Svariya 10 mg película bucodispersable – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Svariya 10 mg película bucodispersable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada película bucodispersable contiene 10 mg de rivaroxabán.

Excipiente con efecto conocido

Cada película bucodispersable contiene 0,125 mg de macroglicerol hidroxiestearato de , véase la sección 4.4.

Para la lista completa de excipientes, véase la sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Película bucodispersable

Película fina de color rojo claro, de forma rectangular, que se disuelve en la boca. Cada película mide aproximadamente 20 x 28 mm y tiene un grosor de 0,080 mm.

4. INFORMACIÓN CLÍNICA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de la tromboembolia venosa (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), y prevención de la TVP y la EP recurrentes en adultos. (Véase la sección 4.4 para pacientes con EP hemodinámicamente inestables).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Prevención de la TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

La dosis recomendada es de 10 mg de rivaroxabán por vía oral una vez al día. La dosis inicial debe tomarse entre 6 y 10 horas después de la cirugía, siempre que se haya establecido la hemostasia.

La duración del tratamiento depende del riesgo individual del paciente de tromboembolia venosa, que viene determinado por el tipo de cirugía ortopédica.

• Para los pacientes sometidos a una cirugía mayor de cadera, se recomienda una duración del tratamiento de 5 semanas.
• Para los pacientes sometidos a una cirugía mayor de rodilla, se recomienda una duración del tratamiento de 2 semanas.

Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar Svariya inmediatamente y continuar al día siguiente con la dosis diaria habitual.

Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de la TVP y la EP recurrentes La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP aguda o la EP es de 15 mg dos veces al día durante las tres primeras semanas, seguida de 20 mg una vez al día para el tratamiento continuado y la prevención de la TVP y la EP recurrentes.

Se debe considerar una terapia de corta duración (al menos 3 meses) en pacientes con TVP o EP provocadas por factores de riesgo transitorios importantes (es decir, cirugía mayor reciente o traumatismo). Se debe considerar una terapia de mayor duración en pacientes con TVP o EP provocadas no relacionadas con factores de riesgo transitorios importantes, TVP o EP no provocadas,

o antecedentes de TVP o EP recurrentes.

Cuando esté indicada la prevención prolongada de la TVP y la EP recurrentes (tras completar al menos 6 meses de tratamiento para la TVP o la EP), la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. En pacientes en los que

el riesgo de TVP o EP recurrentes se considera alto, como aquellos con comorbilidades complicadas, o que han desarrollado TVP o EP recurrentes durante la prevención prolongada con Svariya 10 mg una vez al día, se debe considerar una dosis de Svariya 20 mg una vez al día.

La duración del tratamiento y la selección de la dosis deben individualizarse tras una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).

Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg dos veces al día (días 1 a 21), el paciente debe tomar Svariya inmediatamente para garantizar la ingesta de 30 mg de Svariya al día. En este caso, se pueden tomar dos comprimidos bucodispersables de 15 mg a la vez. El paciente debe continuar con la ingesta habitual de 15 mg dos veces al día, tal y como se recomienda, al día siguiente.

Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de una vez al día, el paciente debe tomar Svariya inmediatamente y continuar al día siguiente con la dosis de una vez al día recomendada. No se debe duplicar la dosis en el mismo día para compensar la dosis olvidada.

Conversión de antagonistas de la vitamina K (AVK) a Svariya

En el caso de los pacientes tratados por TVP, EP y prevención de recidivas, se debe suspender el tratamiento con AVK y

debe iniciarse el tratamiento con Svariya una vez que el INR sea ≤ 2,5.

Al cambiar a los pacientes de AVK a Svariya, los valores del índice internacional normalizado (INR) se elevarán falsamente tras la ingesta de Svariya. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de Svariya y, por lo tanto, no debe utilizarse (ver sección 4.5).

Cambio de Svariya a antagonistas de la vitamina K (AVK)

Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de Svariya a AVK. Se debe garantizar una anticoagulación adecuada y continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Cabe señalar que Svariya puede contribuir a un aumento del INR. En pacientes que cambian de Svariya a AVK, se debe administrar AVK de forma simultánea hasta que el INR sea ≥ 2,0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, se debe utilizar la dosis inicial estándar de AVK, seguida de la dosis de AVK, según lo indicado por las pruebas de INR. Mientras los pacientes estén tomando Svariya y AVK, el INR no debe analizarse antes de 24 horas después de la dosis anterior, pero antes de la siguiente dosis de Svariya. Una vez que se suspende Svariya, el análisis del INR puede realizarse de forma fiable al menos 24 horas después de la última dosis (véanse las secciones 4.5 y 5.2).

Conversión de anticoagulantes parenterales a Svariya

En el caso de los pacientes que estén recibiendo actualmente un anticoagulante parenteral, se debe suspender el anticoagulante parenteral e iniciar el tratamiento con Svariya entre 0 y 2 horas antes de la hora prevista para la siguiente administración del medicamento parenteral (por ejemplo, heparinas de bajo peso molecular) o en el momento de la suspensión de un medicamento parenteral administrado de forma continua (por ejemplo, heparina no fraccionada intravenosa).

Conversión de Svariya a anticoagulantes parenterales

Administre la primera dosis del anticoagulante parenteral en el momento en que se tomaría la siguiente dosis de Svariya.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Los datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán aumentan significativamente. Por lo tanto, Svariya debe utilizarse con precaución en estos pacientes. No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver secciones 4.4 y 5.2).

• Para la prevención de la TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) o insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) (véase la sección 5.2).
• Para el tratamiento de la TVP, el tratamiento de la EP y la prevención de la TVP y la EP recurrentes, no es necesario ajustar la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) (véase la sección 5.2). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min): los pacientes deben ser tratados con 15 mg dos veces al día durante las primeras 3 semanas. A partir de entonces, cuando la dosis recomendada sea de 20 mg una vez al día, se debe considerar la reducción de la dosis de 20 mg una vez al día a 15 mg una vez al día si el riesgo evaluado de hemorragia del paciente supera el riesgo de TVP y EP recurrentes. La recomendación de utilizar 15 mg se basa en modelos farmacocinéticos y no se ha estudiado en este contexto clínico (ver secciones 4.4, 5.1 y 5.2). Cuando la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día, no es necesario ajustar la dosis recomendada.

Insuficiencia hepática

Svariya está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente relevante, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (véanse las secciones 4.3 y 5.2).

Población de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis (véase la sección 5.2).

Peso corporal

No es necesario ajustar la dosis (véase la sección 5.2).

Sexo

No es necesario ajustar la dosis (véase la sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Svariya 10 mg comprimidos bucodispersables en niños de 0 a 18 años. No hay datos disponibles. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Svariya 10 mg comprimidos bucodispersables en niños menores de 18 años.

Modo de administración

Las películas bucodispersables de SvariyaSvariya 10 mg son para uso oral y pueden tomarse con o sin alimentos y también con o sin agua (ver sección 5.2). La película debe desintegrarse en la boca del paciente antes de tragarla con saliva.

