Avtozma – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Avtozma 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado contiene 20 mg de tocilizumab*

Cada vial contiene 80 mg de tocilizumab* en 4 ml (20 mg/ml).

Cada vial contiene 200 mg de tocilizumab* en 10 ml (20 mg/ml).

Cada vial contiene 400 mg de tocilizumab* en 20 ml (20 mg/ml).

* anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

Excipientes con efecto conocido

Cada vial de 80 mg contiene 2,0 mg de polisorbato 80.

Cada vial de 200 mg contiene 5,0 mg de polisorbato 80.

Cada vial de 400 mg contiene 10,0 mg de polisorbato 80.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a amarillo pálido con un pH de 5,7-6,3 y una osmolalidad de 220-260 mmol/kg.

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4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Artritis reumatoide (AR)

Avtozma está indicado, en combinación con metotrexato (MTX), para:

• el tratamiento de AR grave, activa y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX.

• el tratamiento de la AR activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada

  o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF).

En estos pacientes Avtozma puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX

o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado.

Avtozma ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido a través de análisis radiológico y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con MTX.

Enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)

Avtozma está indicado para el COVID-19 en adultos que reciben corticosteroides sistémicos y requieren suplemento de oxígeno o ventilación mecánica.

Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs)

Avtozma está indicado para el tratamiento de AIJs activa en pacientes desde 2 años de edad y mayores, que no han respondido adecuadamente a terapias anteriores con antinflamatorios no esteroideos (AINEs) y corticoides sistémicos. Avtozma puede ser administrado como monoterapia (en caso de intolerancia a metotrexato o cuando el tratamiento con metotrexato no es adecuado) o en combinación con metotrexato.

Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp)

Avtozma en combinación con MTX está indicado para el tratamiento de AIJp; (factor reumatoide positivo o negativo y oligoartritis extendida) en pacientes de 2 años de edad y mayores, que no han respondido adecuadamente al tratamiento previo con MTX. Avtozma puede administrarse como monoterapia en caso de intolerancia al MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX no sea apropiado.

Síndrome de liberación de citoquinas (SLC)

Avtozma está indicado para el tratamiento de SLC grave o potencialmente mortal inducido por receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés) de células T, en adultos y en población pediátrica de 2 años de edad y mayores.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de AR, COVID-19, AIJs, AIJp o el SLC.

En el caso de las bolsas de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC, por sus siglas en inglés), se deben utilizar bolsas de perfusión que no contengan di(2-etilhexil)ftalato (sin DEHP, por sus siglas en inglés).

Todos los pacientes tratados con Avtozma deben recibir la Tarjeta para el Paciente.

Posología

Pacientes con AR

La posología recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal, administrados una vez cada cuatro semanas.

Para individuos cuyo peso corporal sea superior a 100 kg, no se recomiendan dosis que excedan de 800 mg por perfusión (ver sección 5.2).

No se han evaluado dosis por encima de 1,2 g en estudios clínicos (ver sección 5.1).

Ajustes de dosis si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales (ver sección 4.4).

• Enzimas hepáticas fuera de los valores normales

• Bajo Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)

No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con tocilizumab, si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN _⁾ está por debajo de 2 ×10⁹/l.

Pacientes con COVID-19

La posología recomendada para el tratamiento de COVID-19 es una única perfusión intravenosa de 60 minutos de 8 mg/kg de peso en pacientes que están recibiendo corticosteroides sistémicos y requieren suplemento de oxígeno o ventilación mecánica, ver sección 5.1. Si los signos o síntomas clínicos empeoran o no mejoran después de la primera dosis, se puede administrar una perfusión adicional de tocilizumab 8 mg/kg. El intervalo entre las dos perfusiones debe ser al menos 8 horas

Para las personas cuyo peso corporal sea superior a 100 kg, no se recomiendan dosis superiores a 800 mg por perfusión (ver sección 5.2).

No se recomienda la administración de tocilizumab en pacientes con COVID-19 que presenten cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

Síndrome de Liberación de Citoquinas (SLC) (adultos y población pediátrica)

La posología recomendada para el SLC, administrado como una perfusión intravenosa de 60 minutos, es de 8 mg/kg en pacientes con un peso de 30 kg o superior, o de 12 mg/kg en pacientes con un peso inferior a 30 kg. Tocilizumab puede ser administrado solo o en combinación con corticoides.

Si no se produce una mejora clínica de los signos y síntomas del SLC después de la primera dosis, se pueden administrar hasta 3 dosis adicionales de tocilizumab. El intervalo entre dosis consecutivas debe ser de al menos 8 horas. No se recomiendan dosis superiores a 800 mg para perfusión en pacientes con SLC.

Los pacientes con SLC grave o potencialmente mortal presentan con frequencia citopenias o elevaciones de ALT o AST debido a la neoplasia subyacente, que precede a la quimioterapia productora de linfopenia o al SLC.

Poblaciones especiales

Edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada > 65 años de edad.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Tocilizumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (ver sección 5.2). La función renal debe ser estrechamente vigilada en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

Tocilizumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Por tanto, no se pueden hacer recomendaciones sobre la dosis.

Población pediátrica

Pacientes con AIJs

La dosis recomendada en pacientes mayores de 2 años es de 8mg/kg una vez cada dos semanas en pacientes con un peso mayor o igual a 30 kg o 12 mg/kg una vez cada dos semanas en pacientes cuyo peso sea menor de 30 kg. La dosis debe ser calculada en base al peso del paciente en cada administración. Un cambio en la dosis únicamente se debe justificar por un cambio en el peso corporal del paciente que se mantenga a lo largo del tiempo.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de tocilizumab intravenoso en niños menores de 2 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

En pacientes con AIJs se recomienda interrumpir la dosis de tocilizumab por valores de laboratorio anómalos, ver tablas de abajo. Si procede la dosis concomitante de MTX y/o de otra medicación puede ser modificada o suspendida y la dosis de tocilizumab interrumpida hasta que la situación clínica haya sido evaluada. Como en los pacientes con AIJs hay diversas comorbilidades que pueden afectar a los valores de laboratorio, la decisión de suspender tocilizumab por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente.

Enzimas hepáticas fuera de los valores normales

• Bajo Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)

• Bajo recuento de plaquetas

La decisión de suspender el tratamiento en AIJs por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente.

No hay datos clínicos suficientes para evaluar el impacto de una reducción de la dosis de tocilizumab en pacientes con AIJs que han experimentado anomalías en los valores de laboratorio.

Los datos disponibles indican que la mejoría clínica se observa a las 6 semanas de iniciar el tratamiento con tocilizumab. Se debe reconsiderar cuidadosamente continuar el tratamiento en un paciente que no ha mostrado mejoría en este periodo de tiempo.

Pacientes con AIJp

La posología recomendada en pacientes mayores de 2 años de edad es 8 mg/kg una vez cada 4 semanas en pacientes con un peso superior o igual a 30 kg, o de 10 mg/kg una vez cada 4 semanas en pacientes con un peso menor de 30 kg. La dosis debe calcularse basándose en el peso corporal del paciente en cada administración. Un cambio en la dosis únicamente se debe justificar por un cambio sustancial en el peso del paciente con el tiempo.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de tocilizumab en niños menores de 2 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

En pacientes con AIJp se recomienda interrumpir la dosis de tocilizumab por valores de laboratorio anómalos, ver tablas de abajo. Si procede, la dosis concomitante de MTX y/o de otra medicación puede ser modificada o suspendida y la dosis de tocilizumab interrumpida hasta que la situación clínica haya sido evaluada. Como en los pacientes con AIJp hay diversas comorbilidades que pueden afectar a los valores de laboratorio, la decisión de suspender tocilizumab por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente.

Enzimas hepáticas fuera de los valores normales

• Bajo Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)

• Bajo recuento de plaquetas

En pacientes con AIJp no se ha estudiado el efecto de las reducciones de dosis de tocilizumab debidas a una anomalía en los valores de laboratorio.

Los datos disponibles indican que la mejoría clínica se observa a las 12 semanas de iniciar el tratamiento con tocilizumab. Se debe reconsiderar cuidadosamente continuar el tratamiento en un paciente que no ha mostrado mejoría en este periodo de tiempo.

SLC

Tocilizumab se puede utilizar en pacientes pediátricos (2 años de edad y mayores) a la misma posología que en adultos en SLC. Ver sección 4.2 Posología y forma de administración, Síndrome de Liberación de Citoquinas (SLC) (adultos y población pediátrica) subapartado población adulta.

Forma de administración

Tras la dilución, este medicamento se debe administrar como perfusión intravenosa durante 1 hora. Si aparecen signos y síntomas de una reacción relacionada con la perfusión, se debe ralentizar o detener la perfusión y se debe administrar inmediatamente el medicamento/tratamiento de apoyo adecuado (ver sección 4.4).

Pacientes con AR, AIJs, AIJp, SLC y COVID-19 con peso ≥ 30kg

Este medicamento se debe diluir hasta un volumen final de 100 ml con una solución para inyección estéril, apirógena de cloruro sódico, 9 mg/ml (0,9 %) o 4,5 mg/ml (0,45 %) mediante una técnica aséptica.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Pacientes con AIJs, con AIJp y con SLC con peso <30kg

Este medicamento se debe diluir a un volumen final de 50 ml con una solución para inyección estéril, apirógena de cloruro sódico, 9 mg/ml (0,9 %) o 4,5 mg/ml (0,45 %) mediante una técnica aséptica.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Infecciones graves y activas a excepción de COVID-19 (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del medicamento y el número de lote administrado debe estar claramente registrado (o declarado) en la historia clínica del paciente.

