Ficha técnica - Tuzulby
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Tuzulby 20 mg comprimidos masticables de liberación prolongada
Tuzulby 30 mg comprimidos masticables de liberación prolongada
Tuzulby 40 mg comprimidos masticables de liberación prolongada
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Tuzulby 20 mg comprimidos masticables de liberación prolongada
Cada comprimido contiene 20 mg de hidrocloruro de metilfenidato equivalente a 17,30 mg de metilfenidato.
Excipiente(s) con efecto conocido
Cada comprimido contiene 6,1 mg de aspartamo (E 951).
Tuzulby 30 mg comprimidos masticables de liberación prolongada
Cada comprimido contiene 30 mg de hidrocloruro de metilfenidato equivalente a 25,95 mg de metilfenidato.
Excipiente(s) con efecto conocido
Cada comprimido contiene 9,15 mg de aspartamo (E 951).
Tuzulby 40 mg comprimidos masticables de liberación prolongada
Cada comprimido contiene 40 mg de hidrocloruro de metilfenidato equivalente a 34,59 mg de metilfenidato.
Excipiente(s) con efecto conocido
Cada comprimido contiene 12,2 mg de aspartamo (E 951).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido masticable de liberación prolongada.
Tuzulby 20 mg comprimidos masticables de liberación prolongada son comprimidos recubiertos con forma de cápsula, moteados, de color blanquecino, de 6,8 x 14,7 mm, grabados con “N2” “N2” en un lado y bisecados en el otro lado.
El comprimido masticable se puede dividir en dosis iguales.
Tuzulby 30 mg comprimidos masticables de liberación prolongada son comprimidos recubiertos con forma de cápsula, moteados, de color blanquecino, de 7,7 x 16,8 mm, grabados con “N3” “N3” en una cara y bisecados en la otra.
El comprimido masticable se puede dividir en dosis iguales.
Tuzulby 40 mg comprimidos masticables de liberación prolongada son comprimidos recubiertos con forma de cápsula, moteados, de color blanquecino, de 8,5 x 18,5 mm, grabados con “NP14” en una cara y lisos en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tuzulby está indicado como parte de un programa de tratamiento integral para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en niños y adolescentes de 6 a 17 años de edad cuando las medidas correctivas por sí solas resultan insuficientes.
El tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un especialista en trastornos del comportamiento infantil. El diagnóstico debe realizarse de acuerdo con los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición (DSM-IV) o las directrices de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Décima Revisión (CIE-10) y debe basarse en una historia y evaluación completas del paciente. El diagnóstico no puede realizarse únicamente basándose en la presencia de uno o más síntomas.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un especialista en trastornos del comportamiento en la infancia y la adolescencia.
Posología
Los comprimidos masticables de liberación prolongada de Tuzulbi constan de un componente de liberación inmediata (30 % de la dosis, que garantiza un inicio de acción rápido) y un componente de liberación prolongada (70 % de la dosis, que está diseñado para mantener los niveles plasmáticos terapéuticos durante un periodo prolongado). Este medicamento está diseñado para proporcionar niveles plasmáticos terapéuticos durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración (ver también sección 5.2).
Titulación de dosis
Es necesaria una titulación cuidadosa de la dosis al inicio del tratamiento con metilfenidato. La titulación de la dosis debe iniciarse con la dosis más baja posible.
Es posible que estén disponibles otros productos que contengan metilfenidato con diferentes concentraciones.
Cambiar de medicamentos que contienen metilfenidato de liberación inmediata a comprimidos masticables de liberación prolongada de Tuzulby, administrado en una dosis única, proporciona una exposición general comparable de metilfenidato en comparación con la misma dosis total de la formulación de liberación inmediata administrada dos veces al día.
La dosis recomendada de Tuzulby debe ser igual a la dosis diaria total de la formulación que contiene metilfenidato de liberación inmediata y no exceder una dosis total de 60 mg. En la siguiente tabla se ofrecen ejemplos.
| Dosis de metilfenidato de liberación inmediata | Dosis de Tuzulby |
| 10 mg de metilfenidato dos veces al día | 20 mg una vez al día |
| 15 mg de metilfenidato dos veces al día | 30 mg una vez al día |
| 20 mg de metilfenidato dos veces al día | 40 mg una vez al día |
| 30 mg de metilfenidato dos veces al día | 60 mg una vez al día |
Tratamiento de trastornos hipercinéticos/TDAH en niños y adolescentes (de 6 años a menos de 18 años de edad)
Para pacientes de 6 años a menos de 18 años de edad, la dosis inicial recomendada es de 20 mg administrados por vía oral una vez al día por la mañana. La dosis puede aumentarse o disminuirse semanalmente en incrementos de 10 mg, 15 mg o 20 mg. Las dosis de 10 mg y 15 mg se pueden obtener partiendo por la mitad los comprimidos de 20 mg y 30 mg ranurados, respectivamente. La dosis debe individualizarse según las necesidades del tratamiento y las respuestas del paciente.
La dosis diaria máxima de metilfenidato es de 60 mg para el tratamiento de niños y adolescentes (de 6 años a menos de 18 años de edad) con TDAH.
Uso a largo plazo (más de 12 meses) en niños y adolescentes (de 6 años a menos de 18 años de edad) La seguridad y eficacia del uso a largo plazo de metilfenidato no se han evaluado sistemáticamente en ensayos controlados. El tratamiento con metilfenidato no debe ni necesita ser indefinido. El tratamiento con metilfenidato generalmente se interrumpe durante o después de la pubertad. El médico que decide utilizar metilfenidato durante periodos prolongados (más de 12 meses) en niños y adolescentes (de 6 años a menos de 18 años de edad) con TDAH debe reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del medicamento para el paciente individual con periodos de prueba sin medicación para evaluar el funcionamiento del paciente sin farmacoterapia. Se recomienda suspender el metilfenidato al menos una vez al año para evaluar el estado del niño (preferiblemente durante las vacaciones escolares). La mejoría puede mantenerse cuando se suspende el medicamento de forma temporal o permanente.
Reducción de dosis y suspensión
El tratamiento debe suspenderse si los síntomas no mejoran después de un ajuste de dosis adecuado durante un período de un mes. Si se produce un agravamiento paradójico de los síntomas u otras reacciones adversas graves, se debe reducir o suspender la dosis.
Poblaciones especiales
Adultos
El metilfenidato no está indicado para su uso en adultos con TDAH. No se ha establecido la seguridad y eficacia en este grupo de edad.
