntomas de embolia pulmonar (EP) pueden incluir:

• aparición repentina de falta de aliento o respiración rápida injustificadas;
• tos repentina que puede estar asociada a hemoptisis;
• dolor torácico agudo;
• aturdimiento intenso o mareo;
• latidos cardíacos acelerados o irregulares.

Algunos de estos síntomas (p. ej. «falta de aliento», «tos») son inespecíficos y se pueden confundir con acontecimientos más frecuentes o menos graves (p. ej., infecciones del tracto respiratorio).

Factores de riesgo de tromboembolismo arterial (TEA)

Los estudios epidemiológicos han asociado el uso de medicamentos que contienen estrógeno/progestágeno con un aumento del riesgo de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio) o de accidente cerebrovascular (p. ej., accidente isquémico transitorio, ictus). Los episodios tromboembólicos arteriales pueden ser mortales.

El riesgo de que se produzcan complicaciones tromboembólicas arteriales en usuarias de medicamentos que contienen un estrógeno y un progestágeno puede aumentar sustancialmente en una mujer con factores de riesgo adicionales, en particular si existen varios factores de riesgo (ver Tabla 2).

Tabla 2. Factores de riesgo de TEV

Síntomas de TEA

En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al médico de que está tomando este medicamento.

Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir:

• entumecimiento o debilidad repentinos de la cara, el brazo o la pierna, especialmente en un lado del cuerpo;
• dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o de la coordinación;
• confusión repentina, dificultad para hablar o para comprender;
• dificultad repentina de visión en un ojo o en ambos;
• cefalea repentina, intensa o prolongada sin causa conocida;
• pérdida del conocimiento o desmayo con o sin convulsiones.

Los síntomas temporales sugieren que el episodio es un accidente isquémico transitorio.

Los síntomas del infarto de miocardio (IM) pueden incluir:

• dolor, molestias, presión, pesadez, sensación de opresión o plenitud en el tórax, brazo o debajo del esternón;
• malestar que irradia a la espalda, la mandíbula, la garganta, el brazo o el estómago;
• sensación de plenitud, indigestión o ahogo;
• sudoración, náuseas, vómitos o mareo;
• debilidad extrema, ansiedad o falta de aliento;
• latidos cardíacos acelerados o irregulares.

Riesgo de pérdida de masa ósea

Tras una disminución inicial no clínicamente significativa de la DMO, ésta se estabilizó tras 12-24 semanas de tratamiento permaneciendo estable con posterioridad (según las determinaciones realizadas hasta los 2 años). La disminución media de la DMO durante el primer año de tratamiento fue del 0,69%.

Sin embargo, se observaron disminuciones de > 3% en el 21% de los pacientes. Por lo tanto, se recomienda realizar una DXA después de las primeras 52 semanas de tratamiento y posteriormente cuando se considere oportuno. Dependiendo del grado de cambio en la DMO, puede ser necesario reconsiderar los beneficios y riesgos de este medicamento.

Antes de iniciar el tratamiento, se deben tener en cuenta los beneficios y riesgos de este medicamento en pacientes con antecedentes de fractura por traumatismo leve u otros factores de riesgo de osteoporosis o pérdida de masa ósea, incluidas aquellas que toman medicamentos que pueden afectar a la DMO. Se recomienda realizar una DXA antes de iniciar el tratamiento en estas pacientes. El tratamiento con este medicamento no se debe iniciar si el riesgo asociado a la pérdida de DMO supera el beneficio potencial del tratamiento (ver sección 4.2).

Tumores hepáticos o enfermedad hepática

Este medicamento está contraindicado en mujeres con tumores hepáticos, benignos o malignos, o con enfermedad hepática, siempre que los valores analíticos de la función hepática no se hayan normalizado (ver sección 4.3). El tratamiento se debe interrumpir si se produce ictericia.

En los estudios clínicos, se produjeron aumentos temporales asintomáticos de la alanina aminotransferasa (ALT) sérica al menos 3 veces el límite superior del rango de referencia en < 1% de las participantes tratadas con este medicamento. Las alteraciones agudas en las pruebas hepáticas pueden requerir la interrupción del uso de este medicamento hasta que las pruebas hepáticas vuelvan a la normalidad.

Insuficiencia renal

La exposición a relugolix aumenta en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ver sección 5.2), aunque no es necesario ajustar la dosis (ver sección 4.2). Se desconoce la cantidad de relugolix que se elimina por hemodiálisis.

Cambio en el patrón de sangrado menstrual

Se debe informar a las pacientes de que el tratamiento suele producir una reducción del sangrado menstrual o amenorrea en los 2 primeros meses de tratamiento.

Las mujeres que recibieron este medicamento, para el tratamiento de los miomas uterinos, tenían probabilidades de presentar amenorrea (51,6%) o sangrado cíclico (15,4%), mientras que el resto (31,9%) presentaba un patrón de sangrado irregular en la evaluación de la semana 24. Además, en las valoraciones de la semana 52 y la semana 104, era probable que el 70,6% y el 58,3%, respectivamente, de las mujeres presentarán amenorrea.

En el caso de las pacientes con endometriosis, la mayoría (65,2%) tenía probabilidades de presentar amenorrea en la evaluación de la semana 24, con un 76,6% posterior en la evaluación de la semana 52 y un 82,3% en la evaluación de la semana 104.

En caso de un sangrado excesivo persistente, las pacientes deben comunicarlo a su médico.

Propiedades anticonceptivas

Este medicamento proporciona una anticoncepción adecuada cuando se utiliza durante al menos 1 mes (ver sección 4.2). No obstante, se debe advertir a las mujeres en edad fértil de que la ovulación vuelve rápidamente después de interrumpir el tratamiento. Por lo tanto, es necesario iniciar un método anticonceptivo alternativo inmediatamente después de la interrupción del tratamiento.

Reducción de la capacidad para reconocer el embarazo

Las mujeres que toman este medicamento habitualmente experimentan amenorrea o una reducción en la cantidad, intensidad o duración del sangrado menstrual.

