ALPROLIX 2.000 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ALPROLIX 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable

ALPROLIX 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

ALPROLIX 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

ALPROLIX 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

ALPROLIX 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

ALPROLIX 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 250 UI de eftrenonacog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 50 UI de eftrenonacog alfa.

ALPROLIX 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 500 UI de eftrenonacog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 100 UI de eftrenonacog alfa.

ALPROLIX 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 1.000 UI de eftrenonacog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 200 UI de eftrenonacog alfa.

ALPROLIX 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 2.000 UI de eftrenonacog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 400 UI de eftrenonacog alfa.

ALPROLIX 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 3.000 UI de eftrenonacog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 600 UI de eftrenonacog alfa.

La potencia (Unidades Internacionales) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una fase de la Farmacopea Europea frente a un estándar interno referenciado al estándar del factor IX de la OMS. La actividad específica de ALPROLIX es 55‑84 UI/mg de proteína.

Eftrenonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante humano, proteína de fusión Fc [rFIXFc]) consta de 867 aminoácidos. Es un producto de factor de alta pureza que se produce mediante tecnología de DNA recombinante en una línea celular embrionaria de riñón humano (HEK) sin la adición de ninguna proteína exógena de origen humano o animal en el cultivo celular, la purificación o la formulación final.

Excipiente con efecto conocido:

0,3 mmol (6,4 mg) de sodio por vial.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo: liofilizado, suelto o sólido de color blanco a blanquecino.

Disolvente: La disolución es límpida e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita de factor IX).

ALPROLIX se puede usar en todos los grupos de edad.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento se debe realizar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Control del tratamiento

Durante el transcurso del tratamiento se recomienda controlar adecuadamente los niveles de factor IX para estimar la dosis que se debe administrar y la frecuencia de repetición de las inyecciones. La respuesta individual de los pacientes al factor IX puede variar y presentar distintas semividas y niveles de recuperación. La dosis basada en el peso corporal puede precisar ajustes en los pacientes con bajo peso o sobrepeso. En el caso de las intervenciones de cirugía mayor en particular, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de coagulación (actividad plasmática del factor IX).

Cuando se utilice una prueba de coagulación en una fase basada en el tiempo de tromboplastina (TTPA) in vitro para determinar la actividad del factor IX en las muestras de sangre de los pacientes, los resultados de la actividad plasmática del factor IX se pueden ver afectados de forma considerable tanto por el tipo de reactivo TTPA como por el patrón de referencia utilizado en el análisis. Esto es importante, sobre todo cuando se cambia de laboratorio o de reactivo para la prueba.

Las mediciones realizadas con una prueba de coagulación en una fase que utilice un reactivo TTPA de caolín probablemente darán lugar a una infraestimación del nivel de actividad.

Posología

La dosis y la duración del tratamiento de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor IX, de la localización y la magnitud de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de Fc de factor IX recombinante administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), en relación con el estándar actual de la OMS para los productos de factor IX. La actividad plasmática del factor IX se expresa como un porcentaje (en relación con el plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (en relación con un estándar internacional para el factor IX plasmático).

La actividad de 1 unidad internacional (UI) de Fc de factor IX recombinante equivale a la cantidad de factor IX presente en 1 ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda

El cálculo de la dosis necesaria de Fc de factor IX recombinante se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor IX por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática del factor IX en un 1% de la actividad normal (UI/dl). La dosis necesaria se determina mediante la siguiente fórmula:

Unidades necesarias = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor IX (%) (UI/dl) x {recíproca de la recuperación observada (UI/kg por UI/dl)}

La dosis y la frecuencia de administración se establecerán siempre en función de la eficacia clínica observada en cada caso. Si se requiere repetir la dosis para controlar la hemorragia, se debe tener en cuenta la prolongada semivida de ALPROLIX (ver sección 5.2). No se prevé un retraso en el tiempo transcurrido hasta la actividad máxima.

En el caso de los siguientes episodios hemorrágicos, la actividad del factor IX no debe caer por debajo del nivel de actividad plasmática establecido (en % del nivel normal o UI/dl) durante el periodo correspondiente. La Tabla 1 se puede usar como guía posológica en los episodios hemorrágicos y durante la cirugía:

Tabla 1: Guía posológica de ALPROLIX para el tratamiento de los episodios hemorrágicos y durante la cirugía

1 En ciertos pacientes y circunstancias, el intervalo de dosificación se puede prolongar hasta 48 horas (ver sección 5.2 para consultar los datos farmacocinéticos).

Profilaxis

Para la profilaxis a largo plazo contra las hemorragias, las pautas de tratamiento iniciales recomendadas son o bien de:

• 50 UI/kg una vez a la semana, con ajuste de la dosis en función de la respuesta individual, o bien de
• 100 UI/kg una vez cada 10 días, con ajuste del intervalo en función de la respuesta individual. Algunos pacientes que están bien controlados con una pauta de una vez cada 10 días podrían recibir tratamiento con un intervalo de 14 días o más.

La dosis máxima recomendada para la profilaxis es de 100 UI/kg

Personas de edad avanzada

Se dispone de experiencia limitada en los pacientes ≥65 años.

Población pediátrica

Los niños menores de 12 años pueden precisar dosis más altas o más frecuentes y la dosis inicial recomendada es de 50‑60 UI/kg cada 7 días. En los adolescentes de edad igual o superior a 12 años, las recomendaciones posológicas son las mismas que en los adultos. Ver las secciones 5.1 y 5.2.

La dosis máxima recomendada para la profilaxis es de 100 UI/kg

Forma de administración

Vía intravenosa.

En el caso de autoadministración o administración por parte de un cuidador, se requiere un entrenamiento adecuado.

ALPROLIX se debe inyectar por vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administración se debe determinar en función del grado de comodidad del paciente y no debe superar los 10 ml/min.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo (factor IX de coagulación recombinante humano y/o dominio Fc) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con ALPROLIX. Si aparecen síntomas de hipersensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan inmediatamente el uso del medicamento y se pongan en contacto con su médico. Se debe informar a los pacientes sobre los signos tempranos de las reacciones de hipersensibilidad, como habón urticarial, urticaria generalizada, tirantez de pecho, sibilancia, hipotensión y anafilaxia.

En caso de choque anafiláctico, se debe instaurar el tratamiento médico estándar para el choque.

Inhibidores

Después del tratamiento repetido con productos de factor IX de coagulación humano, los pacientes deben ser monitorizados para detectar el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores), que se deben cuantificar en Unidades Bethesda (UB) utilizando un análisis biológico adecuado.

En la bibliografía médica existen informes que muestran una correlación entre el desarrollo de inhibidores del factor IX y la aparición de reacciones alérgicas. Por lo tanto, en los pacientes que experimentan reacciones alérgicas se debe evaluar la presencia de inhibidores. Hay que destacar que los pacientes con inhibidores del factor IX pueden presentar un mayor riesgo de anafilaxia en exposiciones posteriores al factor IX.

Debido al riesgo de reacciones alérgicas con los productos de factor IX, las primeras administraciones de factor IX deben ser realizadas, de acuerdo con el criterio del médico responsable del tratamiento, bajo observación médica en instalaciones en las que se pueda proporcionar una asistencia médica adecuada en caso de reacciones alérgicas.

Tromboembolia

Debido al riesgo potencial de complicaciones tromboembólicas con los productos de factor IX, se debe iniciar una vigilancia clínica para detectar signos precoces de trombosis y coagulopatías de consumo con análisis biológicos adecuados, cuando se administre este producto a pacientes con enfermedades hepáticas, a pacientes posoperados, a niños lactantes recién nacidos o a pacientes con riesgo de eventos trombóticos o coagulación intravascular diseminada (CID). En cada una de estas situaciones, el beneficio del tratamiento con ALPROLIX debe ser valorado frente al riesgo de estas complicaciones.

Acontecimientos cardiovasculares

En pacientes con factores de riesgo cardiovascular ya existentes, el tratamiento de sustitución con FIX puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones asociadas al catéter

Si para la administración es necesario un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, incluidas las infecciones locales, la bacteriemia y la trombosis en el lugar de colocación del catéter.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Población pediátrica

Las advertencias y precauciones descritas son válidas tanto para adultos como para niños.

Consideraciones relativas a los excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han notificado interacciones de ALPROLIX con otros medicamentos. No se han realizado estudios de interacciones.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con ALPROLIX. Se realizó un estudio de transferencia placentaria en ratones (ver sección 5.3). Dado que la hemofilia B aparece de forma rara en las mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso del factor IX durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, solo se debe usar el factor IX durante el embarazo y la lactancia si está claramente indicado.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre la fertilidad. No se han realizado estudios de fertilidad en animales con ALPROLIX.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ALPROLIX sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se han observado de forma rara reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (entre las que se pueden encontrar angioedema, escozor y punzadas en el lugar de la perfusión, escalofríos, sofocos, urticaria generalizada, cefalea, habón urticarial, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, tirantez de pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancia), que en algunos casos pueden evolucionar a anafilaxia grave (incluido choque). En algunos casos, estas reacciones han progresado a anafilaxia grave y han aparecido en clara asociación temporal con el desarrollo de inhibidores del factor IX (ver también sección 4.4). Se han notificado casos de síndrome nefrótico tras intentar inducir tolerancia inmune en pacientes con hemofilia B con inhibidores del factor IX y antecedentes de reacciones alérgicas.

Los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor IX. Si aparecen dichos inhibidores, la situación se manifestará en forma de respuesta clínica insuficiente. En estos casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.

Existe un riesgo potencial de episodios tromboembólicos después de la administración de productos de factor IX, siendo el riesgo mayor para las preparaciones de baja pureza. La utilización de productos de factor IX de baja pureza se ha asociado con casos de infarto de miocardio, coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa y embolia pulmonar. La utilización de factor IX de alta pureza raramente se asocia con complicaciones tromboembólicas.

Tabla de reacciones adversas

Pacientes previamente tratados: las frecuencias mostradas en la siguiente tabla se observaron en un total de 153 pacientes con hemofilia B grave en ensayos clínicos de fase 3 y en un estudio de extensión. Los acontecimientos adversos se monitorizaron durante un total de 561 sujetos‑años. El número total de días de exposición fue de 26.106 días, con una mediana de 165 (intervalo 1 ‑ 528) días de exposición por sujeto.

Pacientes sin tratamiento previo: las frecuencias mostradas en la siguiente tabla se observaron en un total de 33 pacientes con hemofilia B grave en un ensayo clínico. Los acontecimientos adversos se monitorizaron durante un total de 57,51 sujetos‑años. El número total de días de exposición fue de 2.233 días, con una mediana de 76 (intervalo 1 ‑ 137) días de exposición por sujeto.

La Tabla 2, que figura a continuación, está ordenada conforme a la clasificación de órganos del sistema MedDRA (COS y nivel terminológico preferido).

Las frecuencias se han evaluado según la siguiente convención: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muy rara (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2: Reacciones adversas notificadas con ALPROLIX en los ensayos clínicos

1 Las RAM y los cálculos de frecuencia se basan solamente en la aparición en pacientes sin tratamiento previo.

2 Los acontecimientos de inhibición del factor IX y de hipersensibilidad se produjeron en un solo paciente sin tratamiento previo. Ver la Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

Experiencia poscomerciali­zación

En la experiencia poscomerciali­zación, se han observado desarrollo de inhibidores del factor IX e hipersensibilidad (incluida anafilaxia).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

A lo largo del programa de ensayos clínicos, un paciente (sin tratamiento previo) del estudio IV desarrolló inhibidores de título bajo del factor IX asociados a hipersensibilidad (ver sección 5.1).

Población pediátrica

Se prevé que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en los niños sean similares a los de los adultos. Para consultar la extensión y caracterización por edad de la base de datos de seguridad en los niños, ver sección 5.1.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

No se han caracterizado los efectos de dosis de ALPROLIX superiores a las recomendadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factor IX de coagulación sanguínea, código ATC: B02BD04

Mecanismo de acción

El factor IX es una glicoproteína de cadena simple con una masa molecular de alrededor de 68.000 Daltons. Es un factor de la coagulación dependiente de la vitamina K. El factor IX es activado en la vía intrínseca de la coagulación por el factor XIa y en la vía extrínseca por el complejo factor VII/ factor tisular. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa al factor X. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte a su vez el fibrinógeno en fibrina y se forma el coágulo sanguíneo. La hemofilia B es un trastorno hereditario de la coagulación sanguínea ligado al cromosoma X que se debe a una disminución de los niveles de factor IX, lo que da lugar a hemorragias en las articulaciones, los músculos o los órganos internos, ya sea de forma espontánea o como consecuencia de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta el nivel plasmático del factor IX, lo que permite corregir temporalmente la deficiencia de este factor y la tendencia a las hemorragias.

ALPROLIX (eftrenonacog alfa) es una proteína de fusión totalmente recombinante de acción prolongada que está constituida por factor IX de coagulación humano unido covalentemente al dominio Fc de la inmunoglobulina humana G1 y que se fabrica mediante tecnología de DNA recombinante.

La región Fc de la inmunoglobulina humana G1 se une con el receptor Fc neonatal. Este receptor se expresa durante toda la vida como parte de una vía natural que protege a las inmunoglobulinas de la degradación lisosómica al reciclar estas proteínas de vuelta a la circulación, lo que causa su prolongada semivida plasmática.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad, eficacia y farmacocinética de ALPROLIX se evaluaron en 2 estudios pivotales multinacionales abiertos en pacientes previamente tratados: un estudio de fase 3 en adultos y adolescentes, al que se hará referencia como estudio I, y un estudio pediátrico de fase 3, al que se hará referencia como estudio II (ver Población pediátrica). La seguridad y eficacia de ALPROLIX también se evaluaron en pacientes sin tratamiento previo con hemofilia B grave (estudio IV); ver Población pediátrica.

En el estudio I se comparó la eficacia de 2 pautas de tratamiento profilácticas (intervalo semanal fijo con una dosificación de 50 UI/kg e intervalo individualizado con 100 UI/kg que comenzaba cada 10 días) con el tratamiento a demanda. En el estudio se incluyeron un total de 123 pacientes varones previamente tratados (de 12 a 71 años) con hemofilia B grave (≤2% de actividad del FIX endógeno). Todos los pacientes recibieron tratamiento con ALPROLIX y se les realizó un seguimiento de hasta 77 semanas.

De los 123 sujetos que completaron el estudio I, 93 se incluyeron en el estudio III (estudio de extensión) con una mediana de tiempo total de seguimiento de 6,5 años.

Hay que señalar que las tasas de hemorragia anualizadas (THA) no son comparables entre diferentes concentrados del factor ni entre diferentes estudios clínicos.

Profilaxis semanal fija e intervalos individualizados:

La mediana de la dosis semanal para los sujetos del grupo semanal fijo fue de 45,17 UI/kg (intervalo intercuartílico [IIC]: 38,1 ‑ 53,7) en el estudio I. La mediana correspondiente a las THA en los sujetos evaluables para la eficacia fue de 2,95 (IIC: 1,01‑4,35) y permaneció similar a lo largo del estudio III (1,85 [IIC: 0,76‑4,0]). Los sujetos presentaron una mediana de 0,38 (IIC: 0,00‑1,43) hemorragias articulares espontáneas en el estudio III.

Para los sujetos en el grupo de intervalo individualizado, la mediana del intervalo de dosificación fue de 12,53 días (IIC: 10,4 ‑ 13,4) en el estudio I. La mediana correspondiente a las THA fue de 1,38 (ICC: 0,00‑3,43) y permaneció similar a lo largo del estudio III (1,85 [IIC: 0,76‑4,0]).

Los intervalos de dosificación y el consumo de factor permanecieron similares en el estudio III (estudio de extensión) en comparación con el estudio I para ambas pautas de profilaxis.

No se observaron episodios hemorrágicos en el 42% de los sujetos durante el régimen de profilaxis individualizada ni en el 23,0% de los sujetos durante el régimen de profilaxis semanal. Se observó un porcentaje menor de sujetos en el grupo de profilaxis de intervalo individualizado con ≥1 articulación objetivo en la situación basal que en el grupo de profilaxis semanal (27,6% y 57,1%, respectivamente).