Pacientes de edad avanzada
El metilfenidato no debe utilizarse en pacientes de edad avanzada. No se ha establecido la seguridad y eficacia en este grupo de edad.
Insuficiencia hepática
No se ha estudiado el metilfenidato en pacientes con insuficiencia hepática. Se debe tener precaución en estos pacientes.
Insuficiencia renal
No se ha estudiado el metilfenidato en pacientes con insuficiencia renal. Se debe tener precaución en estos pacientes.
Población pediátrica
El metilfenidato no debe utilizarse en niños menores de 6 años. No se han establecido la seguridad y eficacia de metilfenidato en este grupo de edad.
Forma de administración
Tuzulby es para uso oral.
Tuzulby debe administrarse por vía oral una vez al día por la mañana con o sin alimentos (ver sección 5.2).
Tuzulby debe masticarse y no tragarse entero ni triturado.
4.3 Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Glaucoma
- Feocromocitoma
Durante el tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), o en un mínimo de
14 días tras la interrupción de dichos medicamentos, debido al riesgo de crisis hipertensiva (ver sección 4.5)
- Hipertiroidismo o tirotoxicosis
- Diagnóstico o antecedentes de depresión grave, anorexia nerviosa/trastornos anoréxicos, tendencias suicidas, síntomas psicóticos, trastornos del estado de ánimo graves, manía, esquizofrenia, trastorno psicopático/trastorno límite de la personalidad.
- Diagnóstico o antecedentes de trastorno bipolar (afectivo) grave y episódico (tipo 1) (que no está bien controlado)
- Trastornos cardiovasculares preexistentes, incluyendo hipertensión grave, insuficiencia cardíaca, enfermedad oclusiva arterial, angina, cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa, miocardiopatías, infarto de miocardio, arritmias potencialmente mortales y canalopatías (trastornos causados por la disfunción de los canales iónicos) (ver sección 4.4).
- Trastornos cerebrovasculares preexistentes: aneurisma cerebral, anomalías vasculares que incluyen vasculitis o accidente cerebrovascular o factores de riesgo conocidos de trastornos cerebrovasculares.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La decisión de utilizar el medicamento debe basarse en una evaluación muy exhaustiva de la gravedad y cronicidad de los síntomas del niño/adolescente en relación con la edad del niño/adolescente.
Selección previa al tratamiento
Antes de prescribir, es necesario realizar una evaluación inicial del estado cardiovascular del paciente, incluida la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Una historia clínica completa debe documentar los medicamentos concomitantes, los trastornos o síntomas médicos y psiquiátricos comórbidos pasados y presentes, los antecedentes familiares de muerte por causas cardíacas, muerte inexplicada o arritmia maligna y registro preciso de la altura y el peso previos al tratamiento en una tabla de crecimiento (ver sección 4.3).
Uso a largo plazo (más de 12 meses) en niños y adolescentes
La seguridad y la eficacia del uso a largo plazo de metilfenidato no se han evaluado sistemáticamente en ensayos controlados. El tratamiento con metilfenidato no debe ni necesita ser indefinido. El tratamiento con metilfenidato generalmente se interrumpe durante o después de la pubertad. Los pacientes que reciben tratamiento a largo plazo (es decir, durante más de 12 meses) deben ser objeto de un seguimiento continuo y cuidadoso de acuerdo con las pautas de las secciones 4.2 y 4.4 para controlar el estado cardiovascular, el crecimiento, el apetito y el nuevo desarrollo o el empeoramiento de trastornos psiquiátricos preexistentes. Los trastornos psiquiátricos que se deben controlar se describen a continuación, e incluyen (entre otros) tics motores o vocales, comportamiento agresivo u hostil, agitación, ansiedad, depresión, psicosis, manía, delirios, irritabilidad, falta de espontaneidad, retraimiento y perseverancia excesiva.
El médico que decide utilizar metilfenidato durante periodos prolongados (más de 12 meses) en niños y adolescentes con TDAH debe reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del medicamento para el paciente individual con periodos de prueba sin medicación para evaluar el funcionamiento del paciente sin farmacoterapia. Se recomienda suspender el metilfenidato al menos una vez al año para evaluar el estado del niño/adolescente (preferiblemente en épocas de vacaciones escolares). La mejoría puede mantenerse cuando se suspende el medicamento de forma temporal o permanente.
Estado cardiovascular
Los pacientes a los que se está considerando administrar un tratamiento con estimulantes deben tener una historia detallada (incluyendo una evaluación de antecedentes familiares de muerte súbita cardiaca
o inexplicada o arritmia maligna) y una exploración física para evaluar la presencia de trastornos cardiacos, y deben someterse a evaluaciones cardiacas especializadas posteriores si los hallazgos iniciales sugieren estos antecedentes o trastornos. Los pacientes que desarrollen síntomas como palpitaciones, dolor en el pecho con esfuerzo, síncope sin explicación, disnea u otros síntomas que sugieran un trastorno cardiaco durante el tratamiento con metilfenidato deben someterse a una evaluación cardiaca especializada inmediata.
El análisis de los datos de ensayos clínicos con metilfenidato en niños y adolescentes con TDAH mostró que los pacientes que utilizan metilfenidato pueden experimentar de forma frecuente cambios en la presión arterial diastólica y sistólica de más de 10 mm Hg respecto a los del grupo de control. Se desconocen las consecuencias clínicas a corto y largo plazo de estos efectos cardiovasculares en niños y adolescentes, pero por los efectos notificados en los datos de ensayos clínicos, no se puede descartar la posibilidad de complicaciones clínicas. Se recomienda precaución al tratar a pacientes cuyo estado médico subyacente se pueda ver afectado por el aumento de la presión arterial o de la frecuencia cardíaca. Ver sección 4.3 para consultar en qué condiciones está contraindicado el tratamiento con metilfenidato
Se debe supervisar cuidadosamente el estado cardiovascular. La presión arterial y el pulso deben registrarse en una tabla de percentiles en cada ajuste de dosis y posteriormente al menos cada 6 meses.
Muerte súbita y anomalías estructurales cardíacas preexistentes u otros trastornos cardíacos graves Se han notificado casos de muerte súbita asociados al uso de estimulantes del sistema nervioso central (SNC) en dosis habituales en niños y adolescentes, algunos de los cuales tenían anomalías cardíacas estructurales u otros problemas cardíacos graves. Aunque algunos problemas cardíacos graves por sí solos pueden implicar un mayor riesgo de muerte súbita, los productos estimulantes no se recomiendan en niños o adolescentes con anomalías estructurales cardíacas conocidas, miocardiopatía, anomalías graves del ritmo cardíaco u otros problemas cardíacos graves que puedan aumentar su vulnerabilidad a los efectos simpaticomiméticos de un medicamento estimulante.
