AJOVY 225 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AJOVY 225 mg solución inyectable en jeringa precargada

AJOVY 225 mg solución inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una jeringa precargada contiene 225 mg de fremanezumab.

Una pluma precargada contiene 225 mg de fremanezumab.

Fremanezumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable)

Solución entre transparente y opalescente, entre incolora y ligeramente amarilla con un pH de 5,5 y una osmolalidad de 300‑450 mOsm/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

AJOVY está indicado para la profilaxis de la migraña en adultos con al menos cuatro días de migraña al mes.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la migraña.

Posología

El tratamiento está indicado en pacientes con al menos cuatro días de migraña al mes al inicio del tratamiento con fremanezumab.

Se dispone de dos opciones de pauta posológica:

• 225 mg una vez al mes (pauta posológica mensual), o
• 675 mg cada tres meses (pauta posológica trimestral).

Al cambiar de pauta posológica, la primera dosis de la nueva pauta debe administrarse en la siguiente fecha de administración prevista de la pauta anterior.

Cuando se inicie el tratamiento con fremanezumab, se puede continuar el tratamiento concomitante para la prevención de la migraña si el prescriptor lo considera necesario (ver sección 5.1).

El beneficio terapéutico debe evaluarse en un plazo de tres meses desde el inicio del tratamiento. La eventual decisión de continuar con el tratamiento se debe tomar de forma individualizada en cada paciente. Se recomienda evaluar la necesidad de continuar con el tratamiento de forma periódica a partir de entonces.

Dosis olvidada

Si se olvida administrar una inyección de fremanezumab en la fecha prevista, la administración debe reanudarse lo antes posible con la dosis y la pauta indicadas. No se debe administrar una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Se dispone de datos limitados sobre el uso de fremanezumab en pacientes ? 65 años. Teniendo en cuenta los resultados del análisis de farmacocinética poblacional, no es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal o hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada o insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de AJOVY en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía subcutánea.

AJOVY se administra únicamente mediante inyección subcutánea. No debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular. AJOVY puede inyectarse en áreas del abdomen, del muslo o del brazo que no sean dolorosas a la palpación ni presenten hematomas, enrojecimiento o induración. En caso de inyecciones múltiples, debe alternarse el lugar de inyección.

Los pacientes pueden autoadministrarse la inyección si un profesional sanitario les enseña la técnica de autoinyección subcutánea. Para más instrucciones sobre la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Hipersensibilidad

Se han notificado con poca frecuencia reacciones de hipersensibilidad tales como exantema, prurito, urticaria y tumefacción con fremanezumab (ver sección 4.8). La mayoría de las reacciones se notificaron entre varias horas y un mes después de la administración y fueron leves o moderadas, pero algunas dieron lugar a la interrupción de la administración o requirieron tratamiento con corticosteroides. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, debe considerarse la interrupción de la administración de fremanezumab e iniciarse el tratamiento apropiado.

Enfermedades cardiovasculares importantes

Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes que padecían ciertas enfermedades cardiovasculares importantes (ver sección 5.1). No se dispone de datos de seguridad en estos pacientes.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios clínicos formales de interacciones farmacológicas con AJOVY. No se esperan interacciones farmacocinéticas debido a las características de fremanezumab. Además, el uso concomitante de tratamientos agudos para la migraña (en concreto, analgésicos, derivados ergotamínicos y triptanes) y medicamentos preventivos para la migraña durante los estudios clínicos no afectó a la farmacocinética de fremanezumab.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Hay datos limitados relativos al uso de AJOVY en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de AJOVY durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si fremanezumab se excreta en la leche materna. Se sabe que la IgG humana se excreta en la leche materna durante los primeros días después del nacimiento, para disminuir a concentraciones bajas poco después; por lo tanto, no se puede excluir el riesgo en niños lactantes durante este breve periodo. Posteriormente, podría considerarse el uso de fremanezumab durante la lactancia solo si es clínicamente necesario.

