AUGTYRO 40, 160 mg – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AUGTYRO 40 mg cápsulas duras

AUGTYRO 160 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

AUGTYRO 40 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 40 mg de repotrectinib.

AUGTYRO 160 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 160 mg de repotrectinib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula)

AUGTYRO 40 mg cápsulas duras

Cápsula dura de gelatina de tamaño 0 (longitud de 21,7 mm), con cuerpo y tapa de color blanco opaco y «REP 40» impreso en la tapa con tinta azul.

AUGTYRO 160 mg cápsulas duras

Cápsula dura de gelatina de tamaño 0 (longitud de 21,7 mm), con cuerpo y tapa de color azul opaco y «REP 160» impreso en la tapa con tinta blanca.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

AUGTYRO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ROS1-positivo avanzado.

AUGTYRO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad y mayores con tumores sólidos avanzados que expresan un gen de fusión NTRK y

• que han recibido previamente un inhibidor de NTRK, o
• que no han recibido previamente un inhibidor de NTRK y en los que se han agotado las opciones de tratamiento no dirigidas al NTRK, o bien han proporcionado un beneficio clínico limitado (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con AUGTYRO deben iniciarlo y supervisarlo médicos con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Evaluación de ROS1

La selección de pacientes para el tratamiento con repotrectinib basada en el estado ROS1-positivo del CPNM se debe evaluar mediante un producto de diagnóstico in vitro con marcado CE y previsto para este uso. Si no se dispone de un producto de diagnóstico in vitro con marcado CE, se debe utilizar un ensayo alternativo validado (ver secciones 4.1 y 5.1).

Evaluación de NTRK

La selección de pacientes para el tratamiento con repotrectinib basada en el estado positivo de NTRK en tumores sólidos se debe evaluar mediante un producto de diagnóstico in vitro con marcado CE y previsto para este uso. Si no se dispone de un producto de diagnóstico in vitro con marcado CE, se debe utilizar un ensayo alternativo validado (ver secciones 4.1, 4.4 y 5.1).

Posología

Cáncer de pulmón no microcítico ROS1-positivo

La dosis recomendada en pacientes adultos es de 160 mg de repotrectinib una vez al día durante 14 días, seguidos de 160 mg de repotrectinib dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Tumores sólidos con gen de fusión positivo NTRK

La dosis recomendada en pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad y mayores es de 160 mg de repotrectinib una vez al día durante 14 días, seguidos de 160 mg de repotrectinib dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis omitidas

Si se omite una dosis o si el paciente vomita en cualquier momento después de haber tomado una dosis, las siguientes dosis se deben tomar tal y como se haya prescrito. No se deben tomar dos dosis a la vez.

Ajustes de la dosis debido a reacciones adversas

Las reducciones de dosis recomendadas en caso de reacciones adversas se recogen en la Tabla 1:

Tabla 1: Reducciones de dosis recomendadas en caso de reacciones adversas

Las modificaciones de la dosis recomendadas en caso de reacciones adversas específicas se recogen en la Tabla 2 (ver las secciones 4.4 y 4.8).

Tabla 2: Modificaciones de la dosis recomendadas por reacciones adversas específicas

*Clasificación en grados según los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos del National Cancer Institute (NCI CTCAE) versión 4.0.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. AUGTYRO no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total de > 1,0 a 1,5 veces el LSN o AST > LSN). AUGTYRO no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total de > 1,5 a 3 veces el LSN) o grave (bilirrubina total > 3 veces el LSN), por lo que AUGTYRO no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática moderada/grave (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de AUGTYRO en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad con CPNM ROS1-positivo.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de AUGTYRO en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad con tumores sólidos NTRK-positivo. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8 y 5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

AUGTYRO es para uso oral. Las cápsulas se deben tragar enteras a la misma hora cada día. Las cápsulas no se deben abrir, triturar ni masticar, y el contenido de la cápsula no se debe disolver.

AUGTYRO puede tomarse con o sin alimentos (ver sección 5.2), pero no se debe tomar con pomelo, zumo de pomelo ni naranjas amargas (ver sección 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Eficacia en distintos tipos de tumores

Los beneficios de AUGTYRO se han establecido en estudios de un solo grupo con pacientes adultos (N = 88) con tumores que presentaban genes de fusión NTRK. Se han demostrado efectos beneficiosos con AUGTYRO basados en la tasa de respuesta global y duración de la respuesta en un número limitado de tipos de tumor. El efecto puede ser diferente desde el punto de vista cuantitativo en función del tipo de tumor y de las alteraciones genómicas concomitantes (ver sección 5.1).

Sistema nervioso central (SNC)

Se ha notificado un espectro amplio de reacciones adversas del SNC en pacientes tratados con AUGTYRO, que incluyen mareo, ataxia y trastornos cognitivos (ver sección 4.8).

Se debe informar a los pacientes de estos riesgos con el tratamiento con AUGTYRO, ya que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si experimentan reacciones adversas del SNC (ver sección 4.7). En función de la intensidad, se debe interrumpir temporalmente la administración de AUGTYRO y reanudarla con la misma dosis o con una dosis reducida una vez se haya producido una mejora, o bien interrumpir permanentemente el tratamiento (ver sección 4.2).

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis

Se debe indicar a los pacientes que notifiquen los síntomas de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis, entre los que se pueden incluir dificultad para respirar, tos, sibilancias, dolor u opresión en el pecho y hemoptisis. Se debe controlar a los pacientes con síntomas pulmonares de EPI/neumonitis de nueva aparición o que empeoran. Se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con AUGTYRO en pacientes para los que existan sospechas de EPI/neumonitis, e interrumpir permanentemente el tratamiento si se confirma la EPI/neumonitis (ver sección 4.2).

Fracturas óseas

Se han notificado fracturas óseas en pacientes adultos y pediátricos tratados con AUGTYRO en varios ensayos clínicos. Algunas de las fracturas en pacientes adultos y pediátricos se produjeron a causa de caídas u otros traumatismos en la zona afectada. En algunos pacientes se notificaron anomalías radiológicas que podrían indicar afectación tumoral. La mayoría de fracturas, tanto en pacientes adultos como en pacientes pediátricos, se produjeron en las extremidades inferiores (p. ej., peroné, tibia o pie). Se debe evaluar sin demora a los pacientes con signos o síntomas de fracturas (p. ej., dolor, cambios en la movilidad o deformidad).

Hepatotoxicidad

Se ha notificado hepatotoxicidad inducida por medicamentos en pacientes tratados con AUGTYRO (ver sección 4.8). Según esté clínicamente indicado, se deben realizar pruebas de función hepática que incluyan ALT, AST y bilirrubina.

Insuficiencia hepática

AUGTYRO no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. AUGTYRO no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave debido al riesgo potencial de sobreexposición y al aumento del riesgo de acontecimientos adversos (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Anticoncepción en hombres y mujeres

AUGTYRO puede perjudicar al feto si se administra a mujeres embarazadas (ver sección 5.3).

Las mujeres en edad fértil se deben someter a una prueba de embarazo bajo supervisión médica antes de iniciar el tratamiento con AUGTYRO. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento con AUGTYRO y durante 2 meses tras la última dosis.

AUGTYRO puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales sistémicos, incluidos los anticonceptivos orales (ver las secciones 4.5 y 4.6).

Los pacientes varones con pareja femenina en edad fértil deben utilizar preservativo durante el tratamiento con AUGTYRO y durante 4 meses tras la última dosis (ver las secciones 4.6 y 5.3).

Población pediátrica

No se dispone de datos de seguridad a largo plazo acerca del uso de AUGTYRO en pacientes pediátricos mayores de 12 años de edad.

Interacciones con medicamentos

La administración concomitante de AUGTYRO con un inhibidor potente o moderado del CYP3A o de la P-gp incrementa la concentración plasmática de repotrectinib (ver sección 4.5), lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas. Se debe evitar la administración concomitante de AUGTYRO con inhibidores potentes o moderados del CYP3A o de la P-gp.

Durante el tratamiento con AUGTYRO, se debe evitar el consumo de pomelo y de productos derivados del pomelo.

La administración concomitante de AUGTYRO con un inductor potente o moderado del CYP3A o de la P-gp reduce la concentración plasmática de repotrectinib (ver sección 4.5), lo que puede reducir la eficacia de AUGTYRO, por lo que se debe evitar .

Excipientes

AUGTYRO contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula; esto es, esencialmente «exento de sodio».

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

De acuerdo con los datos in vitro, el repotrectinib es un sustrato del CYP3A4 y de la P-gp.

Efectos de otros medicamentos sobre repotrectinib

Efecto de los inhibidores del CYP3A4 y de los inhibidores de la P-gp sobre repotrectinib La administración concomitante de varias dosis por vía oral de itraconazol (un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P-gp) con una única dosis de 80 mg de repotrectinib aumentó el AUC_0-inf de repotrectinib en 5,9 veces y la C_máx en 1,7 veces. La administración concomitante de AUGTYRO con inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 o de la P-gp (incluidos, pero no limitados a ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, verapamilo, nifedipino, felodipino, fluvoxamina, pomelo o naranja amarga) aumenta la concentración plasmática de repotrectinib, por lo que se debe evitar (ver sección 4.4).

Efectos de los inductores del CYP3A4 y de la P-gp sobre repotrectinib

La administración concomitante de varias dosis por vía oral de rifampicina (un inductor potente del CYP3A4 y de la P-gp) con una única dosis de 160 mg de repotrectinib redujo el AUC_0-inf de repotrectinib en un 92 % y la C_máx en un 79 %. La administración concomitante de AUGTYRO con inductores potentes o moderados del CYP3A4 o de la P-gp (incluidos, pero no limitados a carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], apalutamida o ritonavir) reduce la concentración plasmática de repotrectinib, por lo que se debe evitar (ver sección 4.4).

Efectos de repotrectinib sobre otros medicamentos

Efecto de repotrectinib sobre los sustratos del CYP3A4

Repotrectinib es un inductor moderado del CYP3A4. La administración concomitante de 160 mg de repotrectinib una vez al día durante 14 días, seguida de la administración dos veces al día durante 7 días, redujo el AUC_0-inf y la C_máx de una única dosis por vía oral de midazolam (un sustrato del CYP3A4) en un 69 % y un 48 %, respectivamente. Se recomienda tener precaución con la administración concomitante de sustratos del CYP3A4 (incluidos, pero no limitados a cisaprida, ciclosporina, fentanilo, tacrolimus, alfentanilo, sirolimus, everolimus, lovastatina y simvastatina) y repotrectinib, debido al riesgo de fracaso terapéutico.

Efecto de repotrectinib sobre los sustratos del CYP2B6

Los estudios in vitro indican que repotrectinib es un inductor del CYP2B6. La administración concomitante de AUGTYRO con sustratos sensibles del CYP2B6 (incluidos, pero no limitados a bupropión o efavirenz) puede reducir su exposición.

Efecto de repotrectinib sobre sustratos de enzimas reguladas por el PXR

Los estudios in vitro indican que repotrectinib puede inducir las enzimas reguladas por el receptor X de pregnano (PXR), incluidas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y UGT. Los datos in vitro también indican que repotrectinib inhibe el CYP2C8, CYP2C9 y UGT1A1. Se desconoce el efecto neto in vivo de la inducción y la inhibición, así como su relevancia clínica. La administración concomitante de AUGTYRO con sustratos del CYP2C8, del CYP2C9 o del CYP2C19 (incluidos pero no limitados a repaglinida, warfarina, tolbutamida u omeprazol) puede alterar su exposición.

Efecto de repotrectinib sobre otros sustratos de transportadores

Los datos in vitro indican que repotrectinib inhibe la P-gp, la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP), el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP1B1), la proteína de extrusión de múltiples medicamentos y toxinas (MATE1) y la MATE2-K. La administración concomitante de AUGTYRO con sustratos sensibles de la P-gp (incluidos, pero no limitados a dabigatrán etexilato, digoxina, edoxabán o fexofenadina), de la BCRP (incluidos, pero no limitados a metotrexato, rosuvastatina o sulfasalazina), de OATP1B1 (incluidos, pero no limitados a valsartán o estatinas), de MATE1 o de MATE2-K (incluido, pero no limitado a metformina) puede aumentar su exposición. Se desconoce la relevancia clínica.

Anticonceptivos orales

Repotrectinib es un inductor moderado del CYP3A4, lo que puede reducir la exposición a progesterona o estrógeno hasta un nivel que podría reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales sistémicos, incluidos los anticonceptivos orales. Por tanto, se recomienda que las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales sistémicos utilicen también un método de barrera (ver sección 4.6).

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/medidas anticonceptivas en hombres y mujeres

Se realizarán pruebas de embarazo supervisadas médicamente en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con AUGTYRO.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante al menos 2 meses después de la administración de la última dosis de AUGTYRO. AUGTYRO puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales sistémicos, incluidos los anticonceptivos orales. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que estén utilizando métodos anticonceptivos hormonales que utilicen un método anticonceptivo de barrera adicional (ver sección 4.5).

Los pacientes varones con pareja femenina en edad fértil deben utilizar preservativo durante el tratamiento y durante 4 meses tras la última dosis de AUGTYRO.

Embarazo

No hay datos disponibles sobre el uso de AUGTYRO en mujeres embarazadas. De acuerdo con los estudios realizados en animales y con su mecanismo de acción, repotrectinib puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No se debe utilizar AUGTYRO a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con AUGTYRO. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos (ver las secciones 4.4 y 5.3).

Lactancia

Se desconoce si repotrectinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo para lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con AUGTYRO y durante 10 días después de la última dosis.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad con repotrectinib (ver sección 5.3). Se desconoce el efecto de repotrectinib sobre la fertilidad masculina y femenina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de AUGTYRO sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se debe advertir a los pacientes acerca de la posibilidad de que se produzcan efectos sobre el SNC y trastornos de la visión con AUGTYRO, ya que estos efectos pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si experimentan reacciones adversas del SNC y trastornos de la visión (ver las secciones 4.4 y 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en adultos fueron mareo (65 %), disgeusia (57 %), estreñimiento (39 %), parestesia (39 %), anemia (38 %) y disnea (31 %). Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron neumonía (6,2 %), disnea (3,5 %), derrame pleural (3,0 %), pirexia (1,2 %), debilidad muscular (1,1 %), anemia (1,1 %) y neumonitis (1,1 %). Se produjeron reacciones adversas de grado ≥ 3 en el 43 % de los pacientes; las reacciones notificadas con mayor frecuencia fueron anemia (8,8 %), disnea (6,7 %), neumonía (5,7 %), elevación de la creatinfosfoquinasa en sangre (3,4 %), aumento de peso (3,2 %), elevación de la aspartato aminotransferasa (2,7 %), derrame pleural (2,3 %) y disminución del recuento de neutrófilos (2,1 %). El 6,2 % de los pacientes interrumpió permanentemente el tratamiento debido a una reacción adversa.

Tabla de reacciones adversas

En las Tablas 3 y 4 se resumen las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con AUGTYRO en el ensayo TRIDENT-1 realizado en pacientes adultos (n = 565) y en el ensayo CARE, realizado en pacientes pediátricos (n = 38). Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

A menos que se indique lo contrario, las frecuencias de las reacciones adversas se basan en las frecuencias de acontecimientos adversos por cualquier causa identificadas en los pacientes expuestos a AUGTYRO en ensayos clínicos, con una mediana de la duración de la exposición de 7,6 meses. Ver sección 5.1 para obtener información sobre el ensayo clínico principal.

Tabla 3: Reacciones adversas en pacientes adultos tratados con AUGTYRO

^a Hiperuricemia (hiperuricemia, aumento del ácido úrico en sangre)

^b Mareo (mareo, vértigo, mareo postural, mareo con el esfuerzo, vértigo posicional) ^c Ataxia (ataxia, alteración de la marcha, trastorno del equilibrio, ataxia cerebelosa, coordinación anormal, nistagmo) ^d Trastornos cognitivos (deterioro de la memoria, alteración de la atención, trastorno cognitivo, estado confusional, delirio, amnesia, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, afasia, alteración del estado de consciencia, disminución del nivel de consciencia, bradifrenia, trastorno delirante, disgrafía, alucinación, discapacidad intelectual, trastorno mental, cambios en el estado mental, descompensación neurológica)

^e Parestesia (parestesia, hipoestesia, disestesia, sensación de ardor, anestesia, hormigueo)

^f Neuropatía sensitiva periférica (neuralgia, neuropatía periférica, neuropatía sensitiva periférica, neuropatía periférica motora, neuropatía sensitivomotora periférica, polineuropatía)

^g Trastornos del sueño (somnolencia, insomnio, hipersomnia, síndrome de apnea del sueño, trastorno del sueño, sueños anormales, narcolepsia, síndrome de apnea obstructiva del sueño, roncar)

^h Disgeusia (disgeusia, trastorno del gusto, ageusia, alteración sensitiva, alodinia, hipogeusia, pérdida de sensibilidad) ⁱ Trastornos de la visión (visión borrosa, alteración visual, ojo seco fotofobia, defecto del campo visual, conjuntivitis, diplopía, dolor ocular, edema periorbitario, astenopía, catarata, hematoma ocular, reacción de fotosensibilidad, disminución de la agudeza visual, células flotantes en el vítreo, blefaroespasmo, catarata nuclear, ceguera para los colores, infección ocular, edema del ojo, hinchazón ocular, trastorno del párpado, lesión palpebral, prurito en el párpado, glaucoma, iridociclitis, miopía, ceguera nocturna, herpes zóster oftálmico, edema orbital)

^j Neumonitis (neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial)

^k Fracturas óseas (fractura del pie, fractura de costilla, fractura patológica, fractura de acetábulo, fractura de tobillo, fractura de fémur, fractura de peroné, fractura por compresión de la columna vertebral, fractura esternal, fractura de miembro superior)

Tabla 4: Reacciones adversas en pacientes pediátricos ≤ 18 años tratados con AUGTYRO en el ensayo CARE*

^a Hiperuricemia (hiperuricemia, aumento del ácido úrico en sangre)

^b Ataxia (alteración de la marcha, ataxia)

^c Trastornos cognitivos (afasia, estado confusional, deterioro de la memoria, trastorno de déficit de atención e hiperactividad, disminución del nivel de consciencia))

^d Trastornos del sueño (somnolencia, insomnio, síndrome de apnea obstructiva del sueño)

^e Disgeusia (disgeusia, alodinia)

^f Neuropatía sensitiva periférica (neuropatía sensitiva periférica, neuropatía periférica motora) ^g Trastornos de la visión (visión borrosa, dolor ocular, hemianopsia homónima, fotofobia, deficiencia visual)) ^h Fracturas óseas (fractura de tobillo, fractura del pie, fractura por sobrecarga, fractura del peroné, fractura, fractura de la tibia)

* En las frecuencias se incluyen datos de dos pacientes adultos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Mareo

De los 565 pacientes adultos que recibieron al menos una dosis de AUGTYRO en el ensayo TRIDENT-1, se notificó mareo (que incluye mareo, vértigo, mareo postural, mareo con el esfuerzo y vértigo posicional) en el 65,5 % (370/565) de los pacientes; se notificó mareo de grado 3 en el 3,2 % (18/565) de los pacientes.

La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 7 días (rango de 1 día a 2,1 años). La resolución se produjo en 187 pacientes (50,5 %) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 40,0 semanas (rango de 0,1 semanas a 323,6+ semanas). Debido al mareo, fue necesaria la reducción de la dosis en el 11,5 % (65/565) de los pacientes y la interrupción temporal de la administración de AUGTYRO en el 10,3 % (58/565) de los pacientes.

Ataxia

Se notificó ataxia (que incluye ataxia, alteración de la marcha, trastorno del equilibrio, ataxia cerebelosa y coordinación anormal) en el 29,0 % (164/565) de los pacientes; se notificó ataxia de grado 3 en el 0,5 % (3/565) de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 17 días (rango de 1 día a 3,1 años). La resolución se produjo en 85 pacientes (51,8 %) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 28,4 semanas (rango de 0,4+ semanas a 257,6+ semanas). Debido a la ataxia, fue necesaria la reducción de la dosis en el 7,6 % (43/565) de los pacientes, la interrupción temporal de la administración de AUGTYRO en el 5,0 % (28/565) de los pacientes y la interrupción permanente en el 0,2 % (1/565) de los pacientes.

Trastornos cognitivos

Se notificaron trastornos cognitivos en el 22,3 % (126/565) de los pacientes. Entre los trastornos cognitivos se incluyeron deterioro de la memoria (12,2 %), alteración de la atención (10,3 %), trastorno cognitivo (6,2 %), estado confusional (2,1 %), delirio (1,2 %), amnesia (0,9 %), trastorno por déficit de atención e hiperactividad y afasia (0,7 % cada uno), disminución del nivel de consciencia (0,5 %), estado de consciencia alterado y descompensación neurológica (0,4 % cada uno), bradifrenia, trastorno delirante, disgrafía, alucinaciones, discapacidad intelectual, trastorno mental y cambios en el estado mental (0,2 % cada uno); se notificaron trastornos cognitivos de grado 3 en el 1,2 % (7/565) de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de trastornos cognitivos fue de 37 días (rango de 1 día a 2,1 años). La resolución se produjo en 56 pacientes (44,4 %) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 69,3 semanas (rango de 0,1 semanas a 235,7+ semanas). Debido a las reacciones adversas cognitivas, fue necesaria la reducción de la dosis en el 1,9 % (11/565) de los pacientes, la interrupción temporal de la administración de AUGTYRO en el 1,6 % (9/565) de los pacientes y la interrupción permanente en el 0,9 % (5/565) de los pacientes.

La incidencia de reacciones adversas del SNC notificadas fue similar entre pacientes con y sin metástasis en el SNC.

Fracturas óseas

Se notificaron fracturas óseas (que incluyen fractura del pie, fractura de costilla, fractura patológica, fractura de acetábulo, fractura de tobillo, fractura de fémur, fractura de peroné, fractura por compresión de la columna vertebral, fractura esternal y fractura de miembro superior) en el 3,5 % (20/565) de los pacientes; se notificaron fracturas óseas de grado 3 en el 0,4 % (2/565) de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 5,6 meses (rango de 10 días a 2,5 años). La resolución se produjo en 10 pacientes (50,0 %) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 40 semanas (rango de 0,1 semanas a 220,9+ semanas). Fue necesario interrumpir temporalmente la administración en el 0,7 % (4/565) de los pacientes. Fue necesario interrumpir permanentemente la administración de AUGTYRO en el 0,2 % (1/565) de los pacientes debido a fracturas óseas.

Se notificaron fracturas óseas (que incluyen fractura de tobillo, fractura del pie, fractura, fractura por sobrecarga, fractura de tibia y fractura de peroné) en el 18,4 % (7/38) de los pacientes pediátricos; se notificaron fracturas óseas de grado 3 en el 5,3 % (2/38) de los pacientes pediátricos. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 4,2 meses (rango de 25 días a 16,9 meses). La resolución se produjo en el 57,1 % (4/7) de los pacientes, con un tiempo hasta la resolución de entre 10 días y 6,7 meses. Fue necesario interrumpir temporalmente la administración en el 10,5 % (4/38) de los pacientes. Fue necesario interrumpir permanentemente la administración de AUGTYRO en el 2,6 % (1/38) de los pacientes pediátricos debido a fracturas óseas.

EPI/neumonitis

De los 565 pacientes tratados con AUGTYRO, se notificó EPI/neumonitis en el 3,2 % (18/565) de los pacientes; se notificó EPI/neumonitis de grado 3 en el 0,9 % (5/565) de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 56 días (de 18 días a 11,7 meses). La resolución se produjo en 12 pacientes (66,7 %) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 7,4 semanas (rango de 0,6 semanas a 67,7 semanas). Debido a la EPI/neumonitis, fue necesaria la interrupción temporal de la administración en el 1,4 % (8/565) de los pacientes, la reducción de la dosis en el 0,5 % (3/565) de los pacientes y la interrupción permanente de la administración de AUGTYRO en el 0,9 % (5/565) de los pacientes.

Disnea

De los 565 pacientes tratados con AUGTYRO, se produjo disnea en el 31,3 % (177/565) de los pacientes y disnea de grado 3 en el 5,1 % (29/565) de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de la disnea fue de 43 días (rango de 1 día a 2,1 años). La resolución se produjo en 75 pacientes (42,4 %) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 35,6 semanas (rango de 0,1 semanas a 269,1+ semanas). Debido a la disnea, fue necesaria la reducción de la dosis en el 1,6 % (9/565) de los pacientes, la interrupción temporal de la administración en el 6,5 % (37/565) de los pacientes y la interrupción permanente de la administración de AUGTYRO en el 1,1 % (6/565) de los pacientes.

Hepatotoxicidad

De los 565 pacientes tratados con AUGTYRO, se observó elevación de la alanina aminotransferasa (ALT) en el 22,1 % (125/565) de los pacientes y elevación de la aspartato aminotransferasa (AST) en el 20,9 % (118/565) de los pacientes, incluyendo elevación de la ALT y de la AST de grado 3 en el 1,8 % (10/565) y el 2,5 % (14/565) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 19 días (rango de 1 día a 2,9 años). La resolución se produjo en 120 pacientes (78,9 %) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 5 semanas (de 0,7+ semanas a 92,0+ semanas). Fue necesario interrumpir temporalmente la administración en el 3 % (17/565) de los pacientes y reducir la dosis en el 1,2 % (7/565) de los pacientes.

Trastornos de la visión

De los 565 pacientes que recibieron AUGTYRO, se produjeron cambios en la visión en el 14,2 % (80/565) de los pacientes, incluidos trastornos de la visión de grado 3 en el 0,5 % (3/565) de los pacientes. Los trastornos de la visión incluyeron visión borrosa (4,1 %), alteración visual (2,3 %) y ojo seco (1,6 %). La resolución se produjo en 34 pacientes (42,5 %) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 0,1 semanas a 226,9+ semanas. Debido a los trastornos de la visión, fue necesaria la interrupción temporal de la administración en el 1,2 % (7/565) de los pacientes, la reducción de la dosis en el 0,2 % (1/565) de los pacientes y la interrupción permanente de la administración de AUGTYRO en el 0,2 % (1/565) de los pacientes.

Debilidad muscular

AUGTYRO puede provocar debilidad muscular con o sin elevación de la creatinfosfoquinasa (CPK). De los 565 pacientes tratados con AUGTYRO, se produjo debilidad muscular en el 21,6 % (122/565) de los pacientes y debilidad muscular de grado 3 en el 1,9 % (11/565) de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de la debilidad muscular fue de 39 días (rango de 1 día a 3,4 años). La resolución se produjo en 49 pacientes (40,2 %) con una mediana del tiempo hasta la resolución de 86,6 semanas (de 0,3 semanas a 236,6+ semanas). Debido a la debilidad muscular, fue necesaria la interrupción temporal de la administración en el 5,5 % (31/565) de los pacientes, la reducción de la dosis en el 4,8 % (27/565) de los pacientes y la interrupción permanente de la administración de AUGTYRO en el 0,9 % (5/565) de los pacientes.

Población pediátrica

La seguridad de AUGTYRO se evaluó en 38 pacientes pediátricos (incluidos 22 pacientes pediátricos de < 12 años de edad, 14 pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad y 2 pacientes de ≥ 18 años de edad) con tumores avanzados o metastásicos con genes de fusión ALK, ROS1 o NTRK1-3 en el ensayo CARE, un ensayo de fase I/II, abierto, multicéntrico, de un solo grupo y multicohorte. De los 14 pacientes de entre 12 y 17 años de edad, 7 eran NTRK positivos.

Las reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos fueron comparables en frecuencia e intensidad a las observadas en adultos, excepto las fracturas óseas, que se observaron con mayor frecuencia en pacientes pediátricos (18,4 %) que en adultos (3,5 %). No hubo diferencias evidentes entre el espectro de reacciones adversas notificadas en adultos y en la población pediátrica, ni se observaron reacciones adversas nuevas o inesperadas. Los acontecimientos notificados en la población adulta también se pueden observar en niños y adolescentes. Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes pediátricos fueron estreñimiento, fatiga y cefalea. Las reacciones adversas de grado ≥ 3 más frecuentes en pacientes pediátricos fueron aumento de peso, diarrea y fracturas óseas.

Pacientes de edad avanzada

De los 565 pacientes que recibieron AUGTYRO, el 25 % tenían 65 años o más y el 6 % tenían 75 años de edad o más. La frecuencia de las reacciones adversas fue, en general, similar entre los pacientes de < 65 años de edad y los pacientes de ≥ 65 años de edad. Las frecuencias de las reacciones adversas graves fueron superiores en pacientes de 65-75 años de edad (48 %) y de ≥ 75 años de edad (63 %) en comparación con pacientes de 18-65 años de edad (37 %). Las reacciones adversas graves más frecuentes en pacientes de ≥ 65 años de edad fueron neumonía, disnea y derrame pleural. La tasa de interrupción permanente fue superior en pacientes de 65-75 años de edad (16 %) y de ≥ 75 años de edad (23 %) en comparación con pacientes de 18-65 años de edad (9 %).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Existen datos limitados acerca de la sobredosis con AUGTYRO. No se han establecido los síntomas de la sobredosis. En caso de sobredosis, los profesionales sanitarios deben seguir las medidas de soporte generales y aplicar un tratamiento sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa, código ATC: L01EX28

Mecanismo de acción

Repotrectinib es un inhibidor del protooncogén proteína tirosina quinasa ROS1, de los receptores de tropomiosina tirosina quinasas (TRK) TRKA, TRKB y TRKC, y de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) con valores de IC₅₀ de 0,05 a 1,04 nM.

Las proteínas de fusión que incluyen los dominios ROS1 o TRK ejercen su potencial tumorigénico mediante la hiperactivación de las vías de señalización descendentes, lo que provoca una proliferación celular descontrolada. Repotrectinib ha demostrado la inhibición in vitro e in vivo de líneas celulares que expresan los oncogenes de fusión diana ROS1, TRKA, TRKB y TRKC, así como las mutaciones correspondientes (ROS1^G2032R, ROS1^D2033N, TRKA^G595R, TRKB^G639R, TRKC^G623R). Repotrectinib se une completamente dentro del bolsillo de unión a ATP y evita la interferencia estérica tanto de las mutaciones gatekeeper como de las solvent-front.

Electrofisiología cardiaca

En el análisis de datos de ECG de 334 pacientes del ensayo TRIDENT-1 de fase II, que habían recibido AUGTYRO a la dosis recomendada (se desconoce el estado prandial), se demostró que el límite superior del intervalo de confianza (IC) del 90 % del cambio de QTcF desde el inicio (ΔQTcF) superó los 10 milisegundos (ms) para las estimaciones de unos pocos puntos temporales, pero permaneció en < 20 ms.

En TRIDENT-1 no se inscribió a pacientes con riesgo aumentado de prolongación del intervalo QTc.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de repotrectinib se evaluó en pacientes adultos con tumores sólidos portadores de reordenamientos en ROS1 o NTRK1-3 en un ensayo clínico de fase I/II, abierto, multicéntrico, de un solo grupo y multicohorte (TRIDENT-1). Los pacientes recibieron distintas dosis y pautas de repotrectinib (156 [91 %] recibieron repotrectinib 160 mg por vía oral una vez al día durante los primeros 14 días de tratamiento, seguidos de 160 mg por vía oral dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable).

La variable primaria de la eficacia fue la tasa de respuesta global (TRG) mediante revisión central independiente ciega con enmascaramiento (blinded independent central review, BICR), de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) versión 1.1. Las variables secundarias fueron la duración de la respuesta (DR), la supervivencia libre de progresión (SLP) según BICR y de acuerdo con los criterios RECIST v1.1, y la supervivencia global (SG). La respuesta intracraneal de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 modificados se evaluó mediante BICR. Se realizaron evaluaciones tumorales mediante técnicas de imagen al menos cada 8 semanas.

CPNM ROS1-positivo

La eficacia de repotrectinib fue evaluada en un subgrupo agrupado de pacientes adultos con CPNM ROS1-positivo localmente avanzado o metastásico, de fase I/II de TRIDENT-1. Los pacientes debían tener un estado funcional ECOG ≤ 1, enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1 y ≥ 8 meses de seguimiento desde la primera dosis. La identificación de fusiones de ROS1 en muestras tumorales se realizó previamente en laboratorios locales mediante next generation sequencing (NGS), reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o hibridación fluorescente in situ (FISH). Se requirió confirmación del laboratorio central mediante un ensayo analíticamente validado de NGS para todos los tumores con resultado positivo para ROS1 en los análisis mediante FISH de los laboratorios locales. Se identificaron fusiones de ROS1 mediante NGS en el 57 %, mediante FISH en el 22 % y mediante PCR en el 21 % de los pacientes. En todos los pacientes se evaluó la presencia de lesiones en el SNC a nivel basal.

La mediana de edad de los 121 pacientes que nunca habían recibido un inhibidor de ROS1 era de 57 años (rango: 28 - 93), el 23 % tenían 65 años o más y el 5 % tenían 75 años o más. La mayoría eran mujeres (56 %), de raza asiática (60 %) o blanca (30 %) y nunca habían fumado (63 %). El estado funcional basal ECOG fue de 0 (38 %) y 1 (62 %). Al inicio del ensayo, el 92 % de los pacientes tenía enfermedad metastásica, el 25 % de los pacientes tenía metástasis en el SNC según BICR, el 97 % de los pacientes tenía adenocarcinoma y el 26 % de los pacientes había recibido quimioterapia previa basada en platino para la enfermedad localmente avanzada o metastásica.

La mediana de edad de los 107 pacientes que habían recibido previamente 1 inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de ROS1 (crizotinib 77 %, entrectinib 21 % y ceritinib 3 %) sin quimioterapia previa basada en platino era de 57 años, (rango: 33 - 81), el 29 % tenían 65 años o más y el 8 % tenían 75 años o más. La mayoría eran mujeres (74 %), de raza asiática (42 %) o blanca (49 %), nunca habían fumado (68 %) y tenían un estado funcional ECOG de 0 (34 %) y 1 (66 %) en el estado basal. En el estado basal, el 98 % de los pacientes tenía enfermedad metastásica, el 40 % tenía metástasis en el SNC según BICR y el 96 % tenía adenocarcinoma.

Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5: Resultados de eficacia en pacientes con CPNM ROS1-positivo evaluados mediante BICR

Los datos de DR se han obtenido mediante estimación de Kaplan-Meier.

El seguimiento mínimo fue de 7 meses.

«+» indica una respuesta en curso.

NE: No estimable

La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1,84 meses (rango de 1,5 a 7,4) para los pacientes no tratados previamente con TKI y de 1,84 meses (rango de 1,6 a 22,1) para los pacientes tratados previamente con un TKI.

De los 121 pacientes no tratados previamente con TKI, 14 pacientes tenían metástasis medibles en el SNC a nivel basal según BICR (4 pacientes se sometieron a una intervención del SNC en los 60 días siguientes a la primera dosis del tratamiento del estudio), y se observó respuesta intracraneal en 12 pacientes (3 RC y 9 RP), con una TRG intracraneal del 86 % (IC del 95 %: 57; 98). De los 107 pacientes tratados previamente con TKI sin quimioterapia previa basada en platino, 23 pacientes tenían metástasis medibles en el SNC a nivel basal según BICR (7 pacientes se sometieron a una intervención del SNC en los 60 días siguientes a la primera dosis del tratamiento del estudio), y se observó respuesta intracraneal en 10 pacientes (2 RC y 8 RP), con una TRG intracraneal del 44 % (IC del 95 %: 23; 66).

En 35 pacientes con mutación en la región solvent-front, la TRG fue del 51,4 % (IC del 95 %: 34,0; 68,6).

Tumores sólidos positivos para el gen de fusión NTRK

La eficacia de repotrectinib fue evaluada en una población agrupada de pacientes con tumores sólidos localmente avanzados (no aptos para cirugía, radiación ni tratamiento multimodal) o metastásicos positivos para el gen de fusión NTRK, de fase I/II. Los pacientes debían tener un estado funcional ECOG ≤ 1, enfermedad medible mediante los criterios RECIST v1.1 y ≥ 8 meses de seguimiento desde la primera dosis. La identificación de los genes de fusión de NTRK en muestras tumorales se realizó previamente en laboratorios locales mediante NGS, PCR o FISH. Se requirió confirmación del laboratorio central mediante un ensayo analíticamente validado de NGS para todos los tumores con resultado positivo para los genes de fusión NTRK1-3 en los análisis mediante FISH de los laboratorios locales. Se identificaron fusiones de NTRK mediante NGS en el 96 %, mediante FISH en el 2,5 % y mediante PCR en el 1,7 % de los pacientes. En todos los pacientes se evaluó la presencia de lesiones en el SNC a nivel basal.

La mediana de edad de los 51 pacientes de fase I/II que nunca habían recibido TKI fue de 61 años (rango: 25-84), el 41 % tenían 65 años o más y el 12 % tenían 75 años o más. La mayoría eran mujeres (53 %); de raza asiática (51 %) o blanca (25 %). El estado funcional basal ECOG fue de 0 (45 %) y 1 (55 %). A nivel basal, el 96 % de los pacientes tenía enfermedad metastásica y el 20 % tenía metástasis en el SNC según BICR.

Los tumores más frecuentes fueron CPNM (53 %), cáncer de tiroides (12 %), cáncer de glándula salival (10 %) y sarcoma de tejidos blandos (6 %).

De los 69 pacientes de fase I/II que habían recibido previamente TKI, el 17 % había recibido 2 tratamientos previos con TKI, el 52 % había recibido larotrectinib y el 46 % había recibido entrectinib; la mediana de edad era de 56 años (rango: 18-81), el 36 % tenían 65 años o más y el 7 % tenían 75 años o más. Los pacientes eran mujeres (48 %); de raza asiática (30 %) o blanca (58 %). El estado funcional ECOG basal fue de 0 (39 %) y 1 (61 %). A nivel basal, el 91 % de los pacientes tenía enfermedad metastásica y el 23 % tenía metástasis en el SNC según BICR. Los tumores más frecuentes fueron CPNM (25 %), cáncer de glándula salival (17 %), sarcoma de tejidos blandos (15 %) y cáncer de tiroides (10 %).

La TRG y la DR se evaluaron mediante BICR y de acuerdo con los criterios RECIST v1.1. La respuesta intracraneal de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 modificados se evaluó mediante BICR. Se realizaron evaluaciones tumorales mediante obtención de imágenes al menos cada 8 semanas. En las poblaciones de análisis principal de la eficacia se incluyeron 51 pacientes no tratados previamente con TKI y 69 pacientes que habían recibido 1 tratamiento previo con TKI. Los resultados de eficacia con un seguimiento mínimo de 8 meses se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6: Eficacia global según BICR en adultos con tumores positivos para el gen de fusión NTRK

Los IC del 95 % se basan en la metodología de Kaplan-Meier y en ellos se emplea la estimación de la varianza de Greenwood.

Los datos de la DR se han obtenido mediante estimación de Kaplan-Meier.

El seguimiento mínimo fue de 8 meses.

«+» indica una respuesta en curso.

NE: No estimable

La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1,8 meses (rango de 1,6 a 7,3) para los pacientes no tratados previamente con TKI y de 1,9 meses (rango de 1,7 a 3,7) para los pacientes tratados previamente con TKI.

En los 30 pacientes tratados previamente con TKI y mutación de NTRK en la región solvent-front a nivel basal, la TRG fue del 53 % (IC del 95 %: 34,3; 71,7).

La TRG y la DR por tipo de tumor en pacientes adultos con tumores sólidos positivos para el gen de fusión NTRK se presentan en la Tabla 7.

Tabla 7: Resultados de eficacia en pacientes con tumores sólidos positivos para el gen de fusión NTRK sin tratamiento previo con TKI

* Incluye cáncer de esófago , cáncer de próstata y cáncer de cabeza y cuello.

EP: enfermedad progresiva; RP: respuesta parcial; EE: enfermedad estable; N/P: no procede. «+» indica una respuesta en curso.

Tabla 8: Resultados de eficacia en pacientes con tumores sólidos positivos para el gen de fusión NTRK tratados previamente con TKI

* Incluye cáncer de vesícula biliar, cáncer de cuello del útero, tumor del estroma gastrointestinal, carcinoma mucoepidermoide y cáncer primario desconocido

EP: enfermedad progresiva; RP: respuesta parcial; EE: enfermedad estable; N/P: no procede.

«+» indica una respuesta en curso.

Debido a la rareza de los cánceres positivos para los genes de fusión NTRK, se estudió a pacientes con distintos tipos de tumor, algunos de ellos con un número limitado de pacientes, lo que causa incertidumbre en la estimación de la TRG por tipo de tumor. La TRG de la población total puede no reflejar la respuesta esperada en un tipo específico de tumor.

AUGTYRO se evaluó en pacientes pediátricos con tumores localmente avanzados o metastásicos con alteración de genes NTRK en el ensayo CARE, de fase I/II, abierto, multicéntrico, de un solo grupo y multicohorte. La eficacia fue evaluada en pacientes que recibieron AUGTYRO por vía oral con dosis de 160 mg una vez al día, de 160 mg una vez al día durante 14 días seguidos de 160 mg dos veces al día o la dosis equivalente a la de pacientes adultos, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Los pacientes debían tener una puntuación Lansky (< 16 años) o Karnofsky (≥ 16 años) de al menos 50, y enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1 o los criterios de evaluación de la respuesta en neurooncología (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Los pacientes con un tumor primario del SNC o con metástasis en el SNC debían ser neurológicamente estables y en tratamiento con una dosis estable o decreciente de esteroides durante, al menos, los 14 días previos al reclutamiento.

La identificación de los genes de fusión NTRK1-3 en muestras tumorales se realizó previamente en laboratorios locales mediante NGS, PCR o FISH. Se requirió confirmación posterior del laboratorio central mediante un ensayo analíticamente validado de NGS para todos los tumores con resultado positivo para el gen de fusión NTRK en los análisis mediante FISH de los laboratorios locales.

La variable primaria de eficacia fue la TRG mediante BICR de acuerdo con los criterios RECIST v1.1

o RANO, y las variables secundarias de eficacia fueron la DR, la SLP y la SG mediante BICR de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 o RANO. Se realizaron evaluaciones tumorales mediante obtención de imágenes al menos cada 8 semanas.

En el ensayo CARE se evaluó a 13 pacientes pediátricos positivos para NTRK (rango de edad: de 1 a 15 años; 5 de ellos de 12 a 17 años) que tenían enfermedad medible en el nivel basal según BICR y al menos una exploración posterior al inicio. De ellos, 5 pacientes no habían recibido tratamiento previo con un TKI de NTRK (3 tumores del SNC y 2 tumores sólidos) y 8 pacientes sí habían recibido tratamiento previo con un TKI de NTRK (3 tumores del SNC y 5 tumores sólidos).

En los 5 pacientes no tratados previamente con TKI se observaron 1 respuesta completa y 2 respuestas parciales. En los 8 pacientes tratados previamente con TKI hubo 2 respuestas parciales.

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con AUGTYRO en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos positivos para el gen de fusión NTRK (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos (FC) de repotrectinib se han caracterizado en pacientes con tumores sólidos positivos para el gen de fusión NTRK, en pacientes con CPNM ROS1-positivo y en sujetos sanos. Los aumentos de la concentración máxima (C_máx) y del área bajo la curva a lo largo del tiempo hasta el infinito (AUC_0-inf) fueron aproximadamente proporcionales a la dosis (pero sin llegar a ser lineales), con pendientes estimadas de 0,78 y 0,70, respectivamente, en el intervalo de dosis única de 40 mg a 240 mg. La FC en estado estacionario fue dependiente del tiempo debido a la autoinducción del CYP3A4. La concentración media (C_med) en estado estacionario de la pauta posológica de 160 mg dos veces al día es similar a la C_med tras la administración de una única dosis de 160 mg.

La media geométrica (CV%) en estado estacionario de la C_máx estimada de repotrectinib es de 572 ng/ml (38,3 %), la C_mín es de 158 ng/ml (57,7 %) y la C_med (AUC_{0-12 h} dividida entre el intervalo de administración de la dosis) es de 347 ng/ml (42,3 %) para 160 mg dos veces al día.

Absorción

Tras la administración por vía oral de dosis únicas crecientes de repotrectinib, de 40 mg a 240 mg, repotrectinib demostró una absorción rápida con un tiempo hasta la C_máx de 2-3 horas tras la dosis en estado posprandial. La media geométrica (CV%) de la biodisponibilidad absoluta de repotrectinib es del 45,7 % (19,6 %).

Una comida rica en grasas y calorías (916 calorías, 56 % de grasas) aumentó el AUC_0-inf de repotrectinib en un 56 % y la C_máx en un 149 % tras una sola dosis de 160 mg por vía oral (administrada como cápsulas de 40 mg). En otro estudio, una comida rica en grasas y calorías aumentó el AUC_0-inf) en un 42 % y la C_máx en un 110 % tras una sola dosis de 160 mg por vía oral (administrada como cápsulas de 160 mg). Se observaron aumentos similares (AUC_0-inf en un 36 % y C_máx en un 124 %) con una comida baja en grasas y en calorías.

La concentración máxima de repotrectinib se produjo aproximadamente de 4 a 6 horas después de una única dosis por vía oral de 40 mg a 160 mg en situación posprandial (comida rica en grasas).

Distribución

La unión de repotrectinib a las proteínas plasmáticas humanas fue del 95,4 % in vitro. El cociente sangre/plasma fue del 0,56 in vitro. La media geométrica (CV%) del volumen de distribución aparente (V_z/F) fue de 432 litros (55,9 %) en pacientes con cáncer tras una única dosis por vía oral de 160 mg de repotrectinib.

Biotransformación

Repotrectinib es metabolizado principalmente por el CYP3A4 para formar metabolitos hidroxilados, seguido de glucuronidación secundaria. Ningún metabolito superó el 10 % de la radiactividad circulante total relacionada con el medicamento.

Eliminación

La eliminación de repotrectinib es dependiente del tiempo debido a la autoinducción del CYP3A4.

La media geométrica (CV%) del aclaramiento oral aparente (CL/F) fue de 15,9 l/h (45,5 %) en pacientes con cáncer tras una única dosis por vía oral de 160 mg de repotrectinib. Según el análisis FC poblacional (FCpob), se estimó que la media (DE) de la semivida terminal (t_1/2) de una única dosis fue de 68,6 (29,6) horas, y se estimó que la t_1/2 en estado estacionario fue de 44,5 (20,8) horas en pacientes con cáncer.

Después de una única dosis por vía oral de 160 mg de repotrectinib marcado con [¹⁴C], el 4,84 % (el 0,56 % sin alterar) de la radiactividad se recuperó en la orina y el 88,8 % (el 50,6 % sin alterar) se recuperó en las heces.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En el análisis FCpob, la insuficiencia renal leve (TFGe mediante la fórmula CKD-EPI de 60 a 90 ml/min, n = 139) o moderada (TFGe mediante la fórmula CKD-EPI de 30 a 60 ml/min, n = 27) no influyó en el aclaramiento de repotrectinib.Repotrectinib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe mediante CKD-EPI < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática

En el análisis FCpob, la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total de > 1,0 a 1,5 veces el LSN o AST > LSN, n = 59) no influyó en el aclaramiento de repotrectinib. La farmacocinética de repotrectinib no se ha establecido en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total de > 1,5 a 3 veces el LSN) o grave (bilirrubina total > 3 veces el LSN).

Efectos de la edad, el peso corporal, la raza y el sexo

En el análisis FCpob, no se identificaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de repotrectinib en función del sexo, la edad (de 18 a 93 años), el peso corporal (de 39,5 kg a 169 kg) o la raza (asiática y blanca) en pacientes adultos.

Población pediátrica

Se disponía de datos de FC en pacientes pediátricos mayores de 12 años (n = 13, 13 a 15 años de edad, peso corporal de 46,4 a 76,7 kg). Según simulaciones de FCpob, los adolescentes mayores de 12 años tienen una exposición sistémica similar a la de los pacientes adultos cuando se les administra la dosis para adultos de 160 mg una vez al día durante 14 días, seguida de 160 mg dos veces al día.

Estudios in vitro

Enzimas CYP: Repotrectinib es un inductor de CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 y CYP2C9, y un inhibidor de CYP3A4/5 (tracto GI), CYP2C8 y CYP2C9.

Otras vías metabólicas: Repotrectinib es un inhibidor de UGT1A1.

Sistemas transportadores: Repotrectinib es un inhibidor de P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 y MATE2-K. Repotrectinib es un sustrato de la P-gp y un posible sustrato de MATE2-K y de BCRP.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con repotrectinib.

Genotoxicidad

Repotrectinib no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames) in vitro.

Repotrectinib causó la formación de micronúcleos por un mecanismo aneugénico en células linfoblastoides TK6 humanas in vitro y en la médula ósea de ratas in vivo con dosis > 100 mg/kg superiores a la dosis nominal. La concentración sin efecto observado (no observed effect level, NOEL) para aneugenicidad en animales fue de aproximadamente 3,4 veces la exposición en seres humanos a la dosis clínica recomendada (según el AUC).

Toxicidad para la reproducción

En un estudio preliminar de desarrollo embriofetal llevado a cabo en ratas, se observaron efectos teratogénicos y efectos embriofetales (malformación externa del feto con rotación de las extremidades traseras y disminución del peso fetal) y maternos (costras en la piel y abrasiones en las regiones cervical y torácica, y aumento del peso corporal) en ratas preñadas con exposiciones inferiores a 2 veces la exposición en seres humanos a la dosis clínica recomendada.

No se han realizado estudios de fertilidad específicos con repotrectinib. En los estudios generales de toxicología realizados en ratas y en monos, no se observaron efectos sobre los órganos reproductores masculinos ni femeninos a ninguno de los niveles de dosis estudiados, que fueron equivalentes a exposiciones de hasta 2 veces en ratas macho y 2,6 veces en ratas hembra, y, en monos, a exposiciones inferiores a la de seres humanos a la dosis clínica recomendada.

Estudios de toxicidad con dosis repetidas

Tras la administración por vía oral de dosis repetidas de repotrectinib diariamente durante un máximo de 3 meses, los principales efectos de la toxicidad observados en ratas con niveles de exposición < 3 veces el nivel de exposición en seres humanos fueron costras/úlceras en la piel, efectos sobre el SNC (es decir, ataxia y temblores), reducción de los parámetros eritrocitarios e hipocelularidad de la médula ósea.

Los principales efectos de la toxicidad observados en monos con márgenes de exposición inferiores al nivel de exposición clínico fueron emesis, heces acuosas, inflamación subaguda/crónica mínima o hiperplasia de la glándula mucosa de mínima a leve en el intestino grueso, y reducción de los parámetros de hematíes. Las úlceras cutáneas se consideraron secundarias a la inhibición de NTRK, que causó la pérdida de las sensaciones y lesiones corporales.

Estudios de toxicidad en ratas jóvenes

En estudios de toxicidad a dosis repetidas, en general se dosificó y evaluó a ratas jóvenes durante un máximo de 58 días (desde el día posnatal [DPN] 12 hasta el DPN 70). Se observó mortalidad relacionada con el SNC del DPN 13 al DPN 15 (edad aproximadamente equivalente a lactante) con niveles de exposición ≥ 1,5 veces la exposición en adolescentes humanos. Se observaron efectos de reducción del crecimiento (reducción del peso corporal, del consumo de alimentos y de la longitud del fémur) con niveles de exposición ≥ 0,1 veces la exposición en adolescentes humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula

Celulosa microcristalina

Laurilsulfato sódico

Croscarmelosa sódica

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio (solo cápsula dura de 160 mg)

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Azul brillante (E133, solo cápsula dura de 160 mg)

Tinta de impresión (cápsula dura de 40 mg)

Goma laca (E904)

Laca de aluminio carmín de índigo (E132)

Tinta de impresión (cápsula dura de 160 mg)

Goma laca (E904)

Dióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

AUGTYRO 40 mg cápsulas duras

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno (PP) de dos piezas y rosca continua a prueba de niños.

Cada frasco contiene 60 cápsulas duras acondicionado en una caja de cartón. Cada frasco contiene 120 cápsulas duras acondicionado en una caja de cartón.

Cada caja contiene un frasco.

AUGTYRO 160 mg cápsulas duras

Blíster transparente de PVC/policlorotrifluoroetileno sellado con lámina de aluminio con apertura a presión.

Envases de 20 o 60 cápsulas duras con 10 cápsulas duras en blísteres.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Augtyro 40 mg cápsulas duras

EU/1/24/1883/001 (60 cápsulas)

EU/1/24/1883/002 (120 cápsulas)

Augtyro 160 mg cápsulas duras

EU/1/24/1883/003 (20 cápsulas)

EU/1/24/1883/004 (60 cápsulas)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.