Mal uso y acontecimientos cardiovasculares
El uso indebido de estimulantes del SNC puede estar asociado con muerte súbita y otras reacciones adversas cardiovasculares graves.
Trastornos cerebrovasculares
Ver sección 4.3 para consultar los estados cerebrovasculares en los que está contraindicado el tratamiento con metilfenidato. Se debe evaluar en cada visita los signos y síntomas neurológicos de los pacientes con otros factores de riesgo (tales como antecedentes de enfermedad cardiovascular o medicamentos concomitantes que aumenten la presión sanguínea) después de empezar el tratamiento con metilfenidato.
La vasculitis cerebral parece ser una reacción idiosincrásica muy rara a la exposición al metilfenidato. Hay poca evidencia para sugerir que se puede identificar a los pacientes con mayor riesgo y la aparición inicial de los síntomas puede ser el primer indicador de un problema clínico subyacente El diagnóstico precoz, basado en un alto índice de sospecha, puede permitir la retirada rápida del metilfenidato y un tratamiento precoz. Por lo tanto, debe considerarse el diagnóstico en cualquier paciente que desarrolle nuevos síntomas neurológicos que sean compatibles con isquemia cerebral durante el tratamiento con metilfenidato. Estos síntomas pueden incluir dolor de cabeza grave, entumecimiento, debilidad, parálisis y deterioro de la coordinación, la visión, el habla, el lenguaje o la memoria.
Trastornos psiquiátricos
La comorbilidad de los trastornos psiquiátricos en el TDAH es común y debe tenerse en cuenta al prescribir productos estimulantes. En caso de aparición de síntomas psiquiátricos o la reagudización de trastornos psiquiátricos preexistentes, no se debe administrar metilfenidato a menos que los beneficios superen los riesgos para el paciente.
Se debe controlar el desarrollo o el empeoramiento de trastornos psiquiátricos nuevos o existentes en cada ajuste de dosis, y posteriormente al menos cada 6 meses y en cada visita; puede ser adecuado suspender el tratamiento.
Reagudización de síntomas psicóticos o maníacos preexistentes
En pacientes psicóticos, la administración de metilfenidato puede exacerbar los síntomas de alteración del comportamiento y del pensamiento.
Aparición de nuevos síntomas psicóticos o maníacos
El metilfenidato a dosis habituales puede causar síntomas psicóticos (alucinaciones visuales/táctiles/auditivas e ideas delirantes) o manía aparecidos durante el tratamiento en niños y adolescentes sin antecedentes de enfermedad psicótica o manía (ver sección 4.8). Si se presentan síntomas maníacos o psicóticos, se debe considerar un posible papel causal del metilfenidato y puede ser adecuado suspender el tratamiento.
Comportamiento agresivo u hostil
El tratamiento con estimulantes puede provocar la aparición o el empeoramiento del comportamiento agresivo o la hostilidad. Los pacientes tratados con metilfenidato deben ser supervisados cuidadosamente para detectar la aparición o el empeoramiento del comportamiento agresivo o la hostilidad al inicio del tratamiento, en cada ajuste de dosis y posteriormente al menos cada 6 meses y en cada visita. Los médicos deben evaluar la necesidad de ajustar la pauta de tratamiento en pacientes que experimentan cambios de comportamiento, teniendo en cuenta que puede ser adecuado aumentar o disminuir la dosis.
Tendencia suicida
Los pacientes con ideación o comportamiento suicida aparecido durante el tratamiento para el TDAH deben ser evaluados inmediatamente por su médico. Se debe considerar la reagudización de una afección psiquiátrica subyacente y un posible papel causal del tratamiento con metilfenidato. Puede ser necesario el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica subyacente y se debe considerar la posible suspensión del metilfenidato.
Tics
El metilfenidato se asocia con la aparición o reagudización de tics motores y verbales. También se ha notificado de empeoramiento del síndrome de Tourette. Se deben evaluar los antecedentes familiares y realizarse una evaluación clínica para detectar tics o síndrome de Tourette en niños antes del uso de metilfenidato. Se debe supervisar periódicamente a los pacientes para detectar la aparición o empeoramiento de tics durante el tratamiento con metilfenidato. La supervisión debe realizarse en cada ajuste de dosis y posteriormente al menos cada 6 meses o en cada visita.
Ansiedad, agitación o tensión
El metilfenidato se asocia con el empeoramiento de la ansiedad, agitación o tensión preexistentes. La evaluación clínica de ansiedad, la agitación o la tensión debe preceder al uso de metilfenidato y los pacientes deben ser supervisados regularmente para detectar la aparición o el empeoramiento de estos síntomas durante el tratamiento, en cada ajuste de dosis y posteriormente al menos cada 6 meses o en cada visita.
Trastorno bipolar
Se debe tener especial cuidado al utilizar metilfenidato para tratar el TDAH en pacientes con trastorno bipolar comórbido (incluido el trastorno bipolar tipo 1 no tratado u otras formas de trastorno bipolar) debido a la preocupación por la posible aparición de un episodio mixto/maniaco en estos pacientes. Antes de iniciar el tratamiento con metilfenidato, los pacientes con síntomas depresivos comórbidos deben ser examinados adecuadamente para determinar si corren riesgo de padecer trastorno bipolar; esta evaluación debe incluir una historia psiquiátrica detallada, incluidos antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Es esencial una supervisión estrecha y continua en estos pacientes (ver más arriba «Trastornos psiquiátricos» y la sección 4.2). Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas en cada ajuste de dosis, y posteriormente al menos cada 6 meses y en cada visita.
Crecimiento
Se ha notificado una reducción moderada del aumento de peso y retraso del crecimiento con el uso a largo plazo de metilfenidato en niños (ver sección 4.8).
Los efectos del metilfenidato sobre la altura final y el peso final se desconocen actualmente y se están estudiando.
Se debe controlar el crecimiento durante el tratamiento con metilfenidato: la altura, el peso y el apetito deben registrarse al menos cada 6 meses y mantenerse al día con una tabla de crecimiento. Es posible que sea necesario interrumpir el tratamiento en los pacientes que no crecen ni ganan altura o peso según lo esperado.
Crisis
El metilfenidato debe utilizarse con precaución en pacientes con epilepsia. El metilfenidato puede reducir el umbral convulsivo en pacientes con antecedentes de crisis, en pacientes con anomalías previas en el EEG en ausencia de crisis y, raramente, en pacientes sin antecedentes de convulsiones y sin anomalías en el EEG. Si aumenta la frecuencia de las crisis o se producen crisis de nueva aparición, se debe suspender el metilfenidato.
