ALOFISEL 5 MILLONES DE CELULAS/ML SUSPENSION INYECTABLE - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Alofisel 5 millones de células/ml suspensión inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Descripción general

Darvadstrocel son células madre expandidas alogénicas humanas adultas de origen mesenquimal extraídas de tejido adiposo (expanded adipose stem cells, eASC).

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada vial contiene una suspensión de 30 millones de células (eASC) en 6 ml de solución, lo cual corresponde a una concentración de 5 millones de células/ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable.

Es posible que la suspensión celular se haya depositado en el fondo del vial formando un sedimento. Una vez resuspendido suavemente, el producto es una suspensión homogénea de color blanco a amarillento.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Alofisel está indicado para el tratamiento de las fístulas perianales complejas en pacientes adultos con enfermedad de Crohn luminal inactiva o leve, cuando las fístulas han presentado una respuesta inadecuada a, como mínimo, un tratamiento convencional o biológico. Alofisel se debe utilizar solo tras el acondicionamiento de la fístula (ver sección 4.2).

4.2. Posología y forma de administración

Alofisel solo debe ser administrado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades para las que está indicado Alofisel.

Posología

Una dosis única de Alofisel está constituida por 120 millones de células suministradas en 4 viales. Cada vial contiene 30 millones de células en 6 ml de suspensión. El contenido completo de los 4 viales se debe administrar para el tratamiento de un máximo de dos orificios internos y tres orificios externos. Es decir, que con una dosis de 120 millones de células es posible tratar hasta tres trayectos fistulosos que se abran al área perianal.

La eficacia y/o la seguridad de la administración repetida de Alofisel no ha sido establecida.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Los datos sobre el uso de darvadstrocel en la población de edad avanzada son escasos, sin embargo, debido a la naturaleza celular de darvadstrocel y su vía de administración local, no se espera que el perfil beneficio/riesgo de darvadstrocel en los pacientes de edad avanzada difiera del observado en pacientes que no son de edad avanzada. Por ello, no es necesario ajustar la dosis a los pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal o hepática

No se dispone de datos sobre el uso de darvadstrocel en pacientes con insuficiencia renal o hepática, sin embargo, debido a la naturaleza celular de darvadstrocel y su vía de administración local, no se espera que el perfil beneficio/riesgo de darvadstrocel en los pacientes con insuficiencia renal o hepática difiera del observado en pacientes sin insuficiencia renal o hepática. Por ello, no es necesario ajustar la dosis a los pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de darvadstrocel en niños y adolescentes de 0 a 17 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Para inyección en el tejido del trayecto fistuloso en una sala de cirugía bajo anestesia (general o regional (ver sección 4.4)), tal y como se describe a continuación.

Conforme con las normas para el manejo de fístulas perianales complejas, es necesario caracterizar las fístulas del paciente antes del tratamiento. Se recomienda que al menos 2 o 3 semanas antes del día de administración, se realice una cirugía preparatoria que incluya la exploración (con anestesia) de la anatomía de la fístula (número de fístulas y orificios existentes), su topografía (extensión y relación con los esfínteres y otros músculos pélvicos), posibles complicaciones asociadas (como abscesos). y si la afectación luminal de la mucosa local es leve o está inactiva. Se recomienda un curetaje vigoroso de todos los trayectos de la fístula, con especial énfasis en las áreas de los orificios internos, utilizando una cureta metálica. En caso de absceso, es necesario realizar incisión y drenaje; asimismo, se deben colocar setones, si corresponde, de acuerdo con la práctica quirúrgica habitual. Antes de programar la administración de Alofisel, el cirujano debe asegurarse de que no haya abscesos.

Inmediatamente antes de la administración de Alofisel, los trayectos fistulosos se deben acondicionar de la siguiente manera:

Después de acondicionar los trayectos fistulosos, Alofisel se debe administrar de acuerdo con los dos pasos siguientes:

Dos de los viales se deben usar para los orificios internos y los otros dos restantes para inyectar a lo largo de las paredes de los trayectos fistulosos (vía orificios externos). Después de introducir la punta de la aguja en cada lugar de inyección previsto, efectúe una ligera aspiración para evitar la administración intravascular.