Tratamiento de las hemorragias: De los 636 episodios hemorrágicos observados durante el estudio I, el 90,4% se controlaron con 1 inyección y el 97,3% con 2 inyecciones o menos. La mediana de la dosis media por inyección para tratar un episodio hemorrágico fue 46,07 (IIC: 32,86 ‑ 57,03) UI/kg. La mediana de la dosis global para tratar un episodio hemorrágico fue de 51,47 UI/kg (IIC: 35,21‑61,73) en el grupo de profilaxis semanal, 49,62 UI/kg (IIC: 35,71–94,82) en el grupo de profilaxis de intervalo individualizado y 46,58 UI/kg (IIC: 33,33‑59,41) en el grupo de tratamiento a demanda.

Tratamiento perioperatorio (profilaxis quirúrgica):

Se realizaron y evaluaron un total de 35 intervenciones de cirugía mayor en 22 sujetos (21 adultos y adolescentes y 1 paciente pediátrico <12 años) del estudio I y del estudio III. De las 35 intervenciones de cirugía mayor, 28 intervenciones (80,0%) necesitaron una única dosis preoperatoria para mantener la hemostasia durante la intervención. La mediana de la dosis media por inyección para mantener la hemostasia durante la intervención fue 94,7 UI/kg (intervalo: 49 ‑ 152 UI/kg). La dosis total administrada el día de la intervención osciló entre 49 y 341 UI/kg y la dosis total en el periodo perioperatorio de 14 días osciló entre 60 y 1.947 UI/kg.

La respuesta hemostática se calificó como excelente o buena en el 100% de las intervenciones de cirugía mayor.

Población pediátrica

En el estudio II se incluyeron un total de 30 pacientes pediátricos varones previamente tratados que padecían hemofilia B grave (≤2% de actividad del FIX endógeno). Los pacientes eran menores de 12 años (15 eran <6 años y 15 tenían entre 6 y <12 años). Todos los pacientes recibieron tratamiento con ALPROLIX y se les realizó un seguimiento de hasta 52 semanas.

Los 30 pacientes del estudio fueron tratados con ALPROLIX con una pauta posológica de profilaxis, comenzando con 50‑60 UI/kg cada 7 días, con un ajuste de la dosis hasta un máximo de 100 UI/kg y un intervalo de dosificación entre un mínimo de una vez a la semana y un máximo de dos veces por semana. De los 30 pacientes que habían completado el estudio II, se incluyeron 27 en el estudio III (estudio de extensión). La mediana del tiempo en el estudio II+III fue de 2,88 años y la mediana del número de días de exposición fue de 166.

En el estudio IV se incluyeron 33 pacientes pediátricos sin tratamiento previo que padecían hemofilia B grave (≤2% de actividad del FIX endógeno). La mediana de edad en el momento de la inclusión fue de 0,6 años (intervalo: 0,08 ‑ 2 años); el 78,8% de los sujetos tenían menos de 1 año de edad. La mediana global del número de semanas en tratamiento con ALPROLIX fue de 83,01 semanas (intervalo: 6,7 ‑ 226,7 semanas) y la mediana global del número de días de exposición fue de 76 días (intervalo: 1 ‑ 137 días).

Régimen de profilaxis individualizada:

En el estudio II, la mediana de la dosis semanal media de ALPROLIX fue de 59,40 UI/kg (intervalo intercuartílico: 52,95 ‑ 64,78 UI/kg) en los sujetos <6 años y de 57,78 UI/kg (intervalo intercuartílico: 51,67 ‑ 65,01 UI/kg) en los sujetos de 6 a <12 años. La mediana del intervalo de dosificación global fue de 6,99 días (intervalo intercuartílico: 6,94 ‑ 7,03), sin diferencias en la mediana del intervalo de dosificación entre las cohortes de edad. Con la excepción de un paciente cuya última dosis prescrita fue de 100 UI/kg cada 5 días, las últimas dosis prescritas de los otros 29 pacientes fueron de hasta 70 UI/kg cada 7 días. El 33% de los pacientes pediátricos no presentaron episodios hemorrágicos. Los intervalos de dosificación y el consumo de factor permanecieron similares en el estudio III en comparación con el estudio II.

Las medianas de las tasas de hemorragia anualizadas en sujetos <12 años evaluables para la eficacia fueron de 1,97 (intervalo intercuartílico: 0,00‑3,13) en el estudio I y permanecieron similares a lo largo del estudio III (estudio de extensión).

En los pacientes sin tratamiento previo (estudio IV) la mediana de la dosis semanal media de ALPROLIX fue de 57,96 UI/kg (intervalo intercuartílico: 52,45 ‑ 65,06 UI/kg) y la mediana del intervalo de dosificación medio fue de 7 días (intervalo intercuartílico: 6,95 ‑ 7,12 días). Los intervalos de dosificación y el consumo de factor permanecieron similares en el estudio IV en comparación con los estudios II y III. En el caso de los pacientes sin tratamiento previo que recibieron tratamiento profiláctico, 8 (28,6%) de los sujetos no presentaron episodios hemorrágicos. La mediana global de la THA para los sujetos que recibieron la pauta de tratamiento profiláctica fue de 1,24 (intervalo intercuartílico: 0,0 ‑ 2,49).

Tratamiento de las hemorragias: De los 60 episodios hemorrágicos observados durante el estudio II, el 75% se controlaron con 1 inyección y el 91,7% con 2 inyecciones o menos. La mediana de la dosis media por inyección para tratar un episodio hemorrágico fue 63,51 (intervalo intercuartílico: 48,92 ‑ 99,44) UI/kg. La mediana de la dosis global para tratar un episodio hemorrágico fue 68,22 UI/kg (intervalo intercuartílico: 50,89 ‑ 126,19).

De los 58 episodios hemorrágicos observados en los pacientes sin tratamiento previo que recibieron tratamiento profiláctico en el estudio IV, el 87,9% se controlaron con 1 inyección y el 96,6% con 2 inyecciones o menos. La mediana de la dosis media por inyección para tratar un episodio hemorrágico fue de 71,92 UI/kg (intervalo intercuartílico: 52,45 – 100,81 UI/kg). La mediana de la dosis global para tratar un episodio hemorrágico fue de 78,74 UI/kg (intervalo intercuartílico: 53,57 ‑ 104,90 UI/kg).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Todos los estudios farmacocinéticos con ALPROLIX se realizaron en pacientes previamente tratados que padecían hemofilia B grave. Los datos que se presentan en esta sección se obtuvieron mediante el ensayo de coagulación en una fase con un reactivo TTPA de sílice calibrado frente a patrones de plasma con factor IX.

Las propiedades farmacocinéticas se evaluaron en 22 sujetos (≥19 años) tratados con ALPROLIX (rFIXFc). Tras un periodo de lavado de al menos 120 horas (5 días), los sujetos recibieron una dosis única de 50 UI/kg de ALPROLIX. Se recogieron muestras farmacocinéticas antes de la dosis y con posterioridad a la misma en 11 puntos temporales que se extendieron hasta 240 horas (10 días) después de la dosis. Los parámetros farmacocinéticos del análisis no compartimental después de una dosis de 50 UI/kg de ALPROLIX se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos de ALPROLIX (dosis de 50 UI/kg)

1 Los parámetros farmacocinéticos se presentan en medias geométricas (IC del 95%)

2 Estos parámetros farmacocinéticos se han obtenido del análisis compartimental

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; Cmax= actividad máxima; AUC = área bajo la curva de actividad del FIX ‑ tiempo; t½ = semivida terminal; t½= semivida terminal; t½α = semivida de distribución; t½β = semivida de eliminación; CL = aclaramiento; Vee = volumen de distribución en el estado estacionario; TRM = tiempo de residencia medio.

La semivida de eliminación de ALPROLIX (82 horas) está influenciada por la región Fc, que en modelos de animales ha mostrado estar mediada por las vías de reciclaje del receptor Fc neonatal.

Se ha desarrollado un modelo de farmacocinética poblacional basado en los datos de actividad del FIX de 161 sujetos de todas las edades (2 ‑ 76 años) de entre 12,5 kg y 186,7 kg en tres ensayos clínicos (12 sujetos en un ensayo de fase 1/2a, 123 sujetos en el estudio I y 26 sujetos en el estudio II). La estimación del aclaramiento (CL) de APROLIX para un adulto normal de 70 kg es de 2,30 dl/h y el volumen de distribución de ALPROLIX en estado estacionario es de 194,8 dl, respectivamente. El perfil observado medio (DE) del tiempo de actividad después de una dosis única de ALPROLIX en pacientes con hemofilia B grave se muestra a continuación (ver la Tabla 4).

Tabla 4: Actividad observada media (DE) del FIX [UI/dl] después de una dosis única de ALPROLIX1 en pacientes ≥12 años

1 Ver sección 4.2; ND: no disponible

Población pediátrica

Los parámetros farmacocinéticos de ALPROLIX se determinaron en los adolescentes del estudio I (el muestreo farmacocinético se realizó antes de la dosis, seguido de una evaluación en múltiples puntos temporales que se extendieron hasta 336 horas [14 días] después de la dosis) y en los niños del estudio II (el muestreo farmacocinético se realizó antes de la dosis, seguido de una evaluación en 7 puntos temporales que se extendieron hasta 168 horas [7 días] después de la dosis). En la Tabla 5 se presentan los parámetros farmacocinéticos calculados a partir de los datos pediátricos de 35 sujetos menores de 18 años.

Tabla 5: Comparación de los parámetros FC de ALPROLIX (rFIXFc) por categorías de edad

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los ensayos de trombogenicidad en conejos (modelo de estasis de Wessler) y los estudios de toxicidad a dosis repetidas (que incluyeron la evaluación de la toxicidad local, los órganos reproductores masculinos y los parámetros electrocardio­gráficos) en ratas y monos. No se han realizado estudios para investigar la genotoxicidad, la carcinogenicidad, la toxicidad para la reproducción o el desarrollo fetoembrionario. En los estudios de transferencia placentaria, se ha constatado que ALPROLIX atraviesa la placenta en pequeñas cantidades en los ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Polvo

Sacarosa

L-histidina

Manitol

Polisorbato 20

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Disolvente

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Solo se debe usar el equipo de perfusión suministrado, ya que el factor IX de coagulación se puede adsorber a las superficies internas de otros equipos de inyección con el consiguiente fracaso terapéutico.

6.3. Periodo de validez

Vial sin abrir

4 años

Durante el periodo de validez, el medicamento se puede conservar a temperatura ambiente (hasta 30 °C) durante un periodo único que no supere los 6 meses. Se debe anotar en la caja la fecha de extracción del medicamento de la nevera. Tras la conservación a temperatura ambiente, el medicamento no se puede reintroducir en la nevera. El medicamento no se debe utilizar después de la fecha de caducidad impresa en el vial o seis meses después de retirar la caja de la nevera, según cuál de estas circunstancias se produzca primero.

Tras la reconstitución

La estabilidad química y física se ha demostrado durante 6 horas cuando se conservaba a temperatura ambiente (hasta 30 °C). Si el medicamento no se utiliza en un plazo de 6 horas, se debe desechar. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente después de la reconstitución. De lo contrario, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al uso serán responsabilidad del usuario. Proteger el medicamento de la luz solar directa.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Cada envase contiene:

• polvo en un vial de vidrio tipo 1 con un tapón de goma de clorobutilo
• 5 ml de disolvente en una jeringa precargada de vidrio tipo 1 con un tapón de émbolo de goma de bromobutilo
• un vástago del émbolo
• un adaptador del vial estéril para la reconstitución
• un equipo de perfusión estéril
• toallita(s) con alcohol
• tirita(s)
• gasa(s).

Tamaño de envase: 1.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El polvo para inyectable de cada vial se debe reconstituir con el disolvente suministrado (disolución de cloruro de sodio) de la jeringa precargada utilizando el adaptador del vial estéril para la reconstitución.

El vial se debe mover suavemente en círculos hasta que todo el polvo se haya disuelto.

Consultar el prospecto para información adicional sobre la reconstitución y la administración.

La solución reconstituida debe ser transparente a ligeramente opalescente e incolora. El medicamento reconstituido se debe inspeccionar visualmente en busca de particulas y signos de cambio de color antes de la administración. No utilice soluciones que presenten un aspecto turbio o contengan depósitos.

Este medicamento es para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/16/1098/001

EU/1/16/1098/002

EU/1/16/1098/003

EU/1/16/1098/004

EU/1/16/1098/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12/mayo/2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.