Fertilidad

No hay datos de fertilidad en seres humanos. Los datos no clínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de AJOVY sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se ha tratado a un total de más de 2.500 pacientes (más de 1.900 pacientes‑años) con AJOVY en estudios de registro. Más de 1.400 pacientes recibieron tratamiento durante al menos 12 meses.

Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas de forma frecuente fueron reacciones locales en el lugar de inyección (dolor ?24 %?, induración ?17 %?, eritema ?16 %? y prurito ?2 %?).

Tabla de reacciones adversas

Se presentan las RAM registradas en los estudios clínicos en función de la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada grupo de frecuencia, las RAM se presentan en orden decreciente de gravedad. Las categorías de frecuencia se basan en la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000). Dentro de la clasificación del sistema de órganos, las RAM están ordenadas según su frecuencia, apareciendo primero las reacciones más frecuentes.

Las siguientes RAM se han identificado en el programa de desarrollo clínico de AJOVY (Tabla 1).

Tabla 1: Reacciones adversas en los estudios clínicos

Descripción de determinadas reacciones adversas

Reacciones en el lugar de inyección

Las reacciones locales observadas con mayor frecuencia en el lugar de inyección fueron dolor, induración y eritema. Todas las reacciones locales en el lugar de inyección fueron transitorias y generalmente de intensidad de leve a moderada. El dolor, la induración y el eritema se observaron generalmente justo después de la inyección, mientras que el prurito y el exantema aparecieron dentro de un plazo de una mediana de 24 y 48 horas, respectivamente. Todas las reacciones en el lugar de inyección se resolvieron, generalmente en un plazo de horas o días. Las reacciones en el lugar de inyección generalmente no requirieron la interrupción de la administración del medicamento.

Inmunogenicidad

En los estudios controlados con placebo, el 0,4 % de los pacientes (6 de 1.701) tratados con fremanezumab desarrollaron anticuerpos anti‑fármaco (AAF). Las respuestas de anticuerpos presentaron títulos bajos. Uno de estos 6 pacientes desarrolló anticuerpos neutralizantes. Durante 12 meses de tratamiento, se detectaron AAF en el 2,3 % de los pacientes (43 de 1.888) y el 0,95% de los pacientes desarrolló anticuerpos neutralizantes. La seguridad y la eficacia de fremanezumab no se vieron afectadas por el desarrollo de AAF.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Se han administrado dosis de hasta 2.000 mg por vía intravenosa en ensayos clínicos sin que se haya producido toxicidad limitante de la dosis. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas y administrarle el tratamiento sintomático apropiado en caso necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Código ATC: N02CD03.

Mecanismo de acción

Fremanezumab es un anticuerpo monoclonal IgG2Δa/kappa humanizado derivado de un precursor murino. Fremanezumab se une selectivamente al ligando péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y bloquea la unión de las dos isoformas del CGRP (α‑CGRP y β‑CGRP) al receptor del CGRP. Aunque se desconoce el mecanismo de acción exacto por el que fremanezumab previene las crisis migrañosas, se cree que la prevención de la migraña se consigue gracias a su efecto modulador del sistema trigeminal. Se ha constatado que los niveles de CGRP aumentan significativamente durante la migraña y se normalizan con el alivio de la cefalea.

Fremanezumab presenta una alta especificidad por el CGRP y no se une a miembros de su familia estrechamente relacionados (por ejemplo, amilina, calcitonina, intermedina y adrenomedulina).

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de fremanezumab se evaluó en dos estudios de fase III, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de 12 semanas de duración en pacientes adultos con migraña episódica (estudio 1) y migraña crónica (estudio 2). Los pacientes incluidos tenían antecedentes de al menos 12 meses de migraña (con y sin aura) conforme a los criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de las Cefaleas (ICHD‑III). Se excluyó a los pacientes de edad avanzada (? 70 años), a los pacientes que usaban opioides o barbitúricos más de cuatro días al mes y a los pacientes con infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o episodios tromboembólicos preexistentes.

Estudio de la migraña episódica (estudio 1)

Se evaluó la eficacia de fremanezumab en la migraña episódica en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 12 semanas de duración (estudio 1). Se incluyó en el estudio a adultos con antecedentes de migraña episódica (menos de 15 días con cefalea al mes). Se aleatorizaron un total de 875 pacientes (742 mujeres, 133 hombres) a uno de los tres grupos: 675 mg de fremanezumab cada tres meses (trimestral, n = 291), 225 mg de fremanezumab una vez al mes (mensual, n = 290) o administración mensual de un placebo (n = 294) mediante inyección subcutánea. Las características demográficas y basales estaban equilibradas y eran similares entre los grupos del estudio. Los pacientes tenían una mediana de edad de 42 años (intervalo: de 18 a 70 años), el 85 % eran mujeres y el 80 % de raza blanca. La frecuencia media de las migrañas al inicio del estudio era de aproximadamente 9 días con migraña al mes. Se permitió a los pacientes usar tratamientos agudos para la cefalea durante el estudio. También se permitió a una subpoblación de pacientes (21 %) usar de forma concomitante un medicamento preventivo de uso habitual (betabloqueantes, antagonistas de los canales del calcio/benzoci­clohepteno, antidepresivos, antiepilépticos). En conjunto, el 19 % de los pacientes había usado previamente topiramato. Un total de 791 pacientes completaron la fase de tratamiento doble ciego de 12 semanas.

La variable principal de la eficacia fue la variación media con respecto al inicio del estudio en el promedio de días con migraña al mes durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. Las variables secundarias fundamentales fueron la consecución de una reducción de al menos el 50 % con respecto al inicio del estudio en el número de días con migraña al mes (tasa de respuesta del 50 %), la variación media con respecto al inicio del estudio en la puntuación MIDAS comunicada por el paciente y la variación con respecto al inicio del estudio en el promedio de días de uso al mes de medicamentos para la cefalea aguda. Tanto la pauta posológica mensual como la pauta posólogica trimestral de fremanezumab demostraron una mejoría estadísticamentr significativa y clínicamente imortante con respecto al inicio del estudio en comparación con el placebo en las variables fundamentales (ver Tabla 2). El efecto también se produjo ya desde el primer mes y se mantuvo durante el periodo de tratamiento (ver Figura 1).

Figura 1: Variación media con respecto al inicio del estudio en el número promedio de días con migraña al mes en el estudio 1

Media al inicio del estudio (número promedio de días con migraña al mes): placebo: 9,1; AJOVY trimestral: 9,2; AJOVY mensual: 8,9.

Tabla 2: Resultados de eficacia fundamentales en el estudio 1 de la migraña episódica

DCM = días con cefalea al mes de intensidad al menos moderada; DE = desviación estándar; DMACM = días de medicación al mes para la cefalea aguda; DMM = días con migraña al mes; DT = diferencia entre tratamientos; IC = intervalo de confianza; MIDAS = Evaluación de la discapacidad relacionada con la migraña (por sus siglas en inglés).

a Para todas las variables, la variación media y los IC se basan en el modelo ANCOVA que incluyó el tratamiento, el sexo, la región y el uso de medicación preventiva al inicio del estudio (sí/no) como efectos fijos y el valor inicial correspondiente y los años transcurridos desde el inicio de la migraña como covariables.

b La diferencia entre tratamientos se basa en el análisis mediante el modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés) que incluyó el tratamiento, el sexo, la región, el uso de medicación preventiva al inicio del estudio (sí/no), el mes y el mes de tratamiento como efectos fijos y el valor inicial correspondiente y los años transcurridos desde el inicio de la migraña como covariables.

En los pacientes que estaban recibiendo otro medicamento concomitante para la prevención de la migraña, la diferencia entre tratamientos observada para la reducción del número de días con migraña al mes (DMM) fue de –1,8 días (IC del 95 %: –2,95, –0,55) entre fremanezumab en dosis de 675 mg cada tres meses y placebo y de –2,0 días (IC del 95 %: –3,21, –0,86) entre fremanezumab en dosis de 225 mg una vez al mes y placebo.

En los pacientes que habían usado previamente topiramato, la diferencia entre tratamientos observada para la reducción del número de días con migraña al mes (DMM) fue de –2,3 días (IC del 95 %: –3,64, –1,00) entre fremanezumab en dosis de 675 mg cada tres meses y placebo y de –2,4 días (IC del 95 %: –3,61, –1,13) entre fremanezumab en dosis de 225 mg una vez al mes y placebo.

Estudio de la migraña crónica (estudio 2)

Se evaluó fremanezumab en la migraña crónica en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 12 semanas de duración (estudio 2). La población del estudio incluyó a adultos con antecedentes de migraña crónica (15 días con cefalea o más al mes). Se aleatorizaron un total de 1.130 pacientes (991 mujeres, 139 hombres) a uno de los tres grupos: dosis inicial de 675 mg de fremanezumab seguida de 225 mg de fremanezumab una vez al mes (mensual, n = 379), 675 mg de fremanezumab cada tres meses (trimestral, n = 376) o administración mensual de un placebo (n = 375) mediante inyección subcutánea. Las características demográficas y basales estaban equilibradas y eran similares entre los grupos del estudio. Los pacientes tenían una mediana de edad de 41 años (intervalo: de 18 a 70 años), el 88 % eran mujeres y el 79 % de raza blanca. La frecuencia media de las cefaleas al inicio del estudio era de aproximadamente 21 días con cefalea al mes (de los cuales 13 días con cefalea eran de intensidad al menos moderada). Se permitió a los pacientes usar tratamientos para la cefalea aguda durante el estudio. También se permitió a una subpoblación de pacientes (21 %) usar de forma concomitante un medicamento preventivo de uso habitual (betabloqueantes, antagonistas de los canales del calcio/benzoci­clohepteno, antidepresivos, antiepilépticos). En conjunto, el 30 % de los pacientes había usado previamente topiramato y el 15 %, onabotulinumtoxina A. Un total de 1.034 pacientes completaron la fase de tratamiento doble ciego de 12 semanas.

La variable principal de la eficacia fue la variación media con respecto al inicio del estudio en el promedio de días con cefalea al mes de intensidad al menos moderada durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. Las variables secundarias fundamentales fueron la consecución de una reducción de al menos el 50 % con respecto al inicio del estudio en el número de días con cefalea al mes de intensidad al menos moderada (tasa de respuesta del 50 %), la variación media con respecto al inicio del estudio en la puntuación HIT‑6 comunicada por el paciente y la variación con respecto al inicio del estudio en el número promedio de días de uso al mes de medicamentos para la cefalea aguda. Tanto la pauta posológica mensual como la pauta posológica trimestral de fremanezumab demostraron una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente importante con respecto al inicio del estudio en comparación con el placebo en las variables fundamentales (ver la Tabla 3). El efecto también se produjo ya desde el primer mes y se mantuvo durante el periodo de tratamiento (ver la Figura 2).

Figura 2: Variación media con respecto al inicio del estudio en el número promedio de días con cefalea de intensidad al menos moderada al mes en el estudio 2

Media al inicio del estudio (número promedio de días con cefalea de intensidad al menos moderada al mes): placebo: 13,3; AJOVY trimestral: 13,2; AJOVY mensual: 12,8.

