Usymro 45, 90, 130 mg – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Usymro 130 mg concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 130 mg de ustekinumab en 26 ml (5 mg/ml).

Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se produce en una línea celular de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés) utilizando tecnología del ADN recombinante.

Excipiente con efecto conocido:

Contenido de polisorbato

El contenido de polisorbato 80 en Usymro 130 mg concentrado para solución es de 0,40 mg/ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

La solución es transparente, de incolora a amarillo claro, con un pH de 5,7-6,3 y una osmolaridad de 260-340 mOsm/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Enfermedad de Crohn en adultos

Usymro está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave que hayan tenido una respuesta inadecuada con, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a antagonistas de TNFα.

Enfermedad de Crohn pediátrica

Usymro está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave, en pacientes pediátricos de 2 años en adelante, que hayan tenido una respuesta inadecuada, o sean intolerantes al tratamiento convencional o biológico.

Colitis ulcerosa

Usymro está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a un medicamento biológico.

4.2 Posología y forma de administración

Usymro concentrado para solución para perfusión ha de utilizarse bajo la dirección y la supervisión de médicos que tengan experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.

Usymro concentrado para solución para perfusión se debe utilizar únicamente para la dosis intravenosa de inducción.

Posología

Enfermedad de Crohn o Colitis Ulcerosa

El tratamiento con Usymro se inicia con una dosis intravenosa única basada en el peso corporal. La solución para perfusión se compone del número de viales de Usymro 130 mg indicado en la Tabla 1 (ver sección 6.6 para la preparación).

Tabla 1 Dosis intravenosa inicial de Usymro

^a Aproximadamente 6 mg/kg

La primera dosis subcutánea se debe administrar en la semana 8 seguida de la dosis intravenosa. Para la posología del régimen de dosificación subcutáneo posterior, ver sección 4.2 de la ficha técnica de Usymro solución inyectable (vial) y solución inyectable en jeringa precargada.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) no es necesario un ajuste de dosis (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal y hepática

Usymro no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden hacerse recomendaciones posológicas.

Población pediátrica

Enfermedad de Crohn pediátrica (2 años en adelante)

Pacientes que pesen menos de 40 kg (dosis basada en la BSA, por sus siglas en inglés) El tratamiento se inicia con una dosis intravenosa (IV) única basada en la superficie corporal (BSA) del paciente, ver Tabla 2. La solución para perfusión se compone del volumen de solución para perfusión del número total de viales de Usymro 130 mg indicado en la Tabla 2.

Tabla 2 Dosis intravenosa inicial de Usymro

Intervalo de BSA (m²)

del paciente en el momento de la

administración

peso corporal < 40 kg

Dosis

recomendada

(mg)

Volumen de la solución para perfusión

(ml)

Número de viales de

130 mg

0,40 a < 0,62 130 mg 26 ml 1 vial 0,62 a < 0,95 200 mg 40 ml 2 viales 0,95 a < 1,25 260 mg 52 ml 2 viales

≥1,25 325 mg 65 ml 3 viales

Pacientes de al menos 40 kg (dosis basada en el peso)

El tratamiento con Usymro se inicia con una dosis intravenosa única basada en el peso corporal del paciente. La solución para perfusión se compone del número de viales de Usymro 130 mg indicado en la Tabla 3 (ver sección 6.6 para su preparación).

Tabla 3 Dosis intravenosa inicial de Usymro

^a Aproximadamente 6 mg/kg

La primera dosis subcutánea se debe administrar en la semana 8 seguida de la dosis intravenosa. Para la posología del régimen de dosificación subcutáneo posterior, ver sección 4.2 de la ficha técnica de Usymro solución inyectable (vial) y solución inyectable en jeringa precargada.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Usymro para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en pacientes pediátricos menores de 2 años y que pesen menos de 10 kg. No se dispone de datos.

Colitis ulcerosa pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Usymro para el tratamiento de la colitis ulcerosa en pacientes pediátricos menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Usymro 130 mg es solo para vía intravenosa. Se debe administrar durante al menos una hora. Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Infecciones activas clínicamente importantes (p. ej., tuberculosis activa; ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Infecciones

Ustekinumab puede tener el potencial de aumentar el riesgo de infecciones y reactivar las infecciones latentes. En los ensayos clínicos y en un estudio observacional postcomercialización en pacientes con psoriasis, se han observado infecciones bacterianas, fúngicas y víricas graves en pacientes que reciben ustekinumab (ver sección 4.8).

Se han notificado infecciones oportunistas en pacientes tratados con ustekinumab, incluyendo reactivación de la tuberculosis, otras infecciones bacterianas oportunistas (entre las que se incluyen infección micobacteriana atípica, meningitis por Listeria, neumonía por Legionella y nocardiosis), infecciones fúngicas oportunistas, infecciones víricas oportunistas (incluida la encefalitis, causada por herpes simple 2) e infecciones parasitarias (incluida la toxoplasmosis ocular).

Se actuará con precaución cuando se considere el uso de Usymro en pacientes con una infección crónica o antecedentes de infección recurrente (ver sección 4.3).

Antes de iniciar el tratamiento con Usymro, los pacientes deben ser evaluados para detectar infección por tuberculosis. Usymro no debe ser administrado a pacientes con tuberculosis activa (ver sección 4.3). El tratamiento de la infección tuberculosa latente debe iniciarse antes de administrar Usymro. También se debe considerar la terapia antituberculosa antes de iniciar el tratamiento con Usymro en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se pueda confirmar que han recibido un ciclo de tratamiento adecuado. Los pacientes que reciben Usymro deben ser vigilados estrechamente para detectar signos y síntomas de tuberculosis activa durante y después del tratamiento.

Se pedirá a los pacientes que acudan al médico si presentan signos o síntomas indicativos de infección. Si un paciente desarrolla una infección grave, deberá ser vigilado atentamente y no se le administrará Usymro hasta que la infección haya sido resuelta.

Neoplasias malignas

Los inmunosupresores como ustekinumab tienen el potencial de aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Algunos pacientes que recibieron ustekinumab en ensayos clínicos y en un estudio observacional postcomercialización en pacientes con psoriasis, desarrollaron neoplasias malignas cutáneas y no cutáneas (ver sección 4.8). El riesgo de neoplasia maligna podría ser mayor en pacientes con psoriasis que han sido tratados con otros biológicos durante el curso de su enfermedad.

No se han realizado ensayos que incluyeran pacientes con antecedentes de neoplasias malignas, ni que continuaran el tratamiento en pacientes que desarrollaran una neoplasia maligna mientras recibían ustekinumab. Por tanto, hay que tener precaución cuando se considere el uso de Usymro en estos pacientes.

Todos los pacientes, y en particular aquellos mayores de 60 años de edad, pacientes con historial médico de tratamiento inmunosupresor prolongado o aquellos con antecedentes de tratamiento PUVA, deben ser monitorizados para detectar la aparición de cáncer de piel (ver sección 4.8).

Reacciones de hipersensibilidad sistémica y respiratoria

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves en la experiencia postcomercialización, en algunos casos varios días después del tratamiento. Se han producido anafilaxia y angioedema. Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción de hipersensibilidad grave, se debe instaurar el tratamiento adecuado y suspender la administración de Usymro (ver sección 4.8).

En los ensayos clínicos se observaron reacciones relacionadas con la perfusión (ver sección 4.8). Se han notificado reacciones graves relacionadas con la perfusión, incluidas reacciones anafilácticas a la perfusión, en la experiencia postcomercialización. Si se observa una reacción grave o potencialmente mortal, se debe instaurar un tratamiento adecuado y suspender la administración de ustekinumab.

Se han notificado casos de alveolitis alérgica, neumonía eosinofílica y neumonía organizada no infecciosa durante el uso postautorización de ustekinumab. Las manifestaciones clínicas incluían tos, disnea e infiltrados intersticiales tras la administración de una a tres dosis. Las consecuencias graves han incluido insuficiencia respiratoria y hospitalización prolongada. Se notificó una mejoría tras la discontinuación de ustekinumab y también, en algunos casos, tras la administración de corticosteroides. Si la infección ha sido descartada y el diagnóstico se confirma, interrumpa ustekinumab e inicie el tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

Acontecimientos cardiovasculares

Se han observado acontecimientos cardiovasculares, incluidos infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, en pacientes con psoriasis expuestos a ustekinumab en un estudio observacional postcomercialización. Los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular se deben evaluar regularmente durante el tratamiento con ustekinumab.

Vacunas

Se recomienda no administrar vacunas de virus vivos o bacterias vivas (como la del Bacilo de Calmette y Guérin [BCG]) al mismo tiempo que Usymro. No se han realizado ensayos específicos en pacientes que hubieran recibido recientemente vacunas de virus vivos o bacterias vivas. No hay datos disponibles sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que recibieron ustekinumab. Antes de la administración de una vacuna de virus vivos o bacterias vivas, se debe interrumpir el tratamiento con Usymro durante al menos 15 semanas después de la última dosis y podrá ser reanudado como mínimo 2 semanas después de la vacunación. Para más información y orientación sobre el uso concomitante de inmunosupresores tras la vacunación, los médicos encargados de la prescripción deben consultar la ficha técnica de cada vacuna específica.

No se recomienda la administración de vacunas vivas (como la vacuna BCG) a los lactantes expuestos in utero a ustekinumab hasta doce meses después del nacimiento o hasta que los niveles séricos de ustekinumab en los lactantes sean indetectables (ver las secciones 4.5 y 4.6). Si existe un beneficio clínico claro para el lactante en cuestión, podría considerarse la administración de una vacuna viva en un momento más temprano, si los niveles séricos de ustekinumab en el lactante son indetectables.

Los pacientes que reciben Usymro pueden recibir al mismo tiempo vacunas inactivadas o no vivas.

El tratamiento a largo plazo con Usymro no suprime la respuesta inmunitaria humoral a las vacunas neumocócica de polisacáridos o del tétanos (ver sección 5.1).

Tratamiento inmunosupresor concomitante

En los estudios de psoriasis, no se ha evaluado la seguridad ni la eficacia de ustekinumab en combinación con inmunosupresores, incluidos los biológicos, o con fototerapia. En los estudios de artritis psoriásica, el uso concomitante de MTX no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab. En los estudios de la enfermedad de Crohn y de colitis ulcerosa, el uso concomitante de inmunosupresores o corticosteroides no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab. Se extremará la precaución cuando se considere el uso simultáneo de otros inmunosupresores y Usymro o durante la transición desde otros inmunosupresores biológicos (ver sección 4.5).

Inmunoterapia

No se ha evaluado ustekinumab en pacientes que han recibido inmunoterapia alérgica. Se desconoce si Usymro puede afectar a la inmunoterapia alérgica.

Afecciones cutáneas graves

En pacientes con psoriasis, se ha notificado dermatitis exfoliativa tras el tratamiento con ustekinumab (ver sección 4.8). Los pacientes con psoriasis en placas pueden desarrollar psoriasis eritrodérmica, con síntomas que pueden ser clínicamente indistinguibles de la dermatitis exfoliativa, como parte del curso natural de su enfermedad. Como parte del seguimiento de la psoriasis del paciente, los médicos deben prestar atención a los síntomas de psoriasis eritrodérmica o dermatitis exfoliativa. Si se presentan estos síntomas, se debe instaurar el tratamiento adecuado. Se debe interrumpir el tratamiento con Usymro si se sospecha de una reacción al fármaco.

Afecciones relacionadas con el lupus

Se han notificado casos de afecciones relacionadas con el lupus en pacientes tratados con ustekinumab, incluido lupus eritematoso cutáneo y síndrome tipo lupus. Si se producen lesiones, especialmente en zonas de la piel expuestas al sol, o si van acompañadas de artralgia, el paciente debe acudir al médico de inmediato. Si se confirma el diagnóstico de una afección relacionada con el lupus, se debe suspender ustekinumab e iniciar el tratamiento adecuado.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se observaron diferencias generales de eficacia o seguridad en los pacientes de 65 años o más que recibieron ustekinumab en comparación con pacientes más jóvenes en estudios clínicos en las indicaciones aprobadas; sin embargo, el número de pacientes de 65 años o más no es suficiente para determinar si responden diferente que los pacientes más jóvenes. Debido a la mayor incidencia de infecciones en la población de edad avanzada en general, se debe tener precaución al tratar a estos pacientes.

Excipientes con efecto conocido

Usymro contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”. No obstante, Usymro se diluye en una solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). Esto se debe tener en cuenta en pacientes con una dieta controlada en sodio (ver sección 6.6).

Este medicamento contiene 10,4 mg de polisorbato 80 (E433) en cada vial de 130 mg/26 ml, equivalente a 0,40 mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se deben administrar vacunas vivas al mismo tiempo que Usymro.

No se recomienda la administración de vacunas vivas (como la vacuna BCG) a los lactantes expuestos in utero a ustekinumab hasta doce meses después del nacimiento o hasta que los niveles séricos de ustekinumab en los lactantes sean indetectables (ver secciones 4.4 y 4.6). Si existe un beneficio clínico claro para el lactante en cuestión, podría considerarse la administración de una vacuna viva en un momento más temprano, si los niveles séricos de ustekinumab en el lactante son indetectables.

En el análisis de farmacocinética poblacional de los ensayos en fase 3, se investigó el efecto de los medicamentos concomitantes más frecuentemente utilizados en los pacientes con psoriasis (incluidos paracetamol, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, levotiroxina) sobre la farmacocinética de ustekinumab. No hubo indicios de interacción con estos medicamentos administrados concomitantemente. Este análisis se basó en que al menos 100 pacientes (> 5% de la población estudiada) fueron tratados concomitantemente con estos medicamentos durante al menos el 90% del período de estudio. La farmacocinética de ustekinumab no se vio afectada por el uso concomitante de MTX, AINE, 6-mercaptopurina, azatioprina y corticosteroides orales en pacientes con artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, o por una exposición previa a agentes anti-TNFα en pacientes con artritis psoriásica o enfermedad de Crohn o por la exposición previa a agentes biológicos (es decir, agentes anti-TNFα y/o vedolizumab) en pacientes con colitis ulcerosa.

Los resultados de un ensayo in vitro y un estudio de fase 1 en sujetos con enfermedad de Crohn activa no sugieren la necesidad de ajustar la dosis en pacientes que reciben de forma concomitante sustratos de CYP450 (ver sección 5.2).

En los estudios de psoriasis, no se ha evaluado la seguridad ni la eficacia de ustekinumab en combinación con inmunosupresores, incluidos los biológicos, o con fototerapia. En los estudios de artritis psoriásica, el uso concomitante de MTX no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab. En los estudios de la enfermedad de Crohn y de colitis ulcerosa, el uso concomitante de inmunosupresores o corticosteroides no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 15 semanas después del tratamiento.

Embarazo

Los datos de un número moderado de embarazos recogidos de forma prospectiva tras la exposición a ustekinumab con resultados conocidos, incluyendo más de 450 embarazos expuestos durante el primer trimestre, no indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas graves en el recién nacido.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos para el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Sin embargo, la experiencia clínica disponible es limitada. Como medida de precaución, es preferible evitar la utilización de Usymro en el embarazo.

Ustekinumab atraviesa la placenta y se ha detectado en el suero de lactantes nacidos de pacientes tratadas con ustekinumab durante el embarazo. El impacto clínico de esto es desconocido, sin embargo, el riesgo de infección en los lactantes expuestos in utero a ustekinumab puede aumentar después del nacimiento.

No se recomienda la administración de vacunas vivas (como la vacuna BCG) a los lactantes expuestos in utero a ustekinumab hasta doce meses después del nacimiento o hasta que los niveles séricos de ustekinumab en los lactantes sean indetectables (ver secciones 4.4 y 4.5). Si existe un beneficio clínico claro para el lactante en cuestión, podría considerarse la administración de una vacuna viva en un momento más temprano, si los niveles séricos de ustekinumab en el lactante son indetectables.

Lactancia

Los datos limitados de la literatura publicada sugieren que ustekinumab se excreta en la leche materna en cantidades muy pequeñas. Se desconoce si ustekinumab se absorbe sistémicamente tras su ingestión. Dado el potencial de ustekinumab para producir reacciones adversas en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia materna durante el tratamiento y hasta 15 semanas después del tratamiento o suspender el tratamiento con Usymro tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se ha evaluado el efecto de ustekinumab sobre la fertilidad en humanos (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Usymro sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en los períodos controlados de los estudios clínicos en adultos fueron nasofaringitis (que se presentó en el 6,9% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 5,4% de los pacientes del grupo de placebo) y cefaléa (que se presentó en el 7,0% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 5,2% de los pacientes del grupo de placebo). La reacción adversa más grave que ha sido notificada con ustekinumab es la reacción de hipersensibilidad grave incluida la anafilaxis (ver sección 4.4). El perfil de seguridad global fue similar en pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

Tabla de reacciones adversas

Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición en adultos a ustekinumab en 14 estudios de fase 2 y fase 3 en 6.710 pacientes (4 135 con psoriasis y/o artritis psoriásica, 1 749 con enfermedad de Crohn y 826 pacientes con colitis ulcerosa). Esto incluye la exposición a ustekinumab en los períodos controlados y no controlados de los estudios clínicos en pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa durante al menos 6 meses (4 577 pacientes) o al menos 1 año (3 648 pacientes). Dos mil ciento noventa y cuatro (2 194) pacientes con psoriasis, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa estuvieron expuestos durante al menos 4 años, mientras que 1 148 pacientes con psoriasis o enfermedad de Crohn estuvieron expuestos durante al menos 5 años.

La Tabla 4 contiene un listado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos de psoriasis en adultos, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, así como las reacciones adversas notificadas en la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se clasifican según la Clasificación por órganos y sistemas y frecuencia, empleando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 4 Listado de reacciones adversas

* Ver sección 4.4, Reacciones de hipersensibilidad sistémica y respiratoria.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

En los ensayos controlados con placebo de pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, las tasas de infección o de infección grave fueron similares entre los pacientes tratados con ustekinumab y los tratados con placebo. En la fase controlada con placebo de estos ensayos clínicos, la tasa de infección fue de 1,36 por año-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab y de 1,34 en los pacientes tratados con placebo. Se produjeron infecciones graves con una tasa de 0,03 por año-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (30 infecciones graves en 930 años-paciente de seguimiento) y de 0,03 en los pacientes tratados con placebo (15 infecciones graves en 434 años-paciente de seguimiento) (ver sección 4.4).

En los períodos controlados y no controlados de los estudios clínicos sobre psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, representando 15 227 años-paciente de exposición a ustekinumab en 6 710 pacientes, la mediana del seguimiento fue de 1,2 años; 1,7 años para los estudios de enfermedad psoriásica, 0,6 años para los estudios de enfermedad de Crohn y 2,3 años para los estudios de colitis ulcerosa. La tasa de infección fue de 0,85 por año-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab, y la tasa de infecciones graves fue de 0,02 por año-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (289 infecciones graves en 15 227 años-paciente de seguimiento) y las infecciones graves notificadas incluyeron neumonía, absceso anal, celulitis, diverticulitis, gastroenteritis e infecciones virales.

En los ensayos clínicos, los pacientes con tuberculosis latente que se trataron al mismo tiempo con isoniazida no desarrollaron tuberculosis.