1. a) Para abrir el sobre, debe sujetarse con el lado más corto hacia arriba, que está marcado con una flecha.
2. b) A continuación, se debe abrir el sobre separando suavemente ambas partes por la marca de la flecha. Cada parte debe sujetarse entre el pulgar y el índice, utilizando una mano para cada parte.
3. c) Ambas partes del sobre deben separarse en direcciones opuestas hasta que queden completamente separadas. La película bucodispersable quedará expuesta y situada en una de las mitades del sobre.
4. d) La película bucodispersable debe retirarse del sobre con los dedos secos y colocarse directamente sobre la lengua. La boca del paciente debe estar vacía. La película bucodispersable debe tomarse inmediatamente después de abrir el sobre.

Importante: La película bucodispersable no debe manipularse con las manos mojadas.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección 6.1.

Hemorragia activa clínicamente significativa.

Lesión o afección que se considere un riesgo significativo de hemorragia grave. Esto puede incluir ulceración gastrointestinal actual o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia, lesión cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraspinales o intracerebrales importantes.

Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, por ejemplo, heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán etexilato, apixabán, etc.), excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante (ver sección 4.2) o cuando se administra HNF en dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto (ver sección 4.5).

Enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente relevante, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver sección 5.2).

Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso

Se recomienda la vigilancia clínica de acuerdo con la práctica anticoagulante durante todo el periodo de tratamiento.

Riesgo hemorrágico

Al igual que con otros anticoagulantes, se debe observar atentamente a los pacientes que toman Svariya para detectar signos de hemorragia. Se recomienda utilizarlo con precaución en situaciones con mayor riesgo de hemorragia e . Se debe suspender la administración de Svariya si se produce una hemorragia grave (ver sección 4.9).

En los estudios clínicos, se observaron con mayor frecuencia hemorragias mucosas (es decir, epistaxis, gingivales, gastrointestinales, genitourinarias, incluyendo sangrado vaginal anormal o aumento del sangrado menstrual) y anemia durante el tratamiento prolongado con rivaroxabán en comparación con el tratamiento con AVK. Por lo tanto, además de una vigilancia clínica adecuada, las pruebas de laboratorio de hemoglobina/hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas y cuantificar la relevancia clínica de las hemorragias manifiestas, según se considere apropiado.

Varios subgrupos de pacientes, como se detalla a continuación, presentan un mayor riesgo de hemorragia. Estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de complicaciones hemorrágicas y anemia después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8). En los pacientes que reciben Svariya para la prevención de la TEV tras una cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, esto puede hacerse mediante un examen físico periódico de los pacientes, una observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y mediciones periódicas de la hemoglobina. Cualquier disminución inexplicable de la hemoglobina o la presión arterial debe dar lugar a la búsqueda del lugar de la hemorragia.

Aunque el tratamiento con rivaroxabán no requiere una monitorización rutinaria de la exposición, los niveles de rivaroxabán medidos con un ensayo cuantitativo calibrado del factor Xa pueden ser útiles en situaciones excepcionales en las que el conocimiento de la exposición al rivaroxabán puede ayudar a tomar decisiones clínicas, por ejemplo, en caso de sobredosis y cirugía de urgencia (ver secciones 5.1 y 5.2).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), los niveles plasmáticos de rivaroxabán pueden aumentar significativamente (1,6 veces de media), lo que puede provocar un mayor riesgo de hemorragia.

Svariya debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min. No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (véanse las secciones 4.2 y 5.2).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) que reciben concomitantemente otros medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán, Svariya debe utilizarse con precaución (véase la sección 4.5).

Interacción con otros medicamentos

No se recomienda el uso de Svariya en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estas sustancias activas son potentes inhibidores tanto del CYP3A4 como de la P-gp y, por lo tanto, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un nivel clínicamente relevante (2,6 veces más de media), lo que puede provocar un aumento del riesgo de hemorragia (ver sección 4.5).

Se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el ácido acetilsalicílico (ASA) y los inhibidores de la agregación plaquetaria o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN). En pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal ulcerosa, se puede considerar un tratamiento profiláctico adecuado (ver sección 4.5).

Otros factores de riesgo hemorrágico

Al igual que con otros antitrombóticos, no se recomienda el uso de rivaroxabán en pacientes con un mayor riesgo de hemorragia, tales como:

• trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos
• hipertensión arterial grave no controlada
• otras enfermedades gastrointestinales sin ulceración activa que puedan provocar complicaciones hemorrágicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis y enfermedad por reflujo gastroesofágico)
• retinopatía vascular
• bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar

Pacientes con cáncer

Los pacientes con enfermedades malignas pueden presentar simultáneamente un mayor riesgo de hemorragia y trombosis. Se debe sopesar el beneficio individual del tratamiento antitrombótico frente al riesgo de hemorragia en pacientes con cáncer activo, en función de la localización del tumor, el tratamiento antineoplásico y el estadio de la enfermedad. Los tumores localizados en el tracto gastrointestinal o genitourinario se han asociado a un mayor riesgo de hemorragia durante el tratamiento con rivaroxabán.

En pacientes con neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia, el uso de rivaroxabán está contraindicado (ver sección 4.3).

Pacientes con válvulas protésicas

El rivaroxabán no debe utilizarse para la tromboprofilaxis en pacientes que se hayan sometido recientemente a un reemplazo valvular aórtico transcatéter (TAVR). No se ha estudiado la seguridad y eficacia del rivaroxabán en pacientes con válvulas cardíacas protésicas; por lo tanto, no hay datos que respalden que el rivaroxabán proporcione una anticoagulación adecuada en esta población de pacientes. No se recomienda el tratamiento con Svariya en estos pacientes.

Pacientes con síndrome antifosfolípido

No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (DOAC), incluido el rivaroxabán, en pacientes con antecedentes de trombosis a los que se les haya diagnosticado síndrome antifosfolípido. En particular, en el caso de los pacientes triple positivos (para anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y

anticuerpos anti-beta 2-glicoproteína I), el tratamiento con DOAC podría estar asociado con un aumento de las tasas de eventos trombóticos recurrentes en comparación con el tratamiento con antagonistas de la vitamina K.

Cirugía de fractura de cadera

El rivaroxabán no se ha estudiado en ensayos clínicos intervencionistas en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera para evaluar su eficacia y seguridad.

Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o que requieren trombólisis o embolectomía pulmonar

No se recomienda el uso de Svariya como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que sean hemodinámicamente inestables o que puedan recibir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia del rivaroxabán en estas situaciones clínicas.