• Si hay un solo orificio interno, inyecte el contenido de cada uno de los dos viales (uno después del otro) en pequeños depósitos en el tejido que circunda el único orificio interno.
• Si hay dos orificios internos, inyecte el contenido del primero de los dos viales en pequeños depósitos en el tejido alrededor de uno de los orificios internos. A continuación, inyecte el contenido del segundo vial en pequeños depósitos en el tejido que rodea el otro orificio interno.

• Si hay un solo orificio externo, inyecte por separado el contenido de cada uno de los dos viales restantes de forma superficial en las paredes del tejido a lo largo de los trayectos fistulosos, creando pequeños depósitos de suspensión celular.
• Si hay dos o tres orificios externos, inyecte el contenido de los dos viales restantes por igual entre los trayectos asociados. El procedimiento de inyección a lo largo de las paredes de los trayectos fistulosos se debe realizar basándose en el conocimiento previo de la anatomía y la topología de dichos trayectos, determinadas durante la caracterización de las fístulas. Asegúrese de no inyectar las células en la luz de los trayectos fistulosos para evitar la pérdida de las células a través de la misma.

Masajee suavemente el área alrededor de los orificios externos durante 20–30 segundos y cubra los orificios externos con un vendaje estéril.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al producto, al suero bovino o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Alofisel puede contener pequeñas cantidades de gentamicina o bencilpenicilina y estreptomicina, lo cual se debe tener en cuenta en los pacientes con hipersensibilidad conocida a estas clases de antibióticos. No se recomienda la anestesia local porque se desconoce el efecto de los anestésicos locales sobre las células inyectadas (ver sección 4.2). No está permitido la inyección de otras sustancias que no sea cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) (ej.peróxido de hidrógeno, azul de metileno, soluciones de yodo o soluciones hipertónicas de glucosa) (ver sección 4.2 y sección 4.5)a través de los trayectos fistulosos, ni antes, ni durante, ni después de la administración de Alofisel, ya que podría verse afectada la viabilidad de las células y, por tanto, la efectividad del tratamiento. Alofisel está indicado solo para inyección en el tejido del trayecto fistuloso, tal y como se describe en la sección 4.2. Alofisel no debe administrarse con una aguja de calibre inferior a 22G. Las agujas de calibre más pequeño pueden causar la disrupción celular durante la inyección, reducir la viabilidad celular y, por tanto, afectar a la eficacia del tratamiento.

Dado que Alofisel es un tratamiento con células madre vivas, no se puede esterilizar y, por consiguiente, podría contener material biológico potencialmente infectado, aunque el riesgo se considera bajo y controlado en la fabricación. Se debe hacer un seguimiento de los pacientes a fin de detectar posibles signos de infección después de la administración.

Reacciones al acondicionamiento

El acondicionamiento de las fístulas se ha asociado a proctalgia y dolor causado por el procedimiento (ver sección 4.8).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones in vivo.

Los estudios de interacciones in vitro han mostrado que la viabilidad celular y la función inmunomoduladora de Alofisel no se ven afectadas por la presencia de concentraciones clínicamente relevantes de tratamientos convencionales para la enfermedad de Crohn (infliximab, metotrexato y azatioprina). No se recomienda la inyección de otras sustancias que no sea cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) (ej. peróxido de hidrógeno, azul de metileno, soluciones de yodo o soluciones hipertónicas de glucosa) (ver sección 4.2 y sección 4.4) a través de los trayectos fistulosos y no se recomienda el uso de anestesia local porque se desconoce el efecto que ejercen sobre las células inyectadas (ver sección 4.4).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos relativos al uso de darvadstrocel en mujeres embarazadas.

No se han realizado estudios en animales en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar darvadstrocel durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Como medida de precaución, no se recomienda utilizar darvadstrocel durante la lactancia.

Fertilidad

No se dispone de datos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de darvadstrocel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el tratamiento fueron: absceso anal

(Alofisel: 19,4% de los pacientes; grupo control: 13,7% de los pacientes), proctalgia (Alofisel: 14,6%

de los pacientes; grupo control: 11,8% de los pacientes) y fístula anal (Alofisel: 10,7% de los

pacientes; grupo control: 7,8% de los pacientes).

Tabla de reacciones adversas

La siguiente lista de reacciones adversas se basa en los datos obtenidos en ensayos clínicos y se muestra según la clasificación de órganos del sistema MedDRA. La frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a

• 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas

*Las reacciones al acondicionamiento se produjeron hasta siete días después de la limpieza de la fístula para la administración del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Absceso anal

Hasta la semana 52, 20 (19,4%) y 14 (13,7%) pacientes presentaron 21 y 19 reacciones adversas de absceso anal en los grupos de Alofisel y control, respectivamente, de los cuales 4 y 5 en los grupos respectivos (3,9% pacientes en ambos grupos) fueron de intensidad alta. Hasta la semana 104, 15 (14,6%) y 8 (7,8%) pacientes sufrieron 15 y 9 reacciones adversas graves de absceso anal en los grupos de Alofisel y control, respectivamente.

Proctalgia

Hasta la semana 52, 15 (14,6%) y 12 (11,8%) pacientes presentaron 20 y 17 reacciones adversas de proctalgia en los grupos de Alofisel y control, respectivamente, y ninguno de estos fue grave en ninguno de los grupos hasta la semana 104. En el grupo de Alofisel no hubo pacientes con proctalgia de intensidad alta y en el grupo de control hubo un total de 4 acontecimientos, el 3,9% de los pacientes.

Fístula anal

Hasta la semana 52, 11 (10,7%) y 8 (7,8%) pacientes presentaron 12 y 8 reacciones adversas de fístula anal en los grupos de Alofisel y control, respectivamente, y ninguno de ellos fue de intensidad alta. Hasta la semana 104, 5 (4,9%) y 1 (< 1,0%) pacientes sufrieron 5 y 1 reacciones adversas graves de fístula anal en los grupos de Alofisel y control, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9. Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, Otros inmunosupresores, código ATC: L04AX08.

Mecanismo de acción

Darvadstrocel contiene células madre adiposas expandidas (eASC) que presentan efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios en los focos de inflamación. Las fístulas anales se suelen presentar en forma de fisuras que penetran en la luz intestinal y la superficie de la piel perianal, y se caracterizan por una inflamación local que se ve agravada por las infecciones bacterianas y la contaminación fecal. En el área inflamada, hay infiltración de linfocitos activados y liberación local de citoquinas inflamatorias. Las citoquinas inflamatorias (en concreto el IFN-γ) liberadas por las células inmunitarias activadas (es decir, los linfocitos), activan las eASC. Una vez activadas, las eASC afectan a la proliferación de linfocitos activados y reducen la liberación de citoquinas proinflamatorias. Esta actividad inmunorreguladora disminuye la inflamación, lo que podría permitir la curación de los tejidos que circundan el trayecto fistuloso.

Efectos farmacodinámicos

En el estudio ADMIRE-CD, 63/103 de la población de pacientes tratados con eASC fueron analizados para detectar la presencia de anticuerpos antidonante específicos (ADE) al inicio y en la semana 12. En la semana 12, 23/63 (36%) mostraron una producción de ADE. De los pacientes con anticuerpos antidonante específicos (ADE) en la semana 12, 7/23 (30%) ya los había negativizado en la semana 52. Se observó una ausencia de generación de ADE de novo entre la semana 12 y la semana 52. En el subconjunto evaluado. no se observó asociación entre los resultados de ADE y la seguridad o la eficacia hasta la semana 52.

Eficacia clínica

La eficacia de Alofisel se evaluó en el estudio ADMIRE-CD. Este fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y multicéntrico para evaluar la eficacia y la seguridad de Alofisel en el tratamiento de las fístulas perianales complejas en pacientes con enfermedad de Crohn. Un total de 212 pacientes fueron aleatorizados, 205 pacientes recibieron una inyección local de Alofisel de 120 millones de células o de placebo, en una relación 1:1. Los pacientes tenían fístulas perianales complejas con secreción y una respuesta inadecuada a, al menos, uno de los siguientes tratamientos: antibióticos, inmunosupresores o anti-TNFs. Durante el estudio, se permitió el uso concomitante de dosis estables de inmunosupresores (18% de los pacientes), o anti-TNFs (33%) o ambos (28%). La variable principal fue la remisión combinada en la semana 24 después del tratamiento del estudio, definida como el cierre clínico de todas las fístulas tratadas (ausencia de secreción a pesar de la compresión digital suave) y la ausencia de absceso (> 2 cm), confirmada mediante RM centralizada con enmascaramiento. Las variables secundarias clave fueron, la remisión clínica (cierre clínico de todas las fístulas tratadas) y la respuesta clínica (cierre clínico de al menos el 50% de todas las fístulas tratadas) en la semana 24. Además, se efectuó un seguimiento a largo plazo hasta la semana 52.