Pacientes con AR, AIJs y AIJp

Infecciones

Se han notificado infecciones graves y en algunos casos mortales en pacientes que reciben agentes inmunosupresores incluido tocilizumab (ver sección 4.8). No debe iniciarse el tratamiento en pacientes con infecciones activas (ver sección 4.3). Se debe interrumpir la administración de tocilizumab si un paciente desarrolla una infección grave, hasta que la infección esté controlada (ver sección 4.8). Los profesionales sanitarios deben tener precaución cuando consideren el uso de este medicamento en pacientes con un historial de infecciones recurrentes o crónicas o con procesos subyacentes (p. ej., diverticulitis, diabetes y enfermedad pulmonar intersticial) que puedan predisponer a los pacientes a infecciones.

Se recomienda estar alerta para la detección oportuna de infecciones graves en pacientes que reciben tratamientos biológicos, ya que los signos y síntomas de la inflamación aguda pueden reducirse, debido a la supresión de la reacción de fase aguda. Cuando se evalúe una potencial infección en un paciente hay que tener en cuenta los efectos de tocilizumab sobre la proteína C reactiva (PCR), neutrófilos y los signos y síntomas de la infección. Se deben dar instrucciones precisas a los pacientes (incluidos niños pequeños con AIJs o AIJp que pueden ser menos capaces de comunicar sus síntomas) y a los padres o cuidadores de los pacientes con AIJs o AIJp para que contacten inmediatamente con su profesional sanitario cuando aparezca cualquier síntoma que sugiera infección, para asegurar una evaluación rápida y un tratamiento adecuado.

Tuberculosis (TB)

Al igual que en otros tratamientos de artritis reumatoide, AIJs y AIJp con tratamientos biológicos, se recomienda realizar a los pacientes un cribado de infección latente de TB antes de comenzar el tratamiento con tocilicumab. Los pacientes con TB latente deben recibir tratamiento estándar con antimicobacteriano antes de comenzar el tratamiento. Los profesionales sanitarios deben recordar el riesgo que existe de falsos negativos al realizar la prueba cutánea de la tuberculina y la detección del gamma interferón, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.

Se debe dar instrucciones a los pacientes para que acudan al médico si se presentan signos y síntomas (por ejemplo, tos persistente, debilidad / pérdida de peso, fiebre baja) que puedan sugerir una infección por tuberculosis, se produzca durante o después del tratamiento con este medicamento.

Reactivación viral

Se ha notificado reactivación viral (por ejemplo, virus de la hepatitis B) en pacientes con AR que estaban en tratamiento con terapias biológicas. En los ensayos clínicos con tocilizumab, se excluyeron los pacientes con resultado positivo para hepatitis.

Complicaciones de la diverticulitis

Se han notificado casos poco frecuentes de perforaciones diverticulares como complicaciones de una diverticulitis. tocilizumab en pacientes con AR (ver sección 4.8). Este medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de ulceración intestinal o diverticulitis. Los pacientes que presenten síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, como dolor abdominal, hemorragia y/o cambio inexplicado en los hábitos intestinales con fiebre deben ser evaluados rápidamente para la identificación precoz de diverticulitis, que puede asociarse con perforación gastrointestinal.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves asociadas a la perfusión de tocilizumab (ver sección 4.8). Estas reacciones pueden ser más graves y potencialmente mortales en pacientes que han experimentado reacciones de hipersensibilidad durante perfusiones previas, incluso si han recibido premedicación con esteroides y antihistamínicos. Debe estar disponible un tratamiento adecuado para su uso inmediato en el caso de que se produjese una reacción anafiláctica durante el tratamiento. Si se produce una reacción anafiláctica u otra hipersensibilidad grave/reacción grave relacionada con la perfusión, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y ser suspendido definitivamente.

Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática

El tratamiento con tocilizumab, especialmente cuando se administra simultáneamente con MTX, puede estar asociado a elevaciones de las transaminasas hepáticas, por tanto, debe tenerse precaución al valorar el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática, (ver sección 4.2 y 4.8).

Hepatotoxicidad

Se han notificado frecuentemente elevaciones leves y moderadas transitorias o intermitentes de las transaminasas hepáticas con el tratamiento con tocilizumab (ver sección 4.8). Se observó un aumento de la frecuencia de estas elevaciones cuando se usaron estos medicamentos, los cuales son conocidos por producir hepatotoxicidad (p. ej., MTX) en combinación con tocilizumab. Se debe considerar realizar otras pruebas hepáticas, incluida bilirrubina, cuando esté clínicamente indicado.

Se han observado casos graves de daño hepático, incluyendo fallo hepático agudo, hepatitis e ictericia con tocilizumab (ver sección 4.8). El daño hepático grave ocurrió entre 2 semanas hasta más de 5 años después de iniciar el tratamiento. Se han notificado casos de fallo hepático que han precisado trasplante hepático. Aconseje a los pacientes que soliciten asistencia médica inmediata si experimentan signos y síntomas de fallo hepático.

Se debe tener precaución al valorar el inicio del tratamiento en pacientes con elevación de las transaminasas (ALT) o (AST) > 1,5 × LSN. En AR, AIJp y AIJs, no se recomienda el tratamiento en pacientes con ALT o AST > 5 × LSN al inicio.

En pacientes con AR, AIJp y AIJs se deben vigilar la ALT /AST entre 4 y 8 semanas los 6 primeros meses de tratamiento y a partir de entonces cada 12 semanas. Para las modificaciones recomendadas de la dosis, incluyendo la discontinuación de tocilizumab, basadas en los niveles de transaminasas ver sección 4.2. En elevaciones de ALT o AST > 3-5 × LSN, confirmadas por pruebas repetidas, debe interrumpirse el tratamiento.

Efectos hematológicos

Se han producido descensos de los recuentos de neutrófilos y plaquetas después del tratamiento con tocilizumab 8 mg/kg en combinación con metotrexato (ver sección 4.8). El riesgo de neutropenia puede aumentar en pacientes que han sido previamente tratados con antagonistas del TNF.

No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con tocilizumab, si el ANC está por debajo de 2 × 10⁹/l. Debe tenerse precaución al valorar el inicio del tratamiento en pacientes con un recuento bajo de plaquetas (es decir, recuento de plaquetas por debajo de 100 × 10³/μl). No se recomienda continuar el tratamiento en pacientes con AR, AIJp y AIJs que desarrollen un recuento absoluto de neutrófilos < 0,5 × 10⁹/l o un recuento de plaquetas < 50 × 10³/μl.

La neutropenia grave se puede asociar con un aumento del riesgo de infecciones graves, aunque no se ha observado una clara asociación entre el descenso de neutrófilos y la aparición de infecciones graves en los ensayos clínicos realizados con tocilizumab hasta la fecha.

En pacientes con AR el recuento de neutrófilos y plaquetas debe vigilarse de 4 a 8 semanas después del comienzo del tratamiento y posteriormente, siguiendo las recomendaciones de la práctica clínica habitual. Para las modificaciones de la dosis, basadas en RAN y recuento de plaquetas ver sección 4.2.

En pacientes con AIJs y con AIJp el recuento de neutrófilos y plaquetas deben ser vigilados en el momento de la segunda perfusión y posteriormente siguiendo las recomendaciones de las buenas prácticas clínicas, ver sección 4.2.

Parámetros lipídicos

En los pacientes tratados con tocilizumab se han observado aumentos de parámetros lipídicos incluido colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL), y triglicéridos (ver sección 4.8). En la mayoría de los pacientes no hubo aumento del índice aterogénico, y el aumento del colesterol total, respondió al tratamiento con agentes hipolipemiantes.

En pacientes con AIJs, AIJp y AR de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento se debe realizar una evaluación de los parámetros lipídicos. Los pacientes deben tratarse de acuerdo con las directrices clínicas locales para el manejo de la hiperlipidemia.

Trastornos neurológicos

Los médicos deben estar atentos a síntomas potencialmente indicativos de trastornos desmielinizantes centrales de nueva aparición. Actualmente, se desconocen las posibilidades de que se produzca una desmielinización central con tocilizumab.

Tumores malignos

El riesgo de tumores malignos se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos. Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de tumores malignos después de la exposición a tocilizumab. Se están realizando evaluaciones de seguridad a largo plazo.

Vacunación

No deben administrarse vacunas vivas o vivas atenuadas simultáneamente con este medicamento, porque no se ha establecido la seguridad clínica. En un ensayo, abierto, aleatorizado en pacientes adultos con AR tratados con tocilizumab y MTX lograron una respuesta eficaz a: la vacuna neumocócica polisacárida 23 valente y a la vacuna del toxoide tetánico, que fue comparable a la respuesta observada en pacientes tratados con MTX sólo. Se recomienda que todos los pacientes, especialmente los de AIJs y AIJp, estén al día con su vacunación de acuerdo con los actuales calendarios de vacunación antes de comenzar el tratamiento. El intervalo entre la iniciación del tratamiento y la administración de vacunas vivas debe estar de acuerdo con las guías actuales de vacunación de agentes inmunosupresores.

Riesgo cardiovascular

Los pacientes con artritis reumatoide tienen mayor riesgo de trastornos cardiovasculares y deben tener tratamiento de sus factores de riesgo (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia) como parte de la asistencia habitual.

Combinación con agentes antagonistas del TNF

No hay experiencia en el uso de tocilizumab con antagonistas del TNF u otros tratamientos biológicos para la artritis reumatoide ni para AIJs ni para AIJp. No se recomienda el uso de este medicamento con otros agentes biológicos.

Pacientes con COVID-19

No se ha establecido la eficacia de este medicamento en el tratamiento de pacientes con COVID-

19 que no presentan niveles elevados de proteína C reactiva (PCR), ver sección 5.1.

• Este medicamento no se debe administrar a pacientes con COVID-19 que no estén recibiendo corticosteroides sistémicos ya que no se puede excluir un aumento de la mortalidad en este subgrupo, ver sección 5.1.

Infecciones

En pacientes con COVID-19, no se debe administrar este medicamento si tienen alguna otra infección activa grave concurrente. Los profesionales sanitarios deben tener cuidado al considerar el uso de tocilizumab en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades subyacentes (p. ej.diverticulitis, diabetes y enfermedad pulmonar intersticial) que pueden predisponer a los pacientes a infecciones.

Hepatotoxicidad

Los pacientes hospitalizados con COVID-19 pueden tener niveles elevados de ALT o AST. El fallo multiorgánico con afectación del hígado se reconoce como una complicación del COVID-19 grave. En la decisión de administrar tocilizumab se debe sopesar el beneficio potencial del tratamiento de COVID-19 con los riesgos potenciales del tratamiento agudo con tocilizumab. En pacientes con COVID-19 con ALT o AST elevados por encima de 10 × LSN, no se recomienda el tratamiento con tocilizumab. En pacientes con COVID-19, se debe monitorizar la ALT / AST de acuerdo con las prácticas clínicas estándar actuales.

Anomalías hematológicas

En pacientes con COVID-19 que desarrollan un RAN< 1 × 10⁹ / l o un recuento de plaquetas< 50 × 10³ / μl, no se recomienda la administración de tratamiento. Los recuentos de neutrófilos y plaquetas se deben monitorizar de acuerdo con las prácticas clínicas estándar actuales, ver sección 4.2.

Población pediátrica

Pacientes con AIJs

El síndrome de activación de macrófagos (SAM) es un trastorno grave y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con AIJs. En los ensayos clínicos con tocilizumab no se han estudiado pacientes durante un episodio de activación de SAM.

Excipientes con efecto conocido

Polisorbato 80 (E 433)

Cada vial de 80 mg contiene 2,0 mg de polisorbato 80.

Cada vial de 200 mg contiene 5,0 mg de polisorbato 80.

Cada vial de 400 mg contiene 10,0 mg de polisorbato 80.

Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas. Los pacientes con alergia al polisorbato no deben usar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los ensayos de interacciones se han realizado sólo en adultos.

La administración simultánea de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con 10-25 mg de metotrexato una vez por semana no tuvo efecto clínicamente significativo en la exposición al MTX.

Los análisis farmacocinéticos de la población no revelaron ningún efecto en el aclaramiento de tocilizumab con MTX, AINEs o corticosteroides.

La expresión de las enzimas CYP450 hepáticas se suprime por las citocinas, como la IL-6, que estimulan la inflamación crónica. Así pues, la expresión de CYP450 puede revertirse cuando se introduce un tratamiento potente inhibidor de las citocinas, como tocilizumab.

Los estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostraron que la IL-6 produjo una reducción de la expresión de enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Tocilizumab regulariza la expresión de estas enzimas.

Una semana después de la administración de una dosis única de tocilizumab, en un ensayo realizado en pacientes con AR, los niveles de simvastatina (CYP3A4) disminuyeron en un 57%, a niveles similares o ligeramente superiores a los observados en sujetos sanos.

Cuando se comienza o se detiene el tratamiento con tocilizumab, se debe vigilar a los pacientes que toman medicamentos que se ajustan individualmente y se metabolizan mediante CYP450 3A4, 1A2, 2C9 o (p. ej., metilprednisolona, dexametasona, (con la posibilidad de padecer el síndrome de abstinencia de los glucocorticoides orales), atorvastatina, antagonistas del canal del calcio, teofilina, warfarina, fenprocumona, fenitoína, ciclosporina o benzodiazepinas), porque puede ser necesario un aumento de dosis para mantener el efecto terapéutico. Dada la larga semivida de eliminación (t_1/2), el efecto de tocilizumab sobre la actividad del enzima CYP450 podría persistir durante varias semanas después de suspender el tratamiento.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Embarazo

No hay datos suficientes acerca del uso de tocilizumab en mujeres embarazadas. Un ensayo en animales ha mostrado un aumento del riesgo de aborto espontáneo / muerte embriofetal a una dosis alta (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en los seres humanos.

Avtozma no se debe utilizar durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si tocilizumab se excreta en la leche materna. La excreción de tocilizumab en leche no ha sido estudiada en animales. Se debe tomar una decisión acerca de suspender la lactancia o suspender/abstenerse el tratamiento con tocilizumab teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Los datos preclínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo tratamiento con tocilizumab.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de tocilizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña, p.e. mareos (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

AR, AIJs, AIJp y SLC

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron, infecciones en el tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT.

Las reacciones adversas más graves fueron infecciones graves, complicaciones de la diverticulitis, y reacciones de hipersensibilidad.

COVID-19

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron aumento de las transaminasas hepáticas, estreñimiento e infección del tracto urinario.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas en los ensayos clínicos y/o la experiencia postcomercialización con tocilizumab basadas en informes de casos espontáneos, la literatura de casos y casos de programas de ensayos no intervencionistas se enumeran en la Tabla 1 y en la Tabla 2 por la clasificación por órgano y sistemas de MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés). La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se basa en el siguiente convenio: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1 / 1.000 a< 1/100), raras (≥ 1 / 10.000 a <1/1.000) o muy raras ( < 1/10.000) y frecuencia no conocida (no pueden estimarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Pacientes con AR

Tabla 1. Lista de las reacciones adversas que se producen en pacientes con artritis reumatoide que reciben tratamiento con tocilizumab como monoterapia o en combinación con MTX u otros FAMEs en el periodo controlado doble ciego o durante la experiencia poscomercialización

* Incluidas las elevaciones obtenidas como parte de la monitorización de rutina del laboratorio (ver texto más abajo) ¹ Ver sección 4.3

² Ver sección 4.4

³ Esta reacción adversa se identificó por vigilancia post-comercialización, pero no se observó en ensayos clínicos controlados. La categoría de frecuencia se estimó utilizando el límite superior del intervalo de confianza del 95% calculado a partir del número total de pacientes expuestos a tocilizumab en ensayos clínicos.

Pacientes con COVID-19

La evaluación de seguridad de este medicamento en COVID-19 se basó en 3 ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (estudios ML42528, WA42380 y WA42511). En estos ensayos un total de 974 pacientes recibieron tratamiento con tocilizumab. No se incluyen datos de seguridad de RECOVERY, ya que la recopilación fue limitada.

Las siguientes reacciones adversas, enumeradas por la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés) en la Tabla 2, se han relacionado a partir de eventos que ocurrieron en al menos el 3 % de los pacientes tratados con tocilizumab y con más frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo en la población agrupada evaluable de seguridad de los estudios clínicos ML42528, WA42380 y WA42511.

Tabla 2. Lista de reacciones adversas¹ identificadas a partir de la población combinada con evaluación de seguridad de los estudios clínicos de tocilizumab en pacientes con COVID-19²

¹ Los pacientes se cuentan una vez para cada categoría independientemente del número de reacciones ² Incluye reacciones notificadas en los ensayos WA42511, WA42380 y ML42528

Pacientes con AIJs o AIJp

Las reacciones adversas en pacientes con AIJs y AIJp tratados con tocilizumab se presentan en la Tabla 3 por órgano y sistemas MeDRA (SOC, por sus siglas en inglés) y categoría de frecuencia. La correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa está basada de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10) o poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100).

Tabla 3. Lista de las reacciones adversas que se producen en pacientes de ensayos clínicos con AIJs o AIJp que reciben tratamiento con tocilizumab como monoterapia o en combinación con MTX.

1. 1. Eventos relacionados con las reacciones a la perfusión en los pacientes AIJp incluido pero no limitado a dolor de cabeza, náuseas e hipotensión
2. 2. Eventos relacionados con las reacciones a la perfusión en los pacientes AIJs incluido, pero no limitado a rash, urticaria, diarrea, malestar epigástrico, artralgias y dolor de cabeza

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Pacientes con AR

Infecciones

En los ensayos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs fue de 127 acontecimientos por 100 pacientes-años comparada con 112 acontecimientos por 100 pacientes-años en el grupo de placebo más FAMEs. En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones con tocilizumab fue de 108 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición.

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones graves comunicadas con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs fue de 5, acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición comparada con 3,9 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de placebo más FAMEs. En el ensayo de monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de tocilizumab y 1,5 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de MTX.

En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones graves (bacterianas, víricas y fúngicas) fue de 4,7 acontecimientos por 100 pacientes-años. Entre las infecciones graves notificadas algunas mortales se incluyeron tuberculosis activa, que se puede presentar con enfermedad intrapulmonar o extrapulmonar, infecciones pulmonares invasivas, incluidas candidiasis, aspergilosis, coccidiodomicosis y neumocistis jirovecii, neumonía, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. Se han notificado casos de infecciones oportunistas.

Enfermedad pulmonar intersticial

El deterioro de la función pulmonar puede aumentar el riesgo de desarrollo de infecciones. Durante la comercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonía, y fibrosis pulmonar) alguno de los cuales fue mortal.