Tumores malignos

En la fase controlada con placebo de los ensayos clínicos de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la incidencia de neoplasias malignas, excluido el cáncer de piel no melanoma, fue de 0,11 por 100 años-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (1 paciente en 929 años-paciente de seguimiento) frente a 0,23 en los pacientes tratados con placebo (1 paciente en 434 años-paciente de seguimiento). La incidencia del cáncer de piel no melanoma fue de 0,43 por 100 años-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (4 pacientes en 929 años-paciente de seguimiento) frente a 0,46 en los pacientes tratados con placebo (2 pacientes en 433 años-paciente de seguimiento).

En los períodos controlados y no controlados de los estudios clínicos sobre psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, representando 15 205 años-paciente de exposición a ustekinumab en 6 710 pacientes, la mediana del seguimiento fue de 1,2 años; 1,7 años para los estudios de enfermedad psoriásica, 0,6 años para los estudios de enfermedad de Crohn y 2,3 años para los estudios de colitis ulcerosa. Se notificaron neoplasias malignas, excluyendo cánceres de piel no melanoma, en 76 pacientes en 15 205 años-paciente de seguimiento (incidencia de 0,50 por 100 años-paciente de seguimiento para pacientes tratados con ustekinumab). La incidencia de neoplasias malignas notificadas en pacientes tratados con ustekinumab fue comparable a la incidencia esperada en la población general (índice de incidencia normalizado = 0,94 [intervalo de confianza del 95%: 0,73, 1,18], ajustado por edad, sexo y raza). Los tumores malignos observados con mayor frecuencia, además del cáncer de piel no melanoma, fueron cáncer de próstata, melanoma, cáncer colorrectal y cáncer de mama. La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue de 0,46 por 100 años-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (69 pacientes en 15 165 años-paciente de seguimiento). El ratio de pacientes con cáncer de piel basal frente a canceres de piel de células escamosas (3:1) es comparable con la proporción esperada en la población general (ver sección 4.4).

Reacciones de hipersensibilidad y reacciones a la perfusión

En los estudios de inducción intravenosa de la enfermedad Crohn y de colitis ulcerosa en adultos, no se notificaron acontecimientos de anafilaxia u otras reacciones graves a la perfusión después de la dosis intravenosa única. En estos estudios, el 2,2% de los 785 pacientes tratados con placebo y el 1,9% de los 790 pacientes tratados con la dosis recomendada de ustekinumab notificó acontecimientos adversos que se produjeron durante la perfusión o en la hora siguiente. En el estudio de la enfermedad de Crohn pediátrica, se produjeron una reacción grave y una reacción no grave a la perfusión. Se han notificado reacciones graves relacionadas con la perfusión, incluidas reacciones anafilácticas a la perfusión, en la experiencia poscomercialización (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Pacientes pediátricos de 6 años en adelante con psoriasis en placas

Se ha estudiado la seguridad de ustekinumab en dos estudios fase 3 de pacientes pediátricos con psoriasis en placas de moderada a grave. El primer estudio fue en 110 pacientes de 12 a 17 años de edad tratados por hasta 60 semanas y el segundo estudio fue en 44 pacientes de 6 a 11 años de edad tratados por hasta 56 semanas. En general, las reacciones adversas notificadas en estos dos estudios con datos de seguridad de hasta 1 año fueron similares a las observadas en estudios previos en adultos con psoriasis en placas.

Pacientes pediátricos de 2 años en adelante con enfermedad de Crohn

Se ha estudiado la seguridad de ustekinumab en un estudio de fase 1 y un estudio de fase 3 en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave. Se realizó un seguimiento de 34 pacientes del estudio de fase 1 hasta la semana 240 y de 101 pacientes del estudio de fase 3 hasta la semana 68, respectivamente. En general, el perfil de seguridad fue similar al observado en estudios previos en adultos con enfermedad de Crohn.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos se han administrado por vía intravenosa dosis únicas de hasta 6 mg/kg sin toxicidad limitante de la dosis. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático apropiado inmediatamente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC05.

Mecanismo de acción

Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se une con especificidad a la subunidad proteica p40 que comparten las citocinas interleucinas humanas (IL)-12 e IL-23. Ustekinumab inhibe la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 humanas al impedir la unión de p40 a la proteína receptora IL-12Rβ1 expresada en la superficie de las células inmunitarias. Ustekinumab no puede unirse ni a la IL-12 o IL-23 que ya estén unidas a los receptores de superficie celular IL-12Rβ1. Por ello, es poco probable que ustekinumab contribuya a la citotoxicidad mediada por el complemento o por anticuerpos de células con receptores de la IL-12 y/o la IL-23. La IL-12 y la IL-23 son citocinas heterodiméricas secretadas por las células presentadoras de antígenos activadas, como los macrófagos y las células dendríticas, y ambas citocinas participan en funciones inmunitarias; la IL-12 estimula las células natural killer (NK) y dirige la diferenciación de células T CD4+ hacia el fenotipo de células T helper 1 (Th1), la IL-23 induce la vía T helper 17 (Th17). Sin embargo, las alteraciones en la regulación de la IL-12 y la IL-23 se han asociado con enfermedades de mediación inmunitaria, como la psoriasis, la artritis psoriásica, la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

Al unirse a la subunidad p40 que comparten la IL-12 y la IL-23, ustekinumab puede ejercer sus efectos clínicos en psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa a través de la interrupción de las vías de las citocinas Th1 y Th17, que son centrales en la patología de estas enfermedades.

En los pacientes con enfermedad de Crohn, el tratamiento con ustekinumab provocó una disminución de los marcadores inflamatorios, incluida la proteína C-reactiva (PCR) y la calprotectina fecal durante la fase de inducción, que se mantuvo después a lo largo de la fase de mantenimiento. La PCR fue evaluada durante la extensión del estudio y las reducciones observadas durante la fase de mantenimiento se mantuvieron en general hasta la semana 252.

En pacientes con colitis ulcerosa, el tratamiento con ustekinumab provocó una disminución de los marcadores inflamatorios, incluyendo la PCR y la calprotectina fecal durante la fase de inducción, que se mantuvo a lo largo de la fase de mantenimiento y el estudio de extensión hasta la semana 200.

Inmunización

Durante la extensión a largo plazo del estudio de Psoriasis 2 (PHOENIX 2), los pacientes adultos tratados con ustekinumab durante al menos 3,5 años tuvieron respuestas de anticuerpos similares a la vacuna neumocócica de polisacáridos y vacuna del tétanos que un grupo de control con psoriasis no tratada sistémicamente. Proporciones similares de pacientes adultos desarrollaron niveles protectores de anticuerpos antineumocócicos y anticuerpos contra el tétanos y los títulos de anticuerpos eran similares entre los pacientes tratados con ustekinumab y los pacientes del grupo de control.

Eficacia clínica

Enfermedad de Crohn

La seguridad y la eficacia de ustekinumab fueron evaluadas en tres estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (puntuación en el Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn [CDAI] de ≥ 220 y ≤ 450). El programa de desarrollo clínico consistió en dos estudios de inducción intravenosa de 8 semanas (UNITI-1 y UNITI-2) seguidos de un estudio de mantenimiento con retirada aleatorizada por vía subcutánea de 44 semanas (IM-UNITI), que representa 52 semanas de tratamiento.

Los estudios de inducción incluyeron a 1 409 pacientes (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). La variable primaria de ambos estudios de inducción fue la proporción de sujetos con respuesta clínica (definida como una disminución de la puntuación CDAI de ≥ 100 puntos) en la semana

1. 6. En ambos estudios se recopilaron y analizaron los datos de eficacia hasta la semana 8. Estaban permitidas dosis concomitantes de corticosteroides orales, inmunomoduladores, aminosalicilatos y antibióticos, y el 75% de los pacientes siguió recibiendo al menos uno de estos medicamentos. En ambos estudios, se aleatorizó a los pacientes a recibir una sola administración intravenosa de la dosis recomendada de aproximadamente 6 mg/kg (ver Tabla 1, sección 4.2), una dosis fija de 130 mg de ustekinumab o placebo en la semana 0.

Los pacientes del estudio UNITI-1 no habían mostrado respuesta o no toleraban el tratamiento anti-TNFα previo. Alrededor del 48% de los pacientes no había respondido a un tratamiento anti-TNFα previo y el 52% no había respondido a 2 o 3 tratamientos anti-TNFα previos. En este estudio, el 29,1% de los pacientes mostró una respuesta inicial inadecuada (sin respuesta primaria), el 69,4% respondió, pero no mantuvo la respuesta (sin respuesta secundaria), y el 36,4% no toleró los tratamientos anti-TNFα.

Los pacientes del estudio UNITI-2 no habían mostrado respuesta al menos a un tratamiento convencional, incluidos corticosteroides o inmunomoduladores, y no habían recibido tratamiento con anti-TNF-α previamente (68,6%), o lo habían recibido previamente y sí habían respondido al tratamiento anti-TNFα (31,4%).

Tanto en UNITI-1 como en UNITI-2, la proporción de pacientes con respuesta clínica y en remisión fue significativamente mayor en el grupo tratado con ustekinumab comparado con el grupo de placebo (Tabla 5). La respuesta clínica y la remisión fueron significativas a partir de la semana 3 en los pacientes tratados con ustekinumab y siguieron mejorando hasta la semana 8. En estos estudios de inducción, la eficacia fue mayor y mejor mantenida en el grupo de dosis escalonadas que en el grupo de dosis de 130 mg, por lo que se recomienda la dosis escalonada como dosis intravenosa de inducción.

Tabla 5 Inducción de la respuesta clínica y la remisión en UNITI-1 y UNITI-2

La remisión clínica se define como una puntuación CDAI < 150; la respuesta clínica se define como una disminución de la puntuación CDAI de al menos 100 puntos o que el paciente se encuentre en remisión clínica.

Una respuesta de 70 puntos se define como una disminución de la puntuación de CDAI de al menos 70 puntos.

* Fracasos de tratamientos anti-TNFα

** Fracasos de tratamientos convencionales

^a p < 0,001

^b p < 0,01

El estudio de mantenimiento (IM-UNITI) evaluó a 388 pacientes que alcanzaron una respuesta clínica de 100 puntos en la semana 8 de inducción con ustekinumab en los estudios UNITI-1 y UNITI-2. Se aleatorizó a los pacientes para recibir un tratamiento subcutáneo de mantenimiento de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas, 90 mg de ustekinumab cada 12 semanas o placebo durante 44 semanas (para la posología de mantenimiento recomendada, ver sección 4.2 de la ficha técnica de Usymro Solución inyectable (vial) y Solución inyectable en jeringa precargada).

Proporciones significativamente mayores de pacientes mantuvieron la remisión clínica y la respuesta en los grupos tratados con ustekinumab comparados con el grupo de placebo en la semana 44 (ver Tabla 6).

Tabla 6 Mantenimiento de la respuesta clínica y la remisión en IM-UNITI (semana 44; 52 semanas después del inicio de la dosis de inducción)

La remisión clínica se define como una puntuación CDAI < 150; la respuesta clínica se define como una disminución de la puntuación CDAI de al menos 100 puntos o que el paciente se encuentre en remisión clínica.

* El grupo placebo estaba formado por pacientes que respondían a ustekinumab y fueron aleatorizados para recibir placebo al inicio del tratamiento de mantenimiento.

^† Pacientes con una respuesta clínica a ustekinumab de 100 puntos al inicio del tratamiento de mantenimiento

^‡ Pacientes que no respondieron al tratamiento convencional, pero sí al tratamiento anti-TNFα ^§ Pacientes resistentes o intolerantes al tratamiento anti-TNFα

^a p < 0,01

^b p < 0,05

^c Valor nominal estadísticamente significativo (p < 0,05)

En el estudio IM-UNITI, 29 de los 129 pacientes no mantuvieron la respuesta a ustekinumab al recibir tratamiento cada 12 semanas y se autorizó un ajuste de la dosis para que recibieran ustekinumab cada 8 semanas. La pérdida de respuesta fue definida como una puntuación CDAI ≥ 220 puntos y un incremento ≥ 100 puntos de la puntuación CDAI basal. En estos pacientes, el 41,4% alcanzó la remisión clínica 16 semanas después del ajuste de la dosis.

Los pacientes que no mostraron respuesta clínica a la inducción con ustekinumab en la semana 8 de los estudios de inducción UNITI-1 y UNITI-2 (476 pacientes) pasaron a la parte no aleatorizada del estudio de mantenimiento (IM-UNITI) y recibieron una inyección subcutánea de 90 mg de ustekinumab en ese momento. Ocho semanas después, el 50,5% de los pacientes logró una respuesta clínica y siguió recibiendo la dosis de mantenimiento cada 8 semanas; de estos pacientes que continuaron con las dosis de mantenimiento, la mayoría mantuvo la respuesta (68,1%) y alcanzó la remisión (50,2%) en la semana 44, en proporciones similares a las de los pacientes que respondieron inicialmente a la inducción con ustekinumab.

De los 131 pacientes que respondieron a la inducción con ustekinumab y que fueron aleatorizados al grupo de placebo al inicio del estudio de mantenimiento, 51 perdieron la respuesta posteriormente y recibieron 90 mg de ustekinumab por vía subcutánea cada 8 semanas. La mayoría de los pacientes que perdieron la respuesta y reanudaron el tratamiento con ustekinumab lo hizo en las 24 semanas siguientes a la perfusión de inducción. De estos 51 pacientes, el 70,6% logró la respuesta clínica y el 39,2% alcanzó la remisión clínica 16 semanas después de recibir la primera dosis subcutánea de ustekinumab.

En el estudio IM-UNITI, los pacientes que completaron el estudio hasta la semana 44 fueron elegibles para continuar con el tratamiento en una extensión del estudio. Entre los 567 pacientes que se incorporaron y fueron tratados con ustekinumab en la extensión del estudio, la remisión y la respuesta clínica se mantuvieron en general hasta la semana 252, tanto en los pacientes que no respondieron a los tratamientos TNF como en los que no respondieron a los tratamientos convencionales.

No se identificaron nuevos problemas de seguridad en esta extensión del estudio en pacientes con enfermedad de Crohn tratados hasta durante 5 años.

Endoscopia

El aspecto endoscópico de la mucosa se evaluó en 252 pacientes con actividad endoscópica de la enfermedad basal elegible en un subestudio. La variable primaria fue la variación con respecto al valor basal del Índice Simplificado de Gravedad Endoscópica para la Enfermedad de Crohn (SES-CD, por sus siglas en inglés), una puntuación compuesta que evalúa 5 segmentos ileocolónicos de la presencia/tamaño de las úlceras, la proporción de superficie mucosa cubierta por úlceras, la proporción de superficie mucosa afectada por otras lesiones y la presencia/tipo de estrechamientos/estenosis. En la semana 8, después de una única dosis intravenosa de inducción, la variación del índice SES-CD era mayor en el grupo de ustekinumab (n = 155, variación media = –2,8) que en el grupo de placebo (n = 97, variación media = –0,7, p = 0,012).

Respuesta en cuanto a las fístulas

En un subgrupo de pacientes con fístulas drenantes en el momento basal (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) de los pacientes tratados con ustekinumab mostraron respuesta fistular a lo largo de 44 semanas (definida como una disminución ≥ 50% del número de fístulas supurantes con respecto al momento basal del estudio de inducción) en comparación con 5/11 (45,5%) expuestos al placebo.

Calidad de vida relacionada con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ, por sus siglas en inglés) y el cuestionario SF-36. En la semana 8, los pacientes que recibieron ustekinumab mostraron mejorías de importancia clínica y estadísticamente más significativas en la puntuación total del IBDQ y en la Puntuación Resumida del Componente Mental del SF-36 tanto en UNITI-1 como UNITI-2, y en la Puntuación Resumida del Componente Físico SF-36 en UNITI-2, en comparación con el placebo. En general, estas mejoras se mantuvieron mejor en los pacientes tratados con ustekinumab en el estudio IM-UNITI hasta la semana 44 en comparación con placebo. La mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud se mantuvo en general durante la extensión hasta la semana 252.

Colitis ulcerosa

Se evaluó la seguridad y la eficacia de ustekinumab en dos estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave (puntuación Mayo de 6 a 12; subpuntuación endoscópica ≥ 2). El programa de desarrollo clínico consistió en un estudio de inducción intravenosa (denominado UNIFI-I) con tratamiento durante un máximo de 16 semanas, seguido de un estudio de mantenimiento, de retirada aleatorizada, de 44 semanas de tratamiento subcutáneo (denominado UNIFI-M), lo que supone al menos 52 semanas de tratamiento.

Los resultados de eficacia correspondientes a los estudios UNIFI-I y UNIFI-M se basaron en una revisión central de las endoscopias.

En el UNIFI-I se incluyeron 961 pacientes. La variable primaria del estudio de inducción fue la proporción de sujetos en remisión clínica en la semana 8. Se aleatorizó a los pacientes a recibir una sola administración intravenosa de la dosis recomendada ajustada a aproximadamente 6 mg/kg (ver Tabla 1, sección 4.2), una dosis fija de 130 mg de ustekinumab o placebo en la semana 0.

Estaba permitido el uso de dosis concomitantes de corticosteroides orales, inmunomoduladores y aminosalicilatos, y el 90% de los pacientes siguió recibiendo al menos uno de estos medicamentos. Los pacientes incluidos debían no haber mostrado respuesta al tratamiento convencional (corticosteroides o inmunomoduladores) o al menos a un medicamento biológico (un antagonista del TNFα y/o vedolizumab). El 49% de los pacientes había fallado al tratamiento convencional, pero no al biológico (94% de ellos eran bio-naïve). El 51% de los pacientes no habían mostrado respuesta o eran intolerantes a un medicamento biológico. Alrededor del 50% de los pacientes no había respondido al menos a un tratamiento anti-TNFα anterior (de los cuales el 48% eran sin respuesta primaria) y el 17% no había respondido al menos a un tratamiento anti-TNFα y vedolizumab.

En el estudio UNIFI-I, la proporción de pacientes que se encontraban en remisión clínica fue significativamente mayor en el grupo tratado con ustekinumab comparado con placebo en la semana 8 (Tabla 7). A partir de la semana 2, la primera visita programada del estudio, y en todas las visitas posteriores, una proporción mayor de pacientes con ustekinumab no presentaron hemorragia rectal o alcanzaron una frecuencia normal de deposiciones comparado con los pacientes con placebo. Se observaron diferencias significativas en la puntuación Mayo parcial y en la remisión sintomática entre ustekinumab y placebo desde la semana 2.

La eficacia fue mayor en el grupo de dosis ajustada por peso (6 mg/kg) comparado con el grupo de dosis de 130 mg en determinadas variables, por lo que se recomienda la dosis ajustada por peso como dosis intravenosa de inducción.

Tabla 7 Resumen de los principales resultados de eficacia en el estudio UNIFI-I (semana 8)

^£ Dosis de ustekinumab en perfusión utilizando la pauta posológica basada en el peso que se especifica en la Tabla 1.

* La remisión clínica se define como una puntuación Mayo ≤ 2 puntos, sin ninguna subpuntuación individual > 1.

^§ La respuesta clínica se define como una disminución de la puntuación Mayo ≥ 30% y ≥ 3 puntos con respecto al valor basal, con una disminución de la subpuntuación de hemorragia rectal ≥ 1 con respecto al valor basal o una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 o 1.

^¥ Un antagonista del TNFα y/o vedolizumab.

^† La curación de la mucosa se define como una subpuntuación endoscópica Mayo de 0 o 1. ^‡ La remisión sintomática se define como una subpuntuación Mayo de frecuencia de deposiciones de 0 o 1 y una subpuntuación de hemorragia rectal de 0.

^⸸ La remisión sintomática y la curación de la mucosa combinadas se definen como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 o 1, una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 y una subpuntuación endoscópica de 0 o 1.

^a p < 0.001

^b Valor nominal estadísticamente significativo (p < 0.001)

^c Valor nominal estadísticamente significativo (p < 0.05)

En el estudio UNIFI-M, se evaluó a 523 pacientes que alcanzaron una respuesta clínica con una sola administración IV de ustekinumab en el UNIFI-I. Se aleatorizó a los pacientes para recibir un tratamiento de mantenimiento subcutáneo de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas, 90 mg de ustekinumab cada 12 semanas o placebo durante 44 semanas (para la posología de mantenimiento recomendada, ver sección 4.2 de la ficha técnica de Usymro solución inyectable (vial) y solución inyectable en jeringa precargada o en pluma precargada).

Las proporciones de pacientes que se encontraban en remisión clínica en la semana 44 fueron significativamente mayores en los dos grupos tratados con ustekinumab comparado con el grupo de placebo (ver Tabla 8).

Tabla 8 Resumen de las variables de eficacia fundamentales en UNIFI-M (semana 44; 52 semanas después del inicio de la dosis de inducción)

* Después de la respuesta a ustekinumab IV.

** La remisión clínica se define como una puntuación Mayo ≤ 2 puntos, sin ninguna subpuntuación individual > 1.

^§ La respuesta clínica se define como una disminución de la puntuación Mayo ≥ 30% y ≥ 3 puntos con respecto al valor basal, con una disminución de la subpuntuación de hemorragia rectal ≥ 1 con respecto al valor basal o una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 o 1.

^¥ Un antagonista del TNFα y/o vedolizumab.

^† La curación de la mucosa se define como una subpuntuación endoscópica Mayo de 0 o 1. ^£ El mantenimiento de la remisión clínica hasta la semana 44 se define como los pacientes que permanecieron en remisión clínica hasta la semana 44 entre aquellos pacientes que se encontraban en remisión clínica en el momento basal del estudio de mantenimiento.

^€ La remisión clínica sin corticosteroides se define como los pacientes que están en remisión clínica y no están recibiendo corticosteroides en la semana 44.

^ǁ La remisión duradera se define como la remisión según la puntuación Mayo parcial en ≥ 80% de todas las visitas antes de la semana 44 y remisión según la puntuación Mayo parcial en la última visita (semana 44).

^‡ La remisión sintomática se define como una subpuntuación Mayo de frecuencia de deposiciones de 0 o 1 y una subpuntuación de hemorragia rectal de 0.

^⸸ La remisión sintomática y la curación de la mucosa combinadas se definen como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 o 1, una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 y una subpuntuación endoscópica de 0 o 1.

^a p < 0.001

^b p < 0.05

^c Valor nominal estadísticamente significativo (p < 0.001)

^d Valor nominal estadísticamente significativo (p < 0.05)

^e Estadísticamente no significativo

El efecto beneficioso de ustekinumab en la respuesta clínica, la curación de la mucosa y la remisión clínica se observó durante la inducción y el mantenimiento tanto en los pacientes que habían fallado previamente al tratamiento convencional pero no a un tratamiento biológico, como en los que no habían respondido al menos a un tratamiento previo con antagonistas del TNFα, incluidos los pacientes con ausencia de respuesta primaria al tratamiento con antagonistas del TNFα. También se observó un efecto beneficioso durante la inducción en los pacientes que no habían respondido al menos a un tratamiento previo con antagonistas del TNFα y vedolizumab; sin embargo, el número de pacientes de este subgrupo era demasiado pequeño para extraer conclusiones definitivas sobre el efecto beneficioso en este grupo durante el mantenimiento.

Pacientes con respuesta a la inducción con ustekinumab en la semana 16 Los pacientes tratados con ustekinumab que no alcanzaron respuesta en la semana 8 del estudio UNIFI-I recibieron una administración de 90 mg de ustekinumab SC en la semana 8 (36% de los pacientes). De estos pacientes, el 9% de los que fueron aleatorizados inicialmente a la dosis de inducción recomendada alcanzaron la remisión clínica y el 58% lograron una respuesta clínica en la semana 16.

Los pacientes que no alcanzaron respuesta clínica a la inducción con ustekinumab en la semana 8 del estudio UNFI-I pero que mostraron respuesta en la semana 16 (157 pacientes) se incorporaron a la parte no aleatorizada de UNIFI-M y siguieron recibiendo dosis de mantenimiento cada 8 semanas; entre estos pacientes, la mayoría (62%) mantuvo la respuesta y el 30% alcanzó la remisión en la semana 44.

Extensión del estudio

En UNIFI, los pacientes que completaron el estudio hasta la semana 44 fueron elegibles para continuar con el tratamiento en una extensión del estudio. Entre los 400 pacientes que se incorporaron y fueron tratados con ustekinumab cada 12 u 8 semanas en el estudio de extensión, la remisión sintomática se mantuvo en general hasta la semana 200 para los pacientes que fallaron al tratamiento convencional (pero no al tratamiento con un biológico) y aquellos que fracasaron al tratamiento con un biológico, incluidos aquellos que habían fallado tanto a anti-TNF como vedolizumab. Entre los pacientes que recibieron 4 años de tratamiento con ustekinumab y fueron evaluados con la puntuación Mayo completa en la semana 200 de mantenimiento, el 74,2% (69/93) y el 68,3% (41/60) mantuvieron la cicatrización de la mucosa y la remisión clínica, respectivamente.

El análisis de seguridad incluyo a 457 pacientes (1 289,9 años-persona) seguido hasta la semana 220 que mostró un perfil de seguridad entre la semana 44 y la semana 220 que era comparable con el observado hasta la semana 44.

No se identificaron nuevos problemas de seguridad en este estudio de extensión en pacientes con colitis ulcerosa tratados durante 4 años.

Normalización endoscópica

La normalización endoscópica se definió como una subpuntuación endoscópica Mayo de 0 y se observó ya en la semana 8 del estudio UNIFI-I. En la semana 44 del UNIFI-M, se alcanzó en el 24% y el 29% de los pacientes tratados con ustekinumab cada 12 o cada 8 semanas, respectivamente, comparado con el 18% de los pacientes del grupo de placebo.

Curación de la mucosa histológica e histo-endoscópica

La curación histológica (definida como infiltración de neutrófilos en < 5% de las criptas, ausencia de destrucción de criptas y ausencia de erosiones, úlceras o tejido de granulación) se evaluó en la semana 8 del UNIFI-I y en la semana 44 del UNIFI-M. En la semana 8, después de una sola dosis de inducción por vía intravenosa, las proporciones de pacientes que lograron la curación histológica fueron significativamente mayores en el grupo de dosis recomendada (36%) comparado con los pacientes en el grupo de placebo (22%). En la semana 44, se observó el mantenimiento de este efecto en un número significativamente mayor de pacientes en curación histológica en los grupos de ustekinumab cada 12 semanas (54%) y cada 8 semanas (59%) comparado con placebo (33%).

En la semana 8 del estudio UNIFI-I y en la semana 44 del estudio UNIFI-M se evaluó una variable combinada de curación de la mucosa histo-endoscópica, definida como sujetos con curación tanto de la mucosa como histológica. Los pacientes que recibieron ustekinumab en la dosis recomendada mostraron mejoras significativas en la variable de curación de la mucosa histo-endoscópica en la semana 8 en el grupo de ustekinumab (18%) comparado con el grupo de placebo (9%). En la semana 44, se observó el mantenimiento de este efecto en un número significativamente mayor de pacientes en curación mucosa histo-endoscópica en los grupos de ustekinumab cada 12 semanas (39%) y cada 8 semanas (46%) comparado con placebo (24%).

Calidad de vida relacionada con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ, por sus siglas en inglés), el cuestionario SF-36 y el cuestionario EuroQoL-5D (EQ-5D).

En la semana 8 del estudio UNIFI-I, los pacientes tratados con ustekinumab mostraron mejoras considerablemente mayores y clínicamente relevantes en la puntuación total del IBDQ, en el EQ-5D y la EAV del EQ-5D, y en la Puntuación Resumida del Componente Mental SF-36 y la Puntuación Resumida del Componente Físico SF-36 cuando se comparó con placebo. Estas mejoras se mantuvieron en los pacientes tratados con ustekinumab en el estudio UNIFI-M hasta la semana 44. La mejora en la calidad de vida relacionada con la salud medida por el IBDQ y el SF-36 en general se mantuvo durante la extensión hasta la semana 200.

Los pacientes tratados con ustekinumab experimentaron mejoras significativamente mayores de la productividad laboral, evaluada por una mayor reducción del deterioro laboral global y del deterioro de la actividad, evaluado según el cuestionario WPAI-GH, que los pacientes que recibieron placebo.

Hospitalizaciones e intervenciones quirúrgicas relacionadas con la colitis ulcerosa (CU) Hasta la semana 8 del estudio UNIFI-I, las proporciones de sujetos con hospitalizaciones relacionadas con la CU fueron significativamente menores entre los sujetos del grupo tratado con la dosis recomendada de ustekinumab (1,6%, 5/322) comparado con los sujetos del grupo de placebo (4,4%, 14/319) y ningún sujeto se sometió a intervenciones quirúrgicas relacionadas con la colitis ulcerosa entre los sujetos que recibieron ustekinumab en la dosis de inducción recomendada comparado con los sujetos del grupo de placebo 0,6% (2/319).

Hasta la semana 44 del estudio UNIFI-M, se observó un número significativamente menor de hospitalizaciones relacionadas con la CU en los sujetos de los grupos de ustekinumab combinados (2,0%, 7/348) comparado con los sujetos del grupo de placebo (5,7%, 10/175). El número de sujetos que se sometieron a intervenciones quirúrgicas relacionadas con la CU fue numéricamente menor en el grupo de ustekinumab (0,6%, 2/348) comparado con los sujetos del grupo de placebo (1,7%, 3/175) hasta la semana 44.

Inmunogenicidad

Se pueden desarrollar anticuerpos frente a ustekinumab durante el tratamiento con ustekinumab y la mayoría son neutralizantes. La formación de anticuerpos antiustekinumab se asocia con un aumento del aclaramiento de ustekinumab en los pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. No se observó una disminución de la eficacia. No existe correlación aparente entre la presencia de anticuerpos antiustekinumab y la aparición de reacciones en la zona de inyección.

Enfermedad de Crohn pediátrica

La seguridad y la eficacia de ustekinumab fueron evaluadas en 101 pacientes pediátricos de 2 años en adelante y de al menos 10 kg de peso en un estudio de fase 3 multicéntrico (UNITI-Jr) para pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (definida por el Índice de Actividad de Enfermedad de Crohn Pediátrica puntuación [PCDAI] > 30) a lo largo de 48 semanas de tratamiento (8 semanas de inducción y 40 semanas de mantenimiento del tratamiento). En el estudio se incluyeron 2 pacientes de entre 2 y 5 años y 18 pacientes de entre 6 y 11 años; 29 pacientes pesaban menos d 40 kg, incluidos 11 pacientes que pesaban menos de 30 kg. Los pacientes incluidos en el estudio no habían respondido adecuadamente o no habían tolerado el tratamiento biológico previo o convencional de la enfermedad de Crohn. El estudio incluyó un tratamiento de inducción abierto con una dosis intravenosa única de ustekinumab, de aproximadamente 6 mg/kg (pacientes de al menos 40 kg de peso) 250 mg/m² (pacientes que pesaban menos de 40 kg, basado en la BSA) (ver sección 4.2), seguido de un régimen de mantenimiento subcutáneo aleatorizado doble ciego de 90 mg de ustekinumab (pacientes de al menos 40 kg de peso) o 60 mg/m² (pacientes que pesaban menos de 40 kg, basado en la BSA) (ver sección 4.2 de la ficha técnica de Usymro solución inyectable (vial) y solución inyectable en jeringa precargada) administrado cada 8 semanas o cada 12 semanas.

Resultados de eficacia

La variable primaria del estudio fue la remisión clínica en la semana 8 de inducción (definida como puntuación PCDAI ≤ 10). La proporción de pacientes que lograron una remisión clínica fue del 46,5% (47/101) y es comparable a la observada en estudios de fase 3 con ustekinumab en adultos.

La respuesta clínica se observó ya en la semana 3. La proporción de pacientes con respuesta clínica en la semana 8 (definida como una reducción en la puntuación PCDAI de > 12,5 puntos con respecto al valor basal, con una puntuación total PCDAI no superior a 30) fue del 84,2% (85/101).

De los 101 pacientes que recibieron tratamiento IV de inducción 97 (96,0%) participaron en el periodo de mantenimiento, de los cuales 85 mostraron respuesta a la inducción.

La Tabla 9 presenta los análisis para las variables secundarias hasta la semana 44 de mantenimiento.

Tabla 9 Resumen de las variables secundarias hasta la semana 44 de mantenimiento

^* La remisión clínica se define con una puntuación PCDAI ≤ 10 puntos.

^§ La remisión libre de corticosteroides se define con una puntuación PCDAI de ≤ 10 puntos y no reciben corticosteroides durante al menos 90 días antes de la semana 44 de mantenimiento. ^† La respuesta clínica está definida como una reducción basal en la puntuación PCDAI de ≥ 12,5 puntos con un total de puntuación PCDAI no superior a 30.

^£ La respuesta endoscópica se define como una reducción en la puntuación SES-CD de ≥ 50% o puntuación SES-CD ≤ 2, en pacientes con una puntuación basal SES-CD de ≥ 3.

Ajuste de la frecuencia de dosificación

Los pacientes que entraron en el régimen de mantenimiento y experimentaron falta de respuesta según la puntuación PCDAI fueron elegidos para un ajuste de la dosis. Los pacientes fueron cambiados desde el tratamiento de cada 12 semanas a cada 8 semanas o continuaron con el tratamiento cada 8 semanas (ajuste simulado). Dos pacientes fueron ajustados a un intervalo de dosificación más corto. En estos pacientes, la remisión clínica se logró en el 100% (2/2) de los pacientes 8 semanas después del ajuste de dosis.

Los pacientes en ambas pautas terapéuticas (tratamiento cada 12 semanas o cada 8 semanas) que no habían respondido para la semana 8 de mantenimiento o que habían perdido la respuesta y tenían concentraciones bajas de ustekinumab (concentración mínima en estado estacionario de < 1,4 µg/ml tras 8 semanas de ustekinumab) eran elegibles para participar en un Subestudio Opcional de Optimización de la Exposición. Este subestudio abierto tuvo una duración mínima de 16 semanas con un régimen de mantenimiento subcutáneo de 90 mg de ustekinumab o 60 mg/m² (basado en la BSA) administrados cada 4 semanas. Un total de 26 pacientes fueron incluidos en el subestudio. Entre los pacientes participantes, 11 (42,3 %) cambiaron de una pauta de 12 semanas a una de 4 semanas, y 15 (57,7 %) cambiaron de una pauta de 8 semanas a una de 4 semanas. A las 16 semanas, tras la modificación de la frecuencia de administración, el 95,0 % (19/20) de los pacientes evaluables mostraron respuesta clínica y el 50,0 % (10/20) mostraron remisión clínica.

El perfil de seguridad del régimen de la dosis de inducción y de ambos regímenes de dosis de mantenimiento en población pediátrica de 2 años en adelante, es comparable con lo establecido en la población adulta con enfermedad de Crohn (ver sección 4.8).

Biomarcadores inflamatorios séricos y fecales

El cambio medio (SD) desde el valor basal en la semana 44 de mantenimiento en las concentraciones de proteína C-reactiva (PCR) y calprotectina fecal fueron -6,65 (18,609) mg/l y -716,9 (2.597,66) mg/kg, respectivamente.

Calidad de vida relacionada con la salud

Las puntuaciones totales IMPACT-III y todos los subdominios (síntomas intestinales, síntomas sistémicos relacionados con el cansancio, y bienestar) demostraron mejoras clínicamente significativas después de 52 semanas.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ustekinumab en uno o más grupos de la población pediátrica con colitis ulcerosa (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la dosis intravenosa de inducción recomendada, la mediana de la concentración sérica máxima de ustekinumab, observada 1 hora después de la perfusión, fue de 126,1 μg/ml en pacientes con enfermedad de Crohn y de 127,0 µg/ml en pacientes con colitis ulcerosa.

Distribución

La mediana del volumen de distribución durante la fase terminal (V_z) tras una única administración intravenosa a pacientes con psoriasis osciló entre 57 y 83 ml/kg.

Biotransformación

Se desconoce la vía metabólica exacta de ustekinumab.

Eliminación

La mediana del aclaramiento sistémico (CL) después de una sola administración intravenosa a pacientes con psoriasis osciló entre 1,99 y 2,34 ml/día/kg. La mediana de la semivida (t_1/2) de ustekinumab fue aproximadamente de 3 semanas en los pacientes con colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis y/o artritis psoriásica, con un intervalo de 15 a 32 días en todos los ensayos de psoriasis y artritis psoriásica.

Linealidad de la dosis

La exposición sistémica a ustekinumab (C_max y AUC) aumentó de manera aproximadamente proporcional a la dosis después de una administración intravenosa en un intervalo de dosis de 0,09 mg/kg a 4,5 mg/kg.

Poblaciones especiales

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No se han realizado estudios específicos con ustekinumab intravenoso en pacientes de edad avanzada.

En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la variabilidad en el aclaramiento de ustekinumab se vio afectada por el peso corporal, el nivel de albúmina en suero, el sexo y la situación de anticuerpos a ustekinumab mientras que el peso corporal fue la principal covariable afectando al volumen de distribución. Asimismo, en la enfermedad de Crohn, el aclaramiento se vio afectado por la proteína C-reactiva, la situación de fracaso de antagonistas del TNF y la raza (asiática frente a no asiática). El impacto de estas covariables estaba dentro del ± 20% del valor típico o de referencia del correspondiente parámetro farmacocinético, por lo que no está justificado ajustar la dosis para estas covariables. El uso concomitante de inmunomoduladores no tuvo un impacto significativo en la disposición de ustekinumab.

Regulación de las enzimas CYP450

Los efectos de IL-12 o IL-23 en la regulación de las enzimas de CYP450 fueron evaluados en un ensayo in vitro en el que se usaron hepatocitos humanos y en el cual se observó que a niveles de 10 ng/ml de IL-12 y/o IL-23, no se alteraban las actividades de las enzimas humanas del CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, o 3A4; ver sección 4.5).

Un estudio de fase 1, abierto y de interacción medicamentosa, Estudio CNTO1275CRD1003, se llevó a cabo para evaluar el efecto de ustekinumab sobre las actividades de las enzimas del citocromo P450 tras la dosificación de inducción y mantenimiento en pacientes con enfermedad de Crohn activa (n = 18). No se observaron cambios clínicamente significativos en la exposición a la cafeína (sustrato de CYP1A2), warfarina (sustrato de CYP2C9), omeprazol (sustrato de CYP2C19), dextrometorfano (sustrato de CYP2D6) o midazolam (sustrato de CYP3A) cuando se usaron de manera concomitante con ustekinumab a la dosis recomendada aprobada en pacientes con enfermedad de Crohn (ver sección 4.5).

Población pediátrica

Las concentraciones séricas de ustekinumab en pacientes pediátricos de 2 años en adelante y de al menos 10 kg de peso con enfermedad de Crohn, fueron en general comparables a las observadas en la población adulta con enfermedad de Crohn.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales (p. ej., toxicidad orgánica) para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas y de toxicidad para la reproducción y el desarrollo, incluidas evaluaciones de farmacología de seguridad. En los estudios de toxicidad para el desarrollo y la reproducción en macacos cangrejeros no se observaron efectos adversos sobre los índices de fertilidad masculina, ni defectos congénitos o efectos tóxicos sobre el desarrollo. No se observaron efectos adversos sobre los índices de fertilidad femenina mediante un anticuerpo análogo frente a la IL-12/23 en ratones.

Los niveles de dosis empleadas en los estudios con animales fueron hasta aproximadamente 45 veces mayores que la dosis máxima equivalente destinada a administrarse a pacientes con psoriasis y produjeron en los monos concentraciones séricas máximas más de 100 veces superiores a las observadas en el ser humano.

No se realizaron estudios de carcinogenicidad con ustekinumab a causa de la ausencia de modelos apropiados para un anticuerpo sin reactividad cruzada con la p40 de la IL-12/23 en roedores.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sal disódica dihidrato de EDTA

L-histidina

Monoclorhidrato de L-histidina monohidrato

Metionina

Polisorbato 80 (E433)

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Usymro se debe diluir exclusivamente con una solución de 9 mg/ml (0,9%) de cloruro sódico. Usymro no se debe administrar de forma concomitante en la misma vía intravenosa con otros medicamentos.

6.3 Periodo de validez

2 años.

No congelar.

Tras la dilución, se ha demostrado la estabilidad química y física entre 1,04 mg/ml y 2,08 mg/ml durante 48 horas entre 2 °C y 8 °C y durante 8 horas entre 15 °C y 25 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, salvo que el método de dilución descarte el riesgo de contaminación microbiana, el producto se debe utilizar de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación del producto reconstituido son responsabilidad del usuario.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación después de la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Solución de 26 ml en un vial de vidrio de tipo I de 30 ml cerrado con un tapón de caucho de clorobutilo recubierto.

Usymro está disponible en un envase de 1 vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El vial no se debe agitar. Antes de su administración, la solución se debe examinar visualmente en busca de partículas o cambios de color. La solución es transparente, de incolora a amarillo claro. El medicamento no debe utilizarse si la solución presenta cambio de color o aspecto turbio, o si se observan partículas extrañas.

Dilución

Usymro concentrado para solución para perfusión debe ser diluido y preparado por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica.

1. 1. Para pacientes adultos y pacientes pediátricos que pesen al menos 40 kg, calcular la dosis y el número de viales de Usymro necesarios en función del peso del paciente (ver sección 4.2, Tabla 1, Tabla 3) o para pacientes pediátricos que pesan menos de 40 kg, calcular la dosis y el número de viales de Usymro necesarios en función de la superficie corporal (BSA) del paciente. Cada vial de 26 ml de Usymro contiene 130 mg de ustekinumab.
2. 2. Extraer y desechar un volumen de la solución de 9 mg/ml (0,9%) de cloruro sódico de la bolsa de perfusión de 250 ml equivalente al volumen de Usymro que se va a añadir (desechar 26 ml de cloruro sódico por cada vial de Usymro necesario: para 2 viales, desechar 52 ml; para 3 viales, desechar 78 ml, para 4 viales, desechar 104 ml).
3. 3. Extraer 26 ml de Usymro de cada vial necesario y añadirlos a la bolsa de perfusión de 250 ml. El volumen final de la bolsa de perfusión debe ser de 250 ml. Mezclar suavemente.
4. 4. Para pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn que pesen menos de 40 kg, la dosis se basa en la BSA del paciente como dosis intravenosa (IV) única de Usymro. Extraer y, seguidamente, desechar un volumen de la solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) de la bolsa de perfusión de 100 ml equivalente al volumen de Usymro que debe añadirse. Extraer el volumen adecuado de Usymro de cada vial necesario y añadirlo a la bolsa de perfusión de 100 ml. El volumen final de la bolsa de perfusión debe ser de 100 ml. Mezclar suavemente.
5. 5. Inspeccionar visualmente la solución diluida antes de la administración. No utilizar si se detectan partículas visiblemente opacas, cambios de color o partículas extrañas.
6. 6. Administrar la solución diluida a lo largo de un período mínimo de una hora. Una vez diluida, se debe completar la perfusión dentro de las ocho horas siguientes a la dilución en la bolsa de perfusión.
7. 7. Cada vial es de un solo uso y la eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest

Hungría

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/25/1957/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 14 Agosto 2025

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Usymro 45 mg solución inyectable

Usymro 45 mg solución inyectable en jeringa precargada

Usymro 90 mg solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Usymro 45 mg solución inyectable

Cada vial contiene 45 mg de ustekinumab en 0,5 ml.

Usymro 45 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 45 mg de ustekinumab en 0,5 ml.

Usymro 90 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 90 mg de ustekinumab en 1 ml.

Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se produce en una línea celular de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés) utilizando tecnología del ADN recombinante.

Excipiente con efecto conocido:

Contenido de polisorbato

El contenido de polisorbato 80 en Usymro 45 mg y 90 mg solución inyectable es de 0,10 mg/ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyección).

La solución es de transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo claro, con un pH de 5,7-6,3 y una osmolaridad de 260-340 mOsm/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Psoriasis en placas

Usymro está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que no responden a, o tienen contraindicados, o no toleran otros tratamientos sistémicos, incluyendo la ciclosporina, el metotrexato (MTX) o PUVA (psoraleno y ultravioleta A) (ver sección 5.1).

Psoriasis en placas pediátrica

Usymro está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas, de moderada a grave, en pacientes niños y adolescentes de 6 años en adelante, que no están adecuadamente controlados con, o que son intolerantes a otras terapias sistémicas o fototerapias (ver sección 5.1).

Artritis psoriásica (PsA, por sus siglas en inglés)

Usymro, solo o en combinación con MTX, está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos cuando la respuesta a un tratamiento previo no biológico con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) ha sido inadecuada (ver sección 5.1).

Enfermedad de Crohn en adultos

Usymro está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave que hayan tenido una respuesta inadecuada con, presenten pérdida de respuesta a o sean intolerantes al tratamiento convencional o a antagonistas de TNFα.

Enfermedad de Crohn pediátrica

Usymro está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes pediátricos de 2 años en adelante, que hayan tenido una respuesta inadecuada

o sean intolerantes al tratamiento convencional o biológico.

Colitis ulcerosa

Usymro está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a un medicamento biológico.

4.2 Posología y forma de administración

Usymro ha de utilizarse bajo la dirección y la supervisión de médicos que tengan experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de las afecciones para las que está indicado Usymro.

Posología

Psoriasis en placas

La posología recomendada de Usymro es una dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de una dosis de 45 mg 4 semanas después, y posteriormente cada 12 semanas.

Se debe considerar la suspensión del tratamiento en pacientes que no hayan respondido tras 28 semanas de tratamiento.

Pacientes con un peso corporal > 100 kg

Para pacientes con un peso corporal > 100 kg, la dosis inicial es de 90 mg administrada por vía subcutánea, seguida de una dosis de 90 mg 4 semanas después, y posteriormente cada 12 semanas. En estos pacientes, la dosis de 45 mg también ha demostrado ser eficaz. Sin embargo, la dosis de 90 mg demostró una mayor eficacia. (ver sección 5.1, Tabla 5)

Artritis psoriásica (PsA)

La posología recomendada de Usymro es una dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de una dosis de 45 mg 4 semanas después, y posteriormente cada 12 semanas. Como alternativa, se puede utilizar una dosis de 90 mg en pacientes con un peso corporal > 100 kg.

Se debe considerar la suspensión del tratamiento en pacientes que no hayan respondido tras 28 semanas de tratamiento.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) no es necesario un ajuste de dosis (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal y hepática

Usymro no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden hacerse recomendaciones posológicas.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Usymro en niños con psoriasis menores de 6 años de edad ni en niños con artritis psoriásica menores de 18 años de edad.

Psoriasis en placas pediátrica (6 años en adelante)

La dosis recomendada de Usymro basada en el peso corporal se muestra a continuación (Tablas 1 y 2). Usymro se debe administrar en las semanas 0 y 4, y posteriormente cada 12 semanas.

Tabla 1 Dosis recomendada de Usymro para la psoriasis pediátrica

Para calcular el volumen de inyección (ml) para pacientes < 60 kg, utilizar la siguiente fórmula: peso corporal (kg) × 0,0083 (ml/kg) o ver Tabla 2. El volumen calculado se debe redondear al centésimo más próximo (0,01 ml) y administrarse utilizando una jeringa graduada de 1 ml. Se dispone de un vial de 45 mg para los pacientes pediátricos que necesiten recibir menos de la dosis completa de 45 mg.

Tabla 2 Volúmenes de inyección de Usymro para pacientes con psoriasis pediátrica < 60 kg

Se debe considerar la suspensión del tratamiento en pacientes que no hayan respondido tras 28 semanas de tratamiento.

Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa

En el régimen de tratamiento, la primera dosis de Usymro se administra por vía intravenosa. Para la posología del régimen de dosificación intravenosa, ver sección 4.2 de la ficha técnica de Usymro 130 mg concentrado para solución para perfusión.

La primera administración subcutánea de 90 mg de Usymro se debe administrar en la semana 8 tras la dosis intravenosa. Después de esto, se recomienda administrar una dosis cada 12 semanas.

Los pacientes que no hayan mostrado una respuesta adecuada 8 semanas después de la primera dosis subcutánea pueden recibir una segunda dosis subcutánea en ese momento (ver sección 5.1).

Los pacientes que pierdan respuesta con la administración cada 12 semanas pueden beneficiarse de un aumento en la frecuencia de administración a cada 8 semanas (ver sección 5.1, sección 5.2).

Los pacientes pueden después continuar con la administración cada 8 semanas o cada 12 semanas de acuerdo con el criterio clínico (ver sección 5.1).

Se debe considerar la suspensión del tratamiento en pacientes que no muestren indicios de beneficio terapéutico 16 semanas después de la dosis de inducción intravenosa o 16 semanas después de cambiar a la dosis de mantenimiento cada 8 semanas.

Los inmunomoduladores y/o corticosteroides pueden continuarse durante el tratamiento con Usymro. En pacientes que hayan respondido al tratamiento con Usymro, los corticosteroides pueden reducirse o suspenderse de acuerdo con la práctica clínica habitual.

En la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, si se interrumpe el tratamiento, la reanudación del tratamiento con administración subcutánea cada 8 semanas es segura y eficaz.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) no es necesario un ajuste de dosis (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal y hepática

Usymro no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden hacerse recomendaciones posológicas.

Población pediátrica

Enfermedad de Crohn pediátrica (2 años en adelante)

En el régimen de tratamiento, la primera dosis de Usymro se administra por vía intravenosa. Para la posología del régimen de dosificación intravenosa, ver sección 4.2 de la ficha técnica de Usymro 130 mg concentrado para solución para perfusión.

Pacientes que pesen menos de 40 kg (dosis basada en la BSA, por sus siglas en inglés) En pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn que pesen menos de 40 kg, la dosis de mantenimiento recomendada es una dosis subcutánea administrada en función de la BSA del paciente, ver Tabla 3. El volumen calculado debe redondearse hasta el 0,1 ml más cercano y administrarse utilizando una jeringa graduada de 1 ml.

Tabla 3: Volúmenes de inyección para pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn que pesen menos de 40 kg

* La presentación en jeringa precargada (PFS, por sus siglas en inglés) puede utilizarse como alternativa al vial de

45 mg/0,5 ml para la administración de la dosis requerida.

Pacientes de al menos 40 kg de peso (dosis basada en el peso)

En pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn de al menos 40 kg de peso, la dosis de mantenimiento recomendada es una dosis subcutánea de 90 mg.

Frecuencia de administración en pacientes pediátricos (2 años en adelante)La primera administración subcutánea de de Usymro se debe administrar en la semana 8 tras la dosis intravenosa. Después de esto, se recomienda administrar una dosis cada 12 semanas.

Los pacientes que pierdan respuesta con la administración cada 12 semanas pueden beneficiarse de un aumento en la frecuencia de administración a cada 8 semanas (ver sección 5.1, sección 5.2).

Los pacientes pueden después continuar con la administración cada 8 semanas o cada 12 semanas de acuerdo con el criterio clínico (ver sección 5.1).

Los pacientes que reciben tratamiento cada 12 semanas y presentan pérdida de respuesta pueden aumentar su frecuencia a cada 8 semanas (ver secciones 5.1 y 5.2). Los pacientes que reciben tratamiento cada 12 u 8 semanas y pierden respuesta y tienen concentraciones mínimas de ustekinumab bajas (< 1,4 μg/ml, medidas mediante un método de ensayo ECLIA o ELISA validado o un ensayo equivalente) pueden beneficiarse de la reducción del intervalo de administración a cada 4 semanas si está clínicamente indicado. Las concentraciones mínimas deben volverse a comprobar a las 12 o 16 semanas después del ajuste de dosis a una administración cada 4 semanas. Si las concentraciones mínimas son > 7,2 µg/ml y el paciente ha alcanzado y mantiene la respuesta, el intervalo de administración puede modificarse a cada 8 semanas.

Se debe considerar la suspensión del tratamiento en pacientes que no muestren indicios de beneficio terapéutico 16 semanas después de la dosis de inducción intravenosa o 16 semanas después del ajuste de la dosis.

Los inmunomoduladores, compuestos 5-aminosalicilato (5-ASA), antibióticos, y/o corticosteroides pueden continuarse durante el tratamiento con Usymro. En pacientes que hayan respondido al tratamiento con Usymro, estos medicamentos pueden reducirse o suspenderse de acuerdo con la práctica clínica habitual.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Usymro en el tratamiento de la enfermedad de Crohn para pacientes pediátricos menores de 2 años y que pesen menos de 10 kg. No se dispone de datos.

Colitis ulcerosa pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Usymro para el tratamiento de la colitis ulcerosa en pacientes pediátricos menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Usymro 45 mg en viales o 45 mg y 90 mg en jeringas precargadas son solo para inyección subcutánea. Si es posible, se deben evitar como lugares de inyección las zonas de la piel afectadas por psoriasis.

Tras una formación adecuada en la técnica de inyección subcutánea, los pacientes o sus cuidadores pueden inyectar Usymro si el médico considera que es apropiado. No obstante, el médico debe asegurarse de realizar un seguimiento adecuado de los pacientes. Se debe instruir a los pacientes o a sus cuidadores para que inyecten la cantidad prescrita de Usymro conforme a las instrucciones incluidas en el prospecto. Las instrucciones comprensibles para la administración se encuentran recogidas en el prospecto.

Para consultar las instrucciones sobre la preparación y las precauciones especiales de manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Infecciones activas clínicamente importantes (ej. tuberculosis activa; ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Infecciones

Ustekinumab puede tener el potencial de aumentar el riesgo de infecciones y reactivar las infecciones latentes. En los ensayos clínicos y en un estudio observacional poscomercialización en pacientes con psoriasis, se han observado infecciones bacterianas, fúngicas y víricas graves en pacientes que reciben ustekinumab (ver sección 4.8).

Se han notificado infecciones oportunistas en pacientes tratados con ustekinumab, incluyendo reactivación de la tuberculosis, otras infecciones bacterianas oportunistas (entre las que se incluyen infección micobacteriana atípica, meningitis por Listeria, neumonía por Legionella y nocardiosis), infecciones fúngicas oportunistas, infecciones víricas oportunistas (incluida la encefalitis, causada por herpes simple 2) e infecciones parasitarias (incluida la toxoplasmosis ocular).

Se actuará con precaución cuando se considere el uso de Usymro en pacientes con una infección crónica o antecedentes de infección recurrente (ver sección 4.3).

Antes de iniciar el tratamiento con Usymro, los pacientes deben ser evaluados para detectar infección por tuberculosis. Usymro no debe ser administrado a pacientes con tuberculosis activa (ver sección 4.3). El tratamiento de la infección tuberculosa latente debe iniciarse antes de administrar Usymro. También se debe considerar la terapia antituberculosa antes de iniciar el tratamiento con Usymro en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se pueda confirmar que han recibido un ciclo de tratamiento adecuado. Los pacientes que reciben Usymro deben ser vigilados estrechamente para detectar signos y síntomas de tuberculosis activa durante y después del tratamiento.

Se pedirá a los pacientes que acudan al médico si presentan signos o síntomas indicativos de infección. Si un paciente desarrolla una infección grave, deberá ser vigilado atentamente y no se le administrará Usymro hasta que la infección haya sido resuelta.

Neoplasias malignas

Los inmunosupresores como ustekinumab tienen el potencial de aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Algunos pacientes que recibieron ustekinumab en ensayos clínicos y en un estudio observacional poscomercialización en pacientes con psoriasis, desarrollaron neoplasias malignas cutáneas y no cutáneas (ver sección 4.8). El riesgo de neoplasia maligna podría ser mayor en pacientes con psoriasis que han sido tratados con otros biológicos durante el curso de su enfermedad.

No se han realizado ensayos que incluyeran pacientes con antecedentes de neoplasias malignas, ni que continuaran el tratamiento en pacientes que desarrollaran una neoplasia maligna mientras recibían Usymro. Por tanto, hay que tener precaución cuando se considere el uso de Usymro en estos pacientes.

Todos los pacientes, y en particular aquellos mayores de 60 años de edad, pacientes con historial médico de tratamiento inmunosupresor prolongado o aquellos con antecedentes de tratamiento PUVA, deben ser monitorizados para detectar la aparición de cáncer de piel (ver sección 4.8).

Reacciones de hipersensibilidad sistémica y respiratoria

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves en la experiencia poscomercialización, en algunos casos varios días después del tratamiento. Se han producido anafilaxia y angioedema. Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción de hipersensibilidad grave, se debe instaurar el tratamiento adecuado y suspender la administración de Usymro (ver sección 4.8).

Se han notificado casos de alveolitis alérgica, neumonía eosinofílica y neumonía organizada no infecciosa durante el uso postautorización de ustekinumab. Las manifestaciones clínicas incluían tos, disnea e infiltrados intersticiales tras la administración de una a tres dosis. Las consecuencias graves han incluido insuficiencia respiratoria y hospitalización prolongada. Se notificó una mejoría tras la discontinuación de ustekinumab y también, en algunos casos, tras la administración de corticosteroides. Si la infección ha sido descartada y el diagnóstico se confirma, interrumpa ustekinumab e inicie el tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

Acontecimientos cardiovasculares

Se han observado acontecimientos cardiovasculares, incluidos infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, en pacientes con psoriasis expuestos a ustekinumab en un estudio observacional poscomercialización. Los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular se deben evaluar regularmente durante el tratamiento con ustekinumab.

Sensibilidad al látex

La tapa de la aguja de la jeringa precargada de Usymro se fabrica a partir de goma natural seca (un derivado del látex), que puede originar reacciones alérgicas en personas sensibles al látex.

Vacunas

Se recomienda no administrar vacunas de virus vivos o bacterias vivas (como la del bacilo de Calmette y Guérin [BCG]) al mismo tiempo que Usymro. No se han realizado ensayos específicos en pacientes que hubieran recibido recientemente vacunas de virus vivos o bacterias vivas. No hay datos disponibles sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que recibieron Usymro. Antes de la administración de una vacuna de virus vivos o bacterias vivas, se debe interrumpir el tratamiento con Usymro durante al menos 15 semanas después de la última dosis y podrá ser reanudado como mínimo 2 semanas después de la vacunación. Para más información y orientación sobre el uso concomitante de inmunosupresores tras la vacunación, los médicos encargados de la prescripción deben consultar la ficha técnica de cada vacuna específica.

No se recomienda la administración de vacunas vivas (como la vacuna BCG) a los lactantes expuestos in utero a ustekinumab hasta doce meses después del nacimiento o hasta que los niveles séricos de ustekinumab en los lactantes sean indetectables (ver secciones 4.5 y 4.6). Si existe un beneficio clínico claro para el lactante en cuestión, podría considerarse la administración de una vacuna viva en un momento más temprano, si los niveles séricos de ustekinumab en el lactante son indetectables.

Los pacientes que reciben Usymro pueden recibir al mismo tiempo vacunas inactivadas o no vivas.

El tratamiento a largo plazo con Usymro no suprime la respuesta inmunitaria humoral a las vacunas neumocócica de polisacáridos o del tétanos (ver sección 5.1).

Tratamiento inmunosupresor concomitante

En los estudios de psoriasis, no se ha evaluado la seguridad ni la eficacia de ustekinumab en combinación con inmunosupresores, incluidos los biológicos, o con fototerapia. En los estudios de artritis psoriásica, el uso concomitante de MTX no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab. En los estudios de la enfermedad de Crohn y de colitis ulcerosa, el uso concomitante de inmunosupresores o corticosteroides no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab. Se extremará la precaución cuando se considere el uso simultáneo de otros inmunosupresores y Usymro o durante la transición desde otros inmunosupresores biológicos (ver sección 4.5).

Inmunoterapia

No se ha evaluado ustekinumab en pacientes que han recibido inmunoterapia alérgica. Se desconoce si Usymro puede afectar a la inmunoterapia alérgica.

Afecciones cutáneas graves

En pacientes con psoriasis, se ha notificado dermatitis exfoliativa tras el tratamiento con ustekinumab (ver sección 4.8). Los pacientes con psoriasis en placas pueden desarrollar psoriasis eritrodérmica, con síntomas que pueden ser clínicamente indistinguibles de la dermatitis exfoliativa, como parte del curso natural de su enfermedad. Como parte del seguimiento de la psoriasis del paciente, los médicos deben prestar atención a los síntomas de psoriasis eritrodérmica o dermatitis exfoliativa. Si se presentan estos síntomas, se debe instaurar el tratamiento adecuado. Se debe interrumpir el tratamiento con Usymro si se sospecha de una reacción al fármaco.

Afecciones relacionadas con el lupus

Se han notificado casos de afecciones relacionadas con el lupus en pacientes tratados con ustekinumab, incluido lupus eritematoso cutáneo y síndrome tipo lupus. Si se producen lesiones, especialmente en zonas de la piel expuestas al sol, o si van acompañadas de artralgia, el paciente debe acudir al médico de inmediato. Si se confirma el diagnóstico de una afección relacionada con el lupus, se debe suspender ustekinumab e iniciar el tratamiento adecuado.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se observaron diferencias generales de eficacia o seguridad en los pacientes de 65 años o más que recibieron ustekinumab en comparación con pacientes más jóvenes en estudios clínicos en las indicaciones aprobadas, sin embargo, el número de pacientes de 65 años o más no es suficiente para determinar si responden diferente que los pacientes más jóvenes. Debido a la mayor incidencia de infecciones en la población de edad avanzada en general, se debe tener precaución al tratar a estos pacientes.

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene 0,05 mg de polisorbato 80 (E433) en cada vial y jeringa precargada de 45 mg/0,5 ml, y 0,10 mg de polisorbato 80 (E433) en cada jeringa precargada de 90 mg/ml, equivalente a 0,10 mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se deben administrar vacunas vivas al mismo tiempo que Usymro.

No se recomienda la administración de vacunas vivas (como la vacuna BCG) a los lactantes expuestos in utero a ustekinumab hasta doce meses después del nacimiento o hasta que los niveles séricos de ustekinumab en los lactantes sean indetectables (ver secciones 4.4 y 4.6). Si existe un beneficio clínico claro para el lactante en cuestión, podría considerarse la administración de una vacuna viva en un momento más temprano, si los niveles séricos de ustekinumab en el lactante son indetectables.

En el análisis de farmacocinética poblacional de los ensayos en fase 3, se investigó el efecto de los medicamentos concomitantes más frecuentemente utilizados en los pacientes con psoriasis (incluidos paracetamol, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, levotiroxina) sobre la farmacocinética de ustekinumab. No hubo indicios de interacción con estos medicamentos administrados concomitantemente. Este análisis se basó en que al menos 100 pacientes (> 5% de la población estudiada) fueron tratados concomitantemente con estos medicamentos durante al menos el 90% del período de estudio. La farmacocinética de ustekinumab no se vio afectada por el uso concomitante de MTX, AINE, 6-mercaptopurina, azatioprina y corticosteroides orales en pacientes con artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, o por una exposición previa a agentes anti-TNFα en pacientes con artritis psoriásica o enfermedad de Crohn o por la exposición previa a agentes biológicos (es decir, agentes anti-TNFα y/o vedolizumab) en pacientes con colitis ulcerosa.

Los resultados de un ensayo in vitro y un estudio de fase 1 en sujetos con enfermedad de Crohn activa no sugieren la necesidad de ajustar la dosis en pacientes que reciben de forma concomitante los sustratos de CYP450 (ver sección 5.2).

En los estudios de psoriasis, no se ha evaluado la seguridad ni la eficacia de ustekinumab en combinación con inmunosupresores, incluidos los biológicos, o con fototerapia. En los estudios de artritis psoriásica, el uso concomitante de MTX no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab. En los estudios de la enfermedad de Crohn y de colitis ulcerosa, el uso concomitante de inmunosupresores o corticosteroides no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 15 semanas después del tratamiento.

Embarazo

Los datos de un número moderado de embarazos recogidos de forma prospectiva tras la exposición a ustekinumab con resultados conocidos, incluyendo más de 450 embarazos expuestos durante el primer trimestre, no indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas graves en el recién nacido.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos para el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Sin embargo, la experiencia clínica disponible es limitada. Como medida de precaución, es preferible evitar la utilización de Usymro en el embarazo.

Ustekinumab atraviesa la placenta y se ha detectado en el suero de lactantes nacidos de pacientes tratadas con ustekinumab durante el embarazo. El impacto clínico de esto es desconocido, sin embargo, el riesgo de infección en los lactantes expuestos in utero a ustekinumab puede aumentar después del nacimiento.

No se recomienda la administración de vacunas vivas (como la vacuna BCG) a los lactantes expuestos in utero a ustekinumab hasta doce meses después del nacimiento o hasta que los niveles séricos de ustekinumab en los lactantes sean indetectables (ver secciones 4.4 y 4.5). Si existe un beneficio clínico claro para el lactante en cuestión, podría considerarse la administración de una vacuna viva en un momento más temprano, si los niveles séricos de ustekinumab en el lactante son indetectables.

Lactancia

Los datos limitados de la literatura publicada sugieren que ustekinumab se excreta en la leche materna en cantidades muy pequeñas. Se desconoce si ustekinumab se absorbe sistémicamente tras su ingestión. Dado el potencial de ustekinumab para producir reacciones adversas en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia materna durante el tratamiento y hasta 15 semanas después del tratamiento o suspender el tratamiento con Usymro tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se ha evaluado el efecto de ustekinumab sobre la fertilidad en humanos (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Usymro sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en los períodos controlados de los estudios clínicos en adultos fueron nasofaringitis (que se presentó en el 6,9% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 5,4% de los pacientes del grupo placebo) y cefalea (que se presentó en el 7.0% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 5,2% de los pacientes del grupo de placebo). La reacción adversa más grave que ha sido notificada con ustekinumab es la reacción de hipersensibilidad grave incluida la anafilaxis (ver sección 4.4). El perfil de seguridad global fue similar en pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

Tabla de reacciones adversas

Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición en adultos a ustekinumab en 14 estudios de fase 2 y fase 3 en 6. 10 pacientes (4 135 con psoriasis y/o artritis psoriásica, 1 749 con enfermedad de Crohn y 826 pacientes con colitis ulcerosa). Esto incluye la exposición a ustekinumab en los períodos controlados y no controlados de los estudios clínicos en pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa durante al menos 6 meses (4 577 pacientes) o al menos 1 año (3 648 pacientes). Dos mil ciento noventa y cuatro (2 194) pacientes con psoriasis, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa estuvieron expuestos durante al menos 4 años, mientras que 1 148 pacientes con psoriasis o enfermedad de Crohn estuvieron expuestos durante al menos 5 años.

La Tabla 4 contiene un listado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos de psoriasis en adultos, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, así como las reacciones adversas notificadas en la experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican según la Clasificación por órganos y sistemas y frecuencia, empleando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 4 Listado de reacciones adversas

* Ver sección 4.4, Reacciones de hipersensibilidad sistémica y respiratoria.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

En los ensayos controlados con placebo de pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, las tasas de infección o de infección grave fueron similares entre los pacientes tratados con ustekinumab y los tratados con placebo. En la fase controlada con placebo de estos ensayos clínicos, la tasa de infección fue de 1,36 por año-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab y de 1,34 en los pacientes tratados con placebo. Se produjeron infecciones graves con una tasa de 0,03 por año-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (30 infecciones graves en 930 años-paciente de seguimiento) y de 0,03 en los pacientes tratados con placebo (15 infecciones graves en 434 años-paciente de seguimiento) (ver sección 4.4).

En los períodos controlados y no controlados de los estudios clínicos sobre psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, representando 15 227 años-paciente de exposición a ustekinumab en 6 710 pacientes, la mediana del seguimiento fue de 1,2 años; 1,7 años para los estudios de enfermedad psoriásica, 0,6 años para los estudios de enfermedad de Crohn y 2,3 años para los estudios de colitis ulcerosa. La tasa de infección fue de 0,85 por año-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab, y la tasa de infecciones graves fue de 0,02 por año-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (289 infecciones graves en 15 227 años-paciente de seguimiento) y las infecciones graves notificadas incluyeron neumonía, absceso anal, celulitis, diverticulitis, gastroenteritis e infecciones virales.

En los ensayos clínicos, los pacientes con tuberculosis latente que se trataron al mismo tiempo con isoniazida no desarrollaron tuberculosis.

Tumores malignos

En la fase controlada con placebo de los ensayos clínicos de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la incidencia de neoplasias malignas, excluido el cáncer de piel no melanoma, fue de 0,11 por 100 años-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (1 paciente en 929 años-paciente de seguimiento) frente a 0,23 en los pacientes tratados con placebo (1 paciente en 434 años-paciente de seguimiento). La incidencia del cáncer de piel no melanoma fue de 0,43 por 100 años-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (4 pacientes en 929 años-paciente de seguimiento) frente a 0,46 en los pacientes tratados con placebo (2 pacientes en 433 años-paciente de seguimiento).

En los períodos controlados y no controlados de los estudios clínicos sobre psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, representando 15 205 años-paciente de exposición a ustekinumab en 6 710 pacientes, la mediana del seguimiento fue de 1,2 años; 1,7 años para los estudios de enfermedad psoriásica, 0,6 años para los estudios de enfermedad de Crohn y 2,3 años para los estudios de colitis ulcerosa. Se notificaron neoplasias malignas, excluyendo cánceres de piel no melanoma, en 76 pacientes en 15 205 años-paciente de seguimiento (incidencia de 0,50 por 100 años-paciente de seguimiento para pacientes tratados con ustekinumab). La incidencia de neoplasias malignas notificadas en pacientes tratados con ustekinumab fue comparable a la incidencia esperada en la población general (índice de incidencia normalizado = 0,94 [intervalo de confianza del 95%: 0,73, 1,18], ajustado por edad, sexo y raza). Los tumores malignos observados con mayor frecuencia, además del cáncer de piel no melanoma, fueron cáncer de próstata, melanoma, cáncer colorrectal y cáncer de mama. La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue de 0,46 por 100 años-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (69 pacientes en 15 165 años-paciente de seguimiento). El ratio de pacientes con cáncer de piel basal frente a canceres de piel de células escamosas (3:1) es comparable con la proporción esperada en la población general (ver sección 4.4).

Reacciones de hipersensibilidad

Durante los períodos controlados de los ensayos clínicos de psoriasis y artritis psoriásica con ustekinumab, se observaron exantema y urticaria en < 1% de los pacientes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Pacientes pediátricos de 6 años en adelante con psoriasis en placas

Se ha estudiado la seguridad de ustekinumab en dos estudios fase 3 de pacientes pediátricos con psoriasis en placas de moderada a grave. El primer estudio fue en 110 pacientes de 12 a 17 años de edad tratados por hasta 60 semanas y el segundo estudio fue en 44 pacientes de 6 a 11 años de edad tratados por hasta 56 semanas. En general, las reacciones adversas notificadas en estos dos estudios con datos de seguridad de hasta 1 año fueron similares a las observadas en estudios previos en adultos con psoriasis en placas.

Pacientes pediátricos de 2 años en adelante con enfermedad de Crohn

Se ha estudiado la seguridad de ustekinumab en un estudio de fase 1 y un estudio de fase 3 en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave. Se realizó un seguimiento de 34 pacientes del estudio de fase 1 hasta la semana 240 y de 101 pacientes del estudio de fase 3 hasta la semana 68, respectivamente. En general, el perfil de seguridad fue similar al observado en estudios previos en adultos con enfermedad de Crohn.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos se han administrado por vía intravenosa dosis únicas de hasta 6 mg/kg sin toxicidad limitante de la dosis. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático apropiado inmediatamente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC05.

Mecanismo de acción

Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se une con especificidad a la subunidad proteica p40 que comparten las citocinas interleucinas humanas (IL)-12 e IL-23. Ustekinumab inhibe la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 humanas al impedir la unión de p40 a la proteína receptora IL-12Rβ1 expresada en la superficie de las células inmunitarias. Ustekinumab no puede unirse ni a la IL-12 o IL-23 que ya estén unidas a los receptores de superficie celular IL-12Rβ1. Por ello, es poco probable que ustekinumab contribuya a la citotoxicidad mediada por el complemento o por anticuerpos de células con receptores de la IL-12 y/o la IL-23. La IL-12 y la IL-23 son citocinas heterodiméricas secretadas por las células presentadoras de antígenos activadas, como los macrófagos y las células dendríticas, y ambas citocinas participan en funciones inmunitarias; la IL-12 estimula las células natural killer (NK) y dirige la diferenciación de células T CD4+ hacia el fenotipo de células T helper 1 (Th1), la IL-23 induce la vía T helper 17 (Th17). Sin embargo, las alteraciones en la regulación de la IL-12 y la IL-23 se han asociado con enfermedades de mediación inmunitaria, como la psoriasis, la artritis psoriásica y la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

Al unirse a la subunidad p40 que comparten la IL-12 y la IL-23, ustekinumab puede ejercer sus efectos clínicos en psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa a través de la interrupción de las vías de las citocinas Th1 y Th17, que son centrales en la patología de estas enfermedades.

En los pacientes con enfermedad de Crohn, el tratamiento con ustekinumab provocó una disminución de los marcadores inflamatorios, incluida la proteína C-reactiva (PCR) y la calprotectina fecal durante la fase de inducción, que se mantuvo después a lo largo de la fase de mantenimiento. La PCR fue evaluada durante la extensión del estudio y las reducciones observadas durante la fase de mantenimiento se mantuvieron en general hasta la semana 252.

En pacientes con colitis ulcerosa, el tratamiento con ustekinumab provocó una disminución de los marcadores inflamatorios, incluyendo la PCR y la calprotectina fecal durante la fase de inducción, que se mantuvo a lo largo de la fase de mantenimiento y el estudio de extensión hasta la semana 200.

Inmunización

Durante la extensión a largo plazo del estudio de Psoriasis 2 (PHOENIX 2), los pacientes adultos tratados con ustekinumab durante al menos 3,5 años tuvieron respuestas de anticuerpos similares a la vacuna neumocócica de polisacáridos y vacuna del tétanos que un grupo de control con psoriasis no tratada sistémicamente. Proporciones similares de pacientes adultos desarrollaron niveles protectores de anticuerpos antineumocócicos y anticuerpos contra el tétanos y los títulos de anticuerpos eran similares entre los pacientes tratados con ustekinumab y los pacientes del grupo de control.

Eficacia clínica

Psoriasis en placas (adultos)

La seguridad y la eficacia de ustekinumab fueron evaluadas en 1 996 pacientes en dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave y que eran candidatos a fototerapia o tratamiento sistémico. Además, en un ensayo aleatorizado, con evaluador ciego y con control activo, se comparó ustekinumab y etanercept en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave que no habían respondido de forma adecuada, no toleraban o en los que estaban contraindicados la ciclosporina, el MTX,

o PUVA.

El ensayo de psoriasis 1 (PHOENIX 1) evaluó a 766 pacientes. El 53% de estos pacientes no respondía, no toleraba o tenía contraindicados otros tratamientos sistémicos. Los pacientes aleatorizados a ustekinumab recibieron dosis de 45 mg o 90 mg en las semanas 0 y 4, y después la misma dosis cada 12 semanas. Los pacientes aleatorizados a recibir placebo en las semanas 0 y 4 pasaron a recibir ustekinumab (45 mg o 90 mg) en las semanas 12 y 16, y después cada 12 semanas. Los pacientes aleatorizados originalmente a ustekinumab que alcanzaron una respuesta PASI 75 (por sus siglas en inglés, mejora del 75% en el Índice de Área y Gravedad de la Psoriasis con respecto al valor basal) tanto en la semana 28 como en la 40 se volvieron a aleatorizar a recibir ustekinumab cada 12 semanas o a placebo (es decir, retirada del tratamiento). Los pacientes que fueron nuevamente aleatorizados a recibir placebo en la semana 40 reanudaron ustekinumab con la posología original si experimentaban al menos una pérdida del 50% de la mejoría PASI obtenida en la semana 40. Se hizo un seguimiento de todos los pacientes durante un máximo de 76 semanas tras la primera administración del tratamiento del estudio.

El ensayo de psoriasis 2 (PHOENIX 2) evaluó a 1 230 pacientes. El 61% de estos pacientes no respondían, no toleraba o tenía contraindicados otros tratamientos sistémicos. Los pacientes aleatorizados a ustekinumab recibieron dosis de 45 mg o 90 mg en las semanas 0 y 4, seguida de una dosis adicional a las 16 semanas. Los pacientes aleatorizados a recibir placebo en las semanas 0 y 4 pasaron a recibir ustekinumab (45 mg o 90 mg) en las semanas 12 y 16. Se hizo un seguimiento de todos los pacientes durante un máximo de 52 semanas tras la primera administración del tratamiento del estudio.

El ensayo de psoriasis 3 (ACCEPT) evaluó a 903 pacientes con psoriasis de moderada a grave que no respondían adecuadamente, no toleraban o en los que estaban contraindicadas otras terapias sistémicas, y comparó la eficacia de ustekinumab frente a etanercept y se evaluó la seguridad de ustekinumab y etanercept. Durante el período del estudio de 12 semanas con control activo, los pacientes fueron aleatorizados a recibir etanercept (50 mg 2 veces a la semana), 45 mg de ustekinumab en las semanas 0 y 4, o 90 mg ustekinumab en las semanas 0 y

4.

Las características basales de la enfermedad fueron en general consistentes en todos los grupos de tratamiento en los ensayos de psoriasis 1 y 2, con una mediana de puntuación PASI basal de 17 a 18, una mediana de Superficie Corporal Afectada (SCA) basal ≥ 20 y una mediana del Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI, por sus siglas en inglés) que oscila de 10 a

1. 12. Alrededor de un tercio (ensayo de psoriasis 1) y un cuarto (ensayo de psoriasis 2) de los sujetos padecía artritis psoriásica (PsA). En el ensayo de psoriasis 3 también se observó una gravedad de la enfermedad similar.

La variable primaria en estos ensayos fue la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta PASI 75 respecto al valor basal en la semana 12 (ver Tablas 5 y 6).

Tabla 5 Resumen de la respuesta clínica en el ensayo de psoriasis 1 (PHOENIX 1) y el ensayo de psoriasis 2 (PHOENIX 2)

^a p < 0,001 para ustekinumab 45 mg o 90 mg en comparación con placebo (PBO). ^b PGA = Valoración Global del Médico, por sus siglas en inglés.

Tabla 6 Resumen de la respuesta clínica en la semana 12 en el ensayo de psoriasis 3 (ACCEPT)

^a p < 0,001 para ustekinumab 45 mg o 90 mg en comparación con etanercept.

^b p = 0,012 para ustekinumab 45 mg en comparación con etanercept.

En el ensayo de psoriasis 1, el mantenimiento del PASI 75 fue significativamente superior con el tratamiento continuado comparado con la retirada del tratamiento (p < 0,001). Se observaron resultados semejantes con cada dosis de ustekinumab. Al año (semana 52), el 89% de los pacientes aleatorizados nuevamente al tratamiento de mantenimiento eran respondedores PASI 75, frente al 63% de los pacientes aleatorizados nuevamente a placebo (retirada del tratamiento) (p < 0,001). A los 18 meses (semana 76), el 84% de los pacientes aleatorizados nuevamente al tratamiento de mantenimiento eran respondedores PASI 75, frente al 19% de los pacientes aleatorizados nuevamente a placebo (retirada del tratamiento). A los 3 años (semana 148), el 82% de los pacientes aleatorizados nuevamente al tratamiento de mantenimiento eran respondedores PASI 75. A los 5 años (semana 244), el 80% de los pacientes aleatorizados nuevamente al tratamiento de mantenimiento eran respondedores PASI 75.

En los pacientes aleatorizados nuevamente a placebo, y que reanudaron su régimen de tratamiento original con ustekinumab después de perder ≥ 50% de la mejoría del PASI, el 85% recobró la respuesta PASI 75 en las 12 semanas siguientes a la reanudación del tratamiento.

En el ensayo de psoriasis 1, en la semana 2 y en la semana 12, se observaron mejorías significativamente mayores respecto al valor basal en el DLQI en cada grupo de tratamiento con ustekinumab comparado con placebo. La mejoría se mantuvo hasta la semana 28. De forma similar, en el ensayo de psoriasis 2 se observaron mejorías significativas en las semanas 4 y 12, que se mantuvieron hasta la semana 24. En el ensayo de psoriasis 1, las mejorías de la psoriasis ungueal (Índice de Gravedad de la Psoriasis Ungueal), en las puntuaciones resumen de los componentes físico y mental del SF-36 y en la Escala Visual Analógica (EVA) del Prurito fueron también significativas en cada grupo de tratamiento ustekinumab frente al placebo. En el ensayo de psoriasis 2, la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS, por sus siglas en inglés) y el Cuestionario sobre Limitaciones Laborales (WLQ, por sus siglas en inglés) mejoraron también significativamente en cada grupo de tratamiento con ustekinumab frente a placebo.

Artritis psoriásica (PsA) (adultos)

Ustekinumab ha demostrado mejorar los signos y síntomas, la función física y la calidad de vida relacionada con la salud, y reduce la tasa de progresión del daño articular periférico en los pacientes adultos con PsA activa.

La seguridad y eficacia de ustekinumab se evaluaron en 927 pacientes en dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con PsA activa (≥ 5 articulaciones inflamadas y ≥ 5 articulaciones doloridas) a pesar del tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). Los pacientes en estos estudios tenían un diagnóstico de PsA de al menos 6 meses. Se incluyeron pacientes con cada subtipo de PsA, incluyendo artritis poliarticular sin evidencia de nódulos reumatoides (39%), espondilitis con artritis periférica (28%), artritis periférica asimétrica (21%), afectación interfalángica distal (12%) y artritis mutilante (0,5%). Más del 70% y del 40% de los pacientes de ambos ensayos tenían entesitis y dactilitis en el momento basal, respectivamente. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento con ustekinumab 45 mg, 90 mg, o placebo por vía subcutánea en las semanas 0 y 4 seguido de una dosis cada 12 semanas (c12s). Aproximadamente, el 50% de los pacientes continuaron con dosis estables de MTX (≤ 25 mg/semana).

En el ensayo de PsA 1 (PSUMMIT I) y en el ensayo de PsA 2 (PSUMMIT II), el 80% y 86% de los pacientes, respectivamente, habían sido tratados previamente con FARME. En el ensayo 1, no se permitió el tratamiento previo con agentes antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (agente anti-TNFα). En el ensayo 2, la mayoría de los pacientes (58%, n = 180) habían sido previamente tratados con uno o más agente(s) anti-TNFα, de los cuales más del 70% habían discontinuado su tratamiento anti-TNFα en algún momento por falta de eficacia o intolerancia.

Signos y síntomas

El tratamiento con ustekinumab resultó en mejoras significativas en las medidas de la actividad de la enfermedad en comparación con placebo en la semana 24. La variable primaria era el porcentaje de pacientes que alcanzaron respuesta ACR 20 (Colegio Americano de Reumatología, por sus siglas en inglés) en la semana 24. Los resultados principales de eficacia se muestran a continuación en la Tabla 7.

Tabla 7 Número de pacientes que alcanzaron respuesta clínica en el ensayo 1 (PSUMMIT I) y el ensayo 2 (PSUMMIT II) sobre artritis psoriásica en la semana 24

^a p < 0,001

^b p < 0,05

^c p = NS

^d Número de pacientes con afectación cutánea por psoriasis ≥ 3% SCA en el momento basal

Las respuestas ACR 20, 50 y 70 continuaron mejorando o se mantuvieron hasta la semana 52 (ensayos de PsA 1 y 2) y la semana 100 (ensayo de PsA 1). En el ensayo de PsA 1, las respuestas ACR 20 en la semana 100 fueron alcanzadas por el 57% y el 64% con 45 mg y 90 mg, respectivamente. En el ensayo de PsA 2, las respuestas ACR 20 en la semana 52 fueron alcanzadas por el 47% y el 48% con 45 mg y 90 mg, respectivamente.

La proporción de pacientes que lograron una respuesta según los criterios de respuesta modificados de la PsA (PsARC, por sus siglas en inglés) también fue significativamente mayor en los grupos con ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24. Las respuestas según PsARC se mantuvieron hasta las semanas 52 y 100. Una mayor proporción de pacientes tratados con ustekinumab que tenían espondilitis con artritis periférica como manifestación principal, demostraron un 50 y 70 por ciento de mejoría en los puntajes del Índice de Actividad de la Enfermedad de Espondilitis Anquilosante de Bath (BASDAI, por sus siglas en inglés) en comparación con placebo en la semana 24.

Las respuestas observadas en los grupos tratados con ustekinumab fueron similares en los pacientes que recibieron y no recibieron MTX concomitante, y se mantuvieron hasta las semanas 52 y 100. Los pacientes previamente tratados con agentes anti-TNFα que recibieron ustekinumab alcanzaron una respuesta mayor en la semana 24 que los pacientes que recibieron placebo (la respuesta ACR 20 en la semana 24 para 45 mg y 90 mg fue de 37% y 34%, respectivamente, en comparación con placebo 15%; p < 0,05), y se mantuvieron las respuestas hasta la semana 52.

Para los pacientes con entesitis y/o dactilitis al inicio, en el ensayo de PsA 1 se observó una mejora significativa en las puntuaciones de entesitis y dactilitis en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24. En el ensayo de PsA 2 se observó una mejora significativa en la puntuación de entesitis y una mejora numérica (no estadísticamente significativa) en la puntuación de dactilitis en el grupo de 90 mg de ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24. Las mejoras en las puntuaciones de entesitis y dactilitis se mantuvieron hasta las semanas 52 y 100.

Respuesta radiográfica

El daño estructural en las manos y los pies se expresó como el cambio en la puntuación total van der Heijde-Sharp (puntuación vdH-S), que fue modificada para la PsA mediante la adición de las articulaciones interfalángicas distales de la mano, en comparación con el valor basal. Se realizó un análisis integrado preespecificado que combinó los datos de 927 sujetos en los ensayos de PsA 1 y 2. Ustekinumab demostró una disminución estadísticamente significativa en la tasa de progresión del daño estructural en comparación con placebo, medido como cambio desde el inicio hasta la semana 24 en la puntuación total modificada vdH-S (puntuación media ± DE fue 0,97 ± 3,85 en el grupo de placebo, en comparación con 0,40 ± 2,11 y 0,39 ± 2,40 en el grupo de ustekinumab 45 mg (p < 0,05) y 90 mg (p < 0,001), respectivamente). Este efecto se vio impulsado por el ensayo de PsA 1. El efecto se consideró demostrado, independientemente del uso concomitante de MTX, y se mantuvo hasta las semanas 52 (análisis integrado) y 100 (ensayo de PsA 1).

Función física y calidad de vida relacionada con la salud

Los pacientes tratados con ustekinumab mostraron una mejora significativa en la función física evaluada mediante el Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ-DI, por sus siglas en inglés) en la semana 24. La proporción de pacientes que alcanzaron una mejora clínicamente significativa ≥ 0,3 en la puntuación HAQ-DI con respecto al valor basal fue también significativamente mayor en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo. La mejora en la puntuación HAQ-DI con respecto al valor basal se mantuvo hasta las semanas 52 y 100.

Hubo una mejora significativa en las puntuaciones DLQI en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24, que se mantuvo hasta las semanas 52 y 100. En el Ensayo 2 de PsA, hubo una mejora significativa en las puntuaciones del Cuestionario de Evaluación Funcional de la Terapia para Enfermedades Crónicas-Fatiga (FACIT-F, por sus siglas en inglés) en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24. La proporción de pacientes que alcanzó una mejora clínicamente significativa de la fatiga (4 puntos en FACIT-F) fue también significativamente mayor en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo. Las mejoras en las puntuaciones FACIT se mantuvieron hasta la semana 52.

Enfermedad de Crohn

La seguridad y la eficacia de ustekinumab fueron evaluadas en tres estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (puntuación en el Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn [CDAI] de ≥ 220 y ≤ 450). El programa de desarrollo clínico consistió en dos estudios de inducción intravenosa de 8 semanas (UNITI-1 y UNITI-2) seguidos de un estudio de mantenimiento con retirada aleatorizada por vía subcutánea de 44 semanas (IM-UNITI), que representa 52 semanas de tratamiento.

Los estudios de inducción incluyeron a 1 409 pacientes (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). La variable primaria de ambos estudios de inducción fue la proporción de sujetos con respuesta clínica (definida como una disminución de la puntuación CDAI de ≥ 100 puntos) en la semana

1. 6. En ambos estudios se recopilaron y analizaron los datos de eficacia hasta la semana 8. Estaban permitidas dosis concomitantes de corticosteroides orales, inmunomoduladores, aminosalicilatos y antibióticos, y el 75% de los pacientes siguió recibiendo al menos uno de estos medicamentos. En ambos estudios, se aleatorizó a los pacientes a recibir una sola administración intravenosa de la dosis recomendada de aproximadamente 6 mg/kg (ver sección 4.2 de la ficha técnica de Usymro 130 mg concentrado para solución para perfusión), una dosis fija de 130 mg de ustekinumab o placebo en la semana 0.

Los pacientes del estudio UNITI-1 no habían mostrado respuesta o no toleraban el tratamiento anti-TNFα previo. Alrededor del 48% de los pacientes no había respondido a un tratamiento anti-TNFα previo y el 52% no había respondido a 2 o 3 tratamientos anti-TNFα previos. En este estudio, el 29,1% de los pacientes mostró una respuesta inicial inadecuada (sin respuesta primaria), el 69,4% respondió, pero no mantuvo la respuesta (sin respuesta secundaria), y el 36,4% no toleró los tratamientos anti-TNFα.

Los pacientes del estudio UNITI-2 no habían mostrado respuesta al menos a un tratamiento convencional, incluidos corticosteroides o inmunomoduladores, y no habían recibido tratamiento con anti-TNF-α previamente (68,6%), o lo habían recibido previamente y sí habían respondido al tratamiento anti-TNFα (31,4%).

Tanto en UNITI-1 como en UNITI-2, la proporción de pacientes con respuesta clínica y en remisión fue significativamente mayor en el grupo tratado con ustekinumab comparado con el grupo de placebo (Tabla 8). La respuesta clínica y la remisión fueron significativas a partir de la semana 3 en los pacientes tratados con ustekinumab y siguieron mejorando hasta la semana 8. En estos estudios de inducción, la eficacia fue mayor y mejor mantenida en el grupo de dosis escalonadas que en el grupo de dosis de 130 mg, por lo que se recomienda la dosis escalonada como dosis intravenosa de inducción.

Tabla 8 Inducción de la respuesta clínica y la remisión en UNITI-1 y UNITI 2

La remisión clínica se define como una puntuación CDAI < 150; la respuesta clínica se define como una disminución de la puntuación CDAI de al menos 100 puntos o que el paciente se encuentre en remisión clínica.

Una respuesta de 70 puntos se define como una disminución de la puntuación de CDAI de al menos 70 puntos.

* Fracasos de tratamientos anti-TNFα

** Fracasos de tratamientos convencionales

^a p < 0,001

^b p < 0,01

El estudio de mantenimiento (IM-UNITI) evaluó a 388 pacientes que alcanzaron una respuesta clínica de 100 puntos en la semana 8 de inducción con ustekinumab en los estudios UNITI-1 y UNITI-2. Se aleatorizó a los pacientes para recibir un tratamiento subcutáneo de mantenimiento de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas, 90 mg de ustekinumab cada 12 semanas o placebo durante 44 semanas (para la posología de mantenimiento recomendada, ver sección 4.2).

Proporciones significativamente mayores de pacientes mantuvieron la remisión clínica y la respuesta en los grupos tratados con ustekinumab comparados con el grupo de placebo en la semana 44 (ver Tabla 9).

Tabla 9 Mantenimiento de la respuesta clínica y la remisión en IM-UNITI (semana 44; 52 semanas después del inicio de la dosis de inducción)

La remisión clínica se define como una puntuación CDAI < 150; la respuesta clínica se define como una disminución de la puntuación CDAI de al menos 100 puntos o que el paciente se encuentre en remisión clínica.

* El grupo placebo estaba formado por pacientes que respondían a ustekinumab y fueron aleatorizados para recibir placebo al inicio del tratamiento de mantenimiento.

^† Pacientes con una respuesta clínica a ustekinumab de 100 puntos al inicio del tratamiento de mantenimiento

^‡ Pacientes que no respondieron al tratamiento convencional, pero sí al tratamiento anti-TNFα ^§ Pacientes resistentes o intolerantes al tratamiento anti-TNFα

^a p < 0,01

^b p < 0,05

^c valor nominal estadísticamente significativo (p < 0,05)

En el estudio IM-UNITI, 29 de los 129 pacientes no mantuvieron la respuesta a ustekinumab al recibir tratamiento cada 12 semanas y se autorizó un ajuste de la dosis para que recibieran ustekinumab cada 8 semanas. La pérdida de respuesta fue definida como una puntuación CDAI ≥ 220 puntos y un incremento ≥ 100 puntos de la puntuación CDAI basal. En estos pacientes, el 41,4% alcanzó la remisión clínica 16 semanas después del ajuste de la dosis.

Los pacientes que no mostraron respuesta clínica a la inducción con ustekinumab en la semana 8 de los estudios de inducción UNITI-1 y UNITI-2 (476 pacientes) pasaron a la parte no aleatorizada del estudio de mantenimiento (IM-UNITI) y recibieron una inyección subcutánea de 90 mg de ustekinumab en ese momento. Ocho semanas después, el 50,5% de los pacientes logró una respuesta clínica y siguió recibiendo la dosis de mantenimiento cada 8 semanas; de estos pacientes que continuaron con las dosis de mantenimiento, la mayoría mantuvo la respuesta (68,1%) y alcanzó la remisión (50,2%) en la semana 44, en proporciones similares a las de los pacientes que respondieron inicialmente a la inducción con ustekinumab.

De los 131 pacientes que respondieron a la inducción con ustekinumab y que fueron aleatorizados al grupo de placebo al inicio del estudio de mantenimiento, 51 perdieron la respuesta posteriormente y recibieron 90 mg de ustekinumab por vía subcutánea cada 8 semanas. La mayoría de los pacientes que perdieron la respuesta y reanudaron el tratamiento con ustekinumab lo hizo en las 24 semanas siguientes a la perfusión de inducción. De estos 51 pacientes, el 70,6% logró la respuesta clínica y el 39,2% alcanzó la remisión clínica 16 semanas después de recibir la primera dosis subcutánea de ustekinumab.

En el estudio IM-UNITI, los pacientes que completaron el estudio hasta la semana 44 fueron elegibles para continuar con el tratamiento en una extensión del estudio. Entre los 567 pacientes que se incorporaron y fueron tratados con ustekinumab en la extensión del estudio, la remisión y la respuesta clínica se mantuvieron en general hasta la semana 252, tanto en los pacientes que no respondieron a los tratamientos TNF como en los que no respondieron a los tratamientos convencionales.

No se identificaron nuevos problemas de seguridad en esta extensión del estudio en pacientes con enfermedad de Crohn tratados hasta durante 5 años.

Endoscopia

El aspecto endoscópico de la mucosa se evaluó en 252 pacientes con actividad endoscópica de la enfermedad basal elegible en un subestudio. La variable primaria fue la variación con respecto al valor basal del Índice Simplificado de Gravedad Endoscópica para la Enfermedad de Crohn (SES-CD, por sus siglas en inglés), una puntuación compuesta que evalúa 5 segmentos ileocolónicos de la presencia/tamaño de las úlceras, la proporción de superficie mucosa cubierta por úlceras, la proporción de superficie mucosa afectada por otras lesiones y la presencia/tipo de estrechamientos/estenosis. En la semana 8, después de una única dosis intravenosa de inducción, la variación del índice SES-CD era mayor en el grupo de ustekinumab (n = 155, variación media = -2,8) que en el grupo de placebo (n = 97, variación media = -0,7, p = 0,012).

Respuesta en cuanto a las fístulas

En un subgrupo de pacientes con fístulas drenantes en el momento basal (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) de los pacientes tratados con ustekinumab mostraron respuesta fistular a lo largo de 44 semanas (definida como una disminución ≥ 50% del número de fístulas supurantes con respecto al momento basal del estudio de inducción) en comparación con 5/11 (45,5%) expuestos al placebo.

Calidad de vida relacionada con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ, por sus siglas en inglés) y el cuestionario SF-36. En la semana 8, los pacientes que recibieron ustekinumab mostraron mejorías de importancia clínica y estadísticamente más significativas en la puntuación total del IBDQ y en la Puntuación Resumida del Componente Mental del SF-36 tanto en UNITI-1 como UNITI-2, y en la Puntuación Resumida del Componente Físico SF-36 en UNITI-2, en comparación con el placebo. En general, estas mejoras se mantuvieron mejor en los pacientes tratados con ustekinumab en el estudio IM-UNITI hasta la semana 44 en comparación con placebo. La mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud se mantuvo en general durante la extensión hasta la semana 252.

Colitis ulcerosa

Se evaluó la seguridad y la eficacia de ustekinumab en dos estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave (puntuación Mayo de 6 a 12; subpuntuación endoscópica ≥ 2). El programa de desarrollo clínico consistió en un estudio de inducción intravenosa (denominado UNIFI-I) con tratamiento durante un máximo de 16 semanas, seguido de un estudio de mantenimiento, de retirada aleatorizada, de 44 semanas de tratamiento subcutáneo (denominado UNIFI-M), lo que supone al menos 52 semanas de tratamiento.

Los resultados de eficacia correspondientes a los estudios UNIFI-I y UNIFI-M se basaron en una revisión central de las endoscopias.

En el UNIFI-I se incluyeron 961 pacientes. La variable primaria del estudio de inducción fue la proporción de sujetos en remisión clínica en la semana 8. Se aleatorizó a los pacientes a recibir una sola administración intravenosa de la dosis recomendada ajustada a aproximadamente 6 mg/kg (ver Tabla 1, sección 4.2), una dosis fija de 130 mg de ustekinumab o placebo en la semana 0.

Estaba permitido el uso de dosis concomitantes de corticosteroides orales, inmunomoduladores y aminosalicilatos, y el 90% de los pacientes siguió recibiendo al menos uno de estos medicamentos. Los pacientes incluidos debían no haber mostrado respuesta al tratamiento convencional (corticosteroides o inmunomoduladores) o al menos a un medicamento biológico (un antagonista del TNFα y/o vedolizumab). El 49% de los pacientes había fallado al tratamiento convencional, pero no al biológico (94% de ellos eran bio-naïve). El 51% de los pacientes no habían mostrado respuesta o eran intolerantes a un medicamento biológico. Alrededor del 50% de los pacientes no había respondido al menos a un tratamiento anti-TNFα anterior (de los cuales el 48% eran pacientes sin respuesta primaria) y el 17% no había respondido al menos a un tratamiento anti-TNFα y vedolizumab.

En el estudio UNIFI-I, la proporción de pacientes que se encontraban en remisión clínica fue significativamente mayor en el grupo tratado con ustekinumab comparado con placebo en la semana 8 (Tabla 10). A partir de la semana 2, la primera visita programada del estudio, y en todas las visitas posteriores, una proporción mayor de pacientes con ustekinumab no presentaron hemorragia rectal o alcanzaron una frecuencia normal de deposiciones comparado con los pacientes con placebo. Se observaron diferencias significativas en la puntuación Mayo parcial y en la remisión sintomática entre ustekinumab y placebo desde la semana 2.

La eficacia fue mayor en el grupo de dosis ajustada por peso (6 mg/kg) comparado con el grupo de dosis de 130 mg en determinadas variables, por lo que se recomienda la dosis ajustada por peso como dosis intravenosa de inducción.

Tabla 10 Resumen de los principales resultados de eficacia en el estudio UNIFI-I (semana 8)

^£ Dosis de ustekinumab en perfusión utilizando la pauta posológica basada en el peso que se especifica en la Tabla 1.

* La remisión clínica se define como una puntuación Mayo ≤ 2 puntos, sin ninguna subpuntuación individual > 1.

^§ La respuesta clínica se define como una disminución de la puntuación Mayo ≥ 30% y ≥ 3 puntos con respecto al valor basal, con una disminución de la subpuntuación de hemorragia rectal ≥ 1 con respecto al valor basal o una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 o 1.

^¥ Un antagonista del TNFα y/o vedolizumab.

^† La curación de la mucosa se define como una subpuntuación endoscópica Mayo de 0 o 1. ^‡ La remisión sintomática se define como una subpuntuación Mayo de frecuencia de deposiciones de 0 o 1 y una subpuntuación de hemorragia rectal de 0.

^⸸ La remisión sintomática y la curación de la mucosa combinadas se definen como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 o 1, una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 y una subpuntuación endoscópica de 0 o 1.

^a p < 0.001

^b Valor nominal estadísticamente significativo (p < 0.001)

^c Valor nominal estadísticamente significativo (p < 0.05)

En el estudio UNIFI-M, se evaluó a 523 pacientes que alcanzaron una respuesta clínica con una sola administración IV de ustekinumab en el UNIFI-I. Se aleatorizó a los pacientes para recibir un tratamiento de mantenimiento subcutáneo de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas, 90 mg de ustekinumab cada 12 semanas o placebo durante 44 semanas (para la posología de mantenimiento recomendada, ver sección 4.2 de la ficha técnica de Usymro solución inyectable (vial) y solución inyectable en jeringa precargada o en pluma precargada).

Las proporciones de pacientes que se encontraban en remisión clínica fueron significativamente mayores en los dos grupos tratados con ustekinumab comparado con el grupo de placebo en la semana 44 (ver Tabla 11).

Tabla 11 Resumen de las variables de eficacia fundamentales en UNIFI-M (semana 44; 52 semanas después del inicio de la dosis de inducción)

* Después de la respuesta a ustekinumab IV.

** La remisión clínica se define como una puntuación Mayo ≤ 2 puntos, sin ninguna subpuntuación individual > 1.

^§ La respuesta clínica se define como una disminución de la puntuación Mayo ≥ 30% y ≥ 3 puntos con respecto al valor basal, con una disminución de la subpuntuación de hemorragia rectal ≥ 1 con respecto al valor basal o una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 o 1.

^¥ Un antagonista del TNFα y/o vedolizumab.

^† La curación de la mucosa se define como una subpuntuación endoscópica Mayo de 0 o 1. ^£ El mantenimiento de la remisión clínica hasta la semana 44 se define como los pacientes que permanecieron en remisión clínica hasta la semana 44 entre aquellos pacientes que se encontraban en remisión clínica en el momento basal del estudio de mantenimiento.

^€ La remisión clínica sin corticosteroides se define como los pacientes que están en remisión clínica y no están recibiendo corticosteroides en la semana 44.

^ǁ La remisión duradera se define como la remisión según la puntuación Mayo parcial en ≥ 80% de todas las visitas antes de la semana 44 y remisión según la puntuación Mayo parcial en la última visita (semana 44).

^‡ La remisión sintomática se define como una subpuntuación Mayo de frecuencia de deposiciones de 0 o 1 y una subpuntuación de hemorragia rectal de 0.

^⸸ La remisión sintomática y la curación de la mucosa combinadas se definen como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 o 1, una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 y una subpuntuación endoscópica de 0 o 1.

^a p < 0.001

^b p < 0.05

^c Valor nominal estadísticamente significativo (p < 0.001)

^d Valor nominal estadísticamente significativo (p < 0.05)

^e Estadísticamente no significativo

El efecto beneficioso de ustekinumab en la respuesta clínica, la curación de la mucosa y la remisión clínica se observó durante la inducción y el mantenimiento tanto en los pacientes que habían fallado previamente al tratamiento convencional pero no a un tratamiento biológico, como en los que no habían respondido al menos a un tratamiento previo con antagonistas del TNFα, incluidos los pacientes con ausencia de respuesta primaria al tratamiento con antagonistas del TNFα. También se observó un efecto beneficioso durante la inducción en los pacientes que no habían respondido al menos a un tratamiento previo con antagonistas del TNFα y vedolizumab; sin embargo, el número de pacientes de este subgrupo era demasiado pequeño para extraer conclusiones definitivas sobre el efecto beneficioso en este grupo durante el mantenimiento.

Pacientes con respuesta a la inducción con ustekinumab en la semana 16 Los pacientes tratados con ustekinumab que no alcanzaron respuesta en la semana 8 del estudio UNIFI-I recibieron una administración de 90 mg de ustekinumab SC en la semana 8 (36% de los pacientes). De estos pacientes, el 9% de los que fueron aleatorizados inicialmente a la dosis de inducción recomendada alcanzaron la remisión clínica y el 58% lograron una respuesta clínica en la semana 16.

Los pacientes que no alcanzaron respuesta clínica a la inducción con ustekinumab en la semana 8 del estudio UNFI-I pero que mostraron respuesta en la semana 16 (157 pacientes) se incorporaron a la parte no aleatorizada de UNIFI-M y siguieron recibiendo dosis de mantenimiento cada 8 semanas; entre estos pacientes, la mayoría (62%) mantuvo la respuesta y el 30% alcanzó la remisión en la semana 44.

Extensión del estudio

En UNIFI, los pacientes que completaron el estudio hasta la semana 44 fueron elegibles para continuar con el tratamiento en una extensión del estudio. Entre los 400 pacientes que se incorporaron y fueron tratados con ustekinumab cada 12 u 8 semanas en el estudio de extensión, la remisión sintomática se mantuvo en general hasta la semana 200 para los pacientes que fallaron al tratamiento convencional (pero no al tratamiento con un biológico) y aquellos que fracasaron al tratamiento con un biológico, incluidos aquellos que habían fallado tanto a anti-TNF como vedolizumab. Entre los pacientes que recibieron 4 años de tratamiento con ustekinumab y fueron evaluados con la puntuación Mayo completa en la semana 200 de mantenimiento, el 74,2% (69/93) y el 68,3% (41/60) mantuvieron la cicatrización de la mucosa y la remisión clínica, respectivamente.

El análisis de seguridad que incluyó a 457 pacientes (1 289,9 años-paciente) seguidos hasta 220 semanas mostró un perfil de seguridad entre la semana 44 y la 220 que fue comparable al observado hasta la semana 44.

No se identificaron nuevos problemas de seguridad en este estudio de extensión en pacientes con colitis ulcerosa tratados durante 4 años.

Normalización endoscópica

La normalización endoscópica se definió como una subpuntuación endoscópica Mayo de 0 y se observó ya en la semana 8 del estudio UNIFI-I. En la semana 44 del UNIFI-M, se alcanzó en el 24% y el 29% de los pacientes tratados con ustekinumab cada 12 o cada 8 semanas, respectivamente, comparado con el 18% de los pacientes del grupo de placebo.

Curación de la mucosa histológica e histo-endoscópica

La curación histológica (definida como infiltración de neutrófilos en < 5% de las criptas, ausencia de destrucción de criptas y ausencia de erosiones, úlceras o tejido de granulación) se evaluó en la semana 8 del UNIFI-I y en la semana 44 del UNIFI-M. En la semana 8, después de una sola dosis de inducción por vía intravenosa, las proporciones de pacientes que lograron la curación histológica fueron significativamente mayores en el grupo de dosis recomendada (36%) comparado con los pacientes en el grupo de placebo (22%). En la semana 44, se observó el mantenimiento de este efecto en un número significativamente mayor de pacientes en curación histológica en los grupos de ustekinumab cada 12 semanas (54%) y cada 8 semanas (59%) comparado con placebo (33%).

En la semana 8 del estudio UNIFI-I y en la semana 44 del estudio UNIFI-M se evaluó una variable combinada de curación de la mucosa histo-endoscópica, definida como sujetos con curación tanto de la mucosa como histológica. Los pacientes que recibieron ustekinumab en la dosis recomendada mostraron mejoras significativas en la variable de curación de la mucosa histo-endoscópica en la semana 8 en el grupo de ustekinumab (18%) comparado con el grupo de placebo (9%). En la semana 44, se observó el mantenimiento de este efecto en un número significativamente mayor de pacientes en curación mucosa histo-endoscópica en los grupos de ustekinumab cada 12 semanas (39%) y cada 8 semanas (46%) comparado con placebo (24%).

Calidad de vida relacionada con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ, por sus siglas en inglés), el cuestionario SF-36 y el cuestionario EuroQoL-5D (EQ-5D).

En la semana 8 del estudio UNIFI-I, los pacientes tratados con ustekinumab mostraron mejoras considerablemente mayores y clínicamente relevantes en la puntuación total del IBDQ, en el EQ-5D y la EAV del EQ-5D, y en la Puntuación Resumida del Componente Mental SF-36 y la Puntuación Resumida del Componente Físico SF-36 cuando se comparó con placebo. Estas mejoras se mantuvieron en los pacientes tratados con ustekinumab en el estudio UNIFI-M hasta la semana 44. La mejora en la calidad de vida relacionada con la salud medida por el IBDQ y el SF-36 en general se mantuvo durante la extensión hasta la semana 200.

Los pacientes tratados con ustekinumab experimentaron mejoras significativamente mayores de la productividad laboral, evaluada por una mayor reducción del deterioro laboral global y del deterioro de la actividad, evaluado según el cuestionario WPAI-GH, que los pacientes que recibieron placebo.

Hospitalizaciones e intervenciones quirúrgicas relacionadas con la colitis ulcerosa (CU) Hasta la semana 8 del estudio UNIFI-I, las proporciones de sujetos con hospitalizaciones relacionadas con la CU fueron significativamente menores entre los sujetos del grupo tratado con la dosis recomendada de ustekinumab (1,6%, 5/322) comparado con los sujetos del grupo de placebo (4,4%, 14/319) y ningún sujeto se sometió a intervenciones quirúrgicas relacionadas con la colitis ulcerosa entre los sujetos que recibieron ustekinumab en la dosis de inducción recomendada comparado con los sujetos del grupo de placebo 0,6% (2/319).

Hasta la semana 44 del estudio UNIFI-M, se observó un número significativamente menor de hospitalizaciones relacionadas con la CU en los sujetos de los grupos de ustekinumab combinados (2,0%, 7/348) comparado con los sujetos del grupo de placebo (5,7%, 10/175). El número de sujetos que se sometieron a intervenciones quirúrgicas relacionadas con la CU fue numéricamente menor en el grupo de ustekinumab (0,6%, 2/348) comparado con los sujetos del grupo de placebo (1,7%, 3/175) hasta la semana 44.

Inmunogenicidad

Se pueden desarrollar anticuerpos frente a ustekinumab durante el tratamiento con ustekinumab y la mayoría son neutralizantes. La formación de anticuerpos antiustekinumab se asocia tanto con un aumento del aclaramiento como con una reducción de la eficacia de ustekinumab, excepto en los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa donde no se observó una disminución de la eficacia. No existe correlación aparente entre la presencia de anticuerpos antiustekinumab y la aparición de reacciones en la zona de inyección.

Psoriasis pediátrica en placas

Ustekinumab ha demostrado mejorar los signos y síntomas, y la calidad de vida asociada a la salud en pacientes pediátricos de 6 años en adelante con psoriasis en placas.

Pacientes adolescentes (12-17 años)

La eficacia de ustekinumab fue estudiada en 110 pacientes pediátricos de 12 a 17 años con psoriasis en placas de moderada a grave en un estudio multicéntrico, fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (CADMUS). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 37), o la dosis recomendada de ustekinumab (ver sección 4.2; n = 36) o la mitad de la dosis recomendada de ustekinumab (n = 37) mediante inyección subcutánea en las semanas 0 y 4, seguido de una dosis cada 12 semanas (c12s). En la semana 12, los pacientes tratados con placebo pasaron a recibir ustekinumab.

Los pacientes con PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 y grado de afectación BSA de al menos el 10 %, que eran candidatos para la terapia sistémica o fototerapia, fueron elegibles para el estudio. Aproximadamente el 60 % de los pacientes habían tenido una exposición previa a la terapia sistémica convencional o fototerapia. Aproximadamente el 11 % de los pacientes habían tenido una exposición previa a tratamientos biológicos.

La variable primaria fue la proporción de pacientes que lograron una puntuación PGA de aclaramiento (0) o mínimo (1) en la semana 12. Las variables secundarias incluyeron PASI 75, PASI 90, cambio en el Índice de Calidad de Vida de Dermatología Infantil (CDLQI, por sus siglas en inglés) respecto al valor inicial, cambio en la puntuación total de la escala del PedsQL (Inventario de calidad de vida pediátrico) respecto al valor inicial en la semana 12. En la semana 12, los pacientes tratados con ustekinumab mostraron una mejora significativamente mayor de la psoriasis y de la calidad de vida relacionada con la salud en comparación con placebo (Tabla 12).

Se realizó seguimiento de eficacia en todos los pacientes hasta 52 semanas después de la primera administración del agente de estudio. La proporción de pacientes con una puntuación PGA de aclaramiento (0) o mínimo (1) y la proporción que logró PASI 75 ya mostró diferencias entre el grupo tratado con ustekinumab y el grupo placebo en la primera visita en la semana 4 después de la visita basal, alcanzando una diferencia máxima en la semana 12. Las mejoras en la PGA, PASI, CDLQI y PedsQL se mantuvieron hasta la semana 52 (Tabla 12).

Tabla 12 Resumen de las variables primarias y secundarias en la semana 12 y en la semana 52

^a p < 0,001

^b CDLQI: El CDLQI es un instrumento usado en dermatología para evaluar el efecto de un problema de la piel en la calidad de vida relacionada con la salud en la población pediátrica. Un CDLQI de 0 o 1 indica que no hay efecto sobre la calidad de vida del niño.

^c p = 0,002

^d PedsQL: La PedsQL Total Scale Score es una medida general de la calidad de vida relacionada con la salud desarrollada para su uso en poblaciones de niños y adolescentes. Para el grupo placebo en la semana 12, N = 36 ^e p = 0,028

Durante el periodo controlado con placebo hasta la semana 12, tanto la eficacia del grupo a la dosis recomendada como la del grupo a la mitad de la dosis recomendada, fueron generalmente comparables en la variable primaria (69,4 % y 67,6 %, respectivamente), aunque hubo evidencia de un efecto dosis-respuesta para criterios de eficacia de nivel superior (por ejemplo, la PGA de aclaramiento (0), PASI 90). A partir de la semana 12, la eficacia fue generalmente más alta y mejor sostenida en el grupo a la dosis recomendada en comparación con el grupo a la mitad de la dosis recomendada, en el que se observó con mayor frecuencia una modesta pérdida de eficacia hacia el final de cada intervalo de dosificación de 12 semanas. Los perfiles de seguridad a la dosis recomendada y a la mitad de la dosis recomendada fueron comparables.

Niños (6-11 años)

La eficacia de ustekinumab fue estudiada en 44 pacientes pediátricos de 6 a 11 años de edad con psoriasis en placas de moderada a grave en un estudio de fase 3, multicéntrico, abierto y de un solo grupo (CADMUS Jr.). Se trató a los pacientes con la dosis recomendada de ustekinumab (ver sección 4.2; n = 44) mediante inyección subcutánea en las semanas 0 y 4, seguida de una dosis cada 12 semanas (c12s).

Los pacientes con PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 y grado de afectación BSA de al menos el 10 %, que eran candidatos para la terapia sistémica o fototerapia, fueron elegibles para el estudio. Aproximadamente el 43 % de los pacientes habían tenido exposición previa a terapia sistémica convencional o fototerapia. Aproximadamente el 5 % de los pacientes habían tenido exposición previa a agentes biológicos.

La variable primaria fue la proporción de pacientes que lograron una puntuación PGA de aclaramiento (0) o mínimo (1) en la semana 12. Las variables secundarias incluyeron PASI 75, PASI 90 y cambio en el Índice de Calidad de Vida de Dermatología Infantil (CDLQI) con respecto al valor inicial en la semana 12. En la semana 12, los pacientes tratados con ustekinumab mostraron mejoras clínicamente significativas en su psoriasis y de la calidad de vida relacionada con la salud (Tabla 13).

En todos los pacientes se realizó seguimiento de la eficacia hasta 52 semanas después de la primera administración del agente del estudio. La proporción de pacientes con una puntuación PGA de aclaramiento (0) o mínimo (1) en la semana 12 fue del 77,3%. La eficacia (definida como una PGA de 0 ó 1) fue observada tan pronto como la primera visita postbasal en la semana 4 y la proporción de pacientes que lograron una puntuación PGA de 0 ó 1 aumentó hasta la semana 16 y luego se mantuvo relativamente estable hasta la semana 52. Las mejoras en la PGA, PASI y CDLQI se mantuvieron hasta la semana 52 (Tabla 13).

Tabla 13 Resumen de las variables primarias y secundarias en la semana 12 y en la semana 52

^a CDLQI: El CDLQI es un instrumento usado en dermatología para evaluar el efecto de un problema de la piel en la calidad de vida relacionada con la salud en la población pediátrica. Un CDLQI de 0 o 1 indica que no hay efecto sobre la calidad de vida del niño.

Enfermedad de Crohn pediátrica

La seguridad y la eficacia de ustekinumab fueron evaluadas en 101 pacientes pediátricos de 2 años en adelante y de al menos 10 kg de peso en un estudio de fase 3 multicéntrico (UNITI-Jr) para pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (definida por el Índice de Actividad de Enfermedad de Crohn Pediátrica puntuación [PCDAI] > 30) a lo largo de 48 semanas de tratamiento (8 semanas de inducción y 40 semanas de mantenimiento del tratamiento). En el estudio se incluyeron 2 pacientes de entre 2 y 5 años y 18 pacientes de entre 6 y 11 años; 29 pacientes pesaban menos de 40 kg, incluidos 11 pacientes que pesaban menos de 30 kg. Los pacientes incluidos en el estudio no habían respondido adecuadamente o no habían tolerado el tratamiento biológico previo o convencional de la enfermedad de Crohn. El estudio incluyó un tratamiento de inducción abierto con una dosis intravenosa única de ustekinumab, de aproximadamente 6 mg/kg (pacientes de al menos 40 kg de peso) o 250 mg/m² (pacientes que pesaban menos de 40 kg, basado en la BSA) (ver sección 4.2), seguido de un régimen de mantenimiento subcutáneo aleatorizado doble ciego de 90 mg de ustekinumab (pacientes de al menos 40 kg de peso) o 60 mg/m² (pacientes que pesaban menos de 40 kg, basado en la BSA) (ver sección 4.2 de la ficha técnica de Usymro solución inyectable (vial) y solución inyectable en jeringa precargada) administrado cada 8 semanas o cada 12 semanas.

Resultados de eficacia

La variable primaria del estudio fue la remisión clínica en la semana 8 de inducción (definida como puntuación PCDAI ≤ 10). La proporción de pacientes que lograron una remisión clínica fue del 46,5% (47/101) y es comparable a la observada en estudios de fase 3 con ustekinumab en adultos.

La respuesta clínica se observó ya en la semana 3. La proporción de pacientes con respuesta clínica en la semana 8 (definida como una reducción en la puntuación PCDAI de > 12,5 puntos con respecto al valor basal, con una puntuación total PCDAI no superior a 30) fue del 84,2% (85/101).

De los 101 pacientes que recibieron tratamiento IV de inducción, 97 (96,0 %) participaron en el período de mantenimiento, de los cuales 85 mostraron respuesta a la inducción.

La Tabla 14 presenta los análisis para las variables secundarias hasta la semana 44 de mantenimiento.

Tabla 14 Resumen de las variables secundarias hasta la semana 44 de mantenimiento

^* La remisión clínica se define con una puntuación PCDAI ≤ 10 puntos.

§ La remisión libre de corticosteroides se define con una puntuación PCDAI de ≤ 10 puntos y no reciben corticosteroides durante al menos 90 días antes de la semana 44 de mantenimiento. † La respuesta clínica está definida como una reducción basal en la puntuación PCDAI de ≥ 12,5 puntos con un total de puntuación PCDAI no superior a 30.

£ La respuesta endoscópica se define como una reducción en la puntuación SES-CD de ≥ 50% o puntuación SES-CD ≤ 2, en pacientes con una puntuación basal SES-CD de ≥ 3.

Ajuste de la frecuencia de dosificación

Los pacientes que entraron en el régimen de mantenimiento y experimentaron falta de respuesta según la puntuación PCDAI fueron elegidos para un ajuste de la dosis. Los pacientes fueron cambiados desde el tratamiento de cada 12 semanas a cada 8 semanas o continuaron con el tratamiento cada 8 semanas (ajuste simulado). Dos pacientes fueron ajustados a un intervalo de dosificación más corto. En estos pacientes, la remisión clínica se logró en el 100% (2/2) de los pacientes 8 semanas después del ajuste de dosis.

Los pacientes en ambas pautas terapéuticas (tratamiento cada 12 semanas o cada 8 semanas) que no habían respondido para la semana 8 de mantenimiento o que habían perdido la respuesta y tenían concentraciones bajas de ustekinumab (concentración mínima en estado estacionario de < 1,4 µg/ml tras 8 semanas de ustekinumab) eran elegibles para participar en un Subestudio Opcional de Optimización de la Exposición. Este subestudio abierto tuvo una duración mínima de 16 semanas con un régimen de mantenimiento subcutáneo de 90 mg de ustekinumab o 60 mg/m² (basado en la BSA) administrados cada 4 semanas. Un total de 26 pacientes fueron incluidos en el subestudio. Entre los pacientes participantes, 11 (42,3 %) cambiaron de una pauta de 12 semanas a una de 4 semanas, y 15 (57,7 %) cambiaron de una pauta de 8 semanas a una de 4 semanas. A las 16 semanas, tras la modificación de la frecuencia de administración, el 95,0 % (19/20) de los pacientes evaluables mostraron respuesta clínica y el 50,0 % (10/20) mostraron remisión clínica.

El perfil de seguridad del régimen de la dosis de inducción y de ambos regímenes de dosis de mantenimiento en población pediátrica de 2 años en adelante, es comparable con lo establecido en la población adulta con enfermedad de Crohn (ver sección 4.8).

Biomarcadores inflamatorios séricos y fecales

El cambio medio (SD) desde el valor basal en la semana 44 de mantenimiento en las concentraciones de proteína C-reactiva (PCR) y calprotectina fecal fueron -6,65 (18,609) mg/l y -716,9 (2.597,66) mg/kg, respectivamente.

Calidad de vida relacionada con la salud

Las puntuaciones totales IMPACT-III y todos los subdominios (síntomas intestinales, síntomas sistémicos relacionados con el cansancio, y bienestar) demostraron mejoras clínicamente significativas después de 52 semanas.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ustekinumab en uno o más grupos de la población pediátrica con artritis idiopática juvenil y la colitis ulcerosa (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración sérica máxima (t_max) fue de 8,5 días después de una administración subcutánea de 90 mg en sujetos sanos. La mediana de los valores del t_max de ustekinumab tras una administración subcutánea ya sea de 45 mg o de 90 mg en pacientes con psoriasis fue comparable a la observada en los sujetos sanos.

La biodisponibilidad absoluta de ustekinumab tras una administración subcutánea se estimó en un 57,2% en pacientes con psoriasis.

Distribución

La mediana del volumen de distribución durante la fase terminal (V_z) tras una única administración intravenosa a pacientes con psoriasis osciló entre 57 y 83 ml/kg.

Biotransformación

Se desconoce la vía metabólica exacta de ustekinumab.

Eliminación

La mediana del aclaramiento sistémico (CL) después de una sola administración intravenosa a pacientes con psoriasis osciló entre 1,99 y 2,34 ml/día/kg. La mediana de la semivida (t_1/2) de ustekinumab fue aproximadamente de 3 semanas en los pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, con un intervalo de 15 a 32 días en todos los ensayos de psoriasis y artritis psoriásica. En un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento aparente (CL/F) y el volumen aparente de distribución (V/F) fueron 0,465 l/día y 15,7 l, respectivamente, en los pacientes con psoriasis. El CL/F de ustekinumab no se vio afectado por el sexo. El análisis farmacocinético poblacional mostró que había una tendencia hacia un aumento del aclaramiento de ustekinumab en los pacientes que dieron positivo en la prueba de anticuerpos frente a ustekinumab.

Linealidad de la dosis

La exposición sistémica a ustekinumab (C_max y AUC) aumentó de manera aproximadamente proporcional a la dosis después de una administración intravenosa en un intervalo de dosis de 0,09 mg/kg a 4,5 mg/kg, o después de una administración subcutánea en dosis de aproximadamente 24 mg a 240 mg en pacientes con psoriasis.

Dosis única frente a dosis múltiples

Los perfiles de concentración sérica-tiempo de ustekinumab fueron en general predecibles después de la administración subcutánea de dosis únicas o múltiples. En pacientes con psoriasis, las concentraciones séricas en estado estacionario de ustekinumab se alcanzaron en la semana 28 después de las dosis subcutáneas iniciales en las semanas 0 y 4, seguidas de dosis cada 12 semanas. La mediana de la concentración mínima en estado estacionario osciló entre 0,21 μg/ml y 0,26 μg/ml (45 mg) y entre 0,47 μg/ml y 0,49 μg/ml (90 mg). No se observó acumulación aparente en la concentración sérica de ustekinumab con el tiempo con su administración subcutánea cada 12 semanas.

En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, después de una dosis intravenosa de ~6 mg/kg, a partir de la semana 8, se administró una dosis subcutánea de mantenimiento de 90 mg de ustekinumab cada 8 o 12 semanas. La concentración en estado estacionario de ustekinumab se alcanzó al inicio de la segunda dosis de mantenimiento. En pacientes con enfermedad de Crohn, la mediana de las concentraciones mínimas en estado estacionario osciló entre 1,97 μg/ml y 2,24 μg/ml y entre 0,61 μg/ml y 0,76 μg/ml para 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas o cada 12 semanas, respectivamente. En pacientes con colitis ulcerosa, la mediana de la concentración mínima en estado estacionario fue de 2,69 μg/ml a 3,09 μg/ml y de 0,92 μg/ml a 1,19 μg/ml para 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas o cada 12 semanas. Los niveles mínimos en estado estacionario de ustekinumab resultantes de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas se asociaron con tasas de remisión clínica más altas en comparación con los niveles mínimos en estado estacionario después de 90 mg cada 12 semanas.

Impacto del peso en la farmacocinética

En un análisis farmacocinético poblacional utilizando los datos de pacientes con psoriasis, se observó que el peso corporal era la covariable más significativa que afectaba al aclaramiento de ustekinumab. La mediana del CL/F en los pacientes con peso > 100 kg fue aproximadamente un 55% mayor comparado con los pacientes con peso ≤ 100 kg. La mediana del V/F en los pacientes con peso > 100 kg fue aproximadamente un 37% mayor que la de los pacientes con peso ≤ 100 kg. La mediana de las concentraciones séricas mínimas de ustekinumab en los pacientes con mayor peso (> 100 kg) en el grupo de 90 mg fueron comparables a las de los pacientes con menor peso (≤ 100 kg) en el grupo de 45 mg. Se obtuvieron resultados similares en el análisis farmacocinético poblacional confirmatorio utilizando datos de pacientes con artritis psoriásica.

Ajuste de la frecuencia de dosificación

En los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, según los datos observados y los análisis de farmacocinética poblacional, los sujetos aleatorizados que perdieron la respuesta al tratamiento presentaron concentraciones séricas de ustekinumab más bajas a lo largo del tiempo en comparación con los sujetos que no perdieron la respuesta. En la enfermedad de Crohn, el ajuste de la dosis de 90 mg cada 12 semanas a 90 mg cada 8 semanas se asoció con un aumento de las concentraciones séricas mínimas de ustekinumab y con el consiguiente aumento de la eficacia. En la enfermedad de Crohn, el ajuste de la dosis de 90 mg cada 12 semanas a 90 mg cada 8 semanas se asoció a un aumento de las concentraciones séricas mínimas de ustekinumab y al consiguiente aumento de la eficacia. En la colitis ulcerosa, las simulaciones basadas en modelos de farmacocinética poblacional demostraron que cabe esperar que el ajuste de la dosis de 90 mg cada 12 semanas a cada 8 semanas multiplique por 3 las concentraciones mínimas de ustekinumab en estado estacionario de ustekinumab. Además, basándose en los datos de ensayos clínicos en pacientes con colitis ulcerosa, se estableció una relación exposición-respuesta positiva entre las concentraciones mínimas, y la remisión clínica y la curación de la mucosa.

Poblaciones especiales

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada.

La farmacocinética de ustekinumab en general fue similar entre los pacientes con psoriasis y colitis ulcerosa asiáticos y no asiáticos.

En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la variabilidad en el aclaramiento de ustekinumab se vio afectada por el peso corporal, el nivel de albúmina en suero, el sexo y la situación de anticuerpos a ustekinumab mientras que el peso corporal fue la principal covariable afectando al volumen de distribución. Asimismo, en la enfermedad de Crohn, el aclaramiento se vio afectado por la proteína C-reactiva, la situación de fracaso de antagonistas del TNF y la raza (asiática frente a no asiática). El impacto de estas covariables estaba dentro del ± 20% del valor típico o de referencia del correspondiente parámetro farmacocinético, por lo que no está justificado ajustar la dosis para estas covariables. El uso concomitante de inmunomoduladores no tuvo un impacto significativo en la disposición de ustekinumab.

En el análisis farmacocinético poblacional, no hubo indicios de un efecto del tabaco o el alcohol sobre la farmacocinética de ustekinumab.

Regulación de las enzimas CYP450

Los efectos de IL-12 o IL-23 en la regulación de las enzimas de CYP450 fueron evaluados en un ensayo in vitro en el que se usaron hepatocitos humanos y en el cual se observó que a niveles de 10 ng/ml de IL-12 y/o IL-23, no se alteraban las actividades de las enzimas humanas del CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, o 3A4; ver sección 4.5).

Un estudio de fase 1, abierto y de interacción medicamentosa, estudio CNTO1275CRD1003, se llevó a cabo para evaluar el efecto de ustekinumab sobre las actividades de las enzimas del citocromo P450 tras la dosificación de inducción y mantenimiento en pacientes con enfermedad de Crohn activa (n = 18). No se observaron cambios clínicamente significativos en la exposición a la cafeína (sustrato de CYP1A2), warfarina (sustrato de CYP2C9), omeprazol (sustrato de CYP2C19), dextrometorfano (sustrato de CYP2D6) o midazolam (sustrato de CYP3A) cuando se usaron de manera concomitante con ustekinumab a la dosis recomendada aprobada en pacientes con enfermedad de Crohn (ver sección 4.5).

Población pediátrica

Las concentraciones séricas de ustekinumab en pacientes con psoriasis pediátrica de 6 a 17 años de edad, tratados con la dosis recomendada en función del peso, fueron generalmente comparables a las de la población adulta con psoriasis tratados con la dosis para adultos. Las concentraciones séricas de ustekinumab en pacientes con psoriasis pediátrica de 12-17 años de edad (CADMUS) tratados con la mitad de la dosis recomendada en función del peso fueron generalmente más bajas que las de los adultos.

Las concentraciones séricas en estado estacionario en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn de 2 años en adelante y de al menos 10 kg de peso fueron comparables a las de la población adulta con enfermedad de Crohn.

A los pacientes que habían perdido la respuesta y tenían concentraciones de ustekinumab bajas se les ajustó la dosis para el tratamiento de mantenimiento cada 4 semanas. Las concentraciones séricas de ustekinumab aumentaron tras el aumento de la dosis y se situaron en el intervalo de las concentraciones correspondientes a la dosis recomendada aprobada en adultos tratados cada 8 semanas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales (p. ej., toxicidad orgánica) para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas y de toxicidad para el desarrollo y la reproducción, incluidas evaluaciones de farmacología de seguridad. En los estudios de toxicidad para el desarrollo y la reproducción en macacos cangrejeros no se observaron efectos adversos sobre los índices de fertilidad masculina, ni defectos congénitos o efectos tóxicos sobre el desarrollo. No se observaron efectos adversos sobre los índices de fertilidad femenina mediante un anticuerpo análogo frente a la IL-12/23 en ratones.

Los niveles de dosis empleadas en los estudios con animales fueron hasta aproximadamente 45 veces mayores que la dosis máxima equivalente destinada a administrarse a pacientes con psoriasis y produjeron en los monos concentraciones séricas máximas más de 100 veces superiores a las observadas en el ser humano.

No se realizaron estudios de carcinogenicidad con ustekinumab a causa de la ausencia de modelos apropiados para un anticuerpo sin reactividad cruzada con la p40 de la IL-12/23 en roedores.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

L-histidina

Monoclorhidrato de L-histidina monohidrato

Polisorbato 80 (E433)

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

Usymro 45 mg solución inyectable

2 años

Usymro 45 mg solución inyectable en jeringa precargada

3 años

Usymro 90 mg solución inyectable en jeringa precargada

2 años

Las jeringas precargadas individuales se pueden conservar a temperatura ambiente hasta 30 °C durante un periodo máximo de hasta 40 días en el embalaje original para protegerlas de la luz. Anote la fecha en la que la jeringa precargada se retira por primera vez de la nevera y la fecha de desecho, en los espacios previstos del embalaje exterior. La fecha de desecho no debe exceder la fecha de caducidad original impresa en el embalaje. Una vez que una jeringa haya estado almacenada a temperatura ambiente (hasta 30 °C), no se debe guardar de nuevo en la nevera. Deseche la jeringa si no se utiliza dentro de los 40 días de almacenamiento a temperatura ambiente o por la fecha de caducidad original, lo que ocurra antes.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Conservar el vial o la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Si fuera necesario, las jeringas precargadas individuales se pueden conservar a temperatura ambiente hasta 30 °C (ver sección 6.3).

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Usymro 45 mg solución inyectable

Solución de 0,5 ml en un vial de vidrio de tipo I de 2 ml cerrado con un tapón de caucho de clorobutilo recubierto.

Usymro 45 mg solución inyectable en jeringa precargada

Solución inyectable de 0,5 ml en una jeringa precargada de vidrio de tipo I de 1 ml con una aguja fija de acero inoxidable y una tapa de la aguja que contiene caucho natural seco (un derivado del látex). La jeringa está equipada con un mecanismo de seguridad pasivo.

Usymro 90 mg solución inyectable en jeringa precargada

Solución inyectable de 1 ml en una jeringa precargada de vidrio de tipo I de 1 ml con una aguja fija de acero inoxidable y una tapa de la aguja que contiene caucho natural seco (un derivado del látex). La jeringa está equipada con un mecanismo de seguridad pasivo.

Usymro está disponible en un envase de 1 vial o un envase de 1 jeringa precargada.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El vial o la jeringa precargada no se debe agitar. Antes de su administración subcutánea, la solución se debe examinar visualmente en busca de partículas o cambios de color. La solución es transparente o ligeramente opalescente, de incolora a amarillo claro. No es raro que las soluciones que contienen proteínas tengan este aspecto. El medicamento no debe utilizarse si la solución presenta cambio de color o aspecto turbio, o si se observan partículas extrañas. Antes de la administración, se debe dejar que Usymro alcance temperatura ambiente (media hora, aproximadamente). Las instrucciones detalladas de uso se indican en el prospecto.

Usymro no contiene conservantes; por lo tanto, cualquier medicamento no utilizado que permanezca en el vial y en la jeringa no debe utilizarse. Usymro se suministra en un vial de un solo uso estéril o en una jeringa precargada de un solo uso estéril. La jeringa, la aguja y el vial nunca deben reutilizarse. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Cuando se utilice el vial de dosis única, se recomienda una jeringa de 1 ml con una aguja de calibre 27 G, ½ pulgada (13 mm).

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest

Hungría

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Usymro 45 mg solución inyectable

EU/1/25/1957/001

Usymro 45 mg solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/25/1957/002

Usymro 90 mg solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/25/1957/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 14 Agosto 2025

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.