*Incluyendo el drenaje del absceso, la colocación/retirada del setón, el curetaje, la sutura de los orificios internos y el tratamiento farmacológico.

Los resultados de las variables secundarias clave muestran que la proporción de pacientes con remisión clínica en la semana 24 fue del 55% en el grupo de Alofisel y del 42% en el grupo control (p = 0,052) y las cifras correspondientes de respuesta fueron del 69% y del 55% (p = 0,039). La proporción de pacientes con remisión clínica en la semana 52 fue del 59% en el grupo de Alofisel y del 41% en el grupo control (p = 0,012) y las cifras correspondientes de respuesta fueron del 66% y del 55% (p = 0,114). En un número limitado de pacientes a los que se hizo el seguimiento hasta la semana 104, la remisión clínica en la semana 104 fue del 56% en el grupo de Alofisel y del 40% en el grupo de control. En el grupo de Alofisel, el número de pacientes con remisión combinada en la semana 24 que posteriormente presentaron un absceso o fístula anal en la semana 52 fue del 2,9% (3/103), mientras que el número de pacientes sin remisión combinada en la semana 24 que posteriormente presentaron un absceso o fístula anal en la semana 52 fue del 9,7% (10/103). En el grupo de control, el número de pacientes con remisión combinada en la semana 24 que presentaron un absceso o fístula anal en la semana 52 fue del 4,9% (5/102), mientras que el número de pacientes sin remisión combinada en la semana 24 que presentaron un absceso o fístula anal en la semana 52 fue del 2,9% (3/102).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Alofisel en uno o más subgrupos de población pediátrica para el tratamiento de las fístulas anales (ver sección 4.2 para información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

El producto está indicado para inyección local.

Debido a la naturaleza y al uso clínico previsto de darvadstrocel, no son aplicables los estudios convencionales de farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y eliminación). Se realizaron estudios de biodistribución en modelos preclínicos con el objetivo de evaluar la persistencia de las eASC en el lugar de la inyección y su posible migración a otros tejidos, órganos o sistemas. Después de la inyección perianal e intrarrectal de eASC humanas en ratones atímicos, hubo presencia de células en el recto y el yeyuno en el lugar de la inyección durante un mínimo de 14 días y fueron indetectables después de 3 meses. Las eASC no estaban presentes en ninguno de los tejidos analizados después de 3 ni de 6 meses.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos según estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.No se han realizado estudios de toxicidad de darvadstrocel para la reproducción y el desarrollo porque los estudios preclínicos de biodistribución indicaron que no hay migración e integración de las eASC en los órganos reproductivos después de la administración por diferentes vías.El efecto de la expansión ex vivo sobre la estabilidad genética de las células se ha evaluado in vitro y no se ha detectado ningún indicio de potencial carcinogénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

.

6.1. Lista de excipientes

Medio de Eagle modificado por Dulbecco (Dulbecco’s Mo­dified Eagle’s Medium, DMEM); (contiene aminoácidos, vitaminas, sales y carbohidratos).

Albúmina humana.

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

72 horas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 15 ºC y 25 ºC.

Conservar el producto en el embalaje exterior y dentro del recipiente para el transporte en todo momento hasta su administración, para mantenerlo a la temperatura requerida.Mantener el recipiente alejado de fuentes de calor y de luz directa y no refrigerar ni congelar. No irradiar ni esterilizar.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Alofisel se suministra como una dosis de tratamiento contenida en 4 viales de vidrio tipo I. Cada vial contiene 6 ml de suspensión de eASC y está cerrado con un tapón de caucho y una tapa superpuesta de apertura fácil (flip-off). Los viales se encuentran dentro de una caja de cartón.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Alofisel no se debe filtrar, o administrar utilizando una aguja de calibre inferior a 22G (ver sección 4.4).

Inmediatamente antes de su uso, Alofisel se debe resuspender golpeando suavemente el fondo del vial hasta obtener una suspensión homogénea, evitando la formación de burbujas. Para más información sobre el uso de Alofisel ver sección 4.2. La eliminación del producto no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Pharma A/S

Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand

Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/17/1261/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23/marzo/2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

11/2020

La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu