Ficha técnica - ALCOSIN 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
ALCOSIN 10 mg comprimidos recubiertos con película
ALCOSIN 20 mg comprimidos recubiertos con película
ALCOSIN 40 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
10 mg: cada comprimido contiene 10 mg de simvastatina.
20 mg: cada comprimido contiene 20 mg de simvastatina.
40 mg: cada comprimido contiene 40 mg de simvastatina.
Excipientes:
10 mg: cada comprimido contiene 65,730 mg de lactosa.
20 mg: cada comprimido contiene 131,460 mg de lactosa.
40 mg: cada comprimido contiene 262,920 mg de lactosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película.
Los comprimidos de ALCOSIN 10 mg son comprimidos ranurados de color rosáceo, ovalados y
biconvexos. La ranura es sólo para poder fraccionar el comprimido pero no para dividir en dosis
iguales.
Los comprimidos de ALCOSIN 20 mg son de color rosáceo, ovalados y biconvexos.
Los comprimidos de ALCOSIN 40 mg son de color rosáceo, ovalados y biconvexos.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Hipercolesterolemia
Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, como tratamiento
complementario a la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p.
ej. ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.
Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homozigota como tratamiento complementario a la
dieta y a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. aféresis LDL) o si tales tratamientos no son
apropiados.
Prevención cardiovascular
Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular
aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados, como
tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientos
cardioprotectores (ver apartado 5.1).
4.2. Posología y forma de administración
El intervalo de dosis es de 5 – 80 mg/día, administrado oralmente en una dosis única por la noche. Los
ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse a intervalos de no menos de 4 semanas, hasta un
máximo de 80 mg/día, administrado en una dosis única por la noche. La dosis de 80 mg solo se
recomienda en pacientes con hipercolesterolemia grave y elevado riesgo de complicaciones
cardiovasculares.
Hipercolesterolemia
El paciente debe seguir una dieta reductora del colesterol estándar, y con la que debería continuar
durante el tratamiento con Simvastatina. La dosis habitual de inicio es de 10 – 20 mg/día administrado
en una dosis única por la noche. Los pacientes que requieran una mayor reducción del C-LDL (más
del 45 %) pueden empezar con 20 – 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche. Los
ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente.
Hipercolesterolemia familiar homocigota
En base a los resultados del estudio clínico controlado, la dosis recomendada es 40 mg/día de
Simvastatina por la noche u 80 mg/día dividido en 3 dosis, dos dosis de 20 mg y una dosis de 40 mg
por la noche. La Simvastatina debe utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientos
hipolipemiantes (p.ej., aféresis LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles.
Prevención cardiovascular
La dosis habitual de Simvastatina es 20 a 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche en
pacientes con elevado riesgo de cardiopatía coronaria (CC, con o sin hiperlipidemia). El tratamiento
farmacológico debe iniciarse simultáneamente con la dieta y el ejercicio. Los ajustes de dosis, si son
necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente.
Tratamiento concomitante
Simvastatina es eficaz solo o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe
administrarse > 2 horas antes o > 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos
biliares.
En pacientes que toman ciclosporina, danazol, gemfibrozilo, otros fibratos (excepto fenofibrato) o
dosis hipolipemiantes (? 1 g/día) de niacina concomitantemente con Simvastatina, la dosis de
Simvastatina no debe exceder de 10 mg/día. En pacientes que toman amiodarona o verapamilo
concomitantemente con Simvastatina, la dosis de Simvastatina no debe exceder de 20 mg/día (ver
apartados 4.4 y 4.5).
Insuficiencia renal
No debe ser necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal moderada.
En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debe
considerarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día y, si se consideran
necesarias, deben administrarse con precaución.
Ancianos
No es necesario ajustar la dosis.
Niños y adolescentes (< de 18 años)
No se han establecido la eficacia y la seguridad del uso en niños. Por tanto, no se recomienda el uso
pediátrico de Simvastatina.
4.3. Contraindicaciones
- Hipersensibilidad a simvastatina o a cualquiera de los excipientes
- Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas
- Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6)
- Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol,
ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y
nefazadona) (ver apartado 4.5).
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Miopatía/Rabdomiólisis
Simvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía, que
se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad musculares con valores de la creatinina
cinasa (CK) superiores a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces toma la
forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y muy raras
veces se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma de
actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.
El riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. La incidencia en los ensayos
clínicos, en los que los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se excluyeron algunas
especialidades farmacéuticas que interaccionan, ha sido aproximadamente de 0,03 % con 20 mg,
0,08 % con 40 mg y 0,4 % con 80 mg.
Determinación de la creatinina cinasa
La creatinina cinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio extenuante o en presencia de
cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CK, ya que esto hace difícil la interpretación
del valor. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 el LSN), se
deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los
resultados.
Antes del tratamiento
Todos los pacientes que empiezan el tratamiento con simvastatina, o cuya dosis de simvastatina es
aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben informar rápidamente de cualquier
dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables.
Se debe tener precaución en pacientes con factores predisponentes de rabdomiólisis. Con el fin de
establecer un valor inicial de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar el
tratamiento en las siguientes situaciones:
- Ancianos (edad > 70 años)
- Insuficiencia renalHipotiroidismo no controlado
- Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios
- Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato
- Alcoholismo.
En tales situaciones, se debe considerar el riesgo de tratamiento en relación con un posible beneficio,
y se recomienda vigilancia clínica. Si un paciente ha experimentado previamente un trastorno
muscular con un fibrato o una estatina, sólo debe iniciarse el tratamiento con un miembro diferente de
la clase con precaución. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5
x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.
Mientras dure el tratamiento
Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está recibiendo
tratamiento con una estatina, deben determinarse sus niveles de CK. Si se encuentra que estas
concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, están significativamente elevadas (> 5 x LSN),
se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar
diario, incluso si los niveles de CK son de < 5 x LSN, debe considerarse la interrupción del
tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.
Si los síntomas se resuelven y las concentraciones de CK se normalizan, se puede considerar la
reintroducción de la estatina o la introducción de una estatina alternativa a la dosis más baja y con
estrecha vigilancia.
El tratamiento con simvastatina deberá interrumpirse temporalmente unos pocos días antes de cirugía
mayor programada y cuando se produce cualquier proceso médico o quirúrgico importante.
Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos (véase
también la sección 4.5)
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de
simvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketaconazol,
eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, nefazodona), así como
con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol (ver apartado 4.2).
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de otros fibratos,
dosis hipolipemiantes (= 1g/día) de niacina o con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo
con dosis más altas de simvastatina (ver apartados 4.2 y 4.5). También hay un ligero aumento del
riesgo cuando diltiazem se usa con simvastatina 80 mg.
Consecuentemente, con respecto a los inhibidores de la CYP3A4, el uso de simvastatina
concomitantemente con itraconazol, ketaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina,
claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (ver apartados 4.3 y 4.5). Si el
tratamiento con itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable,
debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el ciclo de tratamiento. Además, se debe
tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la
CYP3A4: ciclosporina, verapamilo, diltiazem (ver apartados 4.2 y 4.5). Debe evitarse el consumo
concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.
La dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicación
concomitante con ciclosporina, danazol, gemfibrozilo, o dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) de niacina.
Debe evitarse el uso combinado de simvastatina con gemfibrozilo, a menos que sea posible que los
beneficios sean mayores que los riesgos que produce dicha combinación farmacológica. Los
beneficios del uso combinado de simvastatina 10 mg al día con otros fibratos (excepto fenofibrato),
niacina, ciclosporina o danazol deben ser cuidadosamente sopesados frente a los posibles riesgos de
estas combinaciones (ver apartados 4.2 y 4.5).
Se debe tener precaución cuando se receta fenofibrato con simvastatina, ya que ambos fármacos
pueden causar miopatía cuando se administran por separado.
Debe evitarse el uso combinado de simvastatina a dosis más altas de 20 mg al día con amiodarona o
verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía
(ver apartados 4.2 y 4.5).
Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM)
durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente, la MNIM se caracteriza por
debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatina kinasa sérica, que persisten a pesar
de la suspensión del tratamiento con la estatina.
Simvastatina no debe administrarse conjuntamente con las formulaciones sistémicas de ácido fusídico o dentro de los 7 días de la interrupción del tratamiento. En pacientes en los que se considera esencial el uso de ácido fusídico sistémico, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunos casos mortales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (ver seccón 4.5). Se debe advertir al paciente que acuda inmediatamente al médico si experimenta algún síntoma de debilidad muscular, dolor o sensibilidad.
El tratamiento con estatinas podrá ser reintroducido siete días después de la última dosis de ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, cuando sea necesaria la utilización de ácido fusídico sistémico de acción prolongada, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones graves, la administración conjunta de simvastatina y ácido fusídico debe considerarse caso por caso y bajo estrecha supervisión médica.
Efectos hepáticos
En los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes (a > 3 x LSN) de las transaminasas
séricas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando se interrumpió de modo
temporal o definitivo la administración de simvastatina en estos pacientes, los niveles de las
transaminasas normalmente descendían lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento.
Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y después
cuando esté clínicamente indicado. A los pacientes a los que se les ajusta la dosis a 80 mg, se les debe
realizar una prueba adicional antes del ajuste de dosis, 3 meses después del ajuste a la dosis de 80 mg
y después periódicamente (p. ej., semestralmente) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse
una atención especial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados de transaminasas, y en
estos pacientes, deben repetirse las determinaciones rápidamente, y realizarse después con más
frecuencia. Debe interrumpirse la administración de simvastatina cuando los niveles de transaminasas
muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de forma persistente hasta 3 x LSN.
Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de
alcohol.
Como con otros agentes hipolipemiantes, se han comunicado elevaciones moderadas (< 3 x LSN) de
las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el
comienzo del tratamiento con simvastatina, en general fueron transitorios, no se acompañaron de otros
síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento.
Enfermedad pulmonar intersticial
Excepcionalmente se han notificado con algunas estatinas casos de enfermedad pulmonar intersticial,
especialmente con tratamientos de larga duración (ver sección 4.8). Los síntomas pueden incluir
disnea, tos improductiva y malestar general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un
paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas debe
interrumpirse.
Diabetes Mellitus
Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en
riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la
diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo
cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con
estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5.6 a 6.9 mmol/L, IMC>30Kg/m2, aumento
de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de
acuerdo a las guías nacionales.
Disminución de la función de proteínas transportadoras
La disminución de la actividad de proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OATP) hepáticas
puede aumentar la exposición sistémica a simvastatina y aumentar el riesgo de miopatía y
rabdiomiolisis. Esta reducción de la función hepática puede ocurrir como resultado de la inhibición
por medicamentos (por ejemplo, ciclosporina) o en pacientes que son portadores del genotipo
SLCO1B1 alelo c.521T > C.
Los pacientes portadores del alelo c.521T > C del gen SLCO1B1, que codifica una proteína OATP1B1
menos activa, tienen una mayor exposición sistémica a simvastatina y un riesgo incrementado de
miopatía. El riesgo de dosis altas (80 mg) de simvastatina relacionados con miopatía es de
aproximadamente 1% en general, sin pruebas genéticas. En base a los resultados del ensayo SEARCH,
los portadores del alelo C heterocigotos (TC) es del 1.5 %. El riesgo correspondiente es de 0.3% en los
pacientes que tienen el genotipo más común (TT) (ver sección 5.2). Si se encuentra disponible, se debe
considerar realizar un genotipo para conocer la presencia del alelo C, como parte de la evaluación del
riesgo-beneficio antes de prescribir 80 mg de simvastatina y evitar dosis altas para los pacientes que
tengan el genotipo CC.
Sin embargo, la ausencia de este gen en el genotipo no excluye que la miopatía pueda ocurrir.
Advertencia sobre excipientes:
Este medicamento contiene de lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,
insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o mal
absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones farmacodinámicas
Interacciones con fármacos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran
solos
El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante con
fibratos y niacina (ácido nicotínico) (> 1g/día). Además, hay una interacción farmacocinética con
gemfibrozilo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (véase más
adelante Interacciones farmacocinéticas y las secciones 4.2 y 4.4). Cuando se administran
concomitantemente simvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo de miopatía exceda la
suma de los riesgos individuales de cada fármaco. No hay datos adecuados disponibles de
farmacovigilancia y farmacocinéticos de otros fibratos.
Interacciones farmacocinéticas
Efectos de otras especialidades farmacéuticas sobre simvastatina
Interacciones que afectan a la CYP3A4
Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450
3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumentando la concentración de la actividad
inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales
inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores
de la proteasa del VIH y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol produjo un
aumento de más de 10 veces en la exposición a simvastatina ácida (el metabolito activo
betahidroxiácido). Telitromicina produjo un aumento de 11 veces en la exposición a simvastatina
ácida.
Por tanto, la combinación con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH,
eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazadona está contraindicada. Si el tratamiento con
itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es ineludible, el tratamiento con
simvastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento. Se debe tener precaución cuando se
combina simvastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4: ciclosporina,
verapamilo, diltiazem (ver apartados 4.2 y 4.4).
Ciclosporina
El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina,
especialmente con dosis más altas de simvastatina (ver apartados 4.2 y 4.4). Por tanto, la dosis de
simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con
ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, ciclosporina aumenta el AUC de
simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.
Danazol
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol con
dosis elevadas de simvastatina (ver apartados 4.2 y 4.4).
Gemfibrozilo
Gemfibrozilo aumenta el AUC de simvastatina ácida unas 1,9 veces, posiblemente debido a la
inhibición de la ruta de glucuronidación (ver apartados 4.2 y 4.4).
Amiodarona y verapamilo
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de amiodarona o
verapamilo con dosis más altas de simvastatina (ver apartado 4.4). En un estudio clínico en curso, se
ha comunicado miopatía en el 6 % de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona.
Un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de
aproximadamente un 1 % en pacientes que recibían simvastatina 40 mg u 80 mg y verapamilo. En un
estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo resultó en un aumento de 2,3
veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la
CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben
medicación concomitante con amiodarona o verapamilo, a menos que sea posible que el beneficio
clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.
Diltiazem
Un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de un 1 % en
pacientes que recibían simvastatina 80 mg y diltiazem. El riesgo de miopatía en pacientes que toman
simvastatina 40 mg no aumentó con diltiazem concomitante (ver apartado 4.4). En un estudio
farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem causó un aumento de 2,7 veces en la
exposición de simvastatina ácida, probablemente debido a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la
dosis de simvastatina no debe superar los 40 mg al día en pacientes que reciben medicación
concomitante con diltiazem, a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del
riesgo de miopatía y rabdomiólisis.
Zumo de pomelo
El zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandes cantidades de
zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7 veces en la exposición
a simvastatina ácida. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la
noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de
pomelo durante el tratamiento con simvastatina.
Anticoagulantes orales
En dos estudios clínicos, uno en voluntarios normales y el otro en pacientes hipercolesterolémicos,
20 – 40 mg/día de simvastatina potenciaron modestamente el efecto de los anticoagulantes
cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado en forma de cociente internacional normalizado,
aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios con voluntarios y pacientes,
respectivamente. Se han comunicado muy pocos casos de aumento del cociente internacional
normalizado. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe
ser determinado antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y lo suficientemente frecuente al
principio del tratamiento para asegurar que no se producen alteraciones significativas del tiempo de
protrombina. Una vez documentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, los tiempos de
protrombina se pueden monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes
tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de simvastatina se cambiase o discontinuara, el
mismo procedimiento debe ser repetido. El tratamiento con simvastatina no ha sido asociado con
hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.
Efectos de simvastatina sobre la farmacocinética de otras especialidades farmacéuticas
Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que
simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P450
3A4.
Ácido fusídico
El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis puede aumentar tras la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto farmacodinámica como farmacocinética, o ambas) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el uso de simvastatina se debe suspender durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Ver sección 4.4.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Simvastatina está contraindicado durante el embarazo (ver apartado 4.3).
No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos
controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido, aunque raramente, informes
de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA
reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos
prospectivamente expuestos durante el primer trimestre a Simvastatina o a otro inhibidor de la HMGCoA
reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la
observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para
excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas en la incidencia general.
Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de
pacientes que toman Simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente
relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con Simvastatina
puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La
aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes
durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la
hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, Simvastatina no debe utilizarse en mujeres que estén
embarazadas, intentando quedarse embarazadas o sospechen que están embarazadas. El tratamiento
con Simvastatina debe suspenderse durante la duración del embarazo o hasta que se haya determinado
que la mujer no está embarazada. (Ver apartado 4.3)
Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que muchas
especialidades farmacéuticas se excretan en la leche humana, y dada la posibilidad de que se
produzcan reacciones adversas graves, las mujeres que toman Simvastatina no deben amamantar a sus
hijos (ver apartado 4.3).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Simvastatina no tiene influencia o es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta
que raramente se han comunicado mareos como experiencias después de la comercialización.
4.8. Reacciones adversas
Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos, que se han comunicado durante ensayosclínicos y/o después de la comercialización, son clasificados en base a una evaluación de sus índices de incidencia en ensayos clínicos, a largo plazo controlados con placebo, incluyendo el HPS y el 4S con 20.536 y 4.444 pacientes, respectivamente (ver apartado 5.1). Para el HPS, sólo se registraron
acontecimientos adversos graves, como mialgia, aumentos en las transaminasas séricas y CK. Para el
4S, se registraron todos los acontecimientos adversos indicados más adelante. Si los índices de
incidencia de simvastatina fueron menores o similares a los de placebo en estos estudios, y hubo
acontecimientos de informes espontáneos razonablemente similares relacionados causalmente, estos
acontecimientos adversos se clasifican como “raros”.
En el HPS (ver apartado 5.1) se incluyeron 20.536 pacientes tratados con 40 mg/día de simvastatina
(n = 10.269) o placebo (n = 10.267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre pacientes
tratados con simvastatina 40 mg y pacientes tratados con placebo durante la media de 5 años del
estudio. Los índices de discontinuación debido a efectos adversos fueron comparables (4,8 % en
pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con 5,1 % de los pacientes tratados con
placebo). La incidencia de miopatía fue < 0,1 % en pacientes tratados con simvastatina 40 mg. Las
elevadas transaminasas (> 3 x LSN confirmado al repetir la prueba) fueron de 0,21 % (n = 21) paralos
pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con el 0,09 % (n= 9) de los pacientes
tratados con placebo.
Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: Muy frecuentes (>1/10),
Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1000), Muy
raras (< 1/10.000) incluyendo casos aislados.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Raras: anemia
Trastornos del sistema inmunológico
Muy rara: reacción anafiláctica
Trastornos del sistema nervioso:
Raras: cefalea, parestesia, mareos, neuropatía periférica
Trastornos gastrointestinales:
Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, nauseas, vómitos, pancreatitis
Trastornos hepatobiliares:
Raras: hepatitis/ictericia
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:
Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:
Raras: miopatía, rabdomiólisis (ver apartado 4.4), mialgia, calambres musculares
Frecuencia no conocida: Mopatía necrotizante inmunomediada (ver sección 4.4)
Trastornos generales y en el lugar de administración:
Raras: astenia
Raramente se ha comunicado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las
siguientes características: angioedema, síndrome seudolúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis,
vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis y
artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.
Otras reacciones adversas:
Alteraciones del sueño, incluyendo pesadillas
Pérdida de la memoria
Disfunción sexual
Diabetes Mellitus: la frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia
en ayunas ≥5,6 mmol/L, el IMC>30Kg/m2, triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión
arterial).
Pruebas complementarias:
Raras: aumentos de las transaminasas séricas (alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, ?-
glutamil transpeptidasa) (ver apartado 4.4 Efectos hepáticos), aumentos de la fosfatasa alcalina;
aumento de los niveles séricos de la CK (ver apartado 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español
de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es
4.9. Sobredosis
Hasta la fecha, se han registrado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máxima ingerida fue de
3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay un tratamiento específico en caso de
sobredosis. En este caso, deben adoptarse medidas sintomáticas y de soporte.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la HMG-CoA reductasa
Código ATC: C10A A01
Después de la ingestión oral, simvastatina, una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la
correspondiente forma activa beta-hidroxiácido que tiene una potente actividad inhibiendo la HMGCoA
reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de HMGCoA
en mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.
Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. La
LDL se forma a partir de las proteínas de densidad muy baja (VLDL) y se cataboliza
predominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto de
disminución de LDL de simvastatina puede implicar la reducción de la concentración de colesterol-
VLDL (C-VLDL) y la inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de la producción
y un aumento del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente
durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y
reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y
C-LDL y C-HDL se reducen.
Alto riesgo de cardiopatía coronaria (CC) o cardiopatía coronaria existente
En el Heart Protection Study (HPS), los efectos del tratamiento con simvastatina fueron evaluados en
20.536 pacientes (edad entre 40 – 80 años), con o sin hiperlipidemia, y con cardiopatía coronaria, otras
enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, 10.269 pacientes fueron
tratados con simvastatina 40 mg/día y 10.267 pacientes fueron tratados con placebo durante un
periodo medio de 5 años. Al principio, 6.793 pacientes (33 %) tenían niveles de C-LDL por debajo de
116 mg/dl; 5.063 pacientes (25 %) tenían niveles entre 116 mg/dl y 135 mg/dl y 8.680 pacientes
(42 %) tenían niveles superiores a 135 mg/dl.
El tratamiento con simvastatina 40 mg/día comparado con placebo redujo significativamente el riesgo
de mortalidad por todas las causas (1328 [12,9 %] en pacientes tratados con simvastatina frente a 1507
[14,7 %] en pacientes tratados con placebo; p = 0,0003), debido a una reducción en el índice de
muertes coronarias del 18 % (587 [5,7 %] frente a 707 [6,9 %]; p = 0,0005; reducción del riesgo
absoluto del 1,2 %). La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó un significado estadístico.
Simvastatina también disminuyó el riesgo de acontecimientos coronarios importantes (un criterio de
valoración combinado que incluye infarto de miocardio no mortal o muerte por CC) en un 27 % (p <
0,0001). Simvastatina redujo la necesidad de tener que someterse a procedimientos de
revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación de las arterias coronarias o angioplastia
coronaria transluminal percutánea) y a procedimientos de revascularización periféricos y otros no
coronarios en un 30 % (p < 0,0001) y un 16 % (p < 0,006), respectivamente. Simvastatina redujo el
riesgo de accidente cerebrovascular en un 25 % (p < 0,0001), atribuible a una reducción en el
accidente cerebrovascular isquémico del 30 % (p < 0,0001). Además, dentro del subgrupo de pacientes
con diabetes, simvastatina redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluyendo
procedimientos de revascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros
inferiores o úlceras en las piernas en un 21 % (p = 0,0293). Las reducciones proporcionales en el
índice de acontecimientos fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos
sin enfermedad coronaria pero que tenían enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica,
hombres y mujeres, aquellos con edad inferior o superior a 70 años al entrar en el estudio, presencia o
ausencia de hipertensión y principalmente aquellos con colesterol LDL por debajo de 3,0 mmol/l en la
inclusión.
En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), se valoró el efecto del tratamiento con
simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con CC y un nivel basal de colesterol total de
212–309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l). En este estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado
con placebo, los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta,
cuidados habituales y con 20 ¿ 40 mg/día de simvastatina (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) durante
una duración media de 5,4 años. Simvastatina redujo el riesgo de muerte en un 30 % (reducción del
riesgo absoluto del 3,3 %). El riesgo de muerte por CC se redujo en un 42 % (reducción del riesgo
absoluto del 3,5 %). Simvastatina también redujo el riesgo de presentar episodios coronarios
importantes (fallecimiento por CC más IM no fatal y silente diagnosticado hospitalariamente) en un
34 %. Además, simvastatina redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cerebrovasculares
mortales y no mortales (accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios) en un 28 %. No
hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular.
Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada
En estudios que comparan la eficacia y la seguridad de simvastatina 10, 20, 40 y 80 mg al día en
pacientes con hipercolesterolemia, las reducciones medias de C-LDL fueron del 30, 38, 41 y 47 %,
respectivamente. En estudios de pacientes con hiperlipidemia combinada (mixta) de simvastatina
40 mg y 80 mg, las reducciones medias en los triglicéridos fueron del 28 y 33 % (placebo: 2 %),
respectivamente, y los aumentos medios de C-LDL fueron del 13 y 16 % (placebo: 3 %),
respectivamente.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al beta-hidroxiácido
correspondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar
principalmente en el hígado; el índice de hidrólisis en el plasma humano es muy bajo.
En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre un importante efecto de primer paso hepático. La
extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugar principal de acción
de la forma activa. Se encontró que la biodisponibilidad del beta-hidroxiácido para la circulación
sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5 % de la dosis. La concentración
plasmática máxima de los inhibidores activos se alcanzó 1 – 2 horas después de la administración de
simvastatina. La ingesta concomitante de alimentos no afecta a la absorción.
La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se producía
acumulación del fármaco después de múltiples dosis.
La unión a proteínas de simvastatina y su metabolito activo es >95 %.
Simvastatina es un sustrato de la CYP3A4 (ver apartados 4.3 y 4.5). Los metabolitos principales de
simvastatina presentes en el plasma humano son el beta-hidroxiácido y los cuatro metabolitos activos
adicionales. Después de una dosis oral de simvastatina radiactiva en el hombre, el 13 % de la
radiactividad se excretó en la orina y el 60 % en las heces a lo largo de 96 horas. La cantidad
recuperada en las heces representa equivalentes de especialidad farmacéutica absorbida excretada en la
bilis así como especialidad farmacéutica no absorbida. Después de una inyección intravenosa del
metabolito beta-hidroxiácido, su semivida es de un promedio de 1,9 horas. Un promedio de sólo un
0,3 % de la dosis IV se excretó en la orina como inhibidores.
La simvastatina se transporta activamente al interior de los hepatocitos por el transportador OATP1B1.
Poblaciones especiales
Los portadores del gen SLCO1B1 alelo c.521T C tienen actividad transportadora OATP1B1 más baja.
La exposición media (AUC) de la principal metabolito activo ácido de simvastatina es 120 % en los
portadores heterocigotos (CT) del alelo C y 221% en los portadores homocigotos (CC) en relación a
los pacientes que tienen el genotipo más común (TT). El alelo C tiene una frecuencia de 18% en la
población europea. En los pacientes con el polimorfismo SLCO1B1 existe riesgo de una mayor
exposición a simvastatina, que puede conducir a un mayor riesgo de rabdomiolisis (ver sección 4.4).
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
En base a los estudios convencionales sobre farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas,
genotoxicidad y carcinogenia, no hay otros riesgos para el paciente que puedan esperarse teniendo en
cuenta el mecanismo farmacológico. A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, simvastatina
no produjo malformaciones fetales, y no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora
y el desarrollo neonatal.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Almidón pregelatinizado de maíz sin gluten
Butilhidroxianisol (E320)
Ácido ascórbico
Ácido cítrico
Sílice coloidal anhidra
Talco
Estearato de magnesio
Hipromelosa
Oxido de hierro rojo (E172)
Oxido de hierro amarillo (E172)
Citrato de trietilo
Dióxido de titanio (E171)
Povidona
6.2. Incompatibilidades
No aplicable.
6.3. Periodo de validez
3 años
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a Tª superior a 30 ºC.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
ALCOSIN 10 mg comprimidos se presenta en envases de 28 comprimidos, en blisters de Al/PVCPVdC
ALCOSIN 20 mg comprimidos se presenta en envases de 28 comprimidos, en blisters de Al/PVCPVdC
ALCOSIN 40 mg comprimidos se presenta en envases de 28 comprimidos, en blisters de Al/PVCPVdC
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
INDUSTRIA QUÍMICA FARMACÉUTICA VIR, S.A.
C/ Laguna, 66–68–70, Polígono Industrial Urtinsa II
28923 ¿ Alcorcón (Madrid)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
ALCOSIN 10 mg comprimidos: 67.693
ALCOSIN 20 mg comprimidos: 67.691
ALCOSIN 40 mg comprimidos: 67.692
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Abril 2006
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
03/2018