Anestesia espinal/epidural o punción

Cuando se emplea anestesia neuroaxial (anestesia espinal/epidural) o punción espinal/epidural, los pacientes tratados con agentes antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas corren el riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal que puede provocar parálisis prolongada o permanente. El riesgo de estos eventos puede aumentar con el uso postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o el uso concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar con punciones epidurales o espinales traumáticas o repetidas. Se debe controlar frecuentemente a los pacientes para detectar signos y síntomas de deterioro neurológico (por ejemplo, entumecimiento o debilidad de las piernas, disfunción intestinal o vesical). Si se observa un compromiso neurológico, es necesario un diagnóstico y tratamiento urgentes. Antes de la intervención neuroaxial, el médico debe considerar los posibles beneficios frente a los riesgos en pacientes anticoagulados o en pacientes que vayan a ser anticoagulados para la tromboprofilaxis. Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociado al uso concomitante de rivaroxabán y anestesia neuroaxial (epidural/espinal) o punción espinal, se debe tener en cuenta el perfil farmacocinético del rivaroxabán. La colocación o retirada de un catéter epidural o la punción lumbar se realizan mejor cuando se estima que el efecto anticoagulante del rivaroxabán es bajo (ver sección 5.2).

Deben transcurrir al menos 18 horas desde la última administración de rivaroxabán antes de retirar un catéter epidural. Tras la retirada del catéter, deben transcurrir al menos 6 horas antes de administrar la siguiente dosis de rivaroxabán.

Si se produce una punción traumática, la administración de rivaroxabán debe retrasarse 24 horas.

Recomendaciones de dosificación antes y después de procedimientos invasivos e intervenciones quirúrgicas que no sean cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

Si se requiere un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, se debe suspender Svariya 10 mg al menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y según el criterio clínico del médico. Si el procedimiento no puede posponerse, se debe evaluar el aumento del riesgo de hemorragia en relación con la urgencia de la intervención.

Svariya debe reanudarse lo antes posible después del procedimiento invasivo o la intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada según lo determine el médico responsable del tratamiento (ver sección 5.2).

Población de edad avanzada

El aumento de la edad puede incrementar el riesgo hemorrágico (ver sección 5.2).

Reacciones dermatológicas

Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica y síndrome DRESS, durante la vigilancia poscomercialización en asociación con el uso de rivaroxabán (ver sección 4.8). Los pacientes parecen correr un mayor riesgo de sufrir estas reacciones al inicio del tratamiento: en la mayoría de los casos, la reacción se produce durante las primeras semanas de tratamiento. Se debe suspender el tratamiento con rivaroxabán ante la primera aparición de una erupción cutánea grave (por ejemplo, extensa, intensa y/o con ampollas) o cualquier otro signo de hipersensibilidad junto con lesiones mucosas.

Información sobre los excipientes

El hidroxiestearato de macrogolglicerol puede causar malestar estomacal y diarrea. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis, es decir, es esencialmente «sin sodio».

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración conjunta de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) provocó un aumento de 2,6 veces/2,5 veces en el AUC medio del rivaroxabán y un aumento de 1,7 veces/1,6 veces en la Cmax media del rivaroxabán, con aumentos significativos en los efectos farmacodinámicos que pueden conducir a un mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Svariya en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos, como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol, o inhibidores de la proteasa del VIH. Estas sustancias activas son potentes inhibidores tanto del CYP3A4 como de la P-gp (ver sección 4.4).

Se espera que las sustancias activas que inhiben fuertemente solo una de las vías de eliminación del rivaroxabán, ya sea el CYP3A4 o la P-gp, aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor medida. La claritromicina (500 mg dos veces al día), por ejemplo, considerada un inhibidor potente del CYP3A4 y un inhibidor moderado de la P-gp, provocó un aumento de 1,5 veces en el AUC medio del rivaroxabán y un aumento de 1,4 veces en la C(_{máx) .} Es probable que la interacción con claritromicina no sea clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo. (Para pacientes con insuficiencia renal: véase la sección 4.4).

La eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, provocó un

aumento de 1,3 veces en el AUC medio y la C_máxdel rivaroxabán . Es probable que la interacción con la eritromicina no sea clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo.

En sujetos con insuficiencia renal leve, la eritromicina (500 mg tres veces al día) provocó un aumento de 1,8 veces en el AUC medio del rivaroxabán y de 1,6 veces en la C_máx en comparación con los sujetos con función renal normal. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la eritromicina provocó un aumento de 2,0 veces en el AUC medio del rivaroxabán y un aumento de 1,6 veces en la C(_máx) en comparación con los sujetos con función renal normal. El efecto de la eritromicina es aditivo al de la insuficiencia renal (ver sección 4.4).

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4, provocó un aumento de 1,4 veces en el AUC medio del rivaroxabán y un aumento de 1,3 veces en la C_máxmedia. Es probable que la interacción con el fluconazol no sea clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo. (Para pacientes con insuficiencia renal: véase la sección 4.4).

Dados los limitados datos clínicos disponibles con dronedarona, debe evitarse la administración conjunta con rivaroxabán.

Anticoagulantes

Tras la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a la farmacocinética del rivaroxabán. Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con otros anticoagulantes (ver secciones 4.3 y 4.4).

AINE/inhibidores de la agregación plaquetaria

No se observó ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de hemorragia tras la administración concomitante de rivaroxabán (15 mg) y 500 mg de naproxeno. No obstante, puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada.

No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas cuando se administró rivaroxabán junto con 500 mg de ácido acetilsalicílico. El clopidogrel (300 mg de dosis de carga seguida de 75 mg de dosis de mantenimiento) no mostró interacción farmacocinética con rivaroxabán (15 mg), pero se observó un aumento relevante del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes que no se correlacionó con los niveles de agregación plaquetaria, P-selectina o receptor GPIIb/IIIa.

Se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINE (incluido el ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos medicamentos suelen aumentar el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).

ISRS/ISRS

Al igual que con otros anticoagulantes, puede existir la posibilidad de que los pacientes tengan un mayor riesgo de hemorragia en caso de uso concomitante con ISRS o IRSN debido a su efecto notificado sobre las plaquetas. Cuando se utilizaron de forma concomitante en el programa clínico de rivaroxabán, se observaron tasas numéricamente más altas de hemorragias clínicamente relevantes, graves o no graves, en todos los grupos de tratamiento.

Warfarina

Al cambiar a los pacientes del antagonista de la vitamina K warfarina (INR 2,0 a 3,0) a rivaroxabán (20 mg) o de rivaroxabán (20 mg) a warfarina (INR 2,0 a 3,0) aumentó el tiempo de protrombina/INR (Neoplastin) más que de forma aditiva (se pueden observar valores individuales de INR de hasta 12), mientras que los efectos sobre el aPTT, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena fueron aditivos.

Si se desea evaluar los efectos farmacodinámicos del rivaroxabán durante el periodo de conversión, se pueden utilizar la actividad anti-factor Xa, el PiCT y el Heptest, ya que estas pruebas no se vieron afectadas por la warfarina. Al cuarto día después de la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluidos el TP, el aPTT, la inhibición de la actividad del factor Xa y el ETP) reflejaron únicamente el efecto del rivaroxabán.

Si se desea evaluar los efectos farmacodinámicos de la warfarina durante el periodo de conversión, se puede utilizar la medición del INR en el C_mínimo del rivaroxabán (24 horas después de la ingesta previa de rivaroxabán), ya que esta prueba se ve mínimamente afectada por el rivaroxabán en ese momento. No se observó ninguna interacción farmacocinética entre la warfarina y el rivaroxabán.

Inductores del CYP3A4

La administración conjunta de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, provocó una disminución aproximada del 50 % en el AUC medio del rivaroxabán, con disminuciones paralelas en sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) también puede provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4, a menos que se observe atentamente al paciente para detectar signos y síntomas de trombosis.

Otros tratamientos concomitantes

No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas cuando se administró rivaroxabán junto con midazolam (sustrato del CYP3A4), digoxina (sustrato de la P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y la P-gp) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). El rivaroxabán no inhibe ni induce ninguna isoforma importante del CYP, como el CYP3A4.

No se observaron interacciones clínicamente relevantes con los alimentos (ver sección 4.2).

Parámetros de laboratorio

Los parámetros de coagulación (p. ej., TP, TTPa, HepTest) se ven afectados como era de esperar por el modo de acción del rivaroxabán (ver sección 5.1).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Debido a la posible toxicidad reproductiva, el riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, Svariya está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con rivaroxabán.

Lactancia

No se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en mujeres en periodo de lactancia. Los datos en animales indican que rivaroxabán se secreta en la leche. Por lo tanto, Svariya está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Se debe decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos con rivaroxabán en seres humanos para evaluar los efectos sobre la fertilidad. En un estudio sobre la fertilidad masculina y femenina en ratas no se observaron efectos (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Svariya tiene una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado reacciones adversas como síncope (frecuencia: poco frecuente) y mareos (frecuencia: frecuente) (ver sección 4.8).

Los pacientes que experimenten estas reacciones adversas no deben conducir ni utilizar máquinas.

4.8 Efectos indeseables

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de rivaroxabán se ha evaluado en trece estudios fundamentales de fase III (véase la tabla 1).

En total, 69 608 pacientes adultos en diecinueve estudios de fase III y 488 pacientes pediátricos en dos estudios de fase II y dos de fase III fueron expuestos al rivaroxabán.

Tabla 1: Número de pacientes estudiados, dosis diaria total y duración máxima del tratamiento en estudios de fase III en adultos y niños

* Pacientes expuestos al menos a una dosis de rivaroxabán

** Del estudio VOYAGER PAD

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes que recibieron rivaroxabán fueron hemorragias (véase la sección 4.4. y «Descripción de reacciones adversas seleccionadas» más adelante) (Tabla 2). Las hemorragias notificadas con mayor frecuencia fueron epistaxis (4,5 %) y hemorragia del tracto gastrointestinal (3,8 %).

Tabla 2: Tasas de eventos hemorrágicos* y anemia en pacientes expuestos a rivaroxabán en los estudios completados de fase III en adultos y niños

* En todos los estudios sobre rivaroxabán se recopilan, notifican y evalúan todos los episodios hemorrágicos.

** En el estudio COMPASS, la incidencia de anemia es baja, ya que se aplicó un enfoque selectivo para la recopilación de eventos adversos.

*** Se aplicó un enfoque selectivo para la recopilación de eventos adversos. # Del estudio VOYAGER PAD.

Lista tabular de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con rivaroxabán en pacientes adultos y pediátricos se resumen en la tabla 3 a continuación por clase de órgano (en MedDRA) y por frecuencia.

Las frecuencias se definen como:

muy frecuentes (≥ 1/10)

frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)

poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100)

raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000)

muy raras (< 1/10 000)

desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)

Tabla 3: Todas las reacciones adversas notificadas en pacientes adultos en estudios clínicos de fase III o tras la comercialización* y en dos estudios de fase II y dos de fase III en pacientes pediátricos

A: observado en la prevención de la TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

B: Observado en el tratamiento de la TVP, la EP y la prevención de la recurrencia, muy frecuente en mujeres

&lt; 55 años

C: observado como poco frecuente en la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes tras un SCA (tras una intervención coronaria percutánea)

* Se aplicó un enfoque selectivo preespecificado para la recopilación de acontecimientos adversos en determinados estudios de fase III. La incidencia de reacciones adversas no aumentó y no se identificó ninguna nueva reacción adversa al medicamento tras el análisis de estos estudios.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Debido a su modo de acción farmacológico, el uso de rivaroxabán puede estar asociado con un mayor riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, lo que puede provocar anemia poshemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido el desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia y/o la anemia (ver sección 4.9 «Manejo de la hemorragia»). En los estudios clínicos, se observaron con mayor frecuencia hemorragias mucosas (es decir, epistaxis, gingivales, gastrointestinales, genitourinarias, incluyendo hemorragias vaginales anormales o aumento del sangrado menstrual) y anemia durante el tratamiento a largo plazo con rivaroxabán en comparación con el tratamiento con AVK. Por lo tanto, además de una vigilancia clínica adecuada, las pruebas de laboratorio de hemoglobina/hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas y cuantificar la relevancia clínica de las hemorragias manifiestas, según se considere apropiado. El riesgo de hemorragias puede aumentar en determinados grupos de pacientes, por ejemplo, aquellos con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante que afecte a la hemostasia (ver sección 4.4 «Riesgo hemorrágico»). El sangrado menstrual puede intensificarse y/o prolongarse.

Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, palidez, mareos, dolor de cabeza o hinchazón inexplicable, disnea y shock inexplicable. En algunos casos, como consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia cardíaca, como dolor torácico o angina de pecho. Se han notificado complicaciones conocidas secundarias a hemorragias graves, como síndrome compartimental e insuficiencia renal por hipoperfusión, o nefropatía relacionada con anticoagulantes, con rivaroxabán. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación que figura en el apéndice V.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 1960 mg. En caso de sobredosis, se debe observar atentamente al paciente por si aparecen complicaciones hemorrágicas u otras reacciones adversas (véase la sección «Tratamiento de la hemorragia»). Debido a la absorción limitada, se espera un efecto techo sin aumento adicional de la exposición plasmática media a dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxabán o superiores.

Existe un agente antagonista específico (andexanet alfa) que contrarresta el efecto farmacodinámico del rivaroxabán (consulte el resumen de las características del producto de andexanet alfa). Se puede considerar el uso de carbón activado para reducir la absorción en caso de sobredosis de rivaroxabán.

Tratamiento de la hemorragia

Si se produce una complicación hemorrágica en un paciente que recibe rivaroxabán, se debe retrasar la siguiente administración de rivaroxabán o interrumpir el tratamiento, según corresponda. El rivaroxabán tiene una vida media de aproximadamente 5 a 13 horas (ver sección 5.2). El tratamiento debe individualizarse en función de la gravedad y la localización de la hemorragia. Se puede utilizar el tratamiento sintomático adecuado según sea necesario, como compresión mecánica (por ejemplo, para epistaxis grave), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reposición de líquidos y soporte hemodinámico, hemoderivados (concentrados de hematíes o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas.

Si la hemorragia no puede controlarse con las medidas anteriores, se puede administrar un inhibidor específico del factor Xa (andexanet alfa), que antagoniza el efecto farmacodinámico del rivaroxabán, o un agente procoagulante específico, como el concentrado de complejo protrombínico (PCC), el concentrado de complejo protrombínico activado (APCC) o el factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente la experiencia clínica con el uso de estos medicamentos en personas que reciben rivaroxabán es muy limitada. La recomendación también se basa en datos no clínicos limitados. Se debe considerar la posibilidad de volver a administrar el factor VIIa recombinante y ajustar la dosis en función de la mejoría de la hemorragia. Dependiendo de la disponibilidad local, se debe considerar la posibilidad de consultar a un experto en coagulación en caso de hemorragias graves (ver sección 5.1).

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante del rivaroxabán. La experiencia con el ácido tranexámico es limitada y no hay experiencia con el ácido aminocaproico y la aprotinina en personas que reciben rivaroxabán. No hay fundamentos científicos que justifiquen el beneficio ni experiencia con el uso de la desmopresina hemostática sistémica en personas que reciben rivaroxabán. Debido a su alta unión a las proteínas plasmáticas, no se espera que el rivaroxabán sea dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos, inhibidores directos del factor Xa, código ATC: B01AF01

Mecanismo de acción

El rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa altamente selectivo con biodisponibilidad oral. La inhibición del factor Xa interrumpe la vía intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación sanguínea, inhibiendo tanto la formación de trombina como el desarrollo de trombos. El rivaroxabán no inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos

Se observó una inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa en seres humanos. El tiempo de protrombina (TP) se ve influido por el rivaroxabán de forma dependiente de la dosis, con una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas (valor r igual a 0,98) si se utiliza Neoplastin para el ensayo. Otros reactivos darían resultados diferentes. La lectura del TP debe realizarse en segundos, ya que el INR solo está calibrado y validado para las cumarinas y no puede utilizarse para ningún otro anticoagulante. En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, los percentiles 5/95 para el TP (Neoplastin) entre 2 y 4 horas después de la ingesta del comprimido (es decir, en el momento de máximo efecto) oscilaron entre 13 y 25 s (valores basales antes de la cirugía: 12 a 15 s).

En un estudio de farmacología clínica sobre la reversión de la farmacodinámica del rivaroxabán en sujetos adultos sanos (n = 22), se evaluaron los efectos de dosis únicas (50 UI/kg) de dos tipos diferentes de PCC, un PCC de 3 factores (factores II, IX y X) y un PCC de 4 factores (factores II, VII, IX y X). El PCC de 3 factores redujo los valores medios de Neoplastin PT en aproximadamente 1,0 segundos en 30 minutos, en comparación con las reducciones de aproximadamente 3,5 segundos observadas con el PCC de 4 factores. Por el contrario, el PCC de 3 factores tuvo un efecto global mayor y más rápido en la reversión de los cambios en la generación de trombina endógena que el PCC de 4 factores (véase la sección 4.9).

El tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y la prueba HepTest también se prolongan de forma dependiente de la dosis; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico del rivaroxabán. No es necesario controlar los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán en la práctica clínica habitual.

No obstante, si está clínicamente indicado, los niveles de rivaroxabán pueden medirse mediante pruebas cuantitativas calibradas del factor Xa (véase la sección 5.2).

Eficacia clínica y seguridad

Prevención de la TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán en la prevención de la TEV, es decir, la trombosis venosa profunda (TVP) proximal y distal y la embolia pulmonar (EP) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. Se estudió a más de 9500 pacientes (7050 en cirugía de reemplazo total de cadera y 2531 en cirugía de reemplazo total de rodilla) en estudios clínicos controlados, aleatorizados, doble ciego, de fase III, el programa RECORD.

Se comparó el rivaroxabán 10 mg una vez al día (od), iniciado no antes de 6 horas después de la operación, con la enoxaparina 40 mg una vez al día, iniciada 12 horas antes de la operación. En los tres estudios de fase III (véase la tabla 4), el rivaroxabán redujo significativamente la tasa de TEV total (cualquier TVP detectada por venografía o sintomática, EP no mortal y muerte) y TEV grave (TVP proximal, EP no mortal y muerte relacionada con TEV), los criterios de valoración primarios y secundarios principales de eficacia preespecificados. Además, en los tres estudios, la tasa de TEV sintomática (TVP sintomática, EP no mortal y muerte relacionada con TEV) fue menor en los pacientes tratados con rivaroxabán en comparación con los pacientes tratados con enoxaparina. El criterio de valoración principal de seguridad, la hemorragia grave, mostró tasas comparables en los pacientes tratados con 10 mg de rivaroxabán en comparación con los tratados con 40 mg de enoxaparina.

Tabla 4: Resultados de eficacia y seguridad de los estudios clínicos de fase III

El análisis de los resultados combinados de los estudios de fase III corroboró los datos obtenidos en los estudios individuales en cuanto a la reducción de la TEV total, la TEV grave y la TEV sintomática con rivaroxabán 10 mg una vez al día en comparación con enoxaparina 40 mg una vez al día.

Además del programa RECORD de fase III, se ha llevado a cabo un estudio de cohorte postautorización, no intervencionista y abierto (XAMOS) en 17 413 pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de cadera o rodilla, con el fin de comparar el rivaroxabán con otra tromboprofilaxis farmacológica (tratamiento estándar) en un entorno real. Se produjeron TEV sintomáticos en 57 (0,6 %) pacientes del grupo de rivaroxabán (n = 8778) y en 88 (1,0 %) pacientes del grupo de tratamiento estándar (n = 8635; HR 0,63; IC del 95 %: 0,43-0,91); población de seguridad). Se produjeron hemorragias graves en 35 (0,4 %) y 29 (0,3 %) pacientes de los grupos de rivaroxabán y tratamiento estándar (HR 1,10; IC del 95 %: 0,67-1,80). Por lo tanto, los resultados fueron coherentes con los resultados de los estudios aleatorizados fundamentales.

Tratamiento de la TVP y la EP y prevención de la TVP y la EP recurrentes

El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán en el tratamiento inicial y continuado de la TVP y la EP agudas y en la prevención de la recurrencia. Se estudió a más de 12 800 pacientes en cuatro estudios clínicos aleatorizados y controlados de fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension y Einstein Choice). Además, se realizó un análisis combinado predefinido de los estudios Einstein DVT y Einstein PE. La duración total combinada del tratamiento en todos los estudios fue de hasta 21 meses.

En el estudio Einstein DVT se estudió a 3449 pacientes con TVP aguda para el tratamiento de la TVP y la prevención de la recurrencia de TVP y EP (los pacientes que presentaban EP sintomática fueron excluidos de este estudio). La duración del tratamiento fue de 3, 6 o 12 meses, según el criterio clínico del investigador.

Para el tratamiento inicial de 3 semanas de la TVP aguda, se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día. A continuación, se administraron 20 mg de rivaroxabán una vez al día.

En Einstein PE, se estudió a 4832 pacientes con EP aguda para el tratamiento de la EP y la prevención de la TVP y la EP recurrentes. La duración del tratamiento fue de 3, 6 o 12 meses, según el criterio clínico del investigador.

Para el tratamiento inicial de la EP aguda, se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día durante tres semanas. A continuación, se administraron 20 mg de rivaroxabán una vez al día.

Tanto en el estudio Einstein DVT como en el estudio Einstein PE, el régimen de tratamiento comparador consistió en la administración de enoxaparina durante al menos 5 días en combinación con un tratamiento con antagonistas de la vitamina K hasta que el TP/INR se situara en el rango terapéutico (≥ 2,0). El tratamiento se continuó con una dosis ajustada de antagonista de la vitamina K para mantener los valores de TP/INR dentro del rango terapéutico de 2,0 a 3,0.

En el estudio Einstein Extension se evaluó a 1197 pacientes con TVP o EP para la prevención de la TVP y la EP recurrentes. La duración del tratamiento fue de 6 o 12 meses adicionales en pacientes que habían completado entre 6 y 12 meses de tratamiento para la tromboembolia venosa, según el criterio clínico del investigador. Se comparó 20 mg de rivaroxabán una vez al día con placebo.

Los estudios Einstein TVP, EP y Extension utilizaron los mismos criterios de valoración primarios y secundarios de eficacia predefinidos. El criterio de valoración primario de eficacia fue la TEV sintomática recurrente, definida como la combinación de TVP e e recurrente o EP mortal o no mortal. El criterio de valoración secundario de eficacia se definió como la combinación de TVP recurrente, EP no mortal y mortalidad por todas las causas.

En Einstein Choice, se estudió a 3396 pacientes con TVP y/o EP sintomáticas confirmadas que completaron entre 6 y 12 meses de tratamiento anticoagulante para la prevención de EP mortales o TVP o EP recurrentes sintomáticas no mortales. Se excluyó del estudio a los pacientes con indicación de continuar con la anticoagulación terapéutica. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, dependiendo de la fecha de aleatorización individual (mediana: 351 días). Se compararon 20 mg de rivaroxabán una vez al día y 10 mg de rivaroxabán una vez al día con 100 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día.

El resultado primario de eficacia fue la TEV recurrente sintomática, definida como la combinación de TVP recurrente o EP mortal o no mortal.

En el estudio Einstein DVT (véase la tabla 5), se demostró que el rivaroxabán no era inferior a la enoxaparina/AVK en cuanto al resultado primario de eficacia (p < 0,0001 [prueba de no inferioridad]; razón de riesgos (HR): 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (prueba de superioridad)). El beneficio clínico neto preespecificado (resultado primario de eficacia más eventos hemorrágicos graves) se notificó con una HR de 0,67 ((IC del 95 %: 0,47 - 0,95), valor p nominal p = 0,027) a favor del rivaroxabán. Los valores de INR se mantuvieron dentro del rango terapéutico una media del 60,3 % del tiempo durante la duración media del tratamiento de 189 días, y el 55,4 %, el 60,1 % y el 62,8 % del tiempo en los grupos de duración prevista del tratamiento de 3, 6 y 12 meses, respectivamente. En el grupo de enoxaparina/AVK, no hubo una relación clara entre el nivel medio de TTR (tiempo en el rango objetivo de INR de 2,0 a 3,0) del centro en los terciles de igual tamaño y la incidencia de TEV recurrente (p = 0,932 para la interacción). Dentro del tercil más alto según el centro, la HR con rivaroxabán frente a warfarina fue de 0,69 (IC del 95 %: 0,35-1,35).

Las tasas de incidencia del resultado primario de seguridad (eventos hemorrágicos graves o no graves clínicamente relevantes), así como del resultado secundario de seguridad (eventos hemorrágicos graves) fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Tabla 5: Resultados de eficacia y seguridad de la fase III del estudio Einstein DVT

1. a) Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de 20 mg una vez al día
2. b)

   Enoxaparina durante al menos 5 días, solapada con y seguida de AVK * p < 0,0001 (no inferioridad a un HR preespecificado de 2,0); HR: 0,680 (0,443 - 1,042), p =

   0,076 (superioridad)

En el estudio Einstein PE (véase la tabla 6), se demostró que el rivaroxabán no era inferior a la enoxaparina/AVK en cuanto al resultado primario de eficacia (p = 0,0026 [prueba de no inferioridad]; HR: 1,123 [0,749-1,684]). El beneficio clínico neto preespecificado (resultado primario de eficacia más eventos hemorrágicos graves) se notificó con un HR de 0,849 (IC del 95 %: 0,633 - 1,139), valor p nominal p = 0,275). Los valores del INR se mantuvieron dentro del rango terapéutico una media del 63 % del tiempo durante la duración media del tratamiento de 215 días, y el 57 %, el 62 % y el 65 % del tiempo en los grupos de duración prevista del tratamiento de 3, 6 y 12 meses, respectivamente. En el grupo de enoxaparina/AVK, no se observó una relación clara entre el nivel medio de TTR (tiempo en el rango objetivo de INR de 2,0 a 3,0) de e e en los terciles de igual tamaño y la incidencia de TEV recurrente (p = 0,082 para la interacción). Dentro del tercil más alto según el centro, la HR con rivaroxabán frente a warfarina fue de 0,642 (IC del 95 %: 0,277-1,484).

Las tasas de incidencia del resultado primario de seguridad (eventos hemorrágicos graves o no graves clínicamente relevantes) fueron ligeramente inferiores en el grupo de tratamiento con rivaroxabán (10,3 % [249/2412]) que en el grupo de tratamiento con enoxaparina/AVK (11,4 % [274/2405]). La incidencia del resultado secundario de seguridad (episodios hemorrágicos graves) fue menor en el grupo de rivaroxabán (1,1 % [26/2412]) que en el grupo de enoxaparina/AVK (2,2 % [52/2405]), con un HR de 0,493 (IC del 95 %: 0,308-0,789).

Tabla 6: Resultados de eficacia y seguridad de la fase III del estudio Einstein PE

1. a) Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de 20 mg una vez al día
2. b) Enoxaparina durante al menos 5 días, solapada con AVK y seguida de esta * p < 0,0026 (no inferioridad con respecto a un HR preespecificado de 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

Se realizó un análisis combinado preespecificado de los resultados de los estudios Einstein DVT y Einstein PE (véase la tabla 7).

Tabla 7: Resultados de eficacia y seguridad del análisis combinado de los estudios de fase III Einstein DVT y Einstein PE

1. a) Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de 20 mg una vez al día
2. b) Enoxaparina durante al menos 5 días, solapada con y seguida de AVK * p < 0,0001 (no inferioridad a un HR preespecificado de 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

El beneficio clínico neto preespecificado (resultado primario de eficacia más eventos hemorrágicos graves) del análisis combinado se notificó con un HR de 0,771 (IC del 95 %: 0,614-0,967), valor p nominal p = 0,0244).

En el estudio Einstein Extension (véase la tabla 8), el rivaroxabán fue superior al placebo en los resultados de eficacia primarios y secundarios. En cuanto al resultado primario de seguridad (episodios hemorrágicos graves), se observó una tasa de incidencia numéricamente superior, aunque no significativa, en los pacientes tratados con 20 mg de rivaroxabán una vez al día en comparación con el placebo. El resultado secundario de seguridad (episodios hemorrágicos graves o no graves clínicamente relevantes) mostró tasas más elevadas en los pacientes tratados con 20 mg de rivaroxabán una vez al día en comparación con el placebo.

Tabla 8: Resultados de eficacia y seguridad de la fase III de Einstein Extension

1. a) Rivaroxabán 20 mg una vez al día

* p < 0,0001 (superioridad), HR: 0,185 (0,087 - 0,393)

En el estudio Einstein Choice (Tabla 9), tanto el rivaroxabán 20 mg como el 10 mg fueron superiores al ácido acetilsalicílico 100 mg en cuanto al resultado primario de eficacia. El resultado principal de seguridad (eventos hemorrágicos graves) fue similar en los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg y 10 mg una vez al día en comparación con el ácido acetilsalicílico 100 mg.

Tabla 9: Resultados de eficacia y seguridad de la fase III del estudio Einstein Choice

Población del estudio 3396 pacientes continuaron con la prevención de la

* p&lt;0,001 (superioridad) Rivaroxabán 20 mg una vez al día frente a ASA 100 mg una vez al día; HR = 0,34 (0,20-0,59)

** p&lt;0,001 (superioridad) Rivaroxabán 10 mg una vez al día frente a ASA 100 mg una vez al día; HR = 0,26 (0,14-0,47)

+ Rivaroxabán 20 mg una vez al día frente a ASA 100 mg una vez al día; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominal)

++ Rivaroxabán 10 mg una vez al día frente a ASA 100 mg una vez al día; HR = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominal)

Además del programa EINSTEIN de fase III, se ha llevado a cabo un estudio prospectivo, no intervencionista y abierto (XALIA) con evaluación centralizada de los resultados, incluyendo TEV recurrente, hemorragia grave y muerte. Se inscribieron 5142 pacientes con TVP aguda para investigar la seguridad a largo plazo de rivaroxabán en comparación con el tratamiento anticoagulante estándar en la práctica clínica.

Las tasas de hemorragia grave, TEV recurrente y mortalidad por todas las causas para el rivaroxabán fueron del 0,7 %, 1,4 % y 0,5 %, respectivamente. Se observaron diferencias en las características basales de los pacientes, incluyendo la edad, el cáncer y la insuficiencia renal. Se utilizó un análisis estratificado de puntuación de propensión preespecificado para ajustar las diferencias basales medidas, pero, a pesar de ello, la confusión residual puede influir en los resultados. Los HR ajustados que comparaban el rivaroxabán y el tratamiento estándar para la hemorragia grave, la TEV recurrente y la mortalidad por todas las causas fueron de 0,77 (IC del 95 %: 0,40-1,50) 0,91 (IC del 95 %: 0,54-1,54) y 0,51 (IC del 95 %: 0,24-1,07), respectivamente.

Estos resultados en la práctica clínica son coherentes con el perfil de seguridad establecido en esta indicación.

En un estudio no intervencionista posterior a la autorización, en el que participaron más de 40 000 pacientes sin antecedentes de cáncer de cuatro países, se prescribió rivaroxabán para el tratamiento o la prevención de la TVP y la EP. Las tasas de eventos por cada 100 pacientes-año para los eventos sintomáticos/clínicamente aparentes de TEV/tromboembolia que condujeron a hospitalización oscilaron entre 0,64 (IC del 95 %: 0,40-0,97) en el Reino Unido y 2,30 (IC del 95 % 2,11-2,51) en Alemania. Las hemorragias que requirieron hospitalización se produjeron con una tasa de eventos por cada 100 pacientes-año de 0,31 (IC del 95 %: 0,23-0,42) para las hemorragias intracraneales, 0,89 (IC del 95 %: 0,67-1,17) para la hemorragia gastrointestinal, 0,44 (IC del 95 %: 0,26-0,74) para la hemorragia urogenital y 0,41 (IC del 95 %0,31-0,54) para otras hemorragias.

Pacientes con síndrome antifosfolípido triple positivo de alto riesgo

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto y patrocinado por el investigador, con evaluación ciega de los criterios de valoración, se comparó el rivaroxabán con la warfarina en pacientes con antecedentes de trombosis, diagnosticados con síndrome antifosfolípido y con alto riesgo de eventos tromboembólicos (positivos en las tres pruebas antifosfolípidas: anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y

anticuerpos anti-beta 2-glicoproteína I). El estudio se interrumpió prematuramente tras la inclusión de 120 pacientes debido a un exceso de eventos entre los pacientes del grupo de rivaroxabán. El seguimiento medio fue de 569 días. Se aleatorizó a 59 pacientes a rivaroxabán 20 mg (15 mg para pacientes con aclaramiento de creatinina [CrCl] < 50 ml/min) y a 61 a warfarina (INR 2,0-3,0). Se produjeron eventos tromboembólicos en el 12 % de los pacientes aleatorizados a rivaroxabán (4 accidentes cerebrovasculares isquémicos y 3 infartos de miocardio). No se notificaron eventos en los pacientes aleatorizados a warfarina. Se produjeron hemorragias graves en 4 pacientes (7 %) del grupo de rivaroxabán y en 2 pacientes (3 %) del grupo de warfarina.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con rivaroxabán en todos los subgrupos de la población pediátrica para la prevención de eventos tromboembólicos (véase la sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El rivaroxabán se absorbe rápidamente y las concentraciones máximas (C_máx ) aparecen entre 2 y 4 horas después de la ingesta del comprimido.

La absorción oral del rivaroxabán es casi completa y la biodisponibilidad oral es alta (80-100 %) para las

dosis de 2,5 mg y 10 mg, independientemente de si se toma en ayunas o después de las comidas. La ingesta con alimentos no afecta al AUC ni a la C_máx del rivaroxabán en dosis de 2,5 mg y 10 mg. Las películas bucodispersables de rivaroxabán de 2,5 mg y 10 mg pueden tomarse con o sin alimentos. La farmacocinética del rivaroxabán es aproximadamente lineal hasta aproximadamente 15 mg una vez al día. A dosis más altas, el rivaroxabán muestra una absorción limitada por la disolución, con una disminución de la biodisponibilidad y de la velocidad de absorción al aumentar la dosis. Esto es más marcado en ayunas que después de las comidas. La variabilidad de la farmacocinética del rivaroxabán es e moderada, con una variabilidad interindividual (CV %) que oscila entre el 30 % y el 40 %, excepto el día de la cirugía y el día siguiente, cuando la variabilidad de la exposición es alta (70 %). La absorción del rivaroxabán depende del lugar de su liberación en el tracto gastrointestinal. Se ha observado una disminución del 29 % y del 56 % en el AUC y la C_máx en comparación con el comprimido cuando el granulado de rivaroxabán se libera en el intestino delgado proximal. La exposición se reduce aún más cuando el rivaroxabán se libera en el intestino delgado distal o en el colon ascendente. Por lo tanto, debe evitarse la administración de rivaroxabán distal al estómago, ya que esto puede dar lugar a una reducción de la absorción y de la exposición al rivaroxabán. Se demostró la bioequivalencia de la formulación en película bucodispersable en comparación con el comprimido en la dosis de 10 mg en ayunas, así como en la dosis de 20 mg en estado de alimentación.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas en humanos es alta, aproximadamente del 92 % al 95 %, siendo la albúmina sérica el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, con un Vss de aproximadamente 50 litros.

Biotransformación y eliminación

Aproximadamente dos tercios de la dosis administrada de rivaroxabán se degrada metabólicamente, eliminándose la mitad por vía renal y la otra mitad por vía fecal. El tercio restante de la dosis administrada se excreta directamente por vía renal como sustancia activa inalterada en la orina, principalmente a través de la secreción renal activa.

El rivaroxabán se metaboliza a través de CYP3A4, CYP2J2 y mecanismos independientes de CYP. La degradación oxidativa del resto morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida son los principales sitios de biotransformación. Según investigaciones in vitro, el rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). El rivaroxabán inalterado es el compuesto más importante en el plasma humano, sin que se detecten metabolitos circulantes importantes o activos. Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l/h, el rivaroxabán puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento. Tras la administración intravenosa de una dosis de 1 mg, la vida media de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas. Tras la administración oral, la eliminación se ve limitada por la velocidad de absorción. La eliminación del rivaroxabán del plasma se produce con vidas medias terminales de 5 a 9 horas en individuos jóvenes y de 11 a 13 horas en personas de edad avanzada.

Poblaciones especiales

Género

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética y la farmacodinámica entre pacientes masculinos y femeninos.

Población de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas más elevadas que los pacientes más jóvenes, con valores medios del AUC aproximadamente 1,5 veces superiores, debido principalmente a una reducción del aclaramiento total (aparente) y renal. No es necesario ajustar la dosis.

Diferentes categorías de peso

Los extremos en el peso corporal (< 50 kg o > 120 kg) solo tuvieron una pequeña influencia en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos del 25 %). No es necesario ajustar la dosis.

Diferencias interétnicas

No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos en cuanto a la farmacocinética y la farmacodinámica del rivaroxabán.

Insuficiencia hepática

Los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A) solo mostraron cambios menores en la farmacocinética del rivaroxabán (aumento de 1,2 veces en el AUC del rivaroxabán de media), casi comparables a los de su grupo de control sano emparejado. En los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC medio del rivaroxabán aumentó significativamente en 2,3 veces en comparación con los voluntarios sanos. El AUC no unido se incrementó 2,6 veces. Estos pacientes también presentaron una reducción de la eliminación renal del rivaroxabán, similar a la de los pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con voluntarios sanos; la prolongación del TP se incrementó de forma similar en un factor de 2,1. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles al rivaroxabán, lo que dio lugar a una relación PK/PD más pronunciada entre la concentración y el TP.

El rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente relevante, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

Se observó un aumento de la exposición al rivaroxabán correlacionado con la disminución de la función renal, evaluada mediante mediciones del aclaramiento de creatinina. En individuos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (AUC) aumentaron 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. Los aumentos correspondientes en los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados. En personas con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la inhibición global de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1,5, 1,9 y 2,0, respectivamente, en comparación con los voluntarios sanos; la prolongación del TP aumentó de manera similar en un factor de 1,3, 2,2 y 2,4, respectivamente. No hay datos en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Debido a su alta unión a las proteínas plasmáticas, no se espera que el rivaroxabán sea dializable. No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. El rivaroxabán debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min (ver sección 4.4).

Datos farmacocinéticos en pacientes

En pacientes que reciben rivaroxabán para la prevención de la TEV, 10 mg una vez al día, la concentración media geométrica (intervalo de predicción del 90 %) entre 2 y 4 horas y aproximadamente 24 horas después de la dosis (que representa aproximadamente las concentraciones máximas y mínimas durante el intervalo de dosis) fue de 101 (7-273) y 14 (4-51) mcg/l, respectivamente.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

Se ha evaluado la relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración plasmática de rivaroxabán y varios criterios de valoración farmacodinámicos (inhibición del factor Xa, TP, TTPa, Heptest) tras la administración de una amplia gama de dosis (5-30 mg dos veces al día). La relación entre la concentración de rivaroxabán y la actividad del factor Xa se describió mejor mediante un modelo E(_máx). Para el TP, el modelo de intersección lineal describió mejor los datos en general. Dependiendo de los diferentes reactivos de TP utilizados, la pendiente varió considerablemente. Cuando se utilizó Neoplastin PT, el PT basal fue de aproximadamente 13 s y la pendiente fue de alrededor de 3 a 4 s/(100 mcg/l). Los resultados de los análisis PK/PD en las fases II y III fueron coherentes con los datos establecidos en sujetos sanos. En los pacientes, el factor Xa y el PT basales se vieron influidos por la cirugía, lo que dio lugar a una diferencia en la pendiente de concentración-PT entre el día posterior a la cirugía y el estado estacionario.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia en la indicación de prevención primaria de la TEV en niños y adolescentes de hasta 18 años.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Los datos no clínicos no revelan ningún riesgo especial para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis única, fototoxicidad, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad juvenil.

Los efectos observados en los estudios de toxicidad por dosis repetidas se debieron principalmente a la actividad farmacodinámica exagerada del rivaroxabán. En ratas, se observó un aumento de los niveles plasmáticos de IgG e IgA a niveles de exposición clínicamente relevantes.

En ratas, no se observaron efectos sobre la fertilidad masculina o femenina. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva relacionada con el modo de acción farmacológico del rivaroxabán (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas). Se observó toxicidad embrionaria y fetal (pérdida postimplantación, retraso/progresión de la osificación, múltiples manchas hepáticas de color claro) y una mayor incidencia de malformaciones comunes, así como cambios placentarios, a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes. En el estudio prenatal y posnatal en ratas, se observó una reducción de la viabilidad de la descendencia a dosis que resultaban tóxicas para las madres.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalina

Hipromelosa

Povidona K30

Macrogolglicerol hidroxiestearato

Laurilsulfato de sodio

Sucralosa

Maltodextrina

Óxido de hierro rojo

Aroma de menta

Citrato de trietilo

Glicerol

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales para el almacenamiento

El producto debe almacenarse en su envase original y no requiere condiciones especiales de temperatura de almacenamiento.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cada película bucodispersable se presenta en un envase laminado de 4 capas (es decir, papel/PET/Alu/PE).

Tamaño del envase

10 películas bucodispersables.

30 películas bucodispersables

Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales para la eliminación y otras manipulaciones

Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PGF Pharma International d.o.o.

Ulica Roberta Frangeša Mihanovića 9

10110 Zagreb

Croacia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/25/1994/001

EU/1/25/1994/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 de noviembre de 2025

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO