WAYRILZ 400 mg comprimidos recubiertos con película – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

WAYRILZ 400 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de rilzabrutinib.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 0,8 mg de amarillo anaranjado S (E 110).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido naranja, con forma de cápsula de 16,6 x 8,1 mm, con “P” grabada en una cara y “400” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

WAYRILZ está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia inmune (PTI) en pacientes adultos que son refractarios a otros tratamientos (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas.

Posología

La dosis recomendada de rilzabrutinib es de 400 mg dos veces al día.

Uso con inhibidores o inductores del CYP3A y agentes reductores del ácido gástrico

El uso recomendado con inhibidores o inductores de la enzima 3A del citocromo P450 (CYP3A) y agentes reductores de ácido gástrico se proporciona en la Tabla 1 (ver sección 4.5).

Tabla 1: Uso con inhibidores o inductores del CYP3A y agentes reductores del ácido gástrico

Dosis omitida

Si se omite una dosis de rilzabrutinib, los pacientes deben tomar la dosis omitida lo antes posible el mismo día, volviendo al calendario habitual al día siguiente. La dosis omitida y la siguiente dosis regular programada deben tomarse con más de 2 horas de diferencia. No tome una dosis adicional para compensar la dosis olvidada.

Discontinuación

Si después de 12 semanas de tratamiento, el recuento de plaquetas no ha aumentado a un nivel suficiente para evitar hemorragias clínicamente importantes, se debe discontinuar el tratamiento.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario modificar la dosis en pacientes de edad avanzada (≥65 años) (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Rilzabrutinib no se ha estudiado en ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). No se ha estudiado el uso de rilzabrutinib en ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) o grave (Child-Pugh clase C), no se debe administrar rilzabrutinib (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de rilzabrutinib en niños y adolescentes menores de 18 años de edad con PTI. Los datos actualmente disponibles para pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores se describen en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2.

Forma de administración

Rilzabrutinib es para uso por vía oral.

Los comprimidos se pueden tomar aproximadamente a la misma hora cada día con o sin alimentos (ver sección 5.2). En pacientes que experimentan síntomas gastrointestinales, tomar rilzabrutinib con alimentos puede mejorar la tolerabilidad. Se debe indicar a los pacientes que traguen los comprimidos enteros con agua. Los comprimidos se deben tragar enteros y no partidos, triturados o masticados para asegurar que se administra correctamente toda la dosis.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones graves

Se han notificado infecciones graves (incluyendo bacterianas, víricas o fúngicas) durante los estudios clínicos en pacientes adultos con PTI (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección y tratarlos adecuadamente.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento con rilzabrutinib (ver sección 4.6). Se debe verificar el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) o grave (Child-Pugh clase C), no se debe administrar rilzabrutinib (ver sección 5.2). La bilirrubina y las transaminasas deben evaluarse al inicio y según esté clínicamente indicado durante el tratamiento con rilzabrutinib. En los pacientes que desarrollen alteraciones en las pruebas hepáticas tras recibir rilzabrutinib, se debe continuar con la monitorización de dichas alteraciones, así como de los signos y síntomas clínicos, según esté clínicamente indicado.

Acortamiento del intervalo QT

En los ensayos clínicos con pacientes con PTI, no hubo cambios clínicamente significativos en el intervalo QTc. En un minucioso estudio del intervalo QT, rilzabrutinib produjo un acortamiento del intervalo QTc (ver sección 5.1). Aunque el mecanismo subyacente y la relevancia de seguridad de este hallazgo no se conocen, los médicos deben utilizarlo con precaución cuando recetan rilzabrutinib a los pacientes en riesgo de acortar aún más la duración de su QTc (p. ej., síndrome de QT corto congénito

o pacientes con antecedentes familiares de dicho síndrome).

Excipientes

Amarillo anaranjado S

Este medicamento contiene un agente colorante azoico, amarillo anaranjado S (E110), que puede provocar reacciones alérgicas.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Rilzabrutinib se metaboliza principalmente por el CYP3A.

Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rilzabrutinib

La administración conjunta de rilzabrutinib con un inhibidor moderado o potente del CYP3A aumenta las concentraciones plasmáticas de rilzabrutinib. El aumento de las concentraciones de rilzabrutinib puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a rilzabrutinib.

Inhibidores del CYP3A

La administración conjunta con un inhibidor potente del CYP3A (ritonavir) aumentó la C_máx de rilzabrutinib aproximadamente 5 veces y el AUC 8 veces en sujetos sanos.

Evite la administración conjunta de inhibidores moderados o potentes del CYP3A (p. ej., ritonavir, claritromicina, itraconazol, eritromicina, fluconazol, verapamilo, diltiazem) con rilzabrutinib. Si estos inhibidores se van a utilizar a corto plazo (como antiinfecciosos durante siete días o menos), interrumpir rilzabrutinib (ver sección 4.2).

Evite la administración conjunta de pomelo, carambola y productos que contengan estas frutas, y naranjas de Sevilla con rilzabrutinib, ya que son inhibidores moderados o potentes del CYP3A.

Inhibición de la glucoproteína P (gp-P)

Después de la administración conjunta de rilzabrutinib con un inhibidor potente de la gp-P (quinidina), se observó un aumento moderado de la exposición a rilzabrutinib, considerado no clínicamente significativo, en un 12,7 % para el ABC, en comparación con rilzabrutinib en monoterapia.

Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de rilzabrutinib

La administración conjunta de rilzabrutinib con inductores moderados o potentes del CYP3A disminuye las concentraciones plasmáticas de rilzabrutinib. La administración conjunta con un IBP disminuye las concentraciones plasmáticas de rilzabrutinib. La disminución de las concentraciones plasmáticas de rilzabrutinib puede reducir la eficacia de rilzabrutinib.

Inductores del CYP3A

La administración conjunta con un inductor potente del CYP3A (rifampicina) disminuyó la C_máx y el ABC de rilzabrutinib en aproximadamente un 80 % en sujetos sanos.

Evite la administración conjunta de rilzabrutinib con inductores moderados o potentes del CYP3A (p. ej., carbamazepina, rifampicina, fenitoína) (ver sección 4.2.)

Agentes reductores de ácido gástrico

La solubilidad de rilzabrutinib disminuye con el aumento del pH. La administración conjunta con un IBP (esomeprazol) redujo el ABC de rilzabrutinib en un 51 % en sujetos sanos. La administración conjunta de rilzabrutinib con un H2RA (famotidina) redujo el ABC de rilzabrutinib en aproximadamente un 36 % y no se observó ningún cambio significativo en la exposición a rilzabrutinib si se administraba al menos 2 horas antes de famotidina.

Evite la administración conjunta de rilzabrutinib con IBP. Si es necesario el tratamiento con un agente reductor de ácido gástrico, considere la posibilidad de utilizar un H2RA. Rilzabrutinib se debe administrar al menos 2 horas antes de tomar un H2RA (ver sección 4.2). No se ha estudiado el efecto de la elevación del pH gástrico con antiácidos sobre la farmacocinética de rilzabrutinib y puede ser similar al observado con famotidina (H2RA). Por lo tanto, se recomienda tomar rilzabrutinib al menos 2 horas antes de tomar el antiácido.

Agentes que pueden tener sus concentraciones plasmáticas alteradas por rilzabrutinib

Sustratos del CYP3A

Rilzabrutinib es tanto un inhibidor como un inductor in vitro de la enzima CYP3A4. La administración conjunta de una dosis única de 400 mg de rilzabrutinib con un sustrato del CYP3A (midazolam) aumentó la exposición al sustrato 1,7 veces en sujetos sanos. Cuando se administró midazolam 2 horas después de la dosis de rilzabrutinib, se produjo un aumento de la exposición a midazolam de aproximadamente 2,2 veces. El efecto de una pauta posológica de dosis múltiples de rilzabrutinib sobre la actividad del CYP3A4 no se evaluó en ensayos clínicos. Se debe tener precaución si se administra conjuntamente rilzabrutinib con sustratos del CYP3A con un margen terapéutico estrecho (p. ej., ciclosporina).

Sustratos transportadores

Rilzabrutinib ha mostrado potencial para inhibir los transportadores de gp-P, BCRP y OATP1B3 in vitro. Existe un posible riesgo de interacciones fármaco-fármaco, por lo tanto, se debe tener precaución al administrar conjuntamente rilzabrutinib con sustratos sensibles de gp-P, BCRP u OATP1B3 con un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, digoxina, ciclosporina, tacrólimus) (ver sección 5.2).

Anticonceptivos hormonales

Se desconoce el efecto de rilzabrutinib sobre las concentraciones plasmáticas de los anticonceptivos orales hormonales. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo alternativo o adicional altamente eficaz durante el tratamiento y durante al menos un mes después de suspender el tratamiento con rilzabrutinib (ver sección 4.6).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento con rilzabrutinib y durante 1 mes después de finalizar el tratamiento (ver sección 4.5 respecto a la posible interacción con anticonceptivos hormonales). Se debe verificar el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento.

Embarazo

No se recomienda Rilzabrutinib durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan anticonceptivos. Según los estudios no clínicos disponibles en animales, puede existir un riesgo para el feto (ver sección 5.3). No hay datos sobre el uso de rilzabrutinib en mujeres embarazadas.

Lactancia

No se dispone de datos sobre la presencia de rilzabrutinib o sus metabolitos en la leche materna, los efectos sobre la producción de leche o sobre el lactante. No se pueden extraer conclusiones sobre la seguridad del uso de rilzabrutinib durante la lactancia. Rilzabrutinib solo debe utilizarse durante la lactancia si los beneficios potenciales para la madre superan los riesgos potenciales, incluidos aquellos para el niño lactante.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de rilzabrutinib sobre la fertilidad humana. Se estudiaron los efectos de rilzabrutinib sobre la fertilidad masculina y femenina en ratas a dosis de hasta 300 mg/kg/día [dosis equivalente en humanos (DEH) de 48 mg/kg/día]. Los estudios en animales no indican ningún efecto sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Rilzabrutinib puede tener una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado mareo leve en algunos pacientes que toman rilzabrutinib, lo cual debe tenerse en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para conducir o manejar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea (34,5%), náuseas (25,4%), cefalea (18,3%), COVID-19 (15,5%), dolor abdominal (15,8%), artralgia (11,3%) y nasofaringitis (11,6%). Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción de rilzabrutinib, que se produjeron cada una en 2 pacientes (0,7 %), fueron diarrea, náuseas, cefalea y neumonía.

Tabla de reacciones adversas

A menos que se indique lo contrario, las siguientes frecuencias de reacciones adversas se basan en los 284 pacientes con PTI expuestos a rilzabrutinib en los ensayos clínicos en fase I/II y fase III (ver sección 5.1). La mediana de la duración de la exposición fue de 6,6 meses (intervalo de <1 mes a 70,8 meses).

Las reacciones adversas se organizan de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas (COS) principal para cada término preferente en MedDRA. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia dentro de cada COS y se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2: Tabla de reacciones adversas al fármaco

*Debido a aspergilosis en 2 casos

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

Entre los pacientes expuestos a rilzabrutinib, las reacciones adversas a la infección más frecuentes fueron COVID-19 (15,5 %) y nasofaringitis (11,6 %). La mayoría de las infecciones fueron de grado 1

o 2 y se resolvieron en un plazo de 8 días. Para aquellos que experimentaron una reacción adversa de infección, la mediana del tiempo hasta la aparición fue de 2,9 meses (intervalo de 1 día; 41,7 meses). En el periodo doble ciego del estudio LUNA-3, se produjo un grado 2 o superior en el 17,3 % y el 14,5 % del grupo de rilzabrutinib y en el grupo de placebo, respectivamente. Se produjo un grado 3 o superior en el 3,8 % de los pacientes del grupo de rilzabrutinib y ninguno en el grupo de placebo. En el estudio LUNA-3 doble ciego, la reacción adversa de infección grave de grado 3 o mayor ocurrió en 2 pacientes (1,5%) en el grupo de rilzabrutinib, incluyendo un caso mortal de neumonía debido a aspergilosis y COVID-19, y ninguno en el grupo placebo.

Trastornos gastrointestinales

Entre los pacientes expuestos a rilzabrutinib, las reacciones adversas GI más frecuentes fueron diarrea (34,5 %), náuseas (25,4 %) y dolor abdominal (15,8 %). La mayoría de las reacciones GI fueron de grado 1 y se resolvieron con una mediana de duración de 19 días para náuseas, 12 días de dolor abdominal y aproximadamente 7 días para diarrea. Para aquellos que experimentaron una reacción adversa GI, la mediana del tiempo hasta la aparición de alteraciones GI fue de 4 días (de 1 día; 12,7 meses).

Erupción cutánea

Entre los pacientes expuestos a rilzabrutinib, la erupción cutánea (incluida erupción maculopapular, erupción papular, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, eritema, eritema nodoso, urticaria) no fue grave. Todas fueron de grado 1 o 2. Para aquellos que experimentaron una reacción adversa de erupción cutánea, la mediana del tiempo hasta la aparición fue de 3,4 meses (rango: 6 días; 57,7 meses).

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Entre los pacientes expuestos a rilzabrutinib (n=284), 51 (17,9%) pacientes tenían a partir de 65 años de edad. En estos pacientes de edad avanzada, 2 (3,9%) pacientes experimentaron reacciones adversas graves de neumonía. En pacientes menores de 65 años de edad, 2 (0,9%) pacientes tuvieron reacciones adversas graves de neumonía y COVID-19.

Población pediátrica

En pacientes pediátricos con PTI de 12 años de edad y mayores, el perfil de reacciones adversas fue generalmente similar al observado en adultos. Debido a los datos pediátricos limitados, el perfil de seguridad en esta población no ha sido completamente caracterizado. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron nasofaringitis (7/30; 23,3%), vómitos (7/30; 23,3%) y náuseas (10/30; 33,3%). Todas las reacciones adversas fueron de Grado 1 o 2, y todos los pacientes se recuperaron. Hubo 1 caso de neumonía no grave de Grado 2.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No hay antídoto específico para la sobredosis de rilzabrutinib. En caso de sobredosis, monitorizar estrechamente al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y el tratamiento sintomático adecuado de inmediato.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: aún no asignado, código ATC: aún no asignado

Mecanismo de acción

La tirosina quinasa de Bruton (BTK) es una molécula de señalización intracelular de los linfocitos B y las células inmunitarias innatas. En los linfocitos B, la señalización de la BTK da lugar a la supervivencia, proliferación y maduración de los linfocitos B. En las células inmunitarias innatas, la BTK participa en vías inflamatorias que incluyen la señalización de receptores tipo toll, la señalización de receptores Fc gamma y la activación del inflamasoma NLRP3.

Rilzabrutinib es un inhibidor selectivo, covalente y reversible de la BTK, con un tiempo de unión a la BTK adaptado para reducir los efectos no deseados. En la PTI, rilzabrutinib interviene en su efecto terapéutico a través de la Modulación Inmunitaria Múltiple al inhibir la activación de los linfocitos B, la interrupción de la fagocitosis mediada por FcγR y la potencial mejoría de la inflamación crónica asociada a la PTI.

Efectos farmacodinámicos

Electrofisiología cardíaca

En el “Estudio de QT total”, la administración conjunta de 400 mg de rilzabrutinib y el inhibidor del CYP3A (ritonavir) dio lugar a una exposición plasmática 8 veces mayor que la administración de rilzabrutinib solo. En estas condiciones, no se prolongó el intervalo QTc medio a ningún efecto clínicamente relevante. En este mismo estudio, se observó un acortamiento dependiente de la concentración en el intervalo QTc con un acortamiento máximo de –10,2 ms (IC del 90 %: –12,24, –8,16) después de la dosis supraterapéutica (combinación de rilzabrutinib y ritonavir 100 mg)]. El acortamiento fue menor [–7,3 ms (IC del 90 %: –9,33, –5,19)] con la dosis de 400 mg de rilzabrutinib dos veces al día.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de rilzabrutinib en pacientes adultos con trombocitopenia inmune primaria persistente o crónica (PTI) fueron evaluadas en un estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego (DC), controlado con placebo, de grupos paralelos, que consistió en 24 semanas de tratamiento ciego, seguido de un periodo abierto (PA) de 28 semanas y un periodo de extensión a largo plazo (ELP) durante los cuales todos los pacientes recibieron rilzabrutinib (estudio LUNA 3). Los pacientes incluidos en este estudio no presentaron una respuesta sostenida previa ni a inmunoglobulina intravenosa (IgIV/anti-D) ni a corticoesteroides (CE), o presentaron intolerancia documentada o respuesta insuficiente a cualquier ciclo adecuado de tratamiento estándar para la PTI.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 a rilzabrutinib o placebo y la aleatorización se estratificó con respecto a la esplenectomía previa y la gravedad de la trombocitopenia.

Se permitieron medicamentos concomitantes para la PTI [CE orales y/o agonistas del receptor de trombopoyetina (AR-TPO)] a dosis estables al menos 2 semanas antes del inicio del estudio y durante todo el periodo DC. Se permitió el tratamiento de rescate.

Solo los pacientes que respondieron durante las primeras 12 semanas del periodo DC pudieron continuar con el tratamiento DC hasta la semana 24 antes de entrar en el periodo abierto (PA). Aquellos que no respondieron pudieron entrar en el periodo abierto (PA) en la semana 13 o retirarse del estudio. Después de completar el periodo abierto (PA), los pacientes aptos podían continuar en el periodo de ELP.

En el estudio LUNA 3, 202 pacientes fueron aleatorizados y tratados, 133 en el grupo de rilzabrutinib y 69 en el grupo de placebo. Al inicio, la mediana de edad era de 47 años (intervalo: de 18 a 80 años), el 62,9 % eran mujeres, el 61,9 % eran caucásicos y el 31,7 % asiáticos. De los 202 pacientes, el 15,8 % (rilzabrutinib) y el 21,7 % (placebo) tenían 65 años o más, mientras que el 4,5 % (rilzabrutinib) y el 4,3 % (placebo) tenían 75 años o más.

Al inicio, la mayoría (92,6 %) de los pacientes presentaban PTI crónica, con una mediana de tiempo desde el diagnóstico de PTI de 7,69 años (intervalo: 0,3, 52,2 años) y el 27,7 % se había sometido a esplenectomía. La mediana del recuento plaquetario fue de 15 300/μl, con casi la mitad (48 %) por debajo de 15 000/μl. Veinticuatro pacientes (11,9 %) solo habían recibido un tratamiento previo y 178 pacientes (88,1 %) habían recibido ≥2 tratamientos previos. La mediana del número de tratamientos previos, incluida la esplenectomía, fue de 4 (intervalo: de 1 a 15). Los tratamientos previos para la PTI variaron, siendo los tratamientos previos más frecuentes CS (95,5 %), AR-TPO (68,8 %), IgIV o inmunoglobulinas anti-D (55,4 %) y anticuerpos monoclonales anti-CD20/rituximab (35,1 %). Además, al inicio, el 65,8 % de los pacientes recibieron CS y TPO-RA. Las características iniciales fueron, generalmente, similares en ambos grupos.

Durante el periodo DC, la mediana de la duración de la exposición fue de 98 días (intervalo: de 22 a 182) y de 84 días (intervalo: de 17 a 173) para el grupo de rilzabrutinib y el grupo de placebo, respectivamente. La duración acumulada de la exposición al tratamiento fue de 44,3 años-participante y 17,9 años-participante para el grupo de rilzabrutinib y el grupo de placebo, respectivamente. Todos los pacientes tratados con rilzabrutinib recibieron 400 mg dos veces al día. Además, el 39,8 % de los pacientes recibieron rilzabrutinib sin CE o AR-TPO, el 25,6 % recibieron rilzabrutinib y CE, el 18,8 % recibieron rilzabrutinib y AR-TPO y el 15,8 % recibieron rilzabrutinib y tanto CE como AR-TPO.

Durante las primeras 12 semanas del periodo DC, 85 pacientes (63,9 %) y 22 pacientes (31,9 %) del grupo de rilzabrutinib y del grupo de placebo, respectivamente, alcanzaron una respuesta del recuento plaquetario (≥50 000/μl o entre 30 000/μl y <50 000/μl y se duplicaron con respecto al valor inicial). Entre los pacientes que respondieron durante el periodo DC, la mediana de tiempo hasta la respuesta plaquetaria fue de 15 días y 50 días para el grupo de rilzabrutinib y el grupo de placebo, respectivamente. Los pacientes que alcanzaron una respuesta del recuento plaquetario en la semana 13 fueron elegibles para continuar con el periodo DC. Cincuenta y cinco (41,4%) y cincuenta y cinco (79,7%) pacientes en los grupos de rilzabrutinib y placebo, respectivamente, interrumpieron el período DC debido a que no alcanzaron los criterios predefinidos de respuesta plaquetaria y/o debido a la falta de respuesta según el criterio del investigador. Estos individuos se contabilizaron como fracaso del tratamiento en el análisis de la variable primaria.

En el estudio LUNA 3, la variable principal fue la respuesta plaquetaria duradera. Una respuesta plaquetaria duradera fue la consecución de un recuento plaquetario semanal ≥50 000/μl durante al menos 8 de las últimas 12 semanas del periodo DC de 24 semanas en ausencia de tratamiento de rescate. La proporción de pacientes que lograron una respuesta duradera fue significativamente mayor en el grupo de rilzabrutinib (23,3%) en comparación con el grupo de placebo (0%) durante el periodo DC (ver Tabla 3 y la Figura 1 para los resultados del estudio). Un porcentaje numéricamente mayor de pacientes que recibieron rilzabrutinib con CE y/o AR-TPO concomitantes tuvieron una respuesta plaquetaria duradera (27,5%) en comparación con aquellos que tomaron rilzabrutinib en monoterapia (17%).

Las variables secundarias clave incluyeron la persistencia de la respuesta plaquetaria, el inicio de la respuesta clínica, el uso del tratamiento de rescate y los resultados notificados por el paciente relacionados con la fatiga y el sangrado (ver Tabla 3 para conocer los resultados del estudio).

Tabla 3: Resultados del estudio LUNA 3 durante el periodo DC de 24 semanas: población IDT adulta

¹ Se define como la proporción de participantes capaces de lograr recuentos plaquetarios ≥50 000/μl para ≥2 tercios de al menos 8 mediciones semanales programadas realizadas de plaquetas durante las últimas 12 semanas del periodo de tratamiento doble ciego de 24 semanas en ausencia de tratamiento de rescate, siempre que al menos 2 mediciones semanales programadas de plaquetas disponibles sean

≥50 000/μl durante las últimas 6 semanas del periodo de tratamiento doble ciego de 24 semanas. ² Recuento de plaquetas ≥50 000/μl o entre 30 000 μl y <50 000/μl y al menos el doble con respecto al inicio en ausencia de tratamiento de rescate.

³ Recuento plaquetario ≥30 000/μl y al menos el doble desde el inicio en ausencia de tratamiento de rescate. ⁴ MC: Menos cuadrado

⁵ NA: No alcanzado

⁶ La escala de sangrado de la PTI (IBLS) es un cuestionario de evaluación de sangrados, con puntuaciones que oscilan entre 0 y 2, donde las puntuaciones más altas indican una mayor presencia de sangrado marcado; promedio en todos los lugares anatómicos.

Después del periodo DC, 180 pacientes entraron en el periodo PA (115 pacientes del grupo de rilzabrutinib y 65 pacientes del grupo de placebo en el periodo DC) con una duración acumulada de la exposición al tratamiento de 75,6 años-participante. De estos 180 pacientes, 115 completaron el periodo de PA de 28 semanas.

En el PA, 14/65 (21,5 %) pacientes del grupo de placebo lograron una respuesta duradera después de haber estado expuestos a rilzabrutinib y 10/84 (11,9 %) pacientes del grupo de rilzabrutinib lograron una respuesta duradera a pesar de no lograr una respuesta duradera durante el periodo DC.

Población pediátrica

En el Estudio LUNA 3, también se evaluaron pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores con PTI persistente o crónica. Los pacientes pediátricos incluidos tenían PTI de una duración ≥6 meses y no mantuvieron una respuesta a IgIV/anti-D o CS, o presentaban intolerancia documentada. Un total de 30 pacientes pediátricos fueron aleatorizados (rilzabrutinib: 18 pacientes, placebo: 12 pacientes) y tratados en el período de tratamiento DB de 24 semanas, seguido de un período OL de 28 semanas, y posteriormente un período de seguimiento de seguridad de 4 semanas o LTE.

La variable principal fue la respuesta plaquetaria duradera definida como alcanzar recuentos plaquetarios ≥50 000/μL durante al menos 8 de las últimas 12 semanas del período DB de 24 semanas en ausencia de terapia de rescate. La proporción de pacientes que alcanzaron respuesta plaquetaria duradera durante el período DB de 24 semanas fue del 11,1% (2/18) en el grupo de rilzabrutinib y del 0% en el grupo placebo, resultando en una diferencia del 11,1% (IC 95%: -3,41, 25,63). En el período OL, el 16,7% (2/12) de los pacientes del grupo placebo alcanzaron una respuesta duradera después de ser expuestos a rilzabrutinib (IC 95%: 2,09, 48,41), y el 11,1% (2/18) de los pacientes en el grupo de rilzabrutinib alcanzaron una respuesta duradera a pesar de no haber alcanzado respuesta duradera durante el período DB (IC 95%: 1,38, 34,71). Basándose en los datos pediátricos limitados de PTI, no se puede extraer ninguna conclusión con respecto a la eficacia en PTI en la población pediátrica (ver sección 4.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se estimó que la media de C_máx (%CV) y ABC24h (%CV) en estado estacionario era de 150 ng/ml (56 %) y 1540 ng.h/ml (57,5 %), respectivamente, para la población con PTI. La acumulación, reflejada por el cambio en las concentraciones medianas máximas, fue 1,3 veces mayor después de la administración de la dosis de 400 mg 2 veces al día. Rilzabrutinib muestra aproximadamente aumentos proporcionales a la dosis en la exposición en el intervalo de dosis de 300 mg a 600 mg.

Absorción

La biodisponibilidad oral absoluta de rilzabrutinib fue del 4,73 %. La mediana del tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas de rilzabrutinib (T_máx) fue de 0,5 a 2,5 horas.

Efecto de los alimentos

No se observaron diferencias clínicamente significativas en el ABC o la C_máx de rilzabrutinib tras la administración de un único comprimido de 400 mg con una comida rica en grasas y en calorías en comparación con la administración en ayunas. El T_máx resultante se retrasó en 1,5 horas.

Distribución

El volumen de distribución en la fase terminal (Vz) después de la administración intravenosa es de 149 l. La unión a proteínas plasmáticas in vitro de rilzabrutinib es del 97,5 %, principalmente unido a la albúmina sérica humana, y el cociente sangre/plasma es de 0,786.

Metabolismo

Rilzabrutinib se metaboliza predominantemente por las enzimas CYP3A.

Eliminación/Excreción

Rilzabrutinib se elimina rápidamente del plasma, con una t_1/2 de aproximadamente 3 a 4 horas.

Tras la administración de una dosis única de rilzabrutinib marcado con 14C, la radioactividad se excretó predominantemente en las heces (~86 %) y, en menor medida, en la orina (~5 %) y la bilis (~6 %). Aproximadamente el 0,03 % de rilzabrutinib se excreta sin cambios por la orina.

Poblaciones especiales

Según el análisis FC poblacional, el sexo, el peso corporal (intervalo de 36-140 kg), la raza/etnia y la edad (intervalo de 12-80 años) no tuvieron ningún efecto significativo sobre la FC de rilzabrutinib. La FC de rilzabrutinib en las poblaciones china y japonesa es similar a la de la población caucásica.

Insuficiencia hepática

La exposición a rilzabrutinib aumentó aproximadamente 1,5 veces en la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) y aproximadamente 4,5 veces en la insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). No se ha estudiado el uso de rilzabrutinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal leve (60-90 ml/min) o moderada (30-60 ml/min) participaron en ensayos clínicos con rilzabrutinib. El análisis farmacocinético poblacional sugiere que la insuficiencia renal leve o moderada no afecta a la exposición a rilzabrutinib.

Población pediátrica

Rilzabrutinib no ha sido evaluado en pacientes menores de 12 años de edad. La farmacocinética fue evaluada en 18 pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores que recibieron rilzabrutinib 400 mg dos veces al día. Tras la administración oral, la C_máx media estimada y el AUC24h en estado estacionario fueron 112 ng/mL (74%) y 808 ng.h/mL (50%), respectivamente.

Inhibición de transportadores

Rilzabrutinib demostró in vitro ser un sustrato de la gp-P y, en menor medida, potencialmente un sustrato de BCRP. Rilzabrutinib no fue un sustrato para OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ni BSEP. Rilzabrutinib mostró in vitro potencial para inhibir la gp-P, OATP1B1, OATP1B3 y BSEP. Sin embargo, las simulaciones de PBPK sugieren que rilzabrutinib no tiene ningún efecto relevante sobre el sustrato de gp-P, BCRP, OATP1B1 y OATP1B3 (ver sección 4.5).

Relación farmacocinética/farmacodinámica

Exposición plasmática y ocupación de BTK

Rilzabrutinib tiene una corta duración de la exposición sistémica con una larga duración de la acción sobre la diana debido a su lenta disociación de la BTK. A dosis terapéuticas en participantes sanos, se observó una ocupación duradera de la BTK en células mononucleares de sangre periférica durante un periodo de 24 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad general

En el estudio toxicológico de dosis repetidas de 6 meses en ratas, se identificaron como órganos diana el esófago (hemorragia), el duodeno (hemorragia), el estómago (hemorragia), el cerebro (inflamación; inflamación neutrofílica), el útero (distendido, piometra), el cérvix (útero distendido), la vagina (útero distendido) y los ovarios (útero distendido). El nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) fue de 150 mg/kg/día (margen de exposición ABC de 4,5 veces) para los machos y de 50 mg/kg/día (margen de exposición ABC de 3,7 veces) para las hembras. No se observaron cambios relacionados con rilzabrutinib, a excepción del cerebro, al final del periodo de recuperación de 4 semanas. No se observaron indicios de neurodegeneración o alteración celular en el cerebro.

En un estudio de dosis repetidas de 9 meses en perros, se identificaron el estómago (aumento de linfocitos intraepiteliales con atrofia de la mucosa) y el hígado (pigmento de células de Kupffer, hipertrofia celular de Kupffer y aumento de ALT y AST) como órganos diana. El NOAEL de este estudio se consideró de 30 mg/kg/día (margen de exposición ABC de 0,4 a 0,5 veces). Al final del periodo de recuperación de 4 semanas, con la excepción del pigmento de las células de Kupffer, los hallazgos hepáticos y gástricos se habían revertido.

Carcinogenicidad/genotoxicidad

Rilzabrutinib no fue mutagénico en un ensayo de mutagenicidad inversa bacteriana (Ames) in vitro, no fue clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica de linfocitos periféricos humanos in vitro, ni fue clastogénico en un ensayo de micronúcleos de médula ósea en ratas in vivo.

Rilzabrutinib no fue carcinogénico en un estudio con ratones transgénicos de 6 meses de duración. En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, se observaron adenomas y carcinomas de tiroides relacionados con rilzabrutinib en ratas macho a 100 mg/kg/día (margen de exposición ABC de 2,4 veces). La dosis no carcinogénica se consideró de 30 mg/kg/día (margen de exposición ABC de 0,64 veces) para los machos y de 5 mg/kg/día (margen de exposición ABC de 0,13 veces) para las hembras. El análisis transcriptómico sugiere que los tumores tiroideos en ratas derivan de la perturbación mediada por rilzabrutinib en el mantenimiento de la hormona tiroidea. Como se descubrió que este efecto no genotóxico es específico para ratas con un mecanismo que no se considera relevante para humanos, por lo tanto, el potencial de tumores tiroideos en humanos se considera bajo. En este estudio, se observó eritrocitosis como hallazgo no neoplásico en los ganglios linfáticos mesentéricos.

Toxicidad para el desarrollo y la reproducción

En el estudio combinado de fertilidad en ratas macho y hembra, no se observaron efectos relacionados con rilzabrutinib para ningún parámetro reproductivo. El NOAEL para fertilidad, rendimiento reproductivo y desarrollo embrionario temprano se consideró de 300 mg/kg/día (DEH 48 mg/kg/día), la dosis más alta evaluada.

En estudios definitivos de toxicidad embriofetal en ratas y conejos, no se observaron desarrollos fetales ni malformaciones externas, viscerales o esqueléticas fetales relacionados con rilzabrutinib. Los NOAEL de desarrollo embriofetal fueron de 300 y 100 mg/kg/día en ratas y conejos, respectivamente, que fueron las dosis más altas evaluadas. Los cocientes de exposición (ABC) en el NOAEL embriofetal en comparación con la exposición clínica humana a 400 mg 2 veces al día fueron de 11,1 y 4,5 veces, en ratas y conejos, respectivamente. Se observaron variaciones esqueléticas de relevancia desconocida en los mismos niveles de dosis más altos. Las variaciones consistieron en un cambio en el número de vértebras torácicas y lumbares (ratas y conejos) y un aumento en la incidencia de pares de costillas supernumerarias (ratas). No se observaron tales variaciones a 150 y 30 mg/kg/día (11,9 y 0,24 veces la exposición clínica a 400 mg dos veces al día, respectivamente) en ratas y conejos. En un estudio exploratorio de búsqueda del intervalo embriofetal en ratas, se observó un aumento de la pérdida posterior a la implantación y una incidencia de resorción temprana, así como una disminución del peso fetal a 500 mg/kg/día (margen de exposición ABC de 21,8 veces). Se observaron cambios fetales externos, viscerales y esqueléticos con 500 mg/kg/día. No se observaron malformaciones a ≤150 mg/kg/día (margen de exposición ABC de 10 veces). En un estudio exploratorio de búsqueda del rango embriofetal en conejos, se observó un ligero aumento en la incidencia de resorción temprana a 150 mg/kg/día (margen de exposición ABC de 5,6 veces). Se observaron cambios viscerales fetales con 150 mg/kg/día (margen de exposición ABC de 5,6 veces).

En un estudio de toxicidad del desarrollo pre/posnatal que investiga los efectos de rilzabrutinib administrado por vía oral, la toxicidad sistémica materna (F0) NOAEL se consideró de 50 mg/kg/día (DEH 8,1 mg/kg/día). El NOAEL para la toxicidad neonatal/del desarrollo F1 se consideró de 150 mg/kg/día (DEH 24,2 mg/kg/día) y los NOAEL para la toxicidad del sistema parental F1, la toxicidad reproductiva F1 y la toxicidad embrionaria F2 se consideraron de 300 mg/kg/día (DEH 48 mg/kg/día).

Otros estudios de toxicidad

Rilzabrutinib no mostró ningún potencial de fototoxicidad en la prueba de fototoxicidad de captación de rojo neutro 3T3 in vitro.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E 460(i))

Crospovidona (Tipo A) (E 1202)

Fumarato de estearilo y sodio

Recubrimiento de película

Alcohol polivinílico (E 1203)

Macrogol (E 1521)

Dióxido de titanio (E 171)

Talco (E 553b)

Amarillo anaranjado S (E 110)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial para su conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio blanco opaco de cloruro de polivinilo (PVC)/policlorotrifluoroetileno (PCTFE)- en un estuche de cartón con símbolos de sol/luna que contiene 28 comprimidos recubiertos con película.

Tamaños de envase:

Tamaños de envase de 28 comprimidos recubiertos con película.

Cada envase contiene:

• 28 comprimidos recubiertos con película
• 56 comprimidos recubiertos con película (2 envases de 28)
• 196 comprimidos recubiertos con película (7 envases de 28).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. No se requieren precauciones especiales para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Ámsterdam

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/25/1974/001

EU/1/25/1974/002

EU/1/25/1974/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22/12/2025

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada sobre este medicamento está disponible en el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu