Waskyra 2-10 × 106 células/ml dispersión para perfusión – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Waskyra 2-10 × 10⁶ células/ml dispersión para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.1 Descripción general

Waskyra (etuvetidigén autotemcel) es una población enriquecida con células CD34⁺ autólogas modificadas genéticamente que contiene precursores hematopoyéticos y células progenitoras (HSCCP) transducidas ex vivo con un vector lentivírico que expresa el gen del síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) humano.

2.

2 Composición cualitativa y cuantitativa

Cada bolsa de perfusión de Waskyra específica del paciente contiene etuvetidigén autotemcel a una concentración dependiente del lote de células CD34⁺ autólogas modificadas genéticamente enriquecidas.

El medicamento se acondiciona en una o más bolsas de perfusión que contienen una dispersión para perfusión de 2-10 × 10⁶ células/ml de células CD34⁺ enriquecidas viables, suspendidas en una solución de crioconservante.

Cada bolsa de perfusión específica para un paciente contiene de 10 a 20 ml de dispersión para perfusión.

La información cuantitativa del medicamento, incluida la concentración dependiente del lote y el número de bolsas de perfusión a administrar, se presenta en la ficha de información del lote (LIS, por sus siglas en inglés) que acompaña al medicamento para el tratamiento.

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene 3,5 mg de sodio por ml y 55 mg de dimetilsulfóxido (DMSO) por ml (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Dispersión para perfusión.

Dispersión de transparente a ligeramente turbia, de incolora a amarilla o rosada.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Waskyra está indicado para el tratamiento de pacientes a partir de 6 meses de edad con síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) que tienen una mutación en el gen WAS, y para los que el trasplante de precursores hematopoyéticos (HSC) es apropiado pero sin disponibilidad de un donante de precursores hemotopoyéticos relacionado adecuado con compatibilidad HLA (antígeno leucocitario humano).

4.2 Posología y forma de administración

Waskyra se debe administrar en un centro de tratamiento especializado por un médico con experiencia en el trasplante de precursores hematopoyéticos (THSC) y que haya recibido formación para la administración y el control de pacientes tratados con el medicamento.

Antes de iniciar la movilización, la aféresis y el acondicionamiento de intensidad reducida, se debe confirmar que el trasplante de precursores hematopoyéticos (HSC) es adecuado para el paciente.

Los médicos se deben remitir a la ficha técnica de los medicamentos utilizados para el pretratamiento, la movilización de sangre periférica y el acondicionamiento para garantizar una orientación adecuada al paciente.

Posología

Waskyra está indicado únicamente para uso autólogo y solo se debe administrar una vez (ver sección 4.4).

El tratamiento consiste en dosis únicas para perfusión que contienen una dispersión de células CD34⁺ viables en una o más bolsas de perfusión.

La dosis de Waskyra se debe determinar en función del peso corporal del paciente en el momento de la perfusión.

La dosis mínima recomendada es de 7 × 10⁶ células CD34⁺/kg de peso corporal.

El volumen máximo de Waskyra administrado debe ser <20 % del volumen del plasma estimado del paciente (ver las secciones 4.4 y 6.6).

Para más información sobre la dosis, consulte la ficha de información del lote (LIS) que se adjunta.

Pretratamiento y acondicionamiento

El médico tratante debe confirmar que la administración de la terapia génica con HSCPC autólogos es clínicamente adecuada para el paciente antes de que se inicie el tratamiento con rituximab y el acondicionamiento (ver sección 4.4).

El acondicionamiento no debe comenzar hasta que se haya recibido y almacenado en el lugar de administración el juego completo de bolsa(s) de perfusión que constituye la dosis de Waskyra y se haya confirmado la disponibilidad de la extracción de reserva.

Movilización de sangre periférica y aféresis

Las células CD34⁺ autólogas se aíslan de la sangre periférica movilizada. Esto se logra mediante uno o varios procedimientos de aféresis después de la movilización de la sangre periférica.

Para obtener células CD34⁺ para la fabricación de medicamentos y para la reserva de células autólogas, los pacientes se deben someter a la movilización de precursores hematopoyéticos y células progenitoras (HSCPC) con factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF) y plerixafor, seguida de leucoaféresis.

Se recomienda un objetivo total de extracción de HSCCP de 40 × 10⁶ células CD34⁺/kg para la fabricación del medicamento. Además, se deben extraer al menos 3 × 10⁶ células CD34+/kg como reserva de células autólogas. Las células de reserva se pueden extraer a través de la aféresis de sangre periférica movilizada o a través de la extracción de médula ósea.

Pretratamiento con rituximab y pauta de acondicionamiento de intensidad reducida

El busulfán y la fludarabina son los medicamentos de acondicionamiento recomendados.

Prevención y tratamiento de las infecciones durante el pretratamiento

Se debe considerar el uso profiláctico y empírico de antiinfecciosos (bacterianos, fúngicos, víricos) para la prevención y el tratamiento de las infecciones, especialmente durante el periodo neutropénico posterior al acondicionamiento (ver sección 4.4). Durante la hospitalización se deben emplear medidas de control de la infección y procedimientos de aislamiento de acuerdo con las normas locales.

Premedicación

Se recomienda administrar premedicación con medicamentos antialérgicos, como clorfeniramina por vía intravenosa, de 15 a 30 minutos antes de la perfusión de Waskyra para reducir la posibilidad de una reacción alérgica a la perfusión.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Waskyra no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años.

Pacientes seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)

Waskyra no se ha estudiado en pacientes con VIH-1, VIH-2, VHB activo o VHC activo. Antes de la recogida de células para la fabricación, los pacientes se deben someter a una prueba de detección del VIH-1, el VIH-2, el VHB y el VHC, así como de cualquier otro agente infeccioso, de acuerdo con las directrices locales.

Pacientes con trastornos hematológicos graves

Waskyra no se ha estudiado en pacientes con signos de mielodisplasia, alteraciones citogenéticas características del síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda u otros trastornos hematológicos graves. No se recomienda el tratamiento con Waskyra en estos pacientes.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Waskyra en pacientes menores de 6 meses. No se dispone de datos.

Forma de administración

Waskyra se administra únicamente mediante perfusión intravenosa.

Antes de la perfusión de Waskyra, debe confirmarse que los datos identificativos del paciente coinciden con la información esencial que figura para ese paciente únicamente en las etiquetas de la(s) bolsa(s) de perfusión de Waskyra y la documentación adjunta. Cuando se necesite más de una bolsa de Waskyra, solo se debe perfundir una bolsa de medicamento cada vez. También debe confirmarse el número total de bolsas de perfusión que se van a administrar con la información específica del paciente que figura en la ficha de información del lote (LIS) (ver sección 4.4).

La perfusión de Waskyra estará programada de forma que permita un tiempo de reposo farmacológico de al menos 24 horas desde la última dosis de busulfán.

Se debe coordinar el momento de la descongelación y la perfusión de Waskyra. Se debe confirmar con antelación la hora de inicio de la perfusión y ajustarla a la descongelación, de manera que Waskyra esté disponible para la perfusión cuando el paciente esté listo. Para garantizar la viabilidad del producto, tan pronto como se complete la descongelación, se recomienda administrar Waskyra de forma inmediata. La administración se debe realizar en un plazo de 2 horas desde el momento de la descongelación.

Administración

Administre el producto como una perfusión intravenosa a través de un catéter venoso central. Cuando se facilite más de una bolsa de Waskyra, se deberá descongelar una bolsa del medicamento cada vez. Cada bolsa se debe perfundir a una velocidad de perfusión que no supere los 5 ml/kg/h, en aproximadamente 30 minutos. El equipo de administración recomendado consiste en un transfusor de sangre equipado con un filtro de 200 μm.

Los pacientes deben ser objeto de un estrecho seguimiento antes, durante y después de la perfusión. Las constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardíaca y saturación de oxígeno) y la aparición de cualquier síntoma se deben comprobar cada diez minutos durante la perfusión y cada hora, durante 3 horas, después de la perfusión (ver sección 4.4).

Se debe controlar frecuentemente a los pacientes mediante hemogramas durante al menos 6 semanas después de la perfusión o hasta la recuperación de la hematopoyesis y el tratamiento de las infecciones de acuerdo con las directrices estándar y el criterio médico (ver sección 4.4).

Para obtener instrucciones detalladas sobre la preparación, la administración, las medidas que se deben adoptar en caso de exposición accidental y la eliminación de Waskyra, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pretratamiento con terapia génica de precursores hematopoyéticos o con trasplante alogénico de HSC con evidencia de células residuales de origen de donante.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Se deben aplicar los requisitos de trazabilidad de los medicamentos de terapia celular avanzada. Con objeto de garantizar la trazabilidad, el nombre y el número de lote del producto, así como el nombre del paciente tratado, deben conservarse durante un periodo de 30 años después de la fecha de caducidad del producto.

Uso autólogo

Waskyra está destinado exclusivamente a un uso autólogo y no debe administrarse bajo ninguna circunstancia a otros pacientes. Waskyra no se debe administrar si la información de las etiquetas del producto y de la ficha de información del lote (LIS) no coincide con la identidad del paciente.

Reacciones adversas relacionadas con la edad

Es aconsejable administrar la terapia génica a una edad más temprana. El riesgo de autoinmunidad antes de la TG, así como el riesgo de reversión incompleta de la autoinmunidad clínica después de la terapia génica, parecieron ser mayores en el grupo de edad >5 años. Además, es posible que los pacientes mayores se deban someter a pruebas de cribado minuciosas para detectar enfermedades que puedan implicar un mayor riesgo de reacciones adversas al acondicionamiento.

Movilización, rituximab y medicamentos de acondicionamiento

Se deben tener en cuenta las advertencias y precauciones de la movilización, el rituximab y los medicamentos de acondicionamiento antes de planificar la recogida de células para la fabricación.

Complicaciones del catéter venoso central (CVC)

En los ensayos clínicos se han notificado infecciones y hemorragias relacionadas con el uso del CVC (ver sección 4.8). Se debe realizar un seguimiento exhaustivo a los pacientes para detectar posibles infecciones y complicaciones relacionadas con el catéter.

Reacciones de hipersensibilidad y relacionadas con la perfusión

Se sabe que el dimetilsulfóxido (DMSO), uno de los excipientes de Waskyra, puede provocar reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia. Se debe observar atentamente a los pacientes durante y después de la perfusión. Se debe realizar un seguimiento de las constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardíaca y saturación de oxígeno) y la aparición de cualquier síntoma antes de iniciar la perfusión, aproximadamente cada diez minutos durante la perfusión y cada hora, durante 3 horas, después de la perfusión.

Antes de la perfusión, se debe garantizar que el volumen total de DMSO administrado debe ser <1 % del volumen plasmático estimado del paciente. Por lo tanto, el volumen máximo de Waskyra administrado debe ser <20 % del volumen del plasma estimado del paciente (ver sección 6.6).

Citopenia prolongada y fallo del injerto

Los pacientes pueden presentar citopenias graves, incluida neutropenia grave, definida como recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <500/μl, durante varias semanas después del acondicionamiento de intensidad reducida y de la perfusión de Waskyra. Se debe controlar frecuentemente a los pacientes mediante hemogramas durante al menos 6 semanas después de la perfusión o hasta la recuperación de la hematopoyesis y el control de las infecciones de acuerdo con las directrices estándar y el criterio médico. Se debe administrar una transfusión de apoyo de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas irradiados, de acuerdo con el criterio médico y la práctica institucional.

El fallo del injerto es un riesgo potencialmente importante que se define como la imposibilidad de alcanzar un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >500 células/μl, asociado a la ausencia de signos de recuperación de la médula ósea (es decir, médula hipocelular), al día 60 después de la perfusión de Waskyra. En caso de neutropenia persistente, se debe iniciar el tratamiento con G-CSF para estimular la recuperación de la médula ósea o antes, según el criterio médico. Si el fallo del injerto y la neutropenia persisten a pesar del uso del factor de estimulación de colonias de granulocitos, se recomienda la administración de los precursores hematopoyéticos autólogos de reserva no transducidos.

Transmisión de agentes infecciosos

Aunque Waskyra se somete a pruebas de esterilidad y detección de micoplasmas, existe un riesgo de transmisión de agentes infecciosos. Por consiguiente, los profesionales sanitarios que administran Waskyra deben realizar un seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones después del tratamiento y proporcionarles el tratamiento adecuado según sea necesario.

Pruebas serológicas

Todos los pacientes se deben someter a pruebas de detección de VIH-1/2, HTLV-1/2, VHB, VHC y micoplasma antes de la movilización para garantizar la aceptación del material básico celular para la fabricación de Waskyra.

Interferencia con las pruebas del VIH

Debido a los intervalos limitados y cortos en los que la información genética es idéntica entre el vector lentivírico utilizado para crear Waskyra y el VIH, algunas pruebas de ácidos nucleicos (NAT) del VIH pueden dar un resultado falso positivo.

Por lo tanto, es probable que los pacientes que han recibido Waskyra den positivo en las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) para el VIH debido a la inserción del provirus del vector lentivírico, lo que da lugar a un falso positivo en la prueba de detección del VIH. Por lo tanto, los pacientes que han recibido Waskyra no se deben someter a pruebas de cribado de la infección por VIH mediante una prueba basada en la RCP.

Uso de antirretrovirales

Los pacientes no deben tomar medicamentos antirretrovirales desde al menos un mes antes de la movilización hasta al menos 7 días después de la perfusión de Waskyra (ver sección 4.5). Si un paciente requiere tratamiento con antirretrovirales tras la exposición al VIH/HTLV, el inicio del tratamiento con Waskyra se debe retrasare hasta que se haya realizado una prueba de inmunoelectrotransferencia y carga vírica del VIH/HTLV a los seis meses de la exposición.

Riesgo de oncogénesis insercional

Existe un riesgo teórico de leucemia o linfoma después del tratamiento con Waskyra. En caso de que se sospeche o confirme una neoplasia maligna, se debe contactar con el titular de la autorización de comercialización para obtener instrucciones detalladas sobre la recogida de muestras para el análisis del sitio de integración de vectores (ISA) y las pruebas de proliferación clonal (ver la lista de comprobación del estudio diagnóstico de las posibles neoplasias malignas y los datos de contacto del titular de la autorización de comercialización en las herramientas educativas u de asesoramiento sobre seguridad).

Donación de sangre, órganos, tejidos y células

Los pacientes tratados con Waskyra no deben donar plasma, sangre, órganos, tejidos ni células para el trasplante en ningún momento en el futuro. Esta información se proporciona en la tarjeta del paciente, que se debe entregar al paciente después del tratamiento.

Después de la administración de Waskyra

Después de la perfusión, se deben seguir los procedimientos habituales para el tratamiento de pacientes después del trasplante de HSCPC.

La carga vírica del citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (VEB), el herpes simple-6 (HSV6) y el adenovirus se determinará semanalmente mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP) en sangre periférica hasta el día +90. Si el resultado es negativo en repetidas ocasiones, el intervalo de análisis se puede prolongar después del día +90. Si el sujeto es positivo para el CMV, se administrará un tratamiento preventivo con ganciclovir, valganciclovir o foscarnet, de acuerdo con las normas locales.

Se administrará un tratamiento preventivo con rituximab si el sujeto es positivo para el VEB antes o después de la terapia génica en caso de aumento repetido de la carga vírica de VEB, de acuerdo con las normas locales.

El nivel sérico de inmunoglobulina G se debe mantener por encima de 5 g/l para evitar posibles infecciones asociadas a hipogammaglobinemia grave, resultantes de la deficiencia inmunitaria relacionada con la enfermedad, la administración del rituximab y el acondicionamiento.

Cualquier producto sanguíneo que se requiera después de la perfusión de Waskyra debe ser irradiado.

Seguimiento a largo plazo

Está previsto que los pacientes que reciban Waskyra se incluyan en un estudio posterior a la autorización y deben ser objeto de un seguimiento activo durante un máximo de 15 años después de la perfusión. Los médicos responsables del tratamiento deben programar evaluaciones clínicas anuales (que incluyan hematología, bioquímica y vigilancia de neoplasias malignas) de acuerdo con el estudio de seguridad posterior a la autorización acordado.

Herramientas educativas y de asesoramiento sobre seguridad

Se proporcionarán herramientas educativas y de asesoramiento sobre seguridad a los profesionales sanitarios que intervengan en el tratamiento con Waskyra de un paciente con WAS, a los pacientes y a sus padres o cuidadores, con el fin de facilitar la toma de decisiones informada por parte de los profesionales sanitarios y los pacientes, los padres o los cuidadores, teniendo en cuenta los beneficios y riesgos conocidos de Waskyra, y de minimizar los riesgos para los pacientes.

Contenido en sodio

Este medicamento contiene 3,5 mg de sodio por ml.

En adultos, esta dosis puede oscilar entre 35 y 560 mg de sodio por dosis, dependiendo del volumen del medicamento. Esto equivale a entre el 2 y el 28 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

El contenido teórico de sodio en el medicamento en una población pediátrica puede variar entre el 2,3 y el 56 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS para niños; sin embargo, este porcentaje puede variar en función de su peso, edad y volumen del medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

Se debe tener en cuenta la interacción farmacológica entre los medicamentos de movilización y de acondicionamiento mieloablativo.

Los pacientes no deben tomar medicamentos antirretrovirales desde al menos un mes antes de la movilización hasta al menos 7 días después de la perfusión de Waskyra (ver sección 4.4).

Vacunas vivas

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas víricas vivas durante o después del tratamiento con Waskyra. No se recomienda la vacunación con vacunas vivas durante 6 semanas antes del inicio de del medicamento de acondicionamiento para preparar el tratamiento con Waskyra, ni después del tratamiento y hasta la recuperación inmunitaria después del tratamiento con Waskyra.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos clínicos relativos al uso de Waskyra en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo en animales con etuvetidigén autotemcel.

Se debe confirmar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero antes del inicio de cada ciclo de movilización y volver a confirmarlo antes del acondicionamiento mieloablativo.

Las mujeres y los hombres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el inicio de la movilización hasta al menos 6 meses después de la administración del acondicionamiento mieloablativo. Consulte también la ficha técnica o resumen de las características del producto de los medicamentos para la movilización, el pretratamiento y el acondicionamiento mieloablativo.

Lactancia

Se desconoce si Waskyra se excreta en la leche materna humana o se transfiere al lactante. No se dispone de datos.

La lactancia materna se debe interrumpir durante el acondicionamiento y la administración de Waskyra debido a los riesgos potenciales asociados al acondicionamiento.

La decisión de amamantar después del tratamiento con Waskyra se debe comentar con el médico responsable del tratamiento, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño frente a cualquier posible acontecimiento adverso derivado de Waskyra o de la enfermedad subyacente.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre los efectos de Waskyra en la fertilidad humana. Los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina no se han evaluado en estudios con animales. Se dispone de datos sobre el riesgo de infertilidad con acondicionamiento mieloablativo. Por lo tanto, se recomienda considerar opciones para preservar la fertilidad, como la crioconservación del esperma o los óvulos, antes del tratamiento, si es posible.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Waskyra sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula. Se debe considerar el efecto de los agentes de movilización y de acondicionamiento en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El tratamiento con Waskyra va precedido de intervenciones médicas, en concreto, la recogida de precursores hematopoyéticos mediante la movilización de sangre periférica, con G-CSF con plerixafor, seguida de aféresis, pretratamiento con rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) y acondicionamiento de intensidad reducida, que conllevan sus propios riesgos. Al evaluar la seguridad de un tratamiento con Waskyra, se debe considerar el perfil de seguridad y la información sobre el producto de los medicamentos utilizados para la movilización de la sangre periférica, el pretratamiento y el acondicionamiento de intensidad reducida, además de los riesgos vinculados a la terapia génica.

Las reacciones adversas se atribuyeron a la pauta de acondicionamiento del pretratamiento (incluida la movilización/leucoaféresis) y a las condiciones del lugar de administración (infección relacionada con el producto, hemorragia en el lugar del catéter notificada con mucha frecuencia).

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de Waskyra se evaluó en 28 pacientes con WAS. La mediana de la duración del seguimiento fue de 5,67 años (intervalo: 0,37-13,26 años).

Dada la reducida población de pacientes, las reacciones adversas que figuran en la tabla que figura a continuación no ofrecen una perspectiva completa de la naturaleza y la frecuencia de esos acontecimientos.

A continuación, se enumeran las reacciones adversas según la clasificación de órganos del sistema del MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se

definen como: muy frecuentes (≥1/10) y frecuentes (≥1/100 y <1/10).

Tabla 1 Reacciones adversas atribuidas a la movilización/aféresis y al pretratamiento (G-CSF ± plerixafor, rituximab)

Tabla 2 Reacciones adversas atribuidas a una pauta de acondicionamiento de intensidad reducida (busulfán y fludarabina)

Las alteraciones en el lugar de administración más frecuentes fueron: infecciones relacionadas con el dispositivo y hemorragia en el lugar de inserción del catéter.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se dispone de datos de estudios clínicos sobre la sobredosis de Waskyra.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: no se ha asignado aún, código ATC: no se ha asignado aún

Mecanismo de acción

Etuvetidigén autotemcel es una terapia génica con una población de células CD34⁺ autólogas modificadas genéticamente ex vivo que contiene precursores hematopoyéticos y células progenitoras. Las células CD34⁺ autólogas con precursores hematopoyéticos y células progenitoras (HSCCP) se enriquecen a partir de sangre periférica movilizada del paciente y se transducen con un vector lentivírico (VLV), que introduce una o más copias del ácido desoxirribonucleico complementario (ADNc) del síndrome humano Wiskott-Aldrich (WAS) en el genoma de la célula, lo que hace que las células modificadas genéticamente sean capaces de expresar la proteína WAS funcional. Tras la administración, las células modificadas genéticamente se injertan y repoblan el compartimento hematopoyético. Estas células modificadas genéticamente

que contienen la proteína WASP (WASP) corregida se diferencian y producen progenitores linfoides y mieloides biológicamente activos cuya progenie expresa la proteína WAS.

Eficacia clínica

La eficacia de Waskyra se ha evaluado en un programa de desarrollo clínico que incluye datos de un total de 27 sujetos tratados en un ensayo clínico con una formulación nueva (n = 8), un ensayo clínico con una formulación crioconservada (n = 10) y pacientes tratados con la formulación nueva en el marco de un programa de uso compasivo (PUC) y exenciones hospitalarias (EH), denominados colectivamente «programa de acceso ampliado» (PAA) (EH, n = 3; y PUC, n = 6).

Estudio OTL-103-4

La principal prueba de eficacia procede de este ensayo clínico, en el que 10 pacientes fueron tratados con etuvetidigén autotemcel. Los 10 participantes completaron al menos 2 años de seguimiento y 8 participantes completaron 3 años de seguimiento. Seis participantes habían completado la visita de seguimiento de 5 años.

Los pacientes eran aptos si tenían un diagnóstico de WAS definido por mutación genética y al menos uno de los siguientes criterios: a) mutación grave de WAS, b) ausencia de expresión de la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich (WASP), c) puntuación clínica grave (puntuación clínica de Zhu ≥3) y ausencia de donante compatible con antígenos leucocitarios humanos idénticos para el trasplante de precursores hematopoyéticos (THSC).

La mutación génica WAS se clasificó como grave en todos los participantes excepto en uno, para el que no se conocía la gravedad de la mutación. Todos los participantes presentaban antecedentes de acontecimientos hemorrágicos, infecciones recurrentes y trastornos de la piel.

Los pacientes con disfunción de órganos finales, infección activa grave que no responde al tratamiento u otra enfermedad grave o trastorno clínico grave, neoplasia maligna (excepto cáncer de piel local) o un historial documentado de síndrome de cáncer hereditario, mielodisplasia, alteraciones citogenéticas características de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda u otros trastornos hematológicos graves se excluyeron de los estudios.

Se excluyó de los estudios a los pacientes que se habían sometido a un THSC alogénico previo, con pruebas de células residuales de origen donante o de TG anterior, así como a los pacientes con infección documentada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (ARN positivo del VIH o anticuerpos anti-p24).

Resultados

Variable principal

Las variables principales fueron la tasa anualizada de infecciones graves de 6 a 18 meses después del TG, en comparación con 1 año antes del TG y la tasa anualizada de acontecimientos hemorrágicos moderados y graves hasta 1 año después del TG, en comparación con 1 año antes del TG. La tasa de acontecimientos se estimó como el número de acontecimientos a lo largo de los años-persona de observación.

Infecciones graves: la tasa anualizada de infecciones graves disminuyó de 2,40 por año-persona de observación (PYO) en los 12 meses anteriores a la perfusión de Waskyra a 0,20 por PYO en los 6-18 meses posteriores a la perfusión de Waskyra. Todas las infecciones graves fueron de grado 3, según los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (CTCAE).

Acontecimientos hemorrágicos moderados y graves: la tasa anualizada combinada de acontecimientos hemorrágicos moderados y graves disminuyó de 0,90 acontecimientos por PYO en los 12 meses anteriores a la perfusión de Waskyra a 0,30 acontecimientos por PYO en los primeros 12 meses posteriores a Waskyra. Se notificó un acontecimiento hemorrágico grave (diarrea hemorrágica) en el periodo de >3 años en un paciente.

Variables secundarias de la eficacia principales:

Supervivencia global: los 10 participantes estaban vivos, con una mediana de duración del seguimiento de 5,02 años (intervalo de 2,32 a 5,43 años).

Tasa anualizada de infecciones graves y acontecimientos hemorrágicos moderados y graves a los 2 y 3 años después del tratamiento

La tasa anualizada de infecciones graves disminuyó de 2,40 por año-persona de observación (PYO) en los 12 meses anteriores a la perfusión a 0,10 por PYO en los 1-2 años posteriores a la perfusión y a 0 en los 2-3 años posteriores a la perfusión de Waskyra.

La tasa anualizada combinada de acontecimientos hemorrágicos moderados y graves disminuyó de 0,90 acontecimientos por PYO en los 12 meses anteriores a la perfusión a 0,20 acontecimientos por PYO en los 1-2 años siguientes a Waskyra y 0 acontecimientos por PYO en los 2-3 años posteriores a Waskyra.

Análisis integrado de todos los pacientes tratados

Se ha realizado un análisis integrado de los datos de los dos ensayos clínicos (TIGET-WAS y OTL-103-4) y de los pacientes tratados en el PAA con el fin de evaluar la eficacia clínica global de Waskyra. La población objeto de este análisis incluye a los 27 participantes que se inscribieron y fueron tratados con Waskyra.

Características de los pacientes

En la población total para el análisis integrado, la edad de los sujetos en el momento del TG osciló entre 1,0 año y 35,1 años. Dieciocho participantes tenían <5 años y nueve tenían ≥5 años, de los cuales dos eran adultos, ambos inscritos en el PAA. Por estudio, el intervalo de edad fue de 1,1 a 12,4 años en el estudio Tiget-WAS, de 1 a 9 años en el estudio OTL-103-4 y de 1,4 a 35,1 años en el PAA.

La mutación génica de WAS se clasificó como grave en 22 participantes y de gravedad desconocida en los otros cinco participantes. Veintiséis participantes tenían características clínicas graves de WAS con una puntuación de Zhu ≥3,0 al inicio y se identificó a un participante con características clínicas más leves (puntuación de Zhu de 2,0) como portador de una mutación de WAS grave.

Administración de Waskyra

Las dosis administradas fueron de entre 7,0 y 31,0 × 10⁶ células CD34⁺/kg. La dosis mediana en el ensayo TIGET-WAS fue inferior a la del ensayo OTL-103-4 y el PAA. En 5 participantes de TIGET-WAS, la fuente de células para el medicamento de TG se obtuvo de una extracción de médula ósea. La sangre periférica movilizada, que produjo un mayor número de células, fue la fuente de células CD34⁺ en los pacientes restantes de TIGET-WAS y en el ensayo OTL-103-4 y el PAA.

Resultados

Variables principales

Las variables principales para el análisis integrado fueron la supervivencia global y la tasa de infecciones graves y la tasa de acontecimientos hemorrágicos moderados y graves.

Supervivencia global: en general, la duración del seguimiento en los 26 participantes supervivientes oscila entre 2,31 y 13,26 años. Se observó una tasa de supervivencia global del 96 % (IC del 95 %: 82-99 %) tras el tratamiento con Waskyra. Un participante adulto tratado en el PAA falleció como consecuencia de un AAG mortal no relacionado con Waskyra.

Infecciones graves: la tasa anualizada de infecciones graves disminuyó de 2,00 acontecimientos por año-persona de observación (PYO) en los 12 meses anteriores a la perfusión de Waskyra a 0,12 en los 2-3 años posteriores a la perfusión de Waskyra.

Acontecimientos hemorrágicos moderados y graves: la tasa anualizada combinada de acontecimientos hemorrágicos moderados y graves disminuyó de 2,00 acontecimientos por año(s)-persona de observación (PYO) en los 12 meses anteriores a la TG a 0,16 acontecimientos por PYO en los 2-3 años posteriores a Waskyra.

Tabla 3: Análisis integrado: tasa anualizada de infecciones graves y tasa de acontecimientos hemorrágicos moderados/graves

Variables secundarias principales

Se observó un injerto duradero y estable de células corregidas genéticamente a partir de 1 mes después de la administración única de Waskyra y durante el seguimiento posterior al tratamiento, en todos los participantes evaluados (n = 26) con un periodo de seguimiento que osciló entre 2 y 9 años después de la terapia génica (TG). Todos los participantes mostraron un marcado aumento de la expresión de la WASP en las plaquetas y los linfocitos, así como un aumento del recuento de plaquetas y una mejora de la funcionalidad de los linfocitos T.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Waskyra es un medicamento de terapia génica compuesto por células autólogas que han sido modificadas genéticamente ex vivo. La naturaleza de Waskyra implica que los estudios convencionales sobre farmacocinética, absorción, distribución, metabolismo y eliminación no son aplicables.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Debido a la naturaleza de Waskyra, no era aplicable una evaluación toxicológica estándar y no se han realizado estudios de mutagénesis, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva y de toxicidad para el desarrollo convencionales.

La farmacología, toxicología y genotoxicidad de Waskyra se evaluaron in vitro e in vivo. Debido al diseño del vector lentivírico de WAS (VLV) y a la dependencia de la coexpresión de otras proteínas que interactúan, la proteína WAS no se sobreexpresa, ni siquiera en números elevados de copias del vector (NCV). Por lo tanto, no se ha observado ninguna toxicidad debida a la sobrexpresión de las proteínas.

Los estudios de toxicidad se llevaron a cabo in vivo en dos modelos diferentes de ratones knock-out de WAS trasplantados con células Lin- transducidas con VLV de WAS. Estos estudios demostraron el injerto, la diferenciación y la siembra normales de tejidos linfoides sin signos clínicos adversos, mortalidad y sin cambios patológicos relacionados con la integración del VLV de WAS. No se produjeron toxicidades ni aumentos en la tumorogénesis en ninguno de los modelos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Dimetilsulfóxido

Cloruro de sodio

Solución de albúmina humana

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.

6.3 Periodo de validez

6 meses.

Una vez descongelado, un máximo de 2 horas a temperatura ambiente (20 °C-25 °C). En el caso de los productos formulados a 2 × 10⁶ células/ml, el tiempo máximo a temperatura ambiente debe ser de 45 minutos.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Las bolsas de perfusión de Waskyra se deben conservar en la fase de vapor del nitrógeno líquido (<–130 °C) y deben permanecer congeladas hasta que el paciente esté listo para el tratamiento, a fin de garantizar que se administren células viables al paciente.

Guarde la(s) bolsa(s) de perfusión en cartucho(s) metálico(s). No abrir la bolsa de envoltura completa antes de descongelar. No vuelva a congelarlas después de la descongelación.

Para las condiciones de conservación tras la descongelación del medicamento, ver la sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Bolsa(s) de perfusión de acetato de vinilo etileno (EVA) de 50 ml con dos puertos perforables, en una bolsa de envoltura completa de EVA dentro de un cartucho metálico.

Waskyra se envía desde el lugar de fabricación al lugar de almacenamiento del centro de tratamiento en un tanque para crioconservación que puede contener varios cartuchos metálicos destinados a su uso para un solo paciente.

Cada cartucho metálico contiene una bolsa de perfusión de Waskyra.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Waskyra se debe transportar dentro de la instalación en recipientes cerrados, a prueba de roturas y a prueba de fugas.

• Este medicamento contiene glóbulos rojos humanos genéticamente modificados. Los profesionales sanitarios que manipulen Waskyra deben tomar las precauciones adecuadas (usar guantes, ropa de protección y protección ocular) para evitar la posible transmisión de enfermedades infecciosas.
• Waskyra debe permanecer a <–130 °C en todo momento, hasta que el contenido de la bolsa se descongele para la perfusión.

Definición de la dosis administrada

• Se debe tener una especial consideración del volumen de la perfusión en relación con la edad y el peso del paciente. Cuando la dosis de Waskyra que se va a perfundir sea superior a una bolsa, se debe garantizar antes de la perfusión que el volumen del medicamento que se va a perfundir sea compatible con el límite recomendado de dimetilsulfóxido, es decir, el volumen total de dimetilsulfóxido administrado debe ser <1 % del volumen del plasma estimado del paciente. Por lo tanto, el volumen máximo de Waskyra que se debe administrar debe ser <20 % del volumen del plasma estimado del paciente (ver sección 4.4).

Preparación previa a la perfusión

• Se pueden utilizar varias bolsas de perfusión para cada paciente. Cada bolsa de perfusión se proporciona dentro de una bolsa de envoltura completa que se encuentra dentro de un cartucho metálico.

• La(s) bolsa(s) de perfusión de envoltura completa se debe(n) mantener dentro del (los)

  cartucho(s) metálico(s) en la fase de vapor de nitrógeno líquido a <–130 °C hasta que esté(n) lista(s) para la descongelación y perfusión.

• Haga un recuento de todas las bolsas de perfusión y confirme que cada una de ellas se encuentre dentro de la fecha de caducidad.

Comprobación antes de la descongelación

• No saque el cartucho metálico del almacenamiento criogénico ni descongele Waskyra hasta que el paciente esté listo para la perfusión. Se debe coordinar el momento de descongelación de la(s) bolsa(s) de perfusión que contiene(n) Waskyra y de la perfusión. Confirme el tiempo de perfusión con antelación y ajuste el tiempo de inicio con la descongelación de manera que el tratamiento esté disponible para la perfusión cuando el paciente esté listo.
• Abra el cartucho metálico e inspeccione la bolsa de envoltura completa y la bolsa de perfusión para detectar cualquier pérdida de integridad antes de la descongelación. Si una bolsa de perfusión está afectada, siga las directrices locales para la manipulación de residuos de material de origen humano y póngase en contacto inmediatamente con el titular de la autorización de comercialización.
• Antes de descongelar Waskyra, se debe verificar que la identidad del paciente coincida con la información exclusiva del paciente que figura en las etiquetas del envase y en la ficha de información del lote (LIS). Waskyra es exclusivamente para uso autólogo. No descongele ni perfunda Waskyra si la información de la etiqueta específica del paciente en la bolsa de perfusión no coincide con el paciente. El número total de bolsas de perfusión que se deben administrar también se debe confirmar con la información específica del paciente en la ficha de información del lote (LIS).

Descongelación

• Después de extraerla cuidadosamente del cartucho metálico, descongele la bolsa de perfusión en su bolsa de envoltura completa hermética a 37 °C en un material de descongelación controlado hasta que no haya hielo visible en la bolsa de perfusión.
• Una vez que haya finalizado la descongelación, la bolsa se debe extraer inmediatamente del material de descongelación. Para garantizar la viabilidad del producto, tan pronto como se complete la descongelación, se recomienda administrar Waskyra de forma inmediata. La administración se debe realizar en un plazo de dos horas desde el momento de la descongelación.
• La bolsa de envoltura completa se debe abrir cuidadosamente para extraer la bolsa de perfusión, que se debe mantener a temperatura ambiente (20 °C-25 °C) hasta la perfusión. Masajee suavemente la bolsa de perfusión para volver a suspender las células. Se debe inspeccionar el contenido de la bolsa de perfusión en busca de cualquier agregado celular visible restante. Los pequeños grupos de material celular se deben dispersar con un mezclado manual suave. No agite la bolsa.
• La bolsa de perfusión no se debe lavar, centrifugar, tomar como muestra ni volver a suspender en otros medios antes de la perfusión.
• No se debe irradiar Waskyra, ya que la irradiación podría provocar la inactivación del producto.
• Si se proporciona más de una bolsa de perfusión para la dosis de tratamiento del paciente, la siguiente bolsa solo se debe descongelar después de que el contenido de la bolsa anterior se haya perfundido completamente.

Administración

• Waskyra se debe administrar como una perfusión intravenosa a través de un catéter venoso central, de acuerdo con los procedimientos estándar del lugar de administración de los productos de terapia celular.

• El equipo de administración recomendado consiste en un transfusor de sangre

  equipado con un filtro de 200 μm.

• Cada bolsa se debe perfundir por gravedad en las dos horas siguientes a la

  descongelación, incluida cualquier interrupción durante la perfusión, para mantener la máxima viabilidad del producto.

• La velocidad máxima de perfusión es de 5 ml/kg/h, y el contenido de cada bolsa se debe perfundir en aproximadamente 30 minutos.
• Cuando se requiera más de una bolsa de Waskyra, deberá descongelar una bolsa del medicamento cada vez.
• Los pacientes que no hayan estado expuestos previamente al dimetilsulfóxido se deben someter a un seguimiento exhaustivo. Se deben controlar los signos vitales (presión sanguínea, frecuencia cardíaca y saturación de oxígeno) y la aparición de cualquier síntoma durante un máximo de tres horas después de la perfusión.
• Al final de la perfusión, enjuague los restos de Waskyra que queden en la bolsa de perfusión y cualquier tubo utilizado con la solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %) para garantizar que se perfunda al paciente la mayor cantidad de células posible. Se debe tener una especial consideración del volumen de la perfusión en relación con la edad y el peso del paciente.

Precauciones que se deben tomar en la eliminación del medicamento

• El medicamento no utilizado y todo el material que haya estado en contacto con Waskyra

  (residuos sólidos y líquidos) se deben manipular y eliminar como residuos potencialmente infecciosos de conformidad con las orientaciones locales sobre la manipulación de material de origen humano.

Exposición accidental

• En caso de exposición accidental, se deben seguir las orientaciones locales sobre la manipulación de materiales de origen humano. Las superficies de trabajo y los materiales que hayan podido estar potencialmente en contacto con Waskyra se deben descontaminar con un desinfectante adecuado.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fondazione Telethon ETS

Via Varese 16/B

00185 Roma

Italia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/25/1996/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.