Tabla 3: Resultados de eficacia fundamentales en el estudio 2 de la migraña crónica

DCM = días con cefalea al mes de intensidad al menos moderada; DE = desviación estándar; DMACM = días de medicación al mes para la cefalea aguda; DMM = días con migraña al mes; DT = diferencia entre tratamientos; HIT‑6 = prueba del impacto de la cefalea (por sus siglas en inglés); IC = intervalo de confianza.

a Para todas las variables, la variación media y los IC se basan en el modelo ANCOVA que incluyó el tratamiento, el sexo, la región y el uso de medicación preventiva al inicio del estudio (sí/no) como efectos fijos y el valor inicial correspondiente y los años transcurridos desde el inicio de la migraña como covariables.

b La diferencia entre tratamientos se basa en el análisis mediante el modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés) que incluyó el tratamiento, el sexo, la región, el uso de medicación preventiva al inicio del estudio (sí/no), el mes y el mes de tratamiento como efectos fijos y el valor inicial correspondiente y los años transcurridos desde el inicio de la migraña como covariables.

En los pacientes que estaban recibiendo otro medicamento concomitante para la prevención de la migraña, la diferencia entre tratamientos observada para la reducción del número de días con cefalea al mes (DCM) de intensidad al menos moderada fue de –1,3 días (IC del 95 %: –2,66, 0,03) entre fremanezumab en dosis de 675 mg cada tres meses y placebo y de –2,0 días (IC del 95 %: –3,27, –0,67) entre fremanezumab en dosis de 225 mg una vez al mes con una dosis inicial de 675 mg y placebo.

En los pacientes que habían usado previamente topiramato, la diferencia entre tratamientos observada para la reducción del número de días con cefalea al mes (DCM) de intensidad al menos moderada fue de –2,7 días (IC del 95 %: –3,88, –1,51) entre fremanezumab en dosis de 675 mg cada tres meses y placebo y de –2,9 días (IC del 95 %: –4,10, –1,78) entre fremanezumab en dosis de 225 mg una vez al mes con una dosis inicial de 675 mg y placebo. En los pacientes que habían usado previamente onabotulinumtoxina A, la diferencia entre tratamientos observada para la reducción del número de días con cefalea al mes (DCM) de intensidad al menos moderada fue de –1,3 días (IC del 95 %: –3,01, –0,37) entre fremanezumab en dosis de 675 mg cada tres meses y placebo y de –2,0 días (IC del 95 %: –3,84, –0,22) entre fremanezumab en dosis de 225 mg una vez al mes con una dosis inicial de 675 mg y placebo.

Aproximadamente el 52 % de los pacientes del estudio presentaba un uso excesivo de medicación para la cefalea aguda. La diferencia entre tratamientos observada para la reducción del número de días con cefalea al mes (DCM) de intensidad al menos moderada en estos pacientes fue de –2,2 días (IC del 95 %: –3,14, –1,22) entre fremanezumab en dosis de 675 mg cada tres meses y placebo y de –2,7 días (IC del 95 %: –3,71, –1,78) entre fremanezumab en dosis de 225 mg una vez al mes con una dosis inicial de 675 mg y placebo.

Estudio a largo plazo (estudio 3)

Para todos los pacientes con migraña episódica y crónica, la eficacia se mantuvo durante hasta 12 meses más en el estudio a largo plazo (estudio 3), en el que los pacientes recibieron 225 mg de fremanezumab una vez al mes o 675 mg cada tres meses. El 79 % de los pacientes completó el periodo de tratamiento de 12 meses del estudio 3. Combinando los datos de las dos pautas posológicas, se observó una reducción de 6,6 días con migraña al mes después de 15 meses en comparación con el valor inicial en los estudios 1 y 2. El 61 % de los pacientes que completaron el estudio 3 alcanzó una respuesta del 50 % en el último mes del estudio. No se observaron signos relacionados con la seguridad durante el periodo de tratamiento combinado de 15 meses.

Factores intrínsecos y extrínsecos

Se demostró la eficacia y seguridad de fremanezumab con independencia de la edad, el sexo, la raza, el uso de medicamentos preventivos concomitantes (betabloqueantes, antagonistas de los canales del calcio/benzoci­clohepteno, antidepresivos, antiepilépticos), el uso de topiramato u onabotulinum­toxina A para la migraña en el pasado y el uso excesivo de medicación para la cefalea aguda.

Se dispone de datos limitados sobre el uso de fremanezumab en pacientes ? 65 años (2 % de los pacientes).

Dificultad para tratar la migraña

Se evaluó la eficacia y la seguridad de fremanezumab en un total de 838 pacientes con migraña episódica y crónica con una respuesta inadecuada documentada a entre dos y cuatro grupos de medicamentos previos para la prevención de la migraña en un estudio aleatorizado (estudio 4), compuesto por un periodo de tratamiento doble ciego y controlado con placebo de 12 semanas de duración seguido de un periodo abierto de 12 semanas de duración.

La variable principal de la eficacia fue la variación media con respecto al inicio del estudio en el promedio de días con migraña al mes durante el periodo de tratamiento doble ciego de 12 semanas de duración. Las variables secundarias fundamentales fueron la consecución de una reducción de al menos el 50 % con respecto al inicio del estudio en el número de días con migraña al mes, la variación media con respecto al inicio del estudio en el promedio de días con cefalea al mes de intensidad al menos moderada y la variación con respecto al inicio del estudio en el promedio de días de uso al mes de medicamentos para la cefalea aguda. Tanto la pauta posológica mensual como la pauta posológica trimestral de fremanezumab demostraron una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente importante con respecto al inicio del estudio en comparación con el placebo en las variables fundamentales. Por tanto, los resultados del estudio 4 son coherentes con los hallazgos principales de los estudios previos de eficacia y, además, demuestran la eficacia en la migraña difícil de tratar, incluida una reducción de los días con migraña al mes (DMM) de –3,7 (IC del 95 %: –4,38, –3,05) con fremanezumab cada tres meses y –4,1 (IC del 95 %:–4,73, –3,41) con fremanezumab una vez al mes en comparación con –0,6 (IC del 95 %: –1,25, 0,07) en los pacientes tratados con placebo. El 34 % de los pacientes tratados con fremanezumab cada tres meses y el 34 % de los pacientes tratados con fremanezumab una vez al mes alcanzaron una reducción de al menos el 50 % de los DMM, en comparación con el 9 % en los pacientes tratados con placebo (p<0,0001) durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. El efecto también se produjo ya desde el primer mes y se mantuvo durante el periodo de tratamiento (ver Figura 3). No se observaron signos relacionados con la seguridad durante el periodo de tratamiento de 6 meses.

Figura 3: Variación media con respecto al inicio del estudio en el número promedio de días con migraña al mes en el estudio 4

Media al inicio del estudio (número promedio de días con migraña al mes): placebo, 14,4; AJOVY trimestral, 14,1; AJOVY mensual, 14,1.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con AJOVY en uno o más grupos de la población pediátrica en la prevención de las cefaleas migrañosas (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de administraciones únicas por vía subcutánea de 225 mg y 675 mg de fremanezumab, la mediana del tiempo transcurrido hasta la concentración máxima (tmax) en sujetos sanos fue de 5 a 7 días. La biodisponibilidad absoluta de fremanezumab tras la administración por vía subcutánea de 225 mg y 900 mg en sujetos sanos fue de aproximadamente el 55 % (? DE del 23 %) al 66 % (? DE del 26 %). Se observó proporcionalidad de dosis, basada en la farmacocinética poblacional, entre las dosis de 225 mg y 675 mg. El equilibrio estacionario se alcanzó después de aproximadamente 168 días (unos 6 meses) con las pautas posológicas de 225 mg una vez al mes y 675 mg cada tres meses. La mediana del índice de acumulación, basada en las pautas posológicas de una vez al mes y una vez cada tres meses, es de aproximadamente 2,4 y 1,2, respectivamente.

Distribución

Asumiendo que la biodisponibilidad del 66 % (± DE del 26 %) estimada a partir de modelos sea aplicable a la población de pacientes, el volumen de distribución en un paciente típico es de 3,6 l (CV 35,1 %) tras la administración por vía subcutánea de 225 mg, 675 mg y 900 mg de fremanezumab.

Biotransformación

Al igual que otros anticuerpos monoclonales, se espera que fremanezumab se degrade por proteólisis enzimática en péptidos pequeños y aminoácidos.

Eliminación

Asumiendo que la biodisponibilidad del 66 % (± DE del 26 %) estimada a partir de modelos sea aplicable a la población de pacientes, el aclaramiento central en un paciente típico es de 0,09 l/día (CV 23,4 %) tras la administración por vía subcutánea de 225 mg, 675 mg y 900 mg de fremanezumab. Los péptidos pequeños y los aminoácidos formados pueden reutilizarse en el organismo para la síntesis de novo de proteínas o excretarse por los riñones. Fremanezumab tiene una semivida estimada de 30 días.

Poblaciones especiales

Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional que estudió la edad, la raza, el sexo y el peso con los datos de 2.546 sujetos. Se prevé una exposición aproximadamente dos veces mayor en el cuartil de peso corporal más bajo (de 43,5 kg a 60,5 kg) en comparación con el cuartil de peso corporal más alto (de 84,4 kg a 131,8 kg). Sin embargo, no se observó un efecto del peso corporal en la eficacia clínica según los análisis de exposición‑res­puesta en pacientes con migraña episódica y crónica. No es necesario ajustar la dosis de fremanezumab. No se dispone de datos sobre la relación exposición‑eficacia en sujetos con peso corporal > 132 kg.

Insuficiencia renal o hepática

Dado que se desconoce que los anticuerpos monoclonales se eliminen por vía renal o se metabolicen en el hígado, no se prevé que la insuficiencia renal y hepática afecte a la farmacocinética de fremanezumab. No se ha estudiado a pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2). El análisis de farmacocinética poblacional de los datos integrados de los estudios clínicos con AJOVY no reveló una diferencia en la farmacocinética de fremanezumab entre los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada o insuficiencia hepática y los pacientes que tenían una función renal o hepática normal (ver sección 4.2).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Debido a que fremanezumab es un anticuerpo monoclonal, no se han realizado estudios de genotoxicidad o carcinogenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

L‑histidina

Hidrocloruro de L‑histidina monohidrato

Sacarosa

Ácido etilendiamino­tetracético (EDTA) de disodio dihidrato

Polisorbato 80 (E 433)

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

Jeringa precargada

3 años

Pluma precargada

2 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar la(s) jeringa(s) precargada(s) o la(s) pluma(s) precargada(s) en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.

AJOVY puede conservarse sin refrigerar durante un máximo de 7 días a una temperatura de hasta 30 °C. AJOVY se debe desechar si ha permanecido más de 7 días fuera de la nevera.

Una vez conservado a temperatura ambiente, no vuelva a introducirlo en la nevera.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Jeringa precargada

1,5 ml de solución en una jeringa de vidrio de tipo I de 2,25 ml con tapón del émbolo (caucho de bromobutilo) y aguja.

Tamaños de envases de 1 o 3 jeringas precargadas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Pluma precargada

Pluma precargada con 1,5 ml de solución en una jeringa de vidrio de tipo I de 2,25 ml con tapón del émbolo (caucho de bromobutilo) y aguja.

Tamaños de envases de 1 o 3 plumas precargadas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Instrucciones de uso

Deben seguirse paso a paso y cuidadosamente las instrucciones de uso pormenorizadas que se incluyen al final del prospecto.

La jeringa precargada y la pluma precargada son para un solo uso.

AJOVY no debe usarse si la solución está turbia, ha cambiado de color o contiene partículas.

AJOVY no debe usarse si se ha congelado la solución.

No se debe agitar la jeringa precargada ni la pluma precargada.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TEVA GmbH

Graf‑Arco‑Str. 3

89079 Ulm

Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Jeringa precargada

EU/1/19/1358/001 – 1 jeringa precargada

EU/1/19/1358/002 – 3 jeringas precargadas

Pluma precargada

EU/1/19/1358/003 – 1 pluma precargada

EU/1/19/1358/004 – 3 plumas precargadas

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28/marzo/2019

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.