Ficha técnica - AKLIEF 50 MICROGRAMOS/G CREMA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Aklief 50 microgramos/g crema
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un gramo de crema contiene 50 microgramos de trifaroteno.
Excipiente(s) con efecto conocido
Un gramo de crema contiene 300 miligramos de propilenglicol (E1520).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Crema.
Crema homogénea de color blanco.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Aklief está indicado para el tratamiento cutáneo de acné vulgar en la cara, en el pechoy/o en la espalda en pacientes mayores de 12 años, en presencia de numerosos comedones, pápulas y pústulas.
4.2. Posología y forma de administración
Posología
Aplicar una fina capa de Aklief crema en el área afectada de la cara y/o del tronco una vez al día, por la noche, sobre la piel limpia y seca.
Se recomienda que el médico evalúe la mejora contínua del paciente tras 3 meses de tratamiento.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
La seguridad y la eficacia de Aklief no se ha establecido en pacientes a partir de 65 años de edad.
Disfunción renal y hepática
Aklief no se ha estudiado en pacientes con disfunción renal y hepática.
Población pediátrica
La seguridad y la eficacia de Aklief no se ha establecido en pacientes menores de 12 años de edad.
Forma de administración
Sólo para uso cutáneo.
Antes de usar la bomba del envase por primera vez, preparar presionando varias veces hasta que se dispense una pequeña cantidad de medicamento (hasta 10 veces como máximo). La bomba está ahora lista para su uso.
Aplicar una fina capa de Aklief crema en las áreas afectas de la cara (frente, nariz, barbilla y mejillas izquierda y derecha) y en todas las áreas afectadas del tronco una vez al día, por la noche, con la piel limpia y seca:
- Una pulsación deberá ser suficiente para cubrir toda la cara (por ejemplo, frente, mejillas, nariz y barbilla).
- Dos pulsaciones deberán ser suficientes para cubrir la parte superior del tronco (por ejemplo, la parte superior de la espalda, los hombros y el pecho). Se puede utilizar una pulsación adicional para la espalda media e inferior, en caso de que haya acné.
Los pacientes deben ser informados para evitar el contacto con los ojos, párpados, labios y membranas mucosas y lavar sus manos después de aplicar el producto.
Se recomienda el uso de una hidratante según sea necesario desde el inicio del tratamiento, mientras se deje suficiente tiempo antes y después de la aplicación de Aklief crema y dejen que la piel se seque.
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4.3. Contraindicaciones
- Embarazo (ver sección 4.6.)
- Mujeres que planean quedarse embarazadas
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Puede aparecer eritema, descamación, sequedad y picazón/quemadura con el uso de Aklief crema (ver sección 4.8). Para mitigar el riesgo a estas reacciones, se deberá instruir a los pacientes a usar un hidratante desde el inicio del tratamiento, y, si es apropiado, reducir la frecuencia de aplicación de Aklief crema, o suspenderlo temporalmente. Si, a pesar de las medidas de mitigación, las reacciones graves persisten, el tratamiento puede ser suspendido.
Este medicamento no debe aplicarse sobre cortes, abrasiones, piel eczematosa o con quemaduras solares.
Como con otros retinoides, debe evitarse el uso de la “depilación con cera” como método depilatorio en la piel tratada con Aklief.
Si se produce una reacción que sugiera sensibilidad a cualquier componente de la fórmula, se debe suspender el uso de Aklief. Se debe tener precaución si se utilizan simultáneamente con el medicamento, cosméticos o medicamentos para el acné con efectos descamativos, irritantes o desecantes, ya que pueden producir efectos irritantes aditivos.
Aklief no debe entrar en contacto con los ojos, párpados, labios o membranas mucosas. Si el producto entra en contacto con los ojos, deberá lavarlos inmediata y abundantemente con agua templada.
Se debe evitar la exposición excesiva a la luz solar, incluyendo las lámparas solares o la fototerapia durante el tratamiento. Se recomienda el uso de un protector solar de amplio espectro, resistente al agua con un factor de protección solar (FPS) de 30 o superior y usar ropa protectora sobre las zonas tratadas cuando no se puede evitar la exposición solar.