Aumento de la presión intraocular y glaucoma
Se han notificado casos de aumento de la presión intraocular (PIO) y glaucoma (incluidos el glaucoma de ángulo abierto y el glaucoma de ángulo cerrado) asociados al tratamiento con metilfenidato (ver sección 4.8). Se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico en caso de experimentar síntomas indicativos de aumento de la PIO y glaucoma. Se debe consultar con un oftalmólogo y considerar la interrupción del tratamiento con metilfenidato en caso de aumento de la PIO (ver sección 4.3). Se recomienda la monitorización oftalmológica de los pacientes con antecedentes de aumento de la PIO.
Abuso, mal uso y tráfico
Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes por el riesgo de tráfico, mal uso y abuso del metilfenidato.
El metilfenidato debe utilizarse con precaución en pacientes con dependencia conocida de drogas o alcohol debido al potencial de abuso, mal uso o tráfico.
El abuso crónico de metilfenidato puede provocar una marcada tolerancia y dependencia psicológica con diversos grados de comportamiento anormal. Pueden producirse episodios psicóticos francos, especialmente en respuesta al abuso parenteral.
Al decidir un curso de tratamiento para el TDAH, se deben tener en cuenta la edad del paciente, la presencia de factores de riesgo para el trastorno por consumo de sustancias (como el trastorno negativista desafiante o el trastorno de la conducta y el trastorno bipolar comórbidos) y el abuso de sustancias previo o actual. Se recomienda precaución en pacientes emocionalmente inestables, como aquellos con antecedentes de dependencia de drogas o alcohol, porque estos pacientes pueden aumentar la dosis por iniciativa propia.
Para algunos pacientes con abuso de sustancias de alto riesgo, el metilfenidato u otros estimulantes pueden no ser adecuados y se debe considerar un tratamiento no estimulante.
Retirada
Se requiere una supervisión cuidadosa durante la retirada del medicamento, ya que esto puede desenmascarar una depresión, así como hiperactividad crónica. Algunos pacientes pueden necesitar seguimiento a largo plazo.
Se requiere una supervisión cuidadosa durante la retirada del uso abusivo ya que puede aparecer una depresión grave.
Elección de la formulación de metilfenidato
La elección de la formulación del medicamento que contenga metilfenidato deberá ser decidida por el especialista tratante de forma individual y depende de la duración deseada del efecto.
Prueba de detección de drogas
Este producto contiene metilfenidato, que puede inducir un falso positivo para anfetaminas en las pruebas de laboratorio, especialmente en el test de inmunoensayo.
Insuficiencia renal o hepática
Se carece de experiencia con el uso de metilfenidato en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Efectos hematológicos
La seguridad del tratamiento con metilfenidato a largo plazo no se conoce totalmente. En caso de leucopenia, trombocitopenia, anemia u otras alteraciones, incluyendo aquellas que indiquen trastornos renales o hepáticos graves, se debe considerar la interrupción del tratamiento,
Priapismo
Se han notificado erecciones prolongadas y dolorosas asociadas con medicamentos con metilfenidato, principalmente en asociación con un cambio en la pauta de tratamiento con metilfenidato. Los pacientes que desarrollen erecciones anormalmente sostenidas o frecuentes y dolorosas deben buscar atención médica inmediata.
Excipientes con efecto conocido:
Aspartamo (E 951)
Tuzulby 20 mg comprimidos masticables de liberación prolongada contienen 6,1 mg de aspartamo (E 951) en cada comprimido.
Tuzulby 30 mg comprimidos masticables de liberación prolongada contienen 9,15 mg de aspartamo (E 951) en cada comprimido.
Tuzulby 40 mg comprimidos masticables de liberación prolongada contienen 12,2 mg de aspartamo (E 951) en cada comprimido.
El aspartamo contiene una fuente de fenilalanina que puede ser perjudicial en caso de padecer fenilcetonuria (FCN), una enfermedad genética rara en la que la fenilalanina se acumula debido a que el organismo no es capaz de eliminarla correctamente.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido masticable de liberación prolongada, esto es, esencialmente «exento de sodio».
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacción farmacocinética
Se desconoce la influencia del metilfenidato en las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se administran de forma concomitante. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se combine metilfenidato con otros medicamentos, especialmente aquellos con un margen terapéutico estrecho.
Metilfenidato no se metaboliza por el citocromo P-450 en un grado clínicamente relevante. No se espera que los inductores o inhibidores del citocromo P-450 tengan un efecto importante en la farmacocinética de metilfenidato. Los enantiómeros d- y l- de metilfenidato no inhiben de manera importante el citocromo P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A.
Sin embargo, se han notificado casos que indican que el metilfenidato puede inhibir el metabolismo de los anticoagulantes cumarínicos, los anticonvulsivos (como el fenobarbital, la fenitoína o la primidona) y algunos antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina). Puede ser necesario ajustar la dosis de estos fármacos y vigilar las concentraciones plasmáticas del medicamento (o, en el caso de la cumarina, los tiempos de coagulación) al iniciar o suspender el uso concomitante con metilfenidato.
Interacciones farmacodinámicas
Medicamentos antihipertensivos
El metilfenidato puede disminuir la eficacia de los medicamentos utilizados para tratar la hipertensión.
Usar con medicamentos que elevan la presión arterial
Se recomienda precaución al tratar con metilfenidato a pacientes que utilizan cualquier medicamento que también aumente la presión sanguínea (ver también los apartados de estado cardiovascular y cerebrovascular de la sección 4.4).
Metilfenidato está contraindicado en pacientes tratados (actualmente o en las 2 semanas anteriores) con inhibidores de la MAO (ver sección 4.3), por el riesgo de una crisis hipertensiva.
Usar con alcohol
El alcohol puede exacerbar las reacciones adversas en el SNC de los medicamentos psicoactivos, incluyendo metilfenidato. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes se abstengan de consumir alcohol durante el tratamiento.
Uso con anestésicos halogenados
Existe el riesgo o de aumento repentino de la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca durante la cirugía. Si se tiene previsto realizar una cirugía, el tratamiento con metilfenidato no debe usarse en el día de la cirugía.
Uso con agonistas α2 de acción central (por ejemplo, clonidina)
Se han notificado reacciones adversas graves, incluyendo muerte súbita, con el uso concomitante con clonidina. No se ha evaluado de forma sistemática la seguridad del uso de metilfenidato en combinación con clonidina u otros agonistas alfa-2 de acción central.
Uso con medicamentos dopaminérgicos
Se recomienda precaución al administrar metilfenidato con medicamentos dopaminérgicos, incluyendo antipsicóticos. Dado que una de las principales acciones de metilfenidato es aumentar los niveles extracelulares de dopamina, el metilfenidato se puede asociar con interacciones farmacodinámicas cuando se administra de forma concomitante con agonistas dopaminérgicos directos o indirectos (incluyendo DOPA y antidepresivos tricíclicos) o con antagonistas dopaminérgicos incluyendo antipsicóticos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Los datos de un estudio de cohorte, con un total aproximado de 3.400 embarazos expuestos durante el primer trimestre, no sugieren un aumento del riesgo de anomalías congénitas totales. Se observó un pequeño aumento en la aparición de malformaciones cardíacas (riesgo relativo ajustado combinado, 1,3; IC del 95 %, 1,0-1,6), correspondiente a 3 lactantes más nacidos con malformaciones cardíacas congénitas por cada 1.000 mujeres que reciben metilfenidato durante el primer trimestre del embarazo, comparado con embarazos no expuestos. Se han notificado casos de toxicidad cardiorrespiratoria neonatal, específicamente taquicardia fetal y distrés respiratorio a través de notificaciones espontáneas.
Los estudios en animales sólo mostraron toxicidad para la reproducción a dosis tóxicas maternas (ver sección 5.3).
No debe utilizarse metilfenidato durante el embarazo a menos que se haya tomado una decisión clínica que suponga que retrasar el tratamiento puede entrañar un riesgo mayor para el embarazo.
Lactancia
Se ha detectado metilfenidato en la leche materna de mujeres tratadas con metilfenidato.
Hay una notificación de un caso de un niño que sufrió una disminución de peso inespecífica durante el periodo de exposición, pero se recuperó y ganó peso después de que su madre dejara el tratamiento con metilfenidato.
No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.
Se debe decidir, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer, si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con metilfenidato.
Fertilidad
No hay datos disponibles sobre el efecto del metilfenidato en la fertilidad en humanos. El metilfenidato no afectó la fertilidad en ratones machos ni hembras.
No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la fertilidad en estudios con animales.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
El metilfenidato tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puede causar mareos, somnolencia y alteraciones visuales, incluidas dificultades de acomodación, diplopía y visión borrosa. Se debe advertir a los pacientes sobre estas posibles reacciones adversas y se les debe aconsejar que, si se ven afectados, eviten actividades potencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
En general, las reacciones adversas más comunes asociadas al tratamiento con metilfenidato que se han notificado como muy frecuentes son disminución del apetito, insomnio, nerviosismo, dolor de cabeza, náuseas y sequedad de boca.
Tabla de reacciones adversas
La Tabla 1 a continuación muestra todas las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos y la experiencia posterior a la comercialización con metilfenidato, así como las reacciones adversas que se han notificado con otras formulaciones de hidrocloruro de metilfenidato. Si las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con metilfenidato y otras formulaciones de metilfenidato eran diferentes, se utilizó la frecuencia más alta de las bases de datos de seguridad. Las reacciones adversas se enumeran por la clasificación de órganos y sistemas de MedDRA sobre frecuencia como se indica a continuación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1 /1000 a < 1/100); raras (≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1000); muy raras ( < 1/ 10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 1. Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas | Reacciones adversas | Categoría de frecuencia |
| Infecciones e infestaciones | Nasofaringitis | Frecuentes |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Leucopenia, trombocitopenia, anemia, púrpura trombocitopénica | Muy raras |
| Pancitopenia | No conocida | |
| Trastornos del sistema inmunológico | Reacciones de hipersensibilidad como edema angioneurótico, reacciones anafilácticas, hinchazón auricular, afecciones ampollosas, afecciones exfoliativas, urticaria, prurito*, erupciones y erupciones* | Poco frecuentes |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición* | Disminución del apetito** | Muy frecuentes |
| Anorexia, reducción moderada de peso, ralentización del aumento de altura* | Frecuentes | |
| Trastornos psiquiátricos* | Insomnio, nerviosismo | Muy frecuentes |
Comportamiento anormal, agresividad*, labilidad emocional, agitación*, anorexia, ansiedad*, depresión*, irritabilidad, intranquilidad**, trastorno del sueño**, disminución de la libido**, ataque de pánico, estrés, bruxismo | Frecuentes | |
| Hipervigilancia, alucinaciones auditivas, visuales y táctiles*, cambios de humor, cambios del estado de ánimo, enfado, ideación suicida*, tristeza, trastornos psicóticos*, tics*, empeoramiento de tics preexistentes o síndrome de Tourette*, tensión, pobreza emocional | Poco frecuentes | |
Manía*, desorientación, trastorno de la libido, trastorno obsesivo-compulsivo (incluidas tricotilomanía y dermatilomanía) | Raras | |
| Intento de suicidio, suicidio*, estado de ánimo depresivo | Muy raras |
| transitorio*, pensamientos anormales, apatía. | ||
| Delirios*, trastornos del pensamiento*, estado de confusión, dependencia, logorrea***** | No conocida | |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Muy frecuentes |
| Temblor**, somnolencia, mareos, discinesia, hiperactividad psicomotora | Frecuentes | |
| Sedación, acatisia, disminución del apetito | Poco frecuentes | |
Convulsiones, movimientos coreoatetósicos, déficit neurológico isquémico reversible, síndrome neuroléptico maligno (SNM)*** | Muy raras | |
Trastornos cerebrovasculares* (incluyendo vasculitis, hemorragias cerebrales, accidentes cerebrovasculares, arteritis cerebral, oclusión cerebral), convulsiones de gran mal*, migraña, disfemia | No conocida | |
| Trastornos oculares | Diplopía, visión borrosa, ojo seco ****** | Poco frecuentes |
| Dificultades en la acomodación visual, midriasis, alteración visual. | Raras | |
| Aumento de la presión intraocular, glaucoma. | No conocida | |
| Trastornos cardiacos | Taquicardia, palpitaciones, arritmia. | Frecuentes |
| Dolor de pecho | Poco frecuentes | |
| Angina de pecho | Raras | |
| Parada cardíaca, infarto de miocardio | Muy raras | |
| Taquicardia supraventricular, bradicardia, extrasístoles ventriculares, extrasístoles | No conocida | |
| Trastornos vasculares | Hipertensión, sensación de frío periférico** | Frecuentes |
| Arteritis cerebral y/u oclusión, fenómeno de Raynaud | Muy raras | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Epistaxis | No conocida |
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas**, boca seca** | Muy frecuentes |
| Dolor abdominal, diarrea, malestar estomacal, vómitos, dispepsia*, dolor dental* | Frecuentes | |
| Estreñimiento | Poco frecuentes | |
| Trastornos hepatobiliares | Elevaciones de enzimas hepáticas | Poco frecuentes |
| Funciones hepáticas anormales, incluido coma hepático | Muy raras |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Hiperhidrosis ** , alopecia, prurito, erupción cutánea, urticaria | Frecuentes |
| Edema angioneurótico, afecciones ampollosas, afecciones exfoliativas | Poco frecuentes | |
| Erupción macular, eritema, | Raras | |
Eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, erupción medicamentosa recurrente | Muy raras | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Artralgia | Frecuentes |
| Mialgia, espasmos musculares, rigidez muscular | Poco frecuentes | |
| Espasmos musculares | Muy raras | |
| Trismus | No conocida | |
| Trastornos renales y urinarios | Hematuria | Poco frecuentes |
| Incontinencia | No conocida | |
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Ginecomastia | Raras |
| Disfunción eréctil, priapismo, erección aumentada y erección prolongada | No conocida | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Pirexia, retraso del crecimiento durante el uso prolongado en niños y adolescentes*, sensación de inquietud, fatiga**, sed | Frecuentes |
| Dolor de pecho | Poco frecuentes | |
| Muerte súbita cardiaca* | Muy raras | |
| Molestia en el pecho, hiperpirexia | No conocida | |
| Exploraciones complementarias | Cambios en la presión arterial y la frecuencia cardíaca (generalmente un aumento)*, disminución de peso* | Frecuentes |
| Soplo cardíaco*, enzima hepática aumentada | Poco frecuentes | |
Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la bilirrubina en sangre, disminución del recuento de plaquetas, recuento de glóbulos blancos anormal | Muy raras |
* Ver sección 4.4 «Advertencias y precauciones especiales de empleo»
** Reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos en pacientes adultos que se notificaron con una frecuencia mayor que en niños y adolescentes
*** Los informes estaban mal documentados y en la mayoría de los casos, los pacientes también estaban recibiendo otros medicamentos, por lo que el papel del metilfenidato no está claro) **** Estas reacciones suelen aparecer al inicio del tratamiento y pueden aliviarse con la ingesta concomitante de alimentos
***** Se han descrito casos de abuso y dependencia, con mayor frecuencia con formulaciones de liberación inmediata.
****** Frecuencia derivada de ensayos clínicos en adultos y no basada en datos de ensayos en niños y adolescentes; tambien puede ser pertinente para niños y adolescentes.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
También se han descrito casos muy raros de muerte súbita asociados al uso de estimulantes del SNC en dosis habituales en niños, algunos de los cuales presentaban anomalías cardíacas estructurales u otros problemas cardíacos graves. Se debe evaluar y controlar cuidadosamente el estado cardiovascular (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
Al tratar a pacientes con sobredosis, se debe tener en cuenta la liberación retardada de metilfenidato de las formulaciones con duraciones de acción prolongadas.
Signos y síntomas
La sobredosis aguda, debida principalmente a la sobreestimulación del sistema nervioso central y simpático, puede producir vómitos, agitación, temblores, hiperreflexia, espasmos musculares, convulsiones (pueden ir seguidas de coma), euforia, confusión, alucinaciones, delirio, sudoración, sofocos, cefalea, hiperpirexia, taquicardia, palpitaciones, arritmias cardíacas, hipertensión, midriasis, sequedad de las mucosas y rabdomiólisis.
Tratamiento
No existe un antídoto específico para la sobredosis de metilfenidato. El tratamiento consiste en proporcionar las medidas de apoyo apropiadas.
Se debe proteger al paciente para evitar que se autolesione y de los estímulos externos que pudieran agravar la sobreestimulación ya presente. Si los signos y síntomas no son demasiado graves y el paciente está consciente, se puede evacuar el contenido del estómago provocando el vómito o por lavado gástrico. Antes de realizar el lavado gástrico, se deben controlar la agitación y las convulsiones, si las hay, y proteger la vía aérea. Otras medidas de detoxificación del intestino comprenden la administración de carbón activado y de un catártico. En caso de intoxicación grave, se debe administrar una dosis cuidadosamente ajustada de una benzodiazepina antes de realizar el lavado gástrico
Se deben proporcionar cuidados intensivos para mantener una circulación y un intercambio respiratorio adecuados; en casos de hiperpirexia, puede ser necesario utilizar procedimientos externos para bajar la temperatura.
No se ha establecido la eficacia de la diálisis peritoneal o la hemodiálisis extracorpórea para la sobredosis de metilfenidato.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: psicoanalépticos, psicoestimulantes, agentes utilizados para el TDAH y nootrópicos - Código ATC: N06BA04.
Mecanismo de acción
El metilfenidato es un estimulante del SNC (psicoestimulante) con efectos más pronunciados en las actividades centrales que en las motoras. El metilfenidato existe en cuatro estereoisómeros, siendo la forma treo la configuración farmacodinámicamente activa. El isómero D es farmacológicamente más activo que el isómero L.
El mecanismo de acción en humanos no se conoce completamente; sin embargo, se cree que el efecto se debe a la inhibición de la recaptación de dopamina en el cuerpo estriado sin desencadenar una liberación de dopamina. En particular, el metilfenidato se une a los transportadores de dopamina (DAT) y a los transportadores de noradrenalina (NET) que generalmente son responsables de la recaptación de estos neurotransmisores desde la hendidura sináptica. Bloquea estos transportadores provocando un aumento de los niveles sinápticos de dopamina (DA) y noradrenalina (NE) y un aumento de la DA extracelular en el cuerpo estriado, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal. Tanto los subtipos 1 (D1) y 2 (D2) del receptor DA, como el receptor opioide μ son importantes para los efectos gratificantes y terapéuticos del MPH. Sin embargo, no se ha establecido claramente el mecanismo por el cual el metilfenidato produce efectos cognitivos y conductuales.
El efecto estimulante central se expresa, entre otras cosas, en un aumento de la capacidad de concentración, la preparación para el trabajo y la toma de decisiones, la actividad psicofísica, así como en la supresión del cansancio y la fatiga física. El efecto simpaticomimético indirecto del metilfenidato en humanos también puede provocar un aumento de la presión arterial, una aceleración de la frecuencia del pulso y una reducción del tono de los músculos bronquiales. Estos efectos no suelen ser muy pronunciados. El metilfenidato puede reducir el apetito y, en dosis altas, provocar un aumento de la temperatura corporal. También pueden desencadenarse estereotipias conductuales con dosis altas o después de un uso prolongado.