Este cambio en el patrón de sangrado menstrual puede reducir la capacidad de reconocer un embarazo de manera oportuna. Realice una prueba de embarazo si existe sospecha de embarazo y suspenda el tratamiento en caso de confirmarse (ver sección 4.3).

Prolapso o expulsión de miomas uterinos

Los miomas uterinos submucosos son frecuentes (entre el 15 y el 20% de las mujeres con miomas uterinos) y algunos pueden prolapsar a través del cuello uterino o ser expulsados, a veces con un empeoramiento temporal del sangrado uterino. Es necesario advertir a las mujeres que tienen o se sospecha que tienen miomas uterinos submucosos acerca de la posibilidad de prolapso o expulsión del mioma uterino al recibir tratamiento y deben ponerse en contacto con su médico si vuelve a aparecer un sangrado abundante después de que los síntomas hemorrágicos hayan mejorado durante el tratamiento.

Depresión

Las mujeres con un historial de depresión deben ser cuidadosamente monitorizadas, y el tratamiento debe interrumpirse si la depresión vuelve a aparecer en un grado grave. Los datos sobre la asociación de Ryeqo u otros medicamentos que contienen estradiol y progestágenos y el inicio de la depresión o la exacerbación de una depresión ya existente son limitados. Se debe aconsejar a las mujeres que se pongan en contacto con su médico en caso de que se produzcan cambios de humor y síntomas depresivos, incluso poco después de iniciar el tratamiento.

Hipertensión

Aunque se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman Ryeqo, los aumentos clínicamente relevantes son raros (ver sección 4.8). No obstante, si se desarrolla una hipertensión clínicamente significativa sostenida durante el uso, se debe tratar la hipertensión y evaluar el beneficio de continuar con el tratamiento. Si se interrumpe el tratamiento, su uso puede reanudarse si se han conseguido valores normales de la presión arterial con el tratamiento antihipertensivo.

Trastornos de la vesícula biliar

Pruebas analíticas

El uso de estrógenos y progestágenos puede influir en los resultados de algunas pruebas analíticas, incluidos los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, las concentraciones plasmáticas de proteínas (transportadoras), p. ej., la globulina fijadora de corticosteroides y fracciones de lípidos/lipoproteínas, parámetros del metabolismo de los carbohidratos y parámetros de coagulación y fibrinólisis. Los cambios generalmente permanecen dentro del intervalo normal de valores analíticos.

Excipientes con efecto concocido

Lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, déficit total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1mmol) por comprimido, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las recomendaciones relativas a las interacciones con este medicamento se basan en evaluaciones de las interacciones de los componentes individuales.

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a los componentes de Ryeqo

Relugolix

Inhibidores orales de la glucoproteína P (gp-P):

No se recomienda el uso concomitante con inhibidores orales de la gp-P. Relugolix es un sustrato de la gp-P (ver sección 5.2) y en un estudio de interacción con eritromicina, un inhibidor moderado de la gp-P y del citocromo P450 (CYP) 3A4, el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (C_máx) de relugolix aumentaron 4,1 y 3,8 veces, respectivamente. El uso concomitante de inhibidores de la gp-P puede aumentar la exposición a relugolix; incluyendo algunos medicamentos antiinfecciosos (p. ej., eritromicina, claritromicina, gentamicina, tetraciclina), antifúngicos (ketoconazol, itraconazol), antihipertensivos (p. ej., carvedilol, verapamilo), antiarrítmicos (p. ej., amiodarona, dronedarona, propafenona, quinidina), medicamentos para el tratamiento de la angina de pecho (p. ej., ranolazina), ciclosporina, inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o del virus de la hepatitis C (VHC) (p. ej., ritonavir, telaprevir). Si es inevitable el uso concomitante con inhibidores orales de la gp-P administrados una o dos veces al día (p. ej., azitromicina), se deberá tomar primero Ryeqo, separando la dosis con el inhibidor de la gp-P al menos 6 horas, controlando a las pacientes con más frecuencia para detectar posibles reacciones adversas.

Inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o de la gp-P:

No se recomienda el uso concomitante con inductores potentes del CYP3A4 y/o de la gp-P. En un estudio de interacción clínica con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la gp-P, la C_máx y el AUC de relugolix se redujeron un 23% y un 55%, respectivamente. Los medicamentos que provocan una inducción potente del CYP3A4 y/o de la gp-P, como los anticonvulsivos (p. ej., carbamazepina, topiramato, fenitoína, fenobarbital, primidona, oxcarbazepina, felbamato), los medicamentos antiinfecciosos (p. ej., rifampicina, rifabutina, griseofulvina); la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum); bosentán y los inhibidores de la proteasa del VIH o VHC (p. ej., ritonavir, boceprevir, telaprevir), así como los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (p. ej., efavirenz), pueden reducir las concentraciones plasmáticas de relugolix y dar lugar a una disminución de los efectos terapéuticos.

Inhibidores del CYP3A4

El uso concomitante de relugolix con inhibidores potentes del CYP3A4 sin inhibición de la gp-P (voriconazol) no aumentó la exposición a relugolix de manera clínicamente significativa. Además, en un estudio de interacción clínica, la administración concomitante con atorvastatina, un inhibidor débil de la enzima CYP3A4, no cambió la exposición de relugolix de forma clínicamente significativa.

En la Tabla 3 se resume el efecto de los medicamentos coadministrados sobre la exposición a relugolix en los estudios clínicos y las recomendaciones.

Tabla 3. Efecto de los medicamentos coadministrados sobre la exposición a relugolix (AUC_0-∞,C_max; en orden de magnitud decreciente) en los estudios clínicos y recomendaciones

*Los datos dados como un cambio de x-veces representan un ratio entre el uso concomitante y relugolix solo. Los datos dados como un cambio en % representan el % de la diferencia relativa a relugolix solo. **Para más detalles consultar la ficha técnica de Orgovyx, no se ha investigado el efecto de la dosis de 40 mg, pero se espera que sea mayor.

Se indica aumento como “↑”, disminución como “↓”.

AUC = área bajo la curva; C_max= concentración máxima; 1VD = una vez al día; 2VD = dos veces al día; TID = tres veces al día; 4VD = cuatro veces al día

Estradiol y acetato de noretisterona

Inhibidores del CYP3A4

Los medicamentos que inhiben la actividad de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, p. ej., ketoconazol, pueden aumentar las concentraciones circulantes de estrógeno y noretisterona componentes de Ryeqo.

Inductores de la enzima CYP

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede aumentar por el uso concomitante de sustancias que se sabe que inducen las enzimas metabolizadoras de fármacos, específicamente las enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivos (p. ej., fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y los antiinfecciosos (p. ej., rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir, telaprevir y nelfinavir, aunque se conocen como inhibidores potentes, también son inductores y pueden reducir la exposición a los estrógenos y progestágenos. Los medicamentos a base de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos. Desde el punto de vista clínico, un aumento del metabolismo del estrógeno puede provocar una reducción de la eficacia en lo que se refiere a la protección frente a la pérdida de masa ósea. En consecuencia, no se recomienda el uso concomitante a largo plazo de inductores de las enzimas hepáticas con este medicamento.

Posibilidad de que los componentes de Ryeqo afecten a otros medicamentos

Relugolix:

Relugolix es un inductor débil del CYP3A4. Después del uso concomitante con dosis diarias de 40 mg de relugolix, el AUC y la C_máx de midazolam, un sustrato sensible de CYP3A4, se redujeron un 18% y un 26%, respectivamente. No obstante, a partir del estudio clínico realizado con midazolam, no se esperan efectos clínicamente significativos de relugolix sobre otros sustratos del CYP3A4.

Relugolix es un inhibidor in vitro de la proteína de resistencia del cáncer de mama (PRCM), en consecuencia, se realizó un estudio de interacción con rosuvastatina, una PRCM y un sustrato de polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1, (OATP1B1). Después del uso concomitante con dosis diarias de 40 mg de relugolix, el AUC y la C_máx de rosuvastatina se redujeron un 13% y un 23%, respectivamente. Los efectos no se consideran clínicamente significativos y, por lo tanto, no se recomienda realizar ajustes de la dosis de rosuvastatina si se usa de forma concomitante. No se han evaluado los efectos clínicos de este medicamento en otros sustratos de la PRCM y se desconoce la importancia para otros sustratos de la BCRP.

Relugolix puede causar saturación de la gp-P intestinal con dosis de 40 mg, ya que presenta una farmacocinética más que proporcional a la dosis en el rango de dosis de 10 a 120 mg, lo que podría aumentar la absorción de medicamentos administrados concomitantemente que sean sustratos sensibles de la gp -P. No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de dabigatrán etexilato (sustrato de la gp-P) tras el uso concomitante con relugolix, no se esperan efectos clínicamente significativos de relugolix sobre otros sustratos de gp -P.

Estradiol y noretisterona acetato

Los medicamentos con estrógeno y progestágeno pueden afectar al metabolismo de otros principios activos. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas pueden aumentar (p. ej., con ciclosporina) o disminuir (p. ej., con lamotrigina) con el uso de Ryeqo. Es posible que sea necesario ajustar la dosis de estos medicamentos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

En las mujeres que toman la dosis recomendada, Ryeqo inhibe la ovulación y proporciona una anticoncepción adecuada. Se recomienda utilizar un método anticonceptivo no hormonal durante 1 mes después del inicio del tratamiento y durante 7 días después de olvidar 2 o más dosis consecutivas. El uso concomitante de anticonceptivos hormonales está contraindicado (ver sección 4.3).

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que la ovulación vuelve rápidamente después de suspender el tratamiento con Ryeqo. Por lo tanto, antes de interrumpir el tratamiento se debe hablar con la paciente sobre los métodos anticonceptivos adecuados y se debe iniciar un método anticonceptivo alternativo inmediatamente después de suspender el tratamiento (ver sección 4.4).

Embarazo

Los datos disponibles relativos al uso de relugolix en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios realizados en animales han demostrado que la exposición a relugolix al principio del embarazo puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo (ver sección 5.3). En función de los efectos farmacológicos, no se puede excluir un efecto adverso sobre el embarazo.

Ryeqo está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). El tratamiento debe suspenderse en caso de embarazo.

Parece haber poco o ningún aumento del riesgo de efectos perjudiciales en niños nacidos de mujeres que han usado estrógenos y progestágenos como anticonceptivos orales de forma inadvertida durante las primeras fases del embarazo. Se debe tener en cuenta la posibilidad de un mayor riesgo de TEV durante el puerperio al reanudar el tratamiento con Ryeqo (ver sección 4.4).

Lactancia

Los resultados de los estudios preclínicos indican que relugolix se excreta en la leche de las ratas lactantes (ver sección 5.3). No se dispone de datos acerca de la presencia de relugolix o de sus metabolitos en la leche materna o de su efecto en el lactante. En mujeres que reciben terapia con estrógenos y progestágenos se han identificado cantidades detectables de estrógenos y progestágenos en la leche materna. Se excretan pequeñas cantidades de relugolix en la leche materna (ver sección 5.2). No se conoce el efecto en recién nacidos/lactantes.

Se han identificado cantidades detectables de estrógenos y progestágenos en la leche materna de mujeres que reciben terapia combinada de estrógenos y progestágenos. No se puede descartar un posible efecto en los recién nacidos o lactantes.

Ryeqo no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

Ryeqo inhibe la ovulación y a menudo provoca amenorrea. La ovulación y el sangrado menstrual volverán rápidamente después de suspender el tratamiento (ver sección 5.1).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Este medicamento tiene una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Al conducir vehículos o manejar máquinas se debe tener en cuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 4 se clasifican en función de la frecuencia y de la categoría de órgano, aparato o sistema. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla de reacciones adversas

Tabla 4. Reacciones adversas en pacientes con miomas uterinos y endometriosis

* incluye disminución, pérdida y trastornos de la libido

** incluye menorragia (sangrado menstrual abundante), metrorragia (sangrado intermenstrual), hemorragia vaginal, hemorragia uterina, polimenorrea, y menstruación irregular

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Se han administrado dosis únicas de relugolix de hasta 360 mg (9 veces la dosis clínica recomendada de 40 mg) a hombres y mujeres sanos y en general fueron bien toleradas.

Durante el desarrollo clínico de relugolix en combinación con estradiol y acetato de noretisterona se han notificado sobredosis de hasta 2 veces la dosis recomendada sin que se hayan comunicado reacciones adversas.

Si se produjera una sobredosis, se recomienda realizar cuidados paliativos. Se desconoce la cantidad de relugolix, estradiol o noretisterona que se elimina por hemodiálisis.

No se han notificado efectos adversos graves tras la ingestión aguda de grandes dosis de medicamentos que contienen estrógenos por parte de niños pequeños. La sobredosis de estradiol y acetato de noretisterona puede causar náuseas y vómitos, y sangrado por deprivación en mujeres.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas hipofisarias e hipotalámicas y análogos, antagonistas de la GnRH, código ATC: H01CC54

Mecanismo de acción

Relugolix es un antagonista del receptor de la GnRH no peptídico que se une a los receptores de GnRH en la hipófisis anterior y los inhibe. En seres humanos, la inhibición del receptor de la GnRH produce una disminución de la liberación de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona foliculoestimulante (FSH) de la hipófisis anterior dependiente de la dosis. Como resultado, se reducen las concentraciones circulantes de LH y FSH. La reducción de las concentraciones de FSH evita el crecimiento y el desarrollo folicular, lo que reduce la producción de estrógeno. La prevención de un pico de LH inhibe la ovulación y el desarrollo del cuerpo lúteo, lo que impide la producción de progesterona. En consecuencia, este medicamento proporciona una anticoncepción adecuada cuando se toma durante al menos 1 mes (ver sección 4.2).

El estradiol es la misma hormona que se produce de forma endógena y es un potente agonista de los subtipos de receptores nucleares de estrógeno (RE). El estradiol administrado de forma exógena alivia los síntomas asociados con un estado hipoestrogénico, como los síntomas vasomotores y la pérdida de densidad mineral ósea.

La noretisterona acetato es un progestágeno sintético. Dado que los estrógenos fomentan el crecimiento del endometrio, los estrógenos sin oposición aumentan el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial. Al añadir un progestágeno se reduce el riesgo de hiperplasia endometrial inducido por estrógenos en mujeres no histerectomizadas.

Efectos farmacodinámicos

Efectos sobre las hormonas hipofisarias y ováricas

Después de la administración de relugolix, se observan disminuciones rápidas y dependientes de la dosis de las concentraciones circulantes de LH, FSH y estradiol. Se observan disminuciones cercanas al máximo en las concentraciones de estradiol con una dosis de 40 mg dentro del intervalo posmenopáusico. En los estudios clínicos, las concentraciones medias de estradiol se mantuvieron constantemente al menos 10 pg/ml más altas con Ryeqo que solo con relugolix. En los estudios clínicos de fase III, en pacientes con miomas uterinos, con Ryeqo, las concentraciones medias de estradiol predosis después de 24 semanas fueron aproximadamente de 33 pg/ml,

pg/ml

.

< 3,0 ng/ml con Ryeqo.

Efectos sobre la función ovulatoria

En un estudio de cohorte única en mujeres premenopáusicas sanas, la administración de Ryeqo una vez al día durante 84 días suprimió de forma sustancial el crecimiento folicular durante el periodo de tratamiento de 84 días (tamaño medio del folículo dominante de aproximadamente 6 mm) y la ovulación se inhibió en el 100% de las mujeres según la puntuación de Hoogland-Skouby. Después de la interrupción del tratamiento, todas las mujeres evaluadas (66 de 67) volvieron a ovular en un plazo de 43 días (media de 23,5 días).

Miomas uterinos

Eficacia y seguridad a las 24 semanas

Se evaluó la eficacia y seguridad de Ryeqo administrado una vez al día en pacientes con miomas uterinos en dos estudios de replicación de 24 semanas, multinacionales, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes de 18 - 50 años con sangrado menstrual abundante asociado a miomas uterinos (Estudios L1 y L2). Las pacientes debían tener miomas uterinos confirmados por ecografía y un volumen de pérdida de sangre menstrual (PSM) de ≥ 80 ml, evaluado por el método de la hematina alcalina.

Ambos estudios tenían 3 grupos de tratamiento: las mujeres se aleatorizaron para recibir bien 40 mg de relugolix + 1 mg de estradiol y 0,5 mg de noretisterona acetato (E2/NETA) (Ryeqo) durante 24 semanas, o placebo durante 24 semanas, o bien 40 mg de relugolix durante 12 semanas, seguido de 40 mg de relugolix en administración conjunta con E2/NETA durante 12 semanas. La media de edad de las mujeres fue de 42 años y el índice de masa corporal medio 31,7 kg/m². Aproximadamente el 49,4% de las mujeres eran de raza negra, el 44,7% de raza blanca y el 5,9% de otras razas.

Reducción del sangrado menstrual abundante

En ambos estudios, se observó un mayor porcentaje estadísticamente significativo de pacientes que responden a la terapia, definido como un volumen de PSM < 80 ml y al menos una reducción del 50% en relación al valor inicial en el volumen de PSM, favorable para las mujeres tratadas activamente con Ryeqo en comparación con placebo (Tabla 5). Las reducciones en el volumen de PSM se observaron desde la primera evaluación (semana 4). Los resultados de otras variables secundarias relacionadas con el sangrado se muestran en la Tabla 5. Todas las variables secundarias fueron sometidos a control del riesgo alfa.

Tabla 5. Resultados de las evaluaciones de eficacia primaria y secundaria seleccionadas en el estudio L1 y en el estudio L2 (miomas uterinos)

^a Una paciente que responde favorablemente al tratamiento se define como una mujer que ha logrado tanto un volumen de PSM de < 80 ml como una reducción de al menos el 50% desde el valor inicial del volumen de PSM durante los últimos 35 días de tratamiento.

^b El valor de p < 0,0001 es la comparación de tratamiento activo frente al placebo estratificado por el volumen de PSM inicial (< 225 ml, ≥ 225 ml) y la región geográfica (Norteamérica, resto del mundo). ^c La amenorrea se define como amenorrea notificada, manchado o sangrado insignificante (PSM < 5 ml) con cumplimiento del eDiary en 2 visitas consecutivas.

^d En pacientes con un nivel de hemoglobina basal ≤ 6,52 mmol/l (10,5 g/dl).

^e En pacientes con dolor moderado o intenso al inicio del estudio

Abreviaturas: PSM = pérdida de sangre menstrual; ENC = escala numérica de calificación; UFSQoL= síntomas de mioma uterino y calidad de vida.

Endometriosis

Eficacia y seguridad a las 24 semanas

Se evaluó la eficacia y seguridad de Ryeqo administrado una vez al día en pacientes con endometriosis en dos estudios replicados de 24 semanas, multinacionales, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes de 18 - 50 años con dolor de moderado a intenso asociado con endometriosis (Estudios S1 y S2). Las pacientes debían tener endometriosis confirmada por visualización directa durante la cirugía y/o confirmación histológica y que tuvieran dolor de moderado a intenso según se evaluó en base a una escala de calificación numérica (NRS) de 11 puntos

Ambos estudios tenían 3 grupos de tratamiento: las mujeres se aleatorizaron para recibir 40 mg de relugolix + 1 mg de estradiol y 0,5 mg de noretisterona acetato (E2/NETA) (Ryeqo) durante 24 semanas, o placebo durante 24 semanas, o 40 mg de relugolix durante 12 semanas seguido de 40 mg de relugolix en administración conjunta con E2/NETA durante 12 semanas. Las pacientes eran elegibles para la inclusión si tenían dolor de moderado a intenso antes del período de selección hasta después del período postinclusión (es decir, al menos dos ciclos). Un alto porcentaje (83,2%) de la población de estudio de los Estudios S1 y S2 comunicó haberse sometido a cirugías/procedimientos previos para el tratamiento de la endometriosis. Un bajo porcentaje (8%) de la población del estudio no informó ningún tratamiento quirúrgico o médico previo antes de su inclusión en los estudios. Al inicio del estudio, la mayoría de las pacientes (92,6%) usaban analgésicos para el dolor pélvico, incluido el 29,1% de las pacientes del Estudio S1 y el 48,4% de los pacientes del Estudio S2 que utilizaban opioides. Las otras terapias farmacológicas para la endometriosis comunicadas con mayor frecuencia fueron dienogest (19,4%), anticonceptivos orales de estrógeno y progestágeno (15,2%) y agonistas de la GnRH (7,6%). La media de edad de las mujeres fue de 34 años y el índice de masa corporal medio fue de 26 kg/m². Aproximadamente el 91% de las mujeres eran de raza blanca, el 6% de raza negra y el 3% de otras razas.

Reducción de la dismenorrea y del dolor pélvico no menstrual

Los estudios S1 y S2 tuvieron dos variables coprimarias, consistentes en 2 análisis de respondedoras. En ambos estudios se observó un porcentaje mayor estadísticamente significativo de respondedoras, definido como una reducción respecto al valor basal de la dismenorrea de al menos 2,8 puntos durante los últimos 35 días de tratamiento, sin un aumento del uso de analgésicos (ibuprofeno u opioides), definido como una reducción respecto al valor basal de la puntuación del dolor pélvico no menstrual de al menos 2,1 puntos durante los últimos 35 días de tratamiento, sin un aumento del uso de analgésicos (ibuprofeno u opioides) (Tabla 6).

Tabla 6. Resultados de las evaluaciones coprimarias de eficacia en el estudio S1 y el estudio S2 (endometriosis)

^a Las respondedoras fueron pacientes cuya puntuación NRS para dismenorrea disminuyó desde el inicio hasta la semana 24/EOT en ≥ 2,8 puntos, y el paciente no tuvo un mayor uso de analgésicos especificados en el estudio para el dolor pélvico en la semana 24/EOT en relación con el inicio ^b Las respondedoras fueron pacientes cuya puntuación NRS para NMPP disminuyó desde el inicio hasta la semana 24/EOT en ≥ 2,1 puntos, y el paciente no tuvo un mayor uso de analgésicos especificados en el estudio para el dolor pélvico en la Semana 24/EOT en relación con el inicio. ^c El valor p < 0,0001 es la comparación de Ryeqo frente a placebo ajustada por la puntuación inicial de dolor, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico quirúrgico inicial de endometriosis y la región geográfica.

Abreviaturas: N = número de pacientes; NMPP = dolor pélvico no menstrual; NRS = puntuaciones de la Escala de Calificación Numérica (0=ningún dolor, 10=el peor dolor que se pueda imaginar).

Los resultados de las variables secundariasde eficacia se muestran en la Tabla 7. Todas las variables secundarias fueron sometidos a control del riesgo alfa.

Tabla 7. Resultados de evaluaciones de eficacia secundaria seleccionadas en el estudio S1 y el estudio S2 (endometriosis)

^a Las medias de minimos cuadrados (LS por sus siglas en inglés) se basaron en un modelo de efectos mixtos con tratamiento, valor inicial, visita, región geográfica (Norteamérica, resto del mundo), tiempo desde el diagnóstico quirúrgico inicial de endometriosis (< 5 años, ≥ 5 años) e interacción tratamiento-visita incluidos como efectos fijos; la visita también se incluyó en el modelo como efecto aleatorio dentro de cada paciente, y se asumió una matriz de covarianzas no estructurada. ^b Cambio desde el inicio hasta la semana 24/EOT

^c Semana 24/EOT

Abreviaturas: EOT = fin del tratamiento; LS = mínimos cuadrados; N = número de pacientes; NETA = noretisterona acetato; NMPP = dolor pélvico no menstrual; NRS = Escala de Calificación Numérica, SE = error standard.

Mediciones de la densidad mineral ósea (DMO) durante 104 semanas

El efecto sobre la DMO se evaluó mediante DXA en la semana 12, 24,36, 52 y 104. Un total de 477 mujeres con miomas uterinos que finalizaron los estudios pivotales de 24 semanas (Estudios L1 y L2) se inscribieron en un estudio de extensión abierto, de un solo grupo, de 28 semanas (Estudio L3), en el que todas las mujeres recibieron Ryeqo. Un total de 228 mujeres que completaron el estudio de extensión se inscribieron en un estudio adicional de 52 semanas (estudio aleatorizado de retirada) en el que fueron de nuevo asignadas al azar para recibir Ryeqo o placebo . Un total de 802 mujeres con endometriosis que completaron los estudios pivotales de 24 semanas (Estudios S1 y S2) se inscribieron en el estudio de extensión (Estudio S3), en el que todas las pacientes recibieron Ryeqo. En la tabla 8 se resumen las mediciones de la DMO durante 104 semanas en pacientes con miomas uterinos y endometriosis.

Tabla 8. Mediciones de la densidad mineral ósea (DMO) durante 104 semanas en pacientes con miomas uterinos y endometriosis

Abreviaturas: CI = intervalo de confianza; N = número de pacientes

^a Cambio porcentual desde el valor inicial; ^b La mayoría de pacientes aleatorizados al grupo de placebo en el estudio aleatorizado de privación fueron tratados activamente en aproximadamente 2 ciclos tras la reanudación de HMB

En el grupo de Ryeqo, los cambios porcentuales de la media de mínimos cuadrados desde el inicio del estudio en la DMO hasta la semana 52 y la semana 104 en la columna lumbar fueron del -0,69% y del -0,40 %, respectivamente.

Durante un periodo de 12 meses después de suspender Ryeqo, en aquellas pacientes con endometriosis que cumplían los criterios de pérdida de DMO, se observó evidencia de recuperación o tendencia a la recuperación en la columna lumbar del 100% de las mujeres.

Mediciones de DMO durante 12 semanas en mujeres con miomas uterinos y endometriosis tratadas con monoterapia de relugolix

En las mujeres tratadas con monoterapia de relugolix durante 12 semanas, en los estudios L1 y L2, S1 y S2 la DMO de la columna lumbar se redujo en un -1,86% con respecto al valor inicial del estudio. La diferencia en el cambio porcentual en la DMO entre las mujeres tratadas con Ryeqo y relugolix en monoterapia en la semana 12 fue estadísticamente significativa, lo que demuestra la eficacia del uso de relugolix en combinación con E2/NETA (Ryeqo) para mitigar la disminución de masa ósea.

Para contextualizar los efectos de Ryeqo en el cambio porcentual de la DMO durante 52 semanas de tratamiento, se realizó un estudio observacional de mujeres con miomas uterinos y endometriosis no tratadas de la misma edad, con el objetivo de caracterizar la DMO longitudinal de mujeres premenopáusicas de 18 a 50 años (estudio de evolución natural). Durante 52 semanas de observación, se produjeron cambios mínimos en la DMO con Ryeqo en comparación con los observados en una cohorte de mujeres premenopáusicas con miomas uterinos y endometriosis de la misma edad.

Efectos sobre el endometrio

En los estudios clínicos, no se detectaron casos de hiperplasia endometrial o de carcinoma endometrial evaluados mediante biopsia en mujeres tratadas con Ryeqo durante 52 semanas.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos con Ryeqo en todos los grupos de población pediátrica en el tratamiento de miomas uterinos o endometriosis (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de relugolix, estradiol (E2), estrona total (E1) y noretisterona (NET) después de la administración oral de un solo comprimido de Ryeqo a mujeres posmenopáusicas sanas en ayunas se resumen en la Tabla 9.

Tabla 9. Parámetros farmacocinéticos de dosis única de relugolix, estradiol, estrona total y noretisterona en mujeres posmenopáusicas

Abreviaturas: AUC_0-∞ = área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde el tiempo 0 extrapolado a infinito; C_máx = concentración máxima observada; E1 = estrona; E2 = estradiol; NET = noretisterona; T_máx = tiempo hasta la concentración máxima observada; t_1/2 = semivida Nota: En esta tabla se presentan los parámetros farmacocinéticos ajustados al valor inicial de estradiol y E1 no conjugada. Se muestran las medias aritméticas y las desviaciones estándar excepto para t_máx, donde se muestran la mediana y el intervalo (mínimo, máximo). El AUC_0-∞ se presenta en ng*h/ml para relugolix y NET y en pg*h/ml para E2 no conjugado y E1 no conjugada. La C_máx se presenta en ng/ml para relugolix y NET y en pg/ml para E2 no conjugado y E1 no conjugada.

Los parámetros farmacocinéticos de relugolix, estradiol (E2), estrona total (E1) y noretisterona (NET) en el estado estacionario tras la administración una vez al día de Ryeqo durante 6 semanas en mujeres premenopáusicas sanas se resumen en la Tabla 10.

Tabla 10. Parámetros farmacocinéticos multidosis de relugolix, estradiol, estrona total y noretisterona en mujeres premenopáusicas

Abreviaturas: AUC_0-24 = área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo durante un intervalo de administración (24); C_máx = concentración máxima observada; E1 = estrona; E2 = estradiol; NET = noretisterona; t_máx = tiempo hasta la concentración máxima observada. Nota: Se presentan las medias aritméticas y las desviaciones estándar excepto para t_máx, donde se muestran la mediana y el intervalo (mínimo, máximo). El AUC_0-24 se presenta en ng*h/ml para relugolix y NET y en pg*h/ml para E2 no conjugado y E1 no conjugada. La C_máx se presenta en ng/ml para relugolix y NET y en pg/ml para E2 no conjugado y E1 no conjugada. La semivida efectiva de relugolix se calcula a partir de las proporciones de acumulación basadas en los valores del AUC después de la administración multidosis de 40 mg de relugolix.

Absorción

La absorción de relugolix tras la administración por vía oral se ve mediada principalmente por el transportador de eflujo gp-P, del que relugolix es un sustrato. Después de la administración oral, relugolix se absorbe rápidamente, alcanzando un pico inicial a las 0,25 horas tras la dosis, seguido de uno o más picos de absorción hasta 12 horas después de la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de relugolix es del 11,6%. Tras la administración de Ryeqo con una comida rica en grasas, alta en calorías, el AUC_0-∞ y la C_máx de relugolix se redujeron en un 38% y un 55%, respectivamente, en comparación con el estado de ayuno.

Tras la administración oral de una dosis única de Ryeqo en ayunas, las concentraciones de estradiol no conjugado aumentaron lentamente, con concentraciones medias que alcanzan los picos de concentración a las 8 horas después de la administración de la dosis. Después de la administración de Ryeqo tras la ingesta de una comida rica en grasas y alta en calorías, no se observaron efectos clínicamente significativos de los alimentos sobre estradiol o los metabolitos estrogénicos.

Tras la administración oral, el acetato de noretisterona sufre una rápida biotransformación en el intestino y el hígado a noretisterona (NET). Después de la administración oral de una dosis única de Ryeqo en ayunas, las concentraciones de NET fueron inicialmente cuantificables 0,5 horas después de la administración de la dosis, aumentando rápidamente a partir de ese momento con concentraciones medias que alcanzaron las concentraciones máximas en 1 hora.

Efectos de los alimentos

La administración con alimentos redujo el AUC y la C_max de relugolix un 38% y un 55%, respectivamente, en relación al estado de ayuno; sin embargo, la disminución en la disponibilidad de relugolix no se considera clínicamente significativa. No se observaron efectos clínicamente significativos de los alimentos sobre estradiol, metabolitos estrogénicos o noretisterona.

Distribución

Relugolix se une entre un 68% y un 71% a las proteínas plasmáticas humanas con una proporción media sangre total/plasma de 0,78. El estradiol y la noretisterona que circulan en la sangre se unen en un grado similar a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG; 36% al 37%) y a la albúmina (61%), mientras que solo aproximadamente el 1-2% queda libre. El valor del volumen aparente de distribución (Vz) de 19 x 10³ l que se obtuvo del estudio de biodisponibilidad absoluta después de la administración intravenosa indica que relugolix se distribuye ampliamente en los tejidos. La distribución del estradiol exógeno y endógeno es similar. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el organismo y, por lo general, se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de las hormonas sexuales.

Lactancia

En un estudio con dosis única y alimentación exclusivamente con leche materna, realizado en 8 mujeres adultas sanas en período de lactancia, se determinó una dosis media diaria de relugolix para el lactante de 0,00116 mg/kg/día tras una dosis oral única materna de 40 mg de relugolix, basada en una ingesta estándar de leche materna de 150 ml/kg/día y asumiendo un peso corporal medio del lactante de 5 kg. La media geométrica de la dosis relativa recibida por el lactante (RID) fue de aproximadamente el 0,20% para relugolix correspondientes a las dosis maternas ajustadas al peso. La cantidad total media de relugolix recuperada en la leche materna durante 120 horas (5 días) fue de 0,0042 mg tras una dosis única oral materna de 40 mg. Aproximadamente el 70 % de la cantidad total de relugolix se excretó en la leche materna en las 24 horas posteriores a la administración de la dosis única.

Teniendo en cuenta un índice de acumulación de 2 veces con la administración diaria de relugolix, se espera que las concentraciones en la leche materna durante el tratamiento regular sean aproximadamente el doble de las observadas tras una dosis única, lo que da lugar a una RID media geométrica estimada de aproximadamente el 0,39 %.

Biotransformación

Los estudios in vitro indican que las principales enzimas CYP que contribuyen al metabolismo oxidativo hepático global de relugolix fueron CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%) con los metabolitos oxidativos, metabolito A y metabolito B, formados por CYP3A4/5 y CYP2C8, respectivamente.

El metabolismo del estradiol exógeno y endógeno es similar. El metabolismo del estradiol tiene lugar principalmente en el hígado y el intestino, pero también en los órganos diana, e implica la formación de metabolitos menos activos o inactivos, como la estrona, catecolestrógenos y diferentes sulfatos y glucurónidos de estrógeno. Los estrógenos se excretan con la bilis, se hidrolizan y reabsorben (circulación enterohepática) y se eliminan principalmente en la orina en forma biológicamente inactiva. En la oxidación de la estrona y el estradiol intervienen enzimas del citocromo P450, principalmente CYP1A2, CYP1A2 (extrahepática), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 y CYP2C9.

Los metabolitos más importantes de la noretisterona son los isómeros de la 5-alfa-dihidro-noretisterona y la tetrahidro-noretisterona, que se excretan principalmente en la orina como conjugados de sulfato o glucurónido.

Eliminación

Una vez absorbido, aproximadamente el 20 % de relugolix se elimina como principio activo inalterado en la orina y el 80% se elimina metabólicamente a través de varias vías metabólicas menores y/o la secreción biliar del principio activo inalterado. Aproximadamente el 38% de la dosis administrada se excreta en forma de metabolitos (distintos del metabolito C) en las heces y la orina. El metabolito C, formado por la microflora intestinal, es el principal metabolito en las heces (51%) y refleja la sustancia activa no absorbida.

La semivida de eliminación de la fase terminal media (t_1/2) de relugolix, estradiol y noretisterona después de la administración de una dosis única del comprimido de Ryeqo es de 61,5 horas, 16,6 horas y 10,9 horas, respectivamente. El estado estacionario de relugolix se alcanza después de 12 a 13 días de administración una vez al día. El grado de acumulación de relugolix administrado una vez al día es aproximadamente 2 veces, lo que refleja una semivida efectiva de aproximadamente 25 horas y respalda la administración de relugolix una vez al día.

La acumulación de E2 y NET tras la administración una vez al día es del 33% al 47%, aunque cuando se administra conjuntamente con relugolix, un inductor débil del metabolismo intestinal (presistémico) mediado por CYP3A, se espera que la acumulación de E2 sea similar o ligeramente menor.

Linealidad/No linealidad

Relugolix se asocia con aumentos de la exposición superiores a los proporcionales con respecto a la dosis, dentro del intervalo de dosis de 1 a 80 mg, que es más pronunciado a dosis superiores a 20 mg; y se cree que está relacionado con la saturación de la gp-P intestinal, lo que produce un aumento de la biodisponibilidad oral.

La farmacocinética de relugolix tras la administración de 40 mg de relugolix una vez al día es independiente del tiempo.

Poblaciones especiales

Los parámetros farmacocinéticos de dosis única no fueron diferentes entre sujetos sanos japoneses y caucásicos, lo que indica la ausencia de sensibilidad étnica de la farmacocinética de relugolix. El análisis de la farmacocinética poblacional indica que no existen diferencias clínicamente significativas en la exposición a relugolix en función de la edad, la raza o la etnia, el peso o el IMC. Dado que tanto el estradiol como el acetato de noretisterona son componentes bien conocidos de los medicamentos hormonales combinados, no se han realizado estudios en poblaciones especiales.

Insuficiencia renal

Tras la administración de una dosis única de 40 mg de relugolix a pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC_0-∞ y la C_máx de exposición de relugolix aumentaron 1,5 y 1,1 veces, respectivamente, en comparación con sujetos de control sanos con una función renal normal. Después de la administración de una dosis única de 40 mg de relugolix a pacientes con insuficiencia renal moderada, el AUC_0-∞ y la C_máx de exposición de relugolix aumentaron 1,5 veces en comparación con sujetos de control sanos con una función renal normal. La insuficiencia renal leve no fue una covariable significativa para ninguno de los parámetros farmacocinéticos de relugolix en un modelo farmacocinético poblacional. Aunque se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ver sección 4.4), no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (ver sección 4.2).

No se ha evaluado el efecto de la enfermedad renal terminal con o sin hemodiálisis, sobre la farmacocinética de estradiol, noretisterona y relugolix, los componentes de Ryeqo, en mujeres premenopáusicas. Se desconoce la cantidad de relugolix, estradiol o noretisterona eliminada por hemodiálisis.

Insuficiencia hepática

Este medicamento no se debe administrar a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 4.2). Tras la administración de una dosis única de 40 mg de relugolix a pacientes con insuficiencia hepática leve, el AUC_0-∞ y la C_máx de relugolix disminuyeron un 31% y un 24%, respectivamente, en comparación con sujetos de control sanos con una función hepática normal. Tras la administración de una dosis única de 40 mg de relugolix a pacientes con insuficiencia hepática moderada, el AUC_0-∞ y la C_máx de relugolix disminuyeron un 5% y 1,2 veces, respectivamente, en comparación con sujetos de control sanos con una función hepática normal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios preclínicos con relugolix en combinación con estradiol y acetato de noretisterona. Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Toxicidad en la reproducción y el desarrollo

En conejas preñadas a las que se les administró relugolix por vía oral durante el periodo de organogénesis, se observaron abortos espontáneos y la pérdida de la camada completa con niveles de exposición (AUC) comparables a los alcanzados con la dosis recomendada en humanos de 40 mg/día. No se observaron efectos sobre el desarrollo embriofetal en ratas; sin embargo, relugolix no interactúa significativamente con los receptores de GnRH de esa especie.

En animales de experimentación, el estradiol o el valerato de estradiol mostraron un efecto letal para el embrión y a dosis relativamente bajas; se observaron malformaciones del tracto genitourinario y la feminización de fetos masculinos.

La noretisterona, como sucede con otros progestágenos, provocó la virilización de fetos femeninos en ratas y monos. Con dosis altas de noretisterona, se observaron efectos letales en los embriones.

Lactancia

En ratas lactantes a las que se les administró una dosis oral única de 30 mg/kg de relugolix radiomarcado el día 14 después del parto, relugolix y/o sus metabolitos estaban presentes en la leche en concentraciones hasta 10 veces superiores a las del plasma 2 horas después de la dosis, disminuyendo a niveles bajos 48 horas después de la dosis. La mayor parte de la radiactividad derivada de relugolix en la leche consistía en relugolix inalterado.

Evaluación del riesgo medioambiental (ERA)

Los estudios de evaluación del riesgo medioambiental han demostrado que este medicamento puede suponer un riesgo para el medio acuático (ver sección 6.6).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato

Manitol (E 421)

Almidón glicolato sódico

Hidroxipropilcelulosa (E 463)

Estearato de magnesio (E 572)

Hipromelosa tipo 2910 (E 464)

Dióxido de titanio (E 171)

Triacetina (E 1518)

Óxido de hierro amarillo (E 172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con desecante, cerrado con tapón de polipropileno sellado por inducción y cierre a prueba de niños conteniendo 28 comprimidos recubiertos con película. Cada envase contiene 28 o 84 comprimidos recubiertos con película.

Blíster

Blíster de PVC/Al con desecante envasado en un sobre de lámina triplex de PET/Al/PE que contiene 14 comprimidos recubiertos con película. Cada envase contiene 28 u 84 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Este medicamento puede suponer un riesgo para el medio ambiente (ver sección 5.3). La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21,

1103 Budapest

Hungría

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/21/1565/001

EU/1/21/1565/002

EU/1/21/1565/003

EU/1/21/1565/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16 Julio 2021

Fecha de la última revisión: 26 Marzo 2026

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.