Advertencias sobre excipientes
Este medicamento contiene propilenglicol (E1520) que puede causar irritación cutánea.
Aklief también contiene 50 mg de alcohol (etanol) en cada gramo que es equivalente a un 5% w/w. Eso puede causar sensación de quemazón en la piel dañada.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efecto de Aklief crema en otros medicamentos
Un estudio clínico de interacción farmacológica ha mostrado que la aplicación tópica de trifaroteno no tiene efecto en la concentración sistémica de hormonas anticonceptivas (etinilestradiol y levonogestrel) administradas por vía oral.
Efecto de otros medicamentos en Aklief crema
No se han realizado estudios de interacciones farmacológica para evaluar los efectos de otros fármacos sobre los niveles sistémicos de trifaroteno (ver sección 5.2).
No hay datos farmacodinámicos de una interacción potencial de trifaroteno. Se debe tener precaución si se utilizan concomitantemente con el medicamento cosméticos o medicamentos para el acné con efectos descamativos, irritantes o desecantes, ya que pueden producir efectos irritantes aditivos (véase la sección 4.4).
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Los retinoides administrados por vía oral se han asociado con anomalías congénitas. Generalmente, se asume que los retinoides administrados por vía tópica producen una baja exposición sistémica debido a que la absorción dérmica es mínima, siempre y cuando se utilicen de conformidad con la información contenida en la ficha técnica. Sin embargo, pueden aparecer factores individuales (por ejemplo, daños en la barrera cutánea, uso excesivo) que contribuyan a aumentar la exposición sistémica.
Embarazo
Aklief está contraindicado (ver sección 4.3) en el embarazo o en mujeres que planean quedarse embarazadas.
Los estudios en animales con trifaroteno por vía oral mostraron toxicidad sobre la reproducción a altas exposiciones sistémicas (ver sección 5.3).
Si el producto se usa durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe interrumpir el tratamiento.
Lactancia
Se desconoce si trifaroteno o sus metabolitos se excretan en leche materna.
Los datos farmacodinámicos y toxicológicos disponibles en animales han mostrado la excreción de trifaroteno/metabolitos en la leche (ver sección 5.3).
No se puede excluir el riesgo para el niño lactante.
Se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia materna o de interrumpir/abstenerse de la terapia con Aklief teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de la terapia para la madre.
Para evitar el riesgo de ingestión, y/o el tiempo de exposición de contacto de un bebé, las mujeres lactantes no deben aplicar trifaroteno crema en el tórax o en el área del pecho.
Fertilidad
No se han realizado estudios de fertilidad en humanos con Aklief.
No se han encontrado efectos de trifaroteno sobre la fertilidad en ratas en estudios de reproducción con administración oral. De todas formas, después de la administración oral en perros, se observaron hallazgos de degeneración de células germinales, ver sección 5.3.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Aklief sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Como medida de la tolerancia local se recogieron de forma separada las reacciones locales cutáneas tales como eritema, descamación, sequedad y ardor/quemazón, con relación a otros eventos adversos. En la cara, estas reacciones cutáneas son muy frecuentes y de intensidad leve, moderada y grave en hasta un 39%, 29,7% y 6,2% de los pacientes, respectivamente. En el tronco, hasta un 32,9%, 18,9% y 5,2% de los pacientes tuvieron reacciones leves, moderadas y graves, respectivamente. La gravedad máxima se produjo habitualmente en la semana 1 en la cara y de la semana 2 a la 4 en el tronco, y disminuyó con el uso continuado de la medicación (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas más “comunes” notificadas como se describe en la tabla 1 son irritación en el lugar de aplicación, prurito en el lugar de aplicación y quemaduras solares, ocurriendo en un 1,2% al 6,5% de los pacientes tratados con Aklief crema en los estudios clínicos.
Resumen tabulado de reacciones adversas
Las reacciones adversas reportadas en la semana 12 con el vehículo de control en los estudios fase 3 con 1220 pacientes tratados con Aklief crema (y para los que el ratio de Aklief crema es superior al ratio del vehículo) se recogen en la tabla 1.
Las reacciones adversas se clasifican por el Sistema de Clasificación de Órganos y frecuencia, usando el siguiente convenio: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a 1<100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10,000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1: Reacciones Adversas
| Sistema de Clasificación de Órganos | Frecuencia | Reacciones Adversas |
| Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración | Frecuente | Irritación en el lugar de aplicación Prurito en el lugar de aplicación |
| Poco frecuente | Dolor en el lugar de aplicación Sequedad en el lugar de aplicación Decoloración en el lugar de aplicación Erosión en el lugar de aplicación Erupción en el lugar de aplicación Hinchazón del lugar de aplicación | |
| Raro | Eritema del lugar de aplicación Urticaria en el lugar de aplicación Vesículas en el lugar de aplicación | |
| Lesión, envenenamiento y complicaciones en el tratamiento | Común | Quemadura solar |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Poco frecuente | Irritación cutánea Acné Dermatitis alérgica Eritema |
| Raro | Eccema asteatósico Dermatitis seborréica Sensación de ardor en la piel Fisuras cutáneas Hiperpigmentación de la piel | |
| Trastornos oculares | Raro | Exfoliación de párpados Edema de párpado |
| Trastornos gastrointestinales | Raro | Queilitis |
| Trastornos vasculares | Raro | Sofocos |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
4.9. Sobredosis
Aklief crema es sólo para uso cutáneo una vez al día.
Si la medicación se aplica en exceso, no se obtendrán resultados más rápidos o mejores y puede producirse enrojecimiento, descamación o molestias en la piel. En este caso, debe interrumpirse su uso y esperar hasta que la piel se recupere.
En caso de ingestión accidental, se deben tomar las medidas sintomáticas apropiadas. La ingestión crónica del medicamento puede provocar los mismos efectos secundarios que los asociados con la ingesta excesiva de vitamina A por vía oral.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Retinoides de uso tópico en acné, código ATC: D10AD06
Mecanismo de acción
Aklief crema contiene 50 microgramos (mcg/g) (w/w) de trifaroteno, que es un derivado del ácido terfenílico, químicamente estable, con una actividad parecida a la del retinoide. Es un potente agonista RAR??(agonista del receptor ??del ácido retinoico), caracterizado por su alta especificidad por este receptor sobre RAR? & RAR??(50 y 8 veces, respectivamente, sin actividad con receptores X retinoides (RXR)).
Además, trifaroteno modula los genes diana de los retinoides (procesos de diferenciación y antiinflamatorios) en los queratinocitos inmortalizados y en la epidermis reconstruida.
Efectos farmacodinámicos
Trifaroteno ha demostrado, en el modelo rino-ratón, una marcada actividad comedolítica con la reducción de numerosos comedones y un marcado aumento del grosor de la epidermis. En este modelo, el trifaroteno produjo el mismo efecto comedolítico que otros conocidos retinoides, con una concentración 10 veces menor.
Trifaroteno también ha demostrado tener actividad antiinflamatoria y despigmentante.
Eficacia clínica y seguridad
Aklief crema aplicado una vez al día por la noche se ha evaluado durante 12 semanas en dos estudios clínicos aleatorizados, multicéntricos, con grupos paralelos, doble ciego, vehículo-controlado con diseños idénticos. En ellos se trataron un total de 2420 pacientes con más de 9 años,y con acné vulgar facial y troncal moderado.
La gravedad del acné ha sido evaluada según los 5 puntos de la escala de Valoración Global del Investigador (IGA) para la cara y la Valoración Global del Médico (PGA) para el tronco, con acné vulgar moderado definido con un grado 3-moderado (ver tabla 2).
Tabla 2 Escalas de Valoración Global del Investigador y Valoración Global del Médico
| 0 | Limpio | Piel limpia sin lesiones inflamatorias o no inflamatorias |
| 1 | Casi limpio | Unos cuantos comedones dispersos y unas cuantas pequeñas pápulas |
| 2 | Medio | Fácilmente reconocible: menos de la mitad de la superficie está involucrada. Algunos comedones y algunas pápulas y pústulas. |
| 3 | Moderado | Más de la mitad de la superficie está involucrada. Muchos comedones, pápulas y pústulas. Puede haber un nódulo presente. |
| 4 | Grave | Toda la superficie está involucrada. Cubierta con comedones, numerosas pápulas y pústulas. Puede haber algunos nódulos presentes. |
Hubo tres variables co-principales idénticas de eficacia en ambos estudios pivotales 1) la tasa de éxito basada en los resultados en la IGA y la PGA (el porcentaje de sujetos “limpios” o “casi limpios” y con, al menos, una mejora de 2 grados con el estado basal) y un cambio absoluto y porcentual respecto al inicio en 2) el recuento de lesiones inflamatorias y 3) el recuento de lesiones no inflamatorias en la semana 12.
En total, el 87% de los sujetos eran caucásicos y el 55% fueron mujeres. Treinta y cuatro (1,4%) de los sujetos tenían entre 9 y 11 años, 1128 (47%) de los sujetos tenían entre 12 y 17 años y 1258 (52%) de los sujetos tenían 18 años o más. Todos los pacientes tenían acné vulgar moderado en la cara y el 99% en el tronco. Al inicio, los sujetos tenían entre 7 y 200 (con un promedio de 36) lesiones inflamatorias en la cara y entre 0 y 220 (con un promedio de 38) en el tronco. Además, los sujetos tenían de 21 a 305 (con un promedio de 52) lesiones no inflamatorias en la cara y de 0 a 260 (promedio 46) en el tronco.
La tasa de éxito de IGA y PGA, la media absoluta y el porcentaje de reducción en los recuentos de lesiones de acné desde el estado basal después de 12 semanas de tratamiento se recogen en las siguientes tablas:
Tabla 3 Mejora del acné facial en la Valoración Global del Investigador y Cambio en el recuento de lesiones en la semana 12 (intención de tratamiento; imputación múltiple)
| Variables principales de eficacia | Estudio 18251 | Estudio 18252 | ||
| Aklief crema | Vehículo crema | Aklief crema | Vehículo crema | |
| N= 612 | N= 596 | N= 602 | N= 610 | |
| Tasa de éxito IGA (%) (mejora de 2 grados e IGA “Limpio” (0) o “Casi Limpio” (1)) | 29,4 | 19,5 | 42,3 | 25,7 |
| Diferencia porcentual respecto al vehículo (IC 95%) | 9.,8 (4,8, 14,8) p ? 0,001 | – | 16,6 (11,3, 22,0) p ? 0,001 | – |
| Lesiones inflamatorias Variación Media Absoluta del Estado Basal | ||||
| Media MC (DE) | –19,0 (0,50) | –15,4 (0,51) | –24,2 (0,51) | –18,7 (0,51) |
| Diferencia Media MC del vehículo (IC 95%) | –3,6 (-4,9, –2,2) p ? 0,001 | – | –5,6 (-6,9, –4,3) p ? 0,001 | – |
| Variación Porcentual Media del Estado Basal (%) | ||||
| Media MC (DE) | 15,7 (0,52) | 19,3 (0,64) | 12,0 (0,51) | 17,6 (0,58 ) |
| Variación Media Porcentual del Estado Basal | –54,4 p ? 0,001 vs. Vehículo | –44,8 | –66,2 p ? 0,001 vs. Vehículo | –51,2 |
| Lesiones no inflamatorias Variación Media Absoluta del Estado Basal | ||||
| Media MC (DE) | –25,0 (0,87) | –17,9 (0,87) | –30,1 (0,71) | –21,6 (0,71) |
| Diferencia Media MC del vehículo (IC 95%) | –7,1 (-9,4, –4,8) p ? 0,001 | – | –8,5 (-10,3, –6,6) p ? 0,001 | – |
| Media porcentual del Cambio del Estado Basal (%) | ||||
| Media (DE) | 28,0 (1,08) | 34,5 (1,22) | 20,6 (0,71) | 28,9 (0,97) |
| Variación Media Porcentual del Estado Basal | –49,7 p ? 0,001 vs. Vehículo | –35,7 | –57,7 p ? 0,001 vs. Vehículo | –43,9 |
Tabla 4 Mejora del acné troncal en la Valoración Global del Médico y cambio en el recuento de las lesiones en la semana 12 (intención de tratamiento en el tronco, imputación múltiple)
| Variables secundarias | Estudio 18251 | Estudio 18252 | ||
| AKLIEF crema | Vehículo crema | AKLIEF crema | Vehículo crema | |
| N= 600 | N=585 | N= 598 | N=609 | |
| Tasa de éxito PGA (%) (mejora de 2 grados e PGA “Limpio” (0) o “Casi Limpio” (1)) | 35,7 | 25,0 | 42.6 | 29.9 |
| Diferencia porcentual respecto al vehículo (IC 95%) | 10,7 (5,4, 16,1) p ? 0,001 | – | 12.7 (7.2, 18.2) p ? 0.001 | – |
| Lesiones inflamatorias Variación Media Absoluta del Estado Basal | ||||
| Media MC (DE) | –21,4 (0,54) | –18,8 (0,55) | –25.5 (0.59) | –19.8 (0.58) |
| Diferencia Media MC del vehículo (IC 95%) | –2,5 (-4,0, –1,1) p ? 0,001 | – | –5.7 (-7.2, –4.2) p ? 0.001 | – |
| Variación Porcentual Media del Estado Basal (%) | ||||
| Media (DE) | 15,9 (0,60) | 17.9 (0.64) | 13.5 (0.57) | 18.8 (0.71) |
| Variación Media Porcentual del Estado Basal | –57,4 p ? 0,001 vs. Vehicle | –50.0 | –65.4 p ? 0.001 vs. Vehicle | –51.1 |
| Lesiones no inflamatorias Variación Media Absoluta del Estado Basal | ||||
| Media MC (DE) | –21,9 (0,93) | –17.8 (0.94) | –25.9 (0.67) | –20.8 (0.66) |
| Diferencia Media MC del vehículo (IC 95%) | –4,1 (-6,6, –1,7) p = 0,001 | – | –5.0 (-6.8, –3.3) p ? 0.001 | – |
| Media porcentual del Cambio del Estado Basal (%) | ||||
| Media (DE) | 24,5 (1.01) | 29.4 (1.17) | 20.5 (0.78) | 24.5 (0.77) |
| Variación Media Porcentual del Estado Basal | –49,1 p ? 0,001 vs. Vehicle | –40.3 | –55.2 p ? 0.001 vs. Vehicle | –45.1 |
Población pediátrica
Grupo de edad de 9 hasta 11 años: En los estudios fase 3 solo se incluyeron 34 niños de este grupo de edad – 19 en el estudio 18251 y 15 en el estudio 18252. En este grupo de edad, el número de pacientes fue menor y no pudo demostrarse la eficacia.
Grupo de edad de 12 hasta 17 años: En los estudios fase 3 se incluyeron 1128 niños entre 12 y 17 años de edad con acné vulgar moderado: 573 de ellos en el estudio 18254 y 555 niños en el estudio 18252.
La tasa de éxito de IGA y PGA, la media absoluta y el porcentaje de reducción en los recuentos de lesiones de acné respecto al estado basal después de 12 semanas de tratamiento se recogen en las siguientes tablas:
Tabla 5 Mejora del acné facial en la Valoración Global del Investigador y Cambio en el recuento de lesiones en la semana 12 , en niños de 12 a 17 años de edad (intención de tratamiento; imputación múltiple)
| Variables principales de eficacia | Estudio 18251 | Estudio 18252 | ||
| AKLIEF crema | Vehículo crema | AKLIEF crema | Vehículo crema | |
| (n= 304) | (n=269) | (n= 267) | (n=288) | |
| Tasa de éxito IGA (%) (mejora de 2 grados e IGA “Limpio” (0) o “Casi Limpio” (1)) | 25,6 | 14,7 | 35,8 | 20,4 |
| Diferencia porcentual de la tasa de éxito del vehículo (IC 95%) | 10,9 (4,3, 17,6) p < 0,001 | – | 15,4 (7,9, 23,0) p < 0,001 | – |
| Lesiones inflamatorias Variación Media Absoluta del Estado Basal | –18,7 | –14.8 | –24.0 | –18.7 |
| Diferencia Media del vehículo (IC 95%) | –3.8 (-6.5, –1.2) p < 0.001 | – | –5.3 (-8.1, –2.6) p < 0.001 | – |
| Lesiones no inflamatorias Variación Media Absoluta del Estado Basal | –26.5 | –16.8 | –33.8 | –22.8 |
| Diferencia Media del vehículo (IC 95%) | –9.6 (-13.8, –5.4) p < 0.001 | – | –11.0 (-15.2, –6.8) p < 0.001 | – |
Tabla 6 Mejora del acné facial en la Valoración Global del Médico y Cambio en el recuento de lesiones en la semana 12 en niños de 12 a 17 años de edad (intención de tratamiento; imputación múltiple)
| Variabless secundarias | Estudio 18251 | Estudio 18252 | ||
| AKLIEF crema | Vehículo crema | AKLIEF crema | Vehículo crema | |
| (n= 302) | (n=269) | (n= 267) | (n=288) | |
| Tasa de éxito PGA (%) (mejora de 2 grados e PGA “Limpio” (0) o “Casi Limpio” (1)) | 31.8 | 21.0 | 38.7 | 25.8 |
| Diferencia porcentual de la tasa de éxito del vehículo (IC 95%) | 10.8 (3.5, 18.1) p < 0.001 | – | 12.9 (5.0, 20.8) p < 0.001 | – |
| Lesiones inflamatorias Variación Media Absoluta del Estado Basal | –21.4 | –18.0 | –25.4 | –19.2 |
| Diferencia Media del vehículo (IC 95%) | –3.4 (-6.3, –0.5) p < 0.001 | – | –6.2 (-9.2, –3.3) p < 0.001 | – |
| Lesiones no inflamatorias Variación Media Absoluta del Estado Basal | –22.2 | –17.2 | –25.7 | –20.1 |
| Diferencia Media del vehículo (IC 95%) | –5.0 (-9.1, –0.8) p < 0.001 | – | –5.7 (-9.1, –2.2) p < 0.001 | – |
Eficacia a largo plazo
En el estudio fase 3, un estudio de seguridad abierto de un año, en 453 pacientes, de 9 años o más, con acné vulgar facial y troncal moderado, Aklief crema demostró una mejora clínicamente significativa al aumentar la tasa de éxito del IGA y del PGA:
- desde el 26,6% en la visita de la semana 12 hasta el 65,1% en la visita de la semana 52 en la cara y
- desde el 38,6% en la visita de la semana 12 hasta el 66,9% en la visita de la semana 52 en el tronco, respectivamente.
El éxito del IGA y del PGA experimentado por el mismo sujeto, se incrementó desde un 22,0% en la semana 12 hasta un 57,9% en la semana 52.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La absorción de trifaroteno de Aklief crema fue evaluada en sujetos adultos y niños (10–17 años) con acné vulgar. Los sujetos fueron tratados una vez al día durante 30 días con 2 gramos/día de Aklief aplicados en la cara, hombros, pecho y parte superior de la espalda.
En general, los niveles de exposición sistémica fueron menores y similares entre población adulta y pediátrica. Después de 4 semanas de tratamiento, siete de los 19 (37%) sujetos adultos tuvieron niveles plasmáticos cuantificables de trifaroteno. El valor de Cmax osciló entre valores por debajo del límite de cuantificación (LOQ < 5 pg/ml) y 10 pg/mL, encontrándose el AUC0–24h entre 75 y 104 pg.hr/mL.
Tres de los diecisiete (18%) sujetos pediátricos mostró exposición sistémica cuantificable. El valor de Cmax osciló entre valores por debajo del límite de cuantificación (LOQ < 5 pg/ml) y 9 pg/mL, encontrándose el AUC0–24h entre 89 y 106 pg.hr/mL
Las condiciones en el estado de equilibrio se alcanzaron, tanto en sujetos adultos como pediátricos , tras 2 semanas de administración tópica. No se espera acumulación del fármaco durante el uso a largo plazo.
Distribución
El trifaroteno penetra en la piel siguiendo una distribución exponencial, desde el estrato córneo hasta la epidermis y la dermis.
Un estudio in vitro demostró que trifaroteno se une a las proteínas plasmáticas por encima del 99,9%. No se observó unión significativa a los eritrocitos.
Biotransformación
Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos y enzimas CYP450 recombinantes han demostrado que trifaroteno se metaboliza primariamente por acción de CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 y en menor medida por CYP2B6.
Relación(es) farmacocinéticas/farmacodinámica(s)
Los estudios in vitro han demostrado que Aklief crema, a las concentraciones alcanzadas sistémicamente tras la administración tópica no inhibió las isoenzimas del sistema CYP450 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4, ni indujo a CYP1A2, 2B6 o 3A4.
Los estudios in vitro han demostrado que Aklief crema, a las concentraciones alcanzadas sistémicamente tras la administración tópica, no inhibió ni los transportadores de absorción MATE, PTAO, TAO o TCO ni los transportadores de flujo PRCM, P-gp, BESB o MRP.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Nota: Los cálculos de exposición sistémica en humanos se basaron en el AUC de diferentes animales comparados con la aplicación tópica en humanos de 2 g de Aklief crema, administrada una vez al día.
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogénico.
En los estudios de toxicidad a dosis repetida a nivel dérmico en cerdos enanos durante y hasta 9 meses, la exposición sistémica a trifaroteno fue muy baja, generalmente por debajo del límite de cuantificación. No hubo efectos sistémicos y el único hallazgo notable consistió en irritación cutánea reversible en los lugares de aplicación.
En los estudios de reproducción en animales, la administración oral de trifaroteno en ratas y conejos embarazadosdurante la organogénesis fue teratogénica y embriotóxica a exposiciones (AUC) que fueron entre 1614 y 18245 veces, y 800 a 4622 veces las observadas en humanos a la máxima dosis recomendada en humanos (MDRH) de 2 g.
Trifaroteno no fue teratogénico en ratas y conejos en valores de exposición sistémica correspondientes a respectivamente, 534 y 98 veces las observadas en humanos.
Trifaroteno no tuvo efectos en el desarrollo pre y posnatal en ratas, hasta las dosis orales más altas probadas que corresponden con una exposición sistémica (AUC) entre 595 y 1877 veces más alta que la observada en adulto.
Trifaroteno administrado por vial oral no mostró efectos adversos sobre la fertilidad en ratas, a exposiciones que fueron aproximadamente 1754 (machos) y 1877 (hembras) veces la de dosis de 2 g en humanos. Sin embargo, tras la administración oral a perros, fue evidente la degeneración de células germinales con células germinales picnóticas/apoptóticas a partir de la dosis más baja analizada que fue de 0,2mg/kg/día la cual corresponde con una exposición sistémica que es 1170 veces más alta que la observada en humanos. Todos los animales que presentaron este hallazgo también mostraron hipospermatogénesis y restos en los epidídimos. Los hallazgos no se recuperaron completamente después de 8 semanas, lo cual sugiere un efecto extendido y posiblemente crónico. Dado que estos efectos se observaron a la dosis más baja analizada, se desconoce a la relevancia de los hallazgos para las dosis más bajas.
Los estudios orales en ratas han demostrado que trifaroteno y/o metabolitos relacionados se excretan a la leche materna.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Alantoína
Simulgel 600 PHA (copolímero de acrilamida y acriloildimetiltaurato de sodio, isohexadecano, polisorbato 80, oleato de sorbitan)
Ciclometicona
Etanol
Fenoxietanol
Propilenglicol (E1520)
Triglicéridos de cadena media
Agua purificada
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Periodo de validez
2 años.
Fecha de caducidad después de la primera apertura: 6 meses.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
[Tubo]
[5 g]
Tubos laminados blancos de polietileno de baja densidad (LDPE)/Aluminio (Al)/Polietileno de alta densidad (HDPE) con un cabezal blanco de polietileno de alta densidad (HDPE) y un cierre de polipropileno (PP) blanco.
[Envase multidosis con sistema de bombeo sin entrada de aire]
[15 g; 30 g; 75 g]
Envases multidosis con sistema de bombeo sin entrada de aire blancos hechos de polipropileno (PP)/ polietileno de alta densidad (HDPE) cerrados con una bomba de polipropileno (PP) blanca y un tapón de polipropileno (PP) blanco.
Tamaño de los envases: tubo de 5 g; bote de 15, 30 o 75 g.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Laboratorios Galderma, S.A.
Serrano Galvache, 56
28033 Madrid
España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Abril 2020
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Septiembre 2020