Modelización y simulación poblacional para farmacocinetica/farmacodinámica (FC/FD)
Se desarrollaron modelos farmacocinéticos poblacionales para el metilfenidato para formulaciones de liberación prolongada e inmediata. Se demostró similitud entre el tratamiento de liberación prolongada con respecto a los resultados de FD.
La modelización y la simulación evaluaron el impacto de las diferencias en la forma del perfil farmacocinético entre las formulaciones de liberación prolongada e inmediata sobre la eficacia, representada como la puntuación en la escala SKAMP en la población objetivo de niños con TDAH. Los resultados del análisis respaldaron la supuesta no inferioridad clínica en el periodo de 12 horas posteriores a la dosis para las formulaciones de liberación prolongada propuestas en comparación con la formulación de liberación inmediata.
Estudios de eficacia clínica y seguridad
La eficacia del hidrocloruro de metilfenidato se evaluó en un estudio multicéntrico, de dosis optimizada, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, realizado en 90 sujetos pediátricos en un aula de laboratorio. Los sujetos elegibles eran sujetos de ambos sexos, de 6 a 12 años de edad, con un diagnóstico de TDAH combinado o inatento y necesidad de tratamiento farmacológico para su afección. El diagnóstico se realizó utilizando el Inventario para los Trastornos Afectivos y la Esquizofrenia (K-SADS), la Escala de Impresión Clínica Global de Gravedad (CGI-S; puntuación ≥3) y la Escala de Calificación del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (ADHD-RS; percentil ≥90 en la subescala hiperactiva-impulsiva, subescala de falta de atención o puntuación total). El estudio comenzó con un período de optimización de dosis abierto de 6 semanas con una dosis inicial de hidrocloruro de metilfenidato de 20 mg. Se indicó a los pacientes que masticaran cada comprimido una vez al día por la mañana. La dosis podría titularse semanalmente en incrementos de 10 a 20 mg hasta que se alcanzó una dosis óptima o la dosis máxima de 60 mg/día. A continuación, 86 de los 90 sujetos incluidos pasaron a un periodo de tratamiento aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos de una semana de duración con la dosis individualmente optimizada de hidrocloruro de metilfenidato o placebo. Al final del periodo de tratamiento doble ciego, los evaluadores del aula de laboratorio y los profesores evaluaron la atención y el comportamiento de los sujetos, a lo largo del día, utilizando la escala de calificación de Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn y Pelham (SKAMP). Para evaluar los parámetros principales y secundarios clave de eficacia se utilizó la puntuación combinada SKAMP, medida a las 0,75, 2, 4, 8, 10, 12 y 13 horas después de la dosis durante el día de clase de laboratorio al final del periodo de tratamiento doble ciego. La variable principal de la eficacia fue el promedio de los efectos del tratamiento en todos los momentos de evaluación especificados anteriormente durante la jornada escolar. Los parámetros secundarios clave de eficacia fueron el inicio y la duración del efecto clínico.
En total se evaluó a 85 sujetos, con una edad media (desviación estándar, DE) de 9,6 (1,69) años, tanto de sexo masculino como de sexo femenino, de origen étnico hispano/latino o no hispano/latino, 27,1 % con TDAH de tipo inatento y 72,9 % con TDAH de tipo combinado, todos ellos con un percentil ≥90 en la ADHD-RS al inicio del estudio. En total, 39 (43,3 %) sujetos habían tomado medicación previamente. Los medicamentos previos más comunes fueron simpaticomiméticos de acción central (37,8 %). La superioridad del hidrocloruro de metilfenidato respecto al placebo fue estadísticamente significativa en la variable principal. El hidrocloruro de metilfenidato también mostró una mejoría con respecto al placebo a las 0,75, 2, 4 y 8 horas después de la dosificación. Se determinó que el inicio de la eficacia del hidrocloruro de metilfenidato fue 2 horas después de la dosis y la eficacia se mantuvo hasta las 8 horas. Las puntuaciones en las subescalas de SKAMP fueron paralelas a la puntuación combinada en la escala SKAMP. Los principales resultados de las variables principales y secundarias clave de eficacia obtenidas del estudio se presentan en la siguiente tabla (Tabla 2).
Tabla 2. Resultados de las variables de eficacia principales y secundarias clave
| Variables de la eficacia | Placebo | Hidrocloruro de metilfenidato | Diferencia entre tratamientos |
Variable: Puntuaciones combinadas de la escala SKAMP después de la dosis en la visita 9 Promedio de todos los momentos de evaluación posteriores a la dosis n Media de MC (EE) | 43 19,1 (1,39) | 42 12,1 (1,41) | -7,0 (1,99), p < 0,001 |
Variables secundarias clave: Puntuaciones combinadas de la escala SKAMP después de la dosis en la visita 9 0.75 horas después de la dosis 2 horas después de la dosis 4 horas después de la dosis 8 horas después de la dosis 10 horas después de la dosis 12 horas después de la dosis 13 horas después de la dosis Puntuaciones en la escala PERMP después de la dosis en la visita 9 Promedio de todos los momentos de evaluación posteriores a la dosis n Media de MC (EE) | 18,3 (1,60) 20,3 (1,60) 19,9 (1,60) 19,4 (1,60) 17,7 (1,60) 19,4 (1,60) 18,5 (1,60) 43 103,5 (7,20) | 10,2 (1,62) 7,5 (1,62) 7,6 (1,62) 11,6 (1,62) 14,3 (1,62) 16,5 (1,62) 16,9 (1,62) 42 128,0 (7,30) | -8,2 (2,28), p < 0,001 -12,8 (2,28), p < 0,001 -12,3 (2,28), p < 0,001 -7,8 (2,28), p < 0,001 -3,4 (2,28), p = 0,133 -2,9 (2,28), p = 0,206 -1,6 (2,28), p = 0,496 24,5 (10,25), p = 0,017 |
MC: mínimos cuadrados; PERMP: escala de medición de funcionamiento por producto permanente; EE: error estándar; SKAMP: escala de calificación de Swanson, Kotin, Agler, M-Flynn y Pelham.
Tanto las puntuaciones de la Escala de Impresión Clínica Global-Gravedad (CGI-S) como las de la Escala de Impresión Clínica Global-Mejoría (CGI-I) mejoraron durante el periodo de optimización de dosis abierto. Al final de la fase abierta, se consideró que todos los sujetos estaban mucho mejor o muchísimo mejor en la CGI-I. También se observaron mejoras en la Escala de Calificación (RS) del TDAH durante el periodo de optimización de la dosis abierto, y se consideró que la mayoría de los sujetos presentaba respuesta según la RS del TDAH. Todas las Escalas de Evaluación Psicopatológica Integral (CPRS) mostraron una disminución en las puntuaciones entre el inicio y la visita 8.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
El principio activo hidrocloruro de metilfenidato se absorbe rápidamente y casi completamente en los comprimidos de liberación inmediata. Debido al extenso metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad absoluta fue del 22 ± 8 % para el enantiómero d y del 5 ± 3 % para el enantiómero l. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de aproximadamente 11 ng/ml se alcanzan, en promedio, 1-2 horas después de la administración de 0,30 mg/kg. El área bajo la curva (AUC) de concentración-tiempo y la Cmáx son proporcionales a la dosis.
Después de una dosis oral única de 40 mg de hidrocloruro de metilfenidato en ayunas, el metilfenidato plasmático alcanzó la concentración máxima (Cmáx) en una mediana de tiempo de 5 horas después de la dosificación. La Cmáx y la exposición (área bajo la curva, AUC) de metilfenidato fueron aproximadamente 12 ng/ml y 112 ng·h/ml, respectivamente.
Después de una dosis oral única de 40 mg en condiciones de alimentación, el hidrocloruro de metilfenidato presentó valores de Cmáx y AUC de aproximadamente 15 ng/ml y 133 ng·h/ml, respectivamente. Tanto el AUC como la Cmáx fueron proporcionales a la dosis entre el rango de dosis de 20 a 40 mg después de una dosis única de hidrocloruro de metilfenidato en sujetos sanos en condiciones de alimentación.
Existe una considerable variación interindividual e intraindividual en la concentración plasmática.
Efecto de los alimentos
Los alimentos con un alto contenido en grasa no tuvieron efecto sobre el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima y aumentó la Cmáx y la exposición sistémica (AUC0-∞) del metilfenidato en aproximadamente un 20 % y un 4 %, respectivamente, después de una administración de dosis única de 40 mg de hidrocloruro de metilfenidato.
Distribución
En la sangre, el metilfenidato y sus metabolitos se distribuyen en el plasma (57 %) y en los eritrocitos (43 %). La unión del metilfenidato y sus metabolitos a las proteínas plasmáticas es baja (10-33 %). El volumen de distribución es de 2,65 ± 1,11 l/kg para d-metilfenidato y 1,80 ± 0,91 l/kg para l-metilfenidato.
Biotransformación
El metilfenidato se metaboliza rápidamente y casi por completo por la carboxilesterasa CES1A1. Se descompone principalmente en ácido ritalínico. Los niveles plasmáticos máximos de ácido ritalínico se alcanzan aproximadamente 2 horas después de la dosis con una formulación de liberación inmediata y son entre 30 y 50 veces más altos que los de metilfenidato. La semivida del ácido ritalínico es aproximadamente el doble que la del metilfenidato y el aclaramiento sistémico es de 0,17 l/h/kg. Esto permite la acumulación en pacientes con insuficiencia renal. Dado que el ácido ritalínico tiene poca o ninguna actividad farmacodinámica, desempeña un papel terapéutico menor. Solo se detectan pequeñas cantidades de metabolitos hidroxilados (por ejemplo, hidroximetilfenidato y ácido hidroxiritalínico).
La actividad terapéutica parece limitarse principalmente al metilfenidato.
Eliminación
Las concentraciones plasmáticas de metilfenidato disminuyen monofásicamente después de la administración oral de hidrocloruro de metilfenidato. La semivida de eliminación terminal plasmática media del metilfenidato fue de aproximadamente 5 horas en voluntarios sanos después de la administración de una dosis única de 40 mg. Solo pequeñas cantidades (<1 %) de metilfenidato inalterado aparecen en la orina. La mayor proporción de la dosis (60-86 %%) se elimina en la orina en forma de ácido ritalínico, presumiblemente de forma independiente del pH.
No parece haber diferencias en la farmacocinética del metilfenidato entre niños con trastornos hipercinéticos/TDAH y sujetos adultos sanos. Los datos de eliminación de pacientes con función renal normal sugieren que la eliminación renal de metilfenidato no metabolizado apenas se ve afectada por el deterioro de la función renal. La eliminación renal del metabolito principal, el ácido ritalínico, puede verse reducida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Carcinogenicidad
En estudios de carcinogenicidad realizados a lo largo de la vida de ratas y ratones, se observó un mayor número de tumores hepáticos malignos solamente en los ratones machos. Se desconoce la trascendencia de este hallazgo para los humanos.
El metilfenidato no afectó al rendimiento reproductivo ni a la fertilidad en múltiplos bajos de la dosis clínica.
Embarazo y desarrollo embrional/fetal
El metilfenidato no se considera teratogénico en ratas y conejos. Se observó toxicidad fetal (es decir, pérdida total de la camada) y toxicidad materna en ratas en dosis tóxicas para la madre.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Sulfonato de poliestireno sódico
Povidona (E 1201)
Triacetina (E 1518)
Acetato de polivinilo
Lauril sulfato de sodio
Manitol (E 421)
Goma xantana (E 415)
Crospovidona (E 1202)
Celulosa microcristalina (E 460)
Goma guar (E 412)
Aspartamo (E 951)
Ácido cítrico
Sabor a cereza
Talco (E 553b)
Sílice coloidal hidratada
Estearato de magnesio
Alcohol polivinílico
Macrogol
Polisorbato 80 (E 433)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Mantener el frasco bien cerrado para protegerlo de la humedad.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Tamaño del envase: 28 o 30 comprimidos masticables de liberación prolongada en un frasco de HDPE de 60 ml que incluye un recipiente desecante de 2 g con una tapa a prueba de niños (PP).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L.
Avda. Barcelona 69
08970 Sant Joan Despí - Barcelona
España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/24/1907/001 (20 mg x 30 comprimidos masticables de liberación prolongada) EU/1/24/1907/004 (20 mg x 28 comprimidos masticables de liberación prolongada)
EU/1/24/1907/002 (30 mg x 30 comprimidos masticables de liberación prolongada) EU/1/24/1907/005 (30 mg x 28 comprimidos masticables de liberación prolongada)
EU/1/24/1907/003 (40 mg x 30 comprimidos masticables de liberación prolongada) EU/1/24/1907/006 (40 mg x 28 comprimidos masticables de liberación prolongada)
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización:
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.