Perforación gastrointestinal

Durante 6 meses de ensayos clínicos controlados, la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue de 0,26 acontecimientos por 100 pacientes año en tratamiento con tocilizumab. En la población expuesta a largo plazo la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue 0,28 acontecimientos por 100 pacientes año. Las notificaciones de perforación grastrointestinal durante el tratamiento fueron comunicadas inicialmente como complicaciones de la diverticulitis tales como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En los estudios controlados de 6 meses se notificaron acontecimientos adversos asociados a perfusión (acontecimientos seleccionados que se producen durante o dentro de las 24 horas después de la perfusión) el 6,9 % de los pacientes en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs y el 5,1 % de los pacientes del grupo placebo más FAMEs. Los acontecimientos notificados durante la perfusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los acontecimientos notificados en el plazo de 24 horas desde la terminación de una perfusión fueron cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no fueron limitantes para el tratamiento.

La tasa de reacciones anafilácticas (que se produjeron en un total de 8/4 009 pacientes, 0,2 %) fue varias veces más elevada con la dosis de 4 mg/kg que con la de 8 mg/kg. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas a tocilizumab y que precisaron suspensión del tratamiento en un total de 56 de 4 009 pacientes (1,4%) tratados durante los estudios clínicos controlados y abiertos. Estas reacciones se observaron generalmente de la segunda a la quinta perfusión de tocilizumab (ver sección 4.4). Se ha notificado una reacción de anafilaxia mortal durante el tratamiento con tocilizumab después de la autorización de comercialización (ver sección 4.4).

Neutrófilos

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se produjeron descensos de los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 x 10⁹/l en el 3,4 % de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs en comparación con < 0,1 % de los pacientes con placebo más FAMEs. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollaron RAN < 1 x 10⁹/l lo hicieron en el plazo de 8 semanas después de comenzar el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 10⁹/l en el 0,3 % de los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs. Se han notificado casos de infecciones con neutropenia.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de neutrófilos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

Plaquetas

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se produjeron descensos de los recuentos de plaquetas por debajo de 100 x 10³/μl en el 1,7 % de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs en comparación con < 1 % de los pacientes con placebo más FAMEs. Estos descensos se produjeron sin episodios hemorrágicos asociados.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de plaquetas continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

Se han notificado casos muy poco frecuentes de pancitopenia durante la comercialización.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Durante los ensayos clínicos controlados de 6 meses se observaron elevaciones transitorias de ALT/AST > 3 x LSN en el 2,1 % de los pacientes con tocilizumab 8 mg/kg en comparación con el 4,9 % de los pacientes con MTX y en el 6,5 % de los pacientes que recibieron 8 mg/kg de tocilizumab más FAMEs en comparación con el 1,5 % de los pacientes con placebo más FAMEs.

La adición de medicamentos potencialmente hepatotóxicos (p. ej., MTX) a la monoterapia con tocilizumab produjo aumento de la frecuencia de estas elevaciones. Se observaron elevaciones de ALT/AST > 5 x LSN en el 0,7 % de los pacientes en monoterapia con tocilizumab y en el 1,4 % de los pacientes con tocilizumab más FAME, la mayoría de los cuales abandonaron de forma permanente el tratamiento con tocilizumab. Durante un periodo controlado doble ciego la incidencia de niveles de bilirrubina indirecta por encima del límite superior normal, obtenidos como un parámetro de rutina de laboratorio, es de 6,2% en pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs. Un total de 5,8% de pacientes sufrieron una elevación de los niveles de bilirrubina indirecta de > 1 a 2 x LSN y 0,4% tuvieron una elevación de > 2 x LSN.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en ALT/AST continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

Parámetros lipídicos

Durante 6 meses de ensayos clínicos controlados se han notificado de forma frecuente incrementos en los parámetros lipídicos, tales como: colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL, y/o colesterol HDL. Se observó, con monitorización de rutina, en el laboratorio, que aproximadamente el 24 % de los pacientes que recibieron tocilizumab en los ensayos clínicos experimentaron una elevación sostenida del colesterol total > 6,2 mmol/l y un 15 % experimentaron un aumento sostenido de los valores de LDL > 4,1 mmol/l. Las elevaciones en los parámetros lipídicos respondieron al tratamiento con agentes hipolipidemiantes.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en los parámetros lipídicos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

Reacciones Cutáneas

Se han notificado raramente casos de Síndrome de Stevens-Johnson ocurridos tras la comercialización.

Pacientes COVID-19

Infecciones

En la población agrupada evaluable de seguridad de los ensayos ML42528, WA42380 y WA42511, las tasas de eventos de infección/infecciones graves fueron equilibradas entre los pacientes con COVID-19 que recibieron tocilizumab (30,3% / 18,6%, n = 974) versus placebo (32,1% / 22,8%, n = 483).

El perfil de seguridad observado en el grupo de tratamiento con corticosteroides sistémicos basales fue consistente con el perfil de seguridad de tocilizumab de la población general presentado en la Tabla 2. En este subgrupo, se produjeron infecciones e infecciones graves en el 27,8% y el 18,1% de los pacientes tratados con tocilizumab intravenoso y en el 30,5% y el 22,9% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente.

Anomalías de laboratorio

La incidencia de anomalías de laboratorio fue generalmente similar entre los pacientes con COVID-19 que recibieron una o dos dosis de tocilizumab intravenoso en comparación con los que recibieron placebo en los ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, con pocas excepciones. Las disminuciones de plaquetas y neutrófilos y las elevaciones de ALT y AST fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron tocilizumab intravenoso que con placebo (ver secciones 4.2 y 4.4).

Población pediátrica

En general en los pacientes con AIJs y AIJp, las reacciones adversas fueron de una clase similar a las observadas en los pacientes con AR, ver sección 4.8.

Descripción de reacciones adversas selecionadas en pacientes con AIJp

El perfil de seguridad de tocilizumab en pacientes con AIJp se ha estudiado en 188 pacientes de 2 a 17 años de edad. El total de pacientes que recibieron tocilizumab fue de 184,4 pacientes-año. La frecuencia de reacciones adversas en pacientes con AIJp puede verse en la tabla 3. Los tipos de reacciones adversas en pacientes con AIJp fueron similares a las observadas en pacientes con AR y AIJs. Comparado con la población adulta con artritis reumatoide, se notificaron con más frecuencia en AIJp, los eventos de nasofaringitis, dolor de cabeza, náuseas, y disminución en el recuento de neutrófilos. Eventos como aumento del colesterol, fueron notificados menos frecuentemente en población con AIJp que en población adulta con artritis reumatoide.

Infecciones

La tasa de infecciones en la población total expuesta a tocilizumab fue de 163,7 por 100 pacientes-año. Los acontecimientos más comunes observados fueron nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior. La tasa de infecciones graves fue numéricamente más alta en pacientes con peso <30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (12,2 por 100 pacientes-años) comparada con pacientes con peso ≥30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 por 100 pacientes-años). La incidencia de infecciones que conducen a interrupciones de la dosis fue también numéricamente superior en pacientes con peso < 30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (21,4 %) comparado con pacientes con peso ≥30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (7,6 %).

Reacciones Relacionadas con la Perfusión

En pacientes con AIJp, las reacciones relacionadas con la perfusión se definen como todos los eventos ocurridos durante o en las 24 horas siguientes a la perfusión. En la población total expuesta a tocilizumab, 11 pacientes (5,9 %) experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión durante la perfusión y 38 pacientes (20,2 %) experimentaron un evento dentro de las 24 horas siguientes a la perfusión. Los eventos más comunes ocurridos durante la perfusión fueron dolor de cabeza, náuseas e hipotensión y dentro de las 24 horas siguientes a la perfusión fueron mareos e hipotensión. En general, las reacciones adversas al medicamento observadas durante o en las 24 horas siguientes a la perfusión fueron similares en naturaleza a aquellas observadas en pacientes con AR y con AIJs, ver sección 4.8.

No se han notificado reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con tocilizumab que requiriesen interrupción del tratamiento.

Neutrófilos

Durante la monitorización rutinaria en los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, se observó una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1× 10⁹/l en el 3,7 % de los pacientes.

Plaquetas

Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, el 1 % de los pacientes tuvo una disminución en el recuento de plaquetas a ≤ 50× 10³/µl sin episodios de sangrado asociados.

Elevación de las transaminasas hepáticas

Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, una elevación en ALT o AST ≥ 3 × LSN ocurrió en el 3,7 % y en menos del 1 % de los pacientes, respectivamente.

Parámetros lipídicos

Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio del ensayo WA19977 de tocilizumab intravenoso, se produjo una elevación post-basal de los valores de colesterol LDL de ≥ 130 mg/ dl y de colesterol total de ≥ 200 mg/ dl en el 3,4 % y el 10,4 % de los pacientes, respectivamente, en cualquier momento del tratamiento del ensayo.

Descripción de reacciones adversas en pacientes con AIJs

El perfil de seguridad de tocilizumab intravenoso en AIJs se ha estudiado en 112 pacientes de 2 a 17 años de edad. En las 12 semanas de la fase controlada, doble ciego, 75 pacientes recibieron tratamiento con tocilizumab (8 mg/kg o 12mg/kg en base al peso corporal). Después de 12 semanas o en el momento de cambiar del placebo a tocilizumab, debido al empeoramiento de la enfermedad, los pacientes fueron tratados en la fase abierta de extensión.

En general, las reacciones adversas en pacientes AIJs fueron de una clase similar a las observadas en los pacientes con reacciones adversas. La frecuencia de reacciones adversas en pacientes AIJs está incluida en la Tabla 3. Comparado con la población adulta con artritis reumatoide, se notificaron con más frecuencia en pacientes con AIJs, nasofaringitis, disminución en el recuento de neutrófilos, aumento de las transaminasas hepáticas, y diarrea. Eventos como aumento del colesterol, fueron menos frecuentemente notificados en población con AIJs que en población adulta con artritis reumatoide.

Infecciones

En las 12 semanas de la fase controlada, la tasa de todas las infecciones del grupo tocilizumab IV fue 344,7 por 100 pacientes-año y 287,0 por 100 pacientes-año en el grupo de placebo. En la fase abierta de extensión (parte II), la tasa global de infecciones continua similar 306,6 por 100 pacientes-año.

En las 12 semanas de la fase controlada, la tasa de infecciones graves en el grupo de tocilizumab intravenoso fue de 11,5 por 100 pacientes-año. En un año de la fase abierta de extensión la tasa global de infecciones graves continúa estable 11,3 por 100 pacientes-año. Las infecciones graves fueron similares a las observadas en pacientes con AR incluyendo varicela y otitis media.

Reacciones Relacionadas con la Perfusión

Las reacciones relacionadas con la perfusión están definidas como los eventos ocurridos durante o en las 24 horas siguientes a la perfusión. En las 12 semanas de la fase controlada el 4 % de los pacientes tratados con tocilizumab tuvo eventos durante la perfusión. A un paciente se le interrumpió el tratamiento en el ensayo por evento (angioedema) considerado grave y amenazante para la vida.

En las 12 semanas de la fase controlada del estudio, el 16 % de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 5,4 % de los pacientes del grupo placebo experimentaron eventos en las 24 horas siguientes a la perfusión. En el grupo de tocilizumab se dieron los siguientes eventos, pero no limitados a erupción, urticaria, diarrea, malestar epigástrico, artralgia, y dolor de cabeza. Uno de los eventos, urticaria, fue considerado grave.

Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con tocilizumab y que requirieron interrupción del tratamiento en 1 de cada 112 pacientes (<1 %) tratados con tocilizumab durante la fase controlada y hasta la inclusión en la fase abierta del ensayo clínico.

Neutrófilos

Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12 semanas de la fase controlada, descendió el recuento de neutrófilos por debajo del 1 × 10⁹/l en un 7 % de los pacientes del grupo de tocilizumab y no disminuyó en el grupo placebo.

En la fase abierta de extensión, disminuyó el recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 10⁹/l en un 15% de los pacientes del grupo de tocilizumab.

Plaquetas

Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12 semanas de la fase controlada, el 3% de los pacientes del grupo de placebo y el 1% del grupo de tocilizumab tuvieron un descenso el recuento de plaquetas hasta ≤ 100 ≤ 10³/µl.

En la fase abierta de extensión, el descenso del recuento de plaquetas por debajo de 100 ≤ 10³/µl, se dio en el 3% de los pacientes en el grupo de tocilizumab, sin episodios de sangrado asociados.

Elevación en las transaminasas hepáticas

Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12 semanas de la fase controlada, el aumento en ALT o AST ≥ 3 ≤ LSN fue de un 5% y un 3% respectivamente en el grupo de tocilizumab y un 0% en el grupo de placebo.

En la fase abierta de extensión, el aumento de ALT o AST ≥ 3 ≤ LSN fue de un 12% y un 4% respectivamente en el grupo de tocilizumab.

Inmunoglobulina G

Los niveles de inmunoglobulina G disminuyen durante la terapia. Un descenso a límites inferiores a la normalidad se produjo en 15 pacientes en algún momento del ensayo.

Parámetros lipídicos

Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12 semanas de la fase controlada, (Ensayo WA18221), el 13,4 % y el 33,3 % de los pacientes experimentaron una elevación post-basal de los valores colesterol LDL de ≥ 130 mg/ dl y de colesterol total de ≥ 200 mg/ dl, respectivamente, en cualquier momento durante el tratamiento del ensayo.

En la fase abierta de extensión (ensayo WA18221), el 13,2% y el 27,7% de los pacientes experimentaron una elevación post-basal de los valores de colesterol LDL de ≥ 130 mg/ dl y de colesterol total de ≥ 200 mg/ dl, respectivamente, en cualquier momento durante el tratamiento del ensayo.

Pacientes con SLC

Se ha evaluado la seguridad de tocilizumab en el SLC en un análisis retrospectivo de datos de ensayos clínicos, en los que 51 pacientes fueron tratados por vía intravenosa con tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg para pacientes con un peso menor a 30 kg) con o sin dosis altas adicionales de corticosteroides para el SLC grave o potencialmente mortal inducido CAR T . Se administró una mediana de 1 dosis de tocilizumab (rango, de 1 a 4 dosis).

Inmunogenicidad

Durante el tratamiento con tocilizumab se pueden desarrollar anticuerpos anti-tocilizumab. Se puede observar una correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los efectos adversos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Hay pocos datos disponibles acerca de la sobredosis con tocilizumab. Se notificó un caso de sobredosis accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40 mg/kg. No se observaron reacciones adversas.

No se observaron reacciones adversas graves en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de hasta 28 mg/kg, aunque se observó neutropenia limitante de la dosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunosupresor, inhibidores de la interleucina; Código ATC: L04AC07.

Avtozma es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

Mecanismo de acción

Tocilizumab se une específicamente a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas (IL-6Rs e IL-6Rm). Se ha demostrado que tocilizumab inhibe la señalización mediada por IL-6Rs e IL-6Rm. La IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotrópica producida por diversos tipos celulares incluidas células T y B, los monocitos y los fibroblastos. La IL-6 participa en diversos procesos fisiológicos como la activación de los linfocitos T, la inducción de secreción de inmunoglobulina, la inducción de síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y la estimulación de la hemopoyesis. Se ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades como enfermedades inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.

Efectos farmacodinámicos

En ensayos clínicos en pacientes con AR tratados con tocilizumab, se observaron reducciones rápidas de la proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG), el amiloide A sérico (AAS) y el fibrinógeno. De forma coherente con el efecto sobre los reactantes de la fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció a reducción del recuento de plaquetas dentro del rango normal. Se observaron aumentos de los niveles de hemoglobina, debidos a la reducción por tocilizumab de los efectos impulsados por la IL-6 sobre la producción de hepcidina para aumentar la disponibilidad del hierro. En pacientes tratados, se observaron disminuciones de los niveles de PCR dentro de los valores normales ya a la semana 2 y las reducciones se mantuvieron mientras se mantenía el tratamiento.

En voluntarios sanos a los que se administró tocilizumab a dosis de 2 a 28 mg/kg, el recuento absoluto de neutrófilos disminuyó a su nivel más bajo transcurridos de 3 a 5 días tras la administración. Posteriormente los niveles de neutrófilos se recuperaron hasta el valor basal de una manera dosis dependiente. Los pacientes con artritis reumatoide han mostrado un patrón similar en el recuento absoluto de neutrófilos tras la administración con tocilizumab (ver sección 4.8).

En pacientes con COVID-19 con una dosis de 8 mg/kg de tocilizumab administrada por vía intravenosa, se observaron disminuciones en los niveles de PCR dentro de los rangos normales ya en el día 7.

Pacientes con AR

Eficacia clínica y seguridad

Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab para aliviar los signos y síntomas de artritis reumatoide en cinco ensayos aleatorizados, doble ciego, multicéntricos. Los ensayos I-V incluyeron a pacientes ≥ 18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) y que tenían al menos ocho articulaciones doloridas y seis inflamadas al inicio.

En el ensayo I, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas como monoterapia. En los ensayos II, III y V, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas en combinación con MTX frente a placebo y MTX. En el ensayo IV, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada 4 semanas en combinación con otros FAMEs frente a placebo y otros FAMEs. La variable principal de los cinco estudios fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20 la semana 24.

En el ensayo I se evaluaron 673 pacientes que no habían sido tratados con MTX en los seis meses previos a la aleatorización y que no habían suspendido el tratamiento previo con MTX como consecuencia de efectos tóxicos clínicamente importantes o falta de respuesta. La mayoría (67 %) de los pacientes no habían recibido nunca MTX. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab cada cuatro semanas como monoterapia. El grupo de comparación recibió MTX semanal (dosis ajustada desde 7,5 mg a un máximo de 20 mg por semana durante un período de ocho semanas).

En el ensayo II, un ensayo de dos años con análisis planificados en las semanas 24, 52 y 104, se evaluaron 1196 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas como tratamiento bajo enmascaramiento durante 52 semanas en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales). Después de 52 semanas todos los pacientes pudieron recibir tratamiento abierto con tocilizumab 8 mg/kg. De los pacientes que completaron el ensayo, el 86% de los que inicialmente fueron asignados al grupo placebo + MTX recibieron tratamiento abierto con tocilizumab 8 mg/kg en el segundo año. La variable principal en la semana 24 fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR 20. En la semana 52 y 104, las variables co-principales fueron la prevención del daño articular y la mejora de la función física.

En el ensayo III se evaluaron 623 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales).

En el ensayo IV se evaluaron 1220 pacientes con una respuesta inadecuada a un tratamiento reumatológico instaurado, con uno o más FAMEs. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con FAMEs estables.

En el ensayo V se evaluaron 499 pacientes con una respuesta clínica inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos antagonistas TNF. El tratamiento con antagonistas TNF se suspendió antes de la aleatorización. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10 mg a – 25 mg semanales).

Respuesta clínica

En todos los ensayos, los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg tuvieron unas tasas de respuesta en ACR 20, 50 y 70 significativamente mayores a los 6 meses que los controles (ver Tabla 4). En el ensayo I, se demostró la superioridad de tocilizumab 8 mg/kg frente al comparador activo MTX.

El efecto del tratamiento fue similar en los pacientes independientemente de cuestiones como factor reumatoide, edad, sexo, raza, número de tratamientos previos o estado de la enfermedad. El tiempo hasta al inicio de la acción fue rápido (ya a la semana 2) y la magnitud de la respuesta siguió mejorando con la duración del tratamiento. Se han observado respuestas duraderas continuadas durante más de 3 años en los ensayos de extensión abiertos I-V.

En pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg, se observaron mejorías significativas en todos los componentes individuales de la respuesta ACR, incluidos: Recuentos de articulaciones doloridas e inflamadas; evaluación global por los pacientes y los médicos; puntuaciones del índice de discapacidad; evaluación del dolor y PCR en comparación con los pacientes que recibieron placebo más MTX / u otros FAMEs en todos los estudios.

Los pacientes de los ensayos I-V tenían un nivel medio de actividad de la enfermedad DAS 28 6,5- 6,8 al inicio. Se observó una reducción significativa (mejoría media), del nivel inicial DAS28 3,1 - 3,4 en los pacientes tratados con tocilizumab frente a los pacientes control (1,3-2,1). La proporción de pacientes que alcanzaron una remisión clínica DAS28 (DAS28 < 2,6), a las 24 semanas, fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron tocilizumab (28 - 34 %) comparado con los pacientes del control (1 - 12 %). En el ensayo II, un 65 % de los pacientes alcanzaron un DAS28 < de 2,6 a la semana 104, comparado con un 48% que lo alcanzó a la semana 52 y un 33 % que lo alcanzó en la semana 24.

En un análisis conjunto de los estudios II, III y IV, la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 20, 50 y 70 fue significativamente mayor (59 % frente al 50 %, 37 % frente a 27 %, 18 % frente al 11 %, respectivamente) en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs frente al grupo tratado con tocilizumab 4 mg/kg más FAMEs (p < 0,03). De forma similar, la proporción de pacientes que alcanzaron remisión en el DAS28 (DAS28 < 2,6) fue significativamente mayor (31 % frente al 16 %, respectivamente) en los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAME que en pacientes que reciben tocilizumab 4 mg/kg más FAME (p < 0,0001).

Tabla 4. Respuestas ACR en ensayos controlados con placebo / MTX / FAMEs (Porcentaje de pacientes)

ACR - American College of Rheumatology (ACR) criteria

TCZ -Tocilizumab

MTX - Metotrexato

PBO -Placebo

FAME - Fármaco Antirreumático Modificador de la Enfermedad

** - p<0,01, TCZ VS PBO + MTX/ FAME

*** - p<0,0001, TCZ VS PBO + MTX/ FAME

Respuesta clínica mayor

Después de 2 años de tratamiento con tocilizumab y MTX, el 14 % de los pacientes alcanzaron una respuesta clínica mayor (mantenimiento de la respuesta ACR 70 durante 24 semanas o más).

Respuesta radiográfica

En el ensayo II, en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, se evaluó radiográficamente la inhibición del daño articular estructural y se expresó como un cambio en la escala de Sharp modificada y sus componentes, la puntuación de erosión y la puntuación de estrechamiento del espacio articular. Se demostró inhibición del daño estructural articular con una progresión radiográfica significativamente menor en los pacientes que recibieron tocilizumab en comparación con el control (ver Tabla 5).

En la extensión abierta del ensayo II la inhibición de la progresión del daño articular estructural en los pacientes tratados con tocilizumab más MTX se mantuvo en el segundo año de tratamiento. En la semana 104 el cambio medio desde el inicio en el índice total Sharp-Genant fue significativamente menor en los pacientes del grupo tocilizumab 8 mg/kg más MTX (p<0.0001) que en los del grupo placebo más MTX.

Tabla 5. Cambios radiográficos medios en 52 semanas en el estudio II

PBO - Placebo

MTX - Metotrexato

TCZ - Tocilizumab

EEA - Estrechamiento del espacio articular

* - p≤0,0001, TCZ vs PBO + MTX

** - p<0,005, TCZ vs PBO + MTX

Tras 1 año de tratamiento con tocilizumab más MTX, el 85 % de los pacientes (n = 348) no presentaron progresión del daño estructural, definido por un cambio en el índice total de Sharp de cero

o menos, comparado con el 67 % de los pacientes tratados con placebo más MTX (n = 290) (p ≤ 0.001). Esto se mantuvo consistente tras 2 años de tratamiento (83 %; n = 353). El noventa y tres por ciento (93 %; n = 271) de los pacientes no presentaron progresión entre la semana 52 y la semana 104.

Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida

Los pacientes tratados con tocilizumab comunicaron una mejora en todos los resultados notificados (Cuestionario de evaluación de la salud. Índice de Discapacidad (HAQ-DI), Formulario corto 36 (SF-

1. 36) y Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones deHAQ-DI en pacientes tratados con tocilizumab en comparación con los pacientes tratados con FAMEs. Durante el periodo abierto del ensayo II, la mejora de la función física se ha mantenido hasta los 2 años. En la semana 52, el cambio medio en HAQ-DI fue de -0,58 en el grupo de tocilizumab 8mg/kg más MTX comparado con -0,39 del grupo placebo más MTX. El cambio medio en HAQ-DI se mantuvo a la semana 104 en el grupo tocilizumab 8 mg/kg más MTX (-0,61).

Niveles de hemoglobina

Se observaron mejoras estadísticamente significativas en los niveles de hemoglobina con tocilizumab en comparación con los FAMEs (p < 0,0001) en la semana 24. Los niveles medios de hemoglobina aumentaron la semana 2 y permanecieron dentro del intervalo normal hasta la semana 24.

Tocilizumab versus adalimumab en monoterapia

En el ensayo VI (WA19924), un ensayo doble ciego de 24 semanas que comparó tocilizumab en monoterapia con adalimumab en monoterapia, se evaluó a 326 pacientes con AR que eran intolerantes a MTX o dónde el tratamiento continuado con MTX se consideraba inapropiado (incluyendo respondedores inadecuados a MTX). Los pacientes en el grupo de tocilizumab recibieron una perfusión intravenosa de tocilizumab (8 mg/kg) cada 4 semanas (q4w) y una inyección subcutánea de placebo cada 2 semanas (q2w). Los pacientes en el grupo de adalimumab recibieron una inyección subcutánea de adalimumab (40 mg) cada 2 semanas (q2w) más una perfusión intravenosa de placebo cada 4 semanas (q4w).

Se observó un efecto de tratamiento superior, estadísticamente significativo de tocilizumab sobre adalimumab, en el control de la actividad de la enfermedad, desde el valor basal a la semana 24, para la variable principal cambio en DAS28 y para todas las variables secundarias (ver Tabla 6).

Tabla 6: Resultados de eficacia para el ensayo VI (WA19924)

ADA + Placebo (IV)

n = 162

TCZ + Placebo (SC)

n = 163 Valor-p^(a)

Variable principal – Media ajustada desde el valor basal a la semana 24

DAS28 (media ajustada) -1,8 -3,3

Diferencia en la media ajustada (95% CI) -1,5 (-1,8; -1,1) <0,0001

Variables secundarias - Porcentaje de Respondedores en la semana 24 ^(b)

DAS28 < 2,6;n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) <0,0001

DAS28 ≤ 3,2; n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) <0,0001

ACR20 response, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038

ACR50 response, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002

ACR70 response, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 ^a El valor de p está ajustado por región y duración de AR para todas las variables y adicionalmente todos los valores basales para todas las variables.

^b Imputación de no respondedores usado para datos que faltan. Multiplicidad controlada usando el procedimiento de Bonferroni-Holm. IV = intravenosa

SC = subcutanea

TCZ = tocilizumab

ADA = adalimumab

El perfil clínico global de acontecimientos adversos fue similar entre tocilizumab y adalimumab. La proporción de pacientes con acontecimientos adversos graves fue equilibrada entre los grupos de tratamiento (tocilizumab 11,7 % vs. Adalimumab 9,9 %). Las reacciones adversas a medicamentos en el grupo de tocilizumab fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y la frecuencia de las reacciones adversas notificadas fue similar en comparación con la Tabla 1. Se notificó en el grupo de tocilizumab una mayor incidencia de infecciones e infestaciones (48 % vs 42 %), sin diferencias en la incidencia de infecciones graves (3,1 %). Ambos tratamientos en el ensayo indujeron el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad del laboratorio (disminución en neutrófilos y recuento de plaquetas, aumento en ALT, AST y lípidos), sin embargo, la magnitud del cambio y la frecuencia de fuertes anomalías fue superior con tocilizumab en comparación con adalimumab. Cuatro pacientes (2,5 %) en el grupo de tocilizumab y dos pacientes (1,2 %) en el grupo de adalimumab experimentaron una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 ó 4 según los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC). Once pacientes (6,8 %) en el grupo de tocilizumab y cinco pacientes (3,1 %) en el grupo de adalimumab experimentaron un incremento de las ALT de grado 2 o superior según CTC. El incremento medio de LDL desde el valor basal fue 0,64 mmol/l (25 mg/dl) para pacientes en el grupo de tocilizumab y 0,19 mmol/l (7 mg/dl) para pacientes en el grupo de adalimumab. La seguridad observada en el grupo de tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y no se observaron reacciones adversas al medicamento nuevas ni inesperadas (ver Tabla 1).

Pacientes sin tratamiento previo con MTX, AR precoz

El ensayo VII (WA19926), un ensayo de 2 años de duración con el análisis primario previsto en la semana 52, evaluó a 1162 pacientes adultos con AR temprana de moderada a grave no tratados previamente con MTX (duración media de la enfermedad ≤ 6 meses). Aproximadamente el 20 % de los pacientes habían recibido tratamiento previo con FAMEs distintos a MTX. Este ensayo evaluó la eficacia en la reducción de los signos y síntomas y la tasa de progresión del daño articular de tocilizumab intravenoso 4 u 8 mg/kg en combinación con MTX cada 4 semanas, frente tocilizumab intravenoso 8 mg/kg en monoterapia y frente a MTX en monoterapia, hasta la semana 104. La variable principal fue la proporción de pacientes que lograron la remisión DAS28 en la semana 24 (DAS28 < 2,6). La variable principal se alcanzó con una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg + MTX y en el grupo de tocilizumab en monoterapia comparado con el grupo de MTX en monoterapia. El grupo de pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg+MTX también mostró una diferencia estadísticamente significativa en los resultados de las variables secundarias. Se observó una mayor respuesta en todas las variables secundarias para tocilizumab 8 mg/kg en monoterapia comparado con MTX monoterapia, incluido las variables radiográficas. En este ensayo, se analizó también la remisión ACR/EULAR (Booleana e Index) en las variables exploratorias previamente especificadas y las respuestas más altas se observaron en los grupos de tocilizumab. Los resultados del ensayo VII se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7: Resultados de Eficacia para el ensayo VII (WA19926) para pacientes sin tratamiento previo con MTX, AR precoz

Remisión DAS 28

142 (49,0)*** 115 (39,4) 98 (34,0) 56 (19,5)

216 (74,5)* 205 (70,2) 212 (73,6) 187 (65,2)

165 (56,9)** 139 (47,6) 138 (47,9) 124 (43,2)

112 (38,6)** 88 (30,1) 100 (34,7) 73 (25,4)

195 (67,2)* 184 (63,0) 181 (62,8) 164 (57,1)

ACR50, n (%) 162 (55,9)** 144 (49,3) 151 (52,4) 117 (40,8)

ACR70, n (%) 125 (43,1)** 105 (36,0) 107 (37,2) 83 (28,9)

0,08*** 0,26 0,42 1,14

Puntuación de Erosión 0,05** 0,15 0,25 0,63

JSN 0,03 0,11 0,17 0,51

mTSS - Indice Total Sharp modificado

JSN - Estrechamiento del espacio articular

TCZ – tocilizumab

MTX – methotrexato

ACR - American College of Rheumatology (ACR) criteria

Todas las comparaciones de eficacia vs Placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05; ‡p < 0,05 vs. Placebo + MTX, la variable fue exploratoria (no incluida en la jerarquia del test estadístico, por lo que no ha sido controlada por la multiplicidad)

COVID-19

Eficacia clínica

RECOVERY (Evaluación aleatoria de la terapia COVID-19) ensayo de grupo colaborativo en adultos hospitalizados con diagnóstico de COVID-19.

RECOVERY fue un gran ensayo de plataforma multicéntrico, aleatorizado, controlado, abierto, realizado en el Reino Unido para evaluar la eficacia y seguridad de posibles tratamientos en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 grave. Todos los pacientes elegibles recibieron la atención habitual y se sometieron a una aleatorización inicial (principal). Los pacientes elegibles para el ensayo tenían sospechas clínicas o confirmación por el laboratorio de infección por SARS-CoV-2 y no tenían contraindicaciones médicas para ninguno de los tratamientos.Todos los pacientes con evidencia clínica de COVID-19 progresivo (definido como saturación de oxígeno <92% en aire ambiente o recibiendo oxigenoterapia, y PCR ≥ 75 mg/l) se calificaron para pasar a una segunda aleatorización para recibir tocilizumab intravenoso o únicamente la atención habitual.

Se realizaron análisis de eficacia en la población con intención de tratar (ITT) que comprendía 4.116 pacientes, que fueron aleatorizados: 2022 pacientes en el grupo de tocilizumab + atención habitual y 2094 pacientes en el grupo de atención habitual únicamente. Las características demográficas y de enfermedad basales de la población con ITT estaban bien equilibradas en los grupos de tratamiento. La edad media de los participantes fue de 63,6 años (desviación estándar [DE] 13,6 años). La mayoría de los pacientes eran hombres (67%) y blancos (76%). La mediana de nivel (rango) de PCR fue de 143 mg/l (75-982).

Al inicio del estudio, el 0,2 % (n = 9) de los pacientes no recibían suplemento de oxígeno, el 45% de los pacientes requirió oxígeno de bajo flujo, el 41 % de los pacientes requirió ventilación no invasiva u oxígeno de alto flujo y el 14% de los pacientes requirió ventilación mecánica invasiva; se informó que el 82 % recibían corticosteroides sistémicos (definidos como pacientes que iniciaron el tratamiento con corticosteroides sistémicos antes o en el momento de la aleatorización). Las comorbilidades más frecuentes fueron diabetes (28,4 %), cardiopatía (22,6 %) y enfermedad pulmonar crónica (23,3 %).

La variable primaria fue el tiempo hasta la muerte hasta el día 28. El hazard ratio que comparó el grupo de tocilizumab + atención habitual con el grupo de atención habitual sola fué de 0,85 (IC del 95%: 0,76 a 0,94), un resultado estadísticamente significativo (p = 0,0028). Se estimó que las probabilidades de morir en el día 28 eran del 30,7 % y el 34,9 % en los grupos de tocilizumab y de atención habitual, respectivamente. La diferencia de riesgo se estimó en -4,1 % (IC del 95 %: -7,0 % a -1, 3%), de acuerdo con el análisis primario. La razón de riesgo entre el subgrupo preespecificado de pacientes que recibieron corticosteroides sistémicos al inicio fue de 0,79 (IC del 95%: 0,70 a 0,89), y para el subgrupo preespecificado que no recibió corticosteroides sistémicos al inicio fue de 1,16 (IC del 95 %: 0,91 a 1,48).

La mediana de tiempo hasta el alta hospitalaria fue de 19 días en el grupo de tocilizumab + atención habitual y > 28 días en el grupo de tratamiento habitual (hazard ratio [IC del 95%] = 1,22 [1,12 a 1,33]).

Entre los pacientes que no requirieron ventilación mecánica invasiva al inicio del estudio, la proporción de pacientes que requirieron ventilación mecánica o fallecieron el día 28 fue del 35% (619/1754) en el grupo de tratamiento tocilizumab + atención habitual y del 42% (754/1800) en el grupo de tratamiento habitual solo (risk ratio [IC del 95%] = 0,84, [0,77 a 0,92] p <0,0001).

Población pediátrica con AIJs

Eficacia clínica

La eficacia de tocilizumab para el tratamiento de AIJs activa fue evaluada en un ensayo de 12 semanas de duración, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con grupos paralelos y de dos grupos. Los pacientes incluidos en el ensayo tenían una duración de la enfermedad de al menos 6 meses de enfermedad activa, pero sin haber experimentado un brote agudo que requiriese una dosis de corticosteroides de más de 0,5 mg/kg de prednisona o equivalente. No se ha investigado la eficacia para el tratamiento del síndrome de activación de los macrófagos (SAM).

Los pacientes (tratados con o sin metotrexato) fueron aleatorizados (tocilizumab: placebo = 2:1) en uno de los dos grupos de tratamiento, 75 pacientes recibieron perfusiones de tocilizumab cada dos semanas, 8 mg/kg para pacientes ≥ 30 kg o 12 mg/kg para pacientes con < 30 kg y 37 pacientes fueron asignados a recibir placebo cada dos semanas. Se permitió la disminución de corticosteroides desde la semana 6 para pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 70 de su AIJ. Después de 12 semanas o en el momento de escapar, debido a un empeoramiento de la enfermedad, los pacientes fueron tratados en la fase abierta de extensión con la dosificación apropiada para su peso.

Respuesta clínica

La variable principal fue la proporción de pacientes con al menos un 30 % de mejoría en el ACR en AIJ (respuesta ACR 30 en AIJ) en la semana 12 y sin fiebre (registro de temperatura > 37.5 ºC en los últimos 7 días). El 85 % de los pacientes tratados con tocilizumab (64/75) y el 24,3 % de los pacientes tratados con placebo alcanzaron este objetivo. Estas proporciones fueron significativamente diferentes (p<0,0001)

El porcentaje de pacientes que alcanzaron respuestas ACR 30, 50, 70, 90 en AIJ se muestra en la Tabla 8

Tabla 8. Tasas de respuesta ACR en AIJ rangos a las 12 semanas (% pacientes)

¹ p < 0,0001, tocilizumab vs. placebo

Efectos sistémicos

De los pacientes tratados con tocilizumab, el 85 % que habían tenido fiebre al inicio debida a su AIJs estaban sin fiebre (ningún registro de temperatura ≥ 37,5ºC en los últimos 14 días) en la semana 12 frente a un 21 % de los pacientes tratados con placebo (p<0,0001).

Para pacientes tratados con tocilizumab, el cambio medio ajustado en la escala del dolor VAS, después de 12 semanas de tratamiento con tocilizumab, fue de 41 puntos en una escala de 0 a 100, comparado con una reducción de un 1 para pacientes tratados con placebo (p<0,0001).

Disminución en corticosteroides

A los pacientes que mejoraron la respuesta ACR 70 en AIJ se les permitió reducir la dosis de corticosteroides. Diecisiete pacientes tratados con tocilizumab (24 %) frente a 1 paciente tratado con placebo (3 %) redujeron su dosis de corticosteroides en al menos un 20 % sin experimentar un brote (ACR 30 en su AIJ) o la aparición de síntomas sistémicos hasta la semana 12 (p=0,028). La disminución de los corticosteroides continuó, con 44 pacientes libres de corticosteroides orales en la semana 44, mientras mantenían las respuestas ACR en su AIJ.

Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida

En la semana 12, la proporción de pacientes tratados con tocilizumab mostraron una mejora mínima clínicamente importante en el Cuestionario de Evaluación de Salud Infantil - Índice de Discapacidad (definida como una disminución de la puntuación total ≥ 0,13) fue significativamente mayor que en los pacientes tratados con placebo, 77 % frente a 19 % (p <0,0001).

Parámetros de Laboratorio

Cincuenta de setenta y cinco pacientes (67 %) tratados con tocilizumab tuvieron un valor de hemoglobina < LIN al inicio del estudio. Cuarenta (80 %) de estos pacientes tuvo un aumento de hemoglobina dentro de los límites normales en la semana 12, en comparación con sólo 2 de 29 (7 %) de pacientes tratados con placebo y que con la hemoglobina < LIN al inicio del estudio (p <0,0001).

Población pediátrica con AIJp

Eficacia clínica

Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab en el ensayo WA19977 que consta de 3 partes, incluyendo una extensión abierta en niños con AIJp activa. La Parte I consistió en un periodo de introducción de tratamiento activo con tocilizumab de 16 semanas de duración (n=188), seguido por la Parte II, un periodo de retirada de 24 semanas de duración, doble ciego y controlado por placebo (n=163) y una Parte III, periodo abierto de 64 semanas. En la parte 1, los pacientes elegibles ≥ 30 kg recibieron 8 mg/kg de tocilizumab intravenoso cada 4 semanas, durante 4 dosis. Los pacientes < 30 kg fueron aleatorizados 1:1 para recibir tocilizumab 8 mg/kg o 10 mg/kg intravenoso cada 4 semanas, durante 4 dosis. Los pacientes que completaron la Parte I del ensayo y alcanzaron al menos una respuesta ACR30 en AIJ en la semana 16 en comparación con la respuesta basal fueron elegibles para entrar en el periodo de retirada ciego (Parte II) del ensayo. En la Parte II, los pacientes fueron aleatorizados a tocilizumab (misma dosis recibida en la Parte I) o placebo en proporción 1:1, se estratificó por uso concurrente de metotrexato y corticosteroides. Los pacientes continuaron en la Parte II del ensayo hasta la semana 40 o hasta la aparición de un brote según los criterios de ACR 30 AIJ (comparado con la semana 16) y fuesen aptos para recibir el tratamiento de escape con tocilizumab (misma dosis recibida en la Parte 1).

Respuesta clínica

La variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes con un brote de ACR 30 AIJ en la semana 40 con respecto a la semana 16. El cuarenta y ocho por ciento 48,1 %, (39/81) de los pacientes tratados con placebo sufrieron un brote comparado con el 25,6 % (21/82) de los pacientes tratados con tocilizumab. Estas proporciones resultaron diferentes con significación estadística (p= 0,0024).

Como conclusión de la Parte I, las respuestas ACR 30/50/70/90 en AIJ fueron 89,4 %, 83,0 %, 62,2 % y 26,1 % respectivamente.

Durante la fase de retirada (Parte II), el porcentaje de pacientes que alcanzaron las respuestas ACR 30, 50 y 70 AIJ en la semana 40 en relación a la respuesta basal, se muestran en la tabla 9. En este análisis estadístico, los pacientes que tuvieron un brote (y salieron de tocilizumab) durante la Parte II o que se retiraron, se clasificaron como no respondedores. Un análisis adicional de las respuestas ACR AIJ, considerando los datos observados en la semana 40, independientemente del estado del brote, mostraron que en la semana 40, el 95,1 % de los pacientes que habían recibido terapia continuada de tocilizumab, habían alcanzado ACR 30 AIJ o mayor.

Tabla 9. Tasa de respuesta ACR en AIJ observada en la semana 40 en comparación con la respuesta basal (Porcentaje de pacientes)

* p < 0,01, tocilizumab vs. placebo

El número de articulaciones activas se redujo significativamente en comparación con el valor basal en pacientes que reciben tocilizumab en comparación con placebo (cambios promedios ajustados de -14.3 vs -11.4, p = 0,0435). La evaluación global del médico de la actividad de la enfermedad, según lo medido en una escala de 0-100 mm, mostró una mayor reducción de la actividad de la enfermedad con tocilizumab en comparación con el placebo (cambios promedios ajustados de -45,2 mm vs -35,2 mm, p = 0,0031).

El cambio medio ajustado en la escala del dolor EVA, después de 40 semanas de tratamiento con tocilizumab, fue de 32,4 mm en una escala de 0-100 mm, comparado con una reducción de 22,3 mm para los pacientes tratados con placebo (estadísticamente muy significativa, p = 0,0076).

Las respuestas ACR fueron numéricamente inferiores en pacientes tratados con un biológico previo como se muestra en la Tabla 10.

Tabla 10. Número y proporción de pacientes con un brote ACR 30 AIJ y proporción de pacientes con respuesta ACR 30/50/70/90 AIJ, en la semana 40, tratados con un biológico previo (Población ITT - Parte II ensayo)

TCZ = tocilizumab

Los pacientes randomizados a tocilizumab presentaron menos brotes ACR 30 y un aumento general de las respuestas ACR que los pacientes que recibieron placebo independientemente de los antecedentes del uso de biológicos previo.

SLC

La eficacia de tocilizumab para el tratamiento del SLC se evaluó en un análisis retrospectivo de datos de ensayos clínicos de terapias de células T con receptor de antígeno quimérico (tisagenlecleucel y axicabtagene ciloleucel) para neoplasias hematológicas. Los pacientes evaluados habían sido tratados con tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg para pacientes con peso < 30 kg) con o sin dosis altas adicionales de corticosteroides para el SLC grave o potencialmente mortal; en el análisis sólo se incluyó el primer episodio de SLC. La población de eficacia para la cohorte de tisagenlecleucel incluyó 28 hombres y 23 mujeres (de un total de 51 pacientes) con una media de edad de 17 años (rango, de 3 a 68 años). La mediana de tiempo desde el inicio del SLC hasta la primera dosis de tocilizumab fue de 3 días (rango, de 0 a 18 días). La resolución del SLC se definió como ausencia de fiebre y vasopresores durante al menos 24 horas. Se consideró que los pacientes respondían si el SLC se resolvía dentro de los 14 días de la primera dosis de tocilizumab, si no se necesitaron más de 2 dosis y no se usaron otros medicamentos además de tocilizumab y corticosteroides para el tratamiento. Treinta y nueve pacientes (76,5 %; 95 % IC: 62,5 %-87,2 %) obtuvieron respuesta. En una cohorte independiente de 15 pacientes (rango: de 9 a 75 años de edad) con SLC inducido por axicabtagene ciloleucel, el 53 % respondió.

La Agencia Europea del Medicamento nos ha dispensado de la obligación de presentar los resultados de los ensayos con tocilizumab en todos los subgrupos de población pediátrica para el tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas (SLC) asociado a la terapia inducida porCAR-T.

COVID-19

La Agencia Europea del Medicamento ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los ensayos con tocilizumab en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en el tratamiento de COVID-19.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Pacientes con AR

Se determinó la farmacocinética de tocilizumab usando un análisis de farmacocinética de poblaciones en una base de datos compuesta por 3 552 pacientes con artritis reumatoide tratados con una perfusión de una hora de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas durante 24 semanas o con 162 mg de tocilizumab administrados por vía subcutánea una vez por semana o cada dos semanas durante 24 semanas.

Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 8 mg/kg de tocilizumab administrados cada 4 semanas: los valores medios previstos (± DE) en equilibrio fueron de Área bajo la curva (AUC) =38 000 ± 13 000 h·µg/ml, Concentración mínima (C_min) = 15,9 ± 13,1 µg/ml y Concentración máxima (C_max) = 182 ± 50,4 µg/ml de tocilizumab. Los cocientes de acumulación para AUC y C_máx fueron pequeños, de 1,32 y 1,09, respectivamente. El cociente de acumulación fue mayor para la C_mín (2,49), lo que era esperado de acuerdo con la contribución del aclaramiento no lineal a concentraciones menores. Se alcanzó el equilibrio después de la primera administración para la C_max y después de 8 y 20 semanas para el AUC y la C_mín, respectivamente. El área bajo la curva (AUC), C_min y C_max de tocilizumab aumentó con el aumento del peso corporal. En un peso corporal ≥ 100 kg, los valores medios previstos (± DE) en equilibrio de AUC, C_min y C_max de tocilizumab fueron 50 000 ± 16 800 μg x h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml, y 226 ± 50,3 μg/ml, respectivamente, los cuales son mayores que los valores de exposición media de los pacientes (es decir, cualquier peso corporal) indicados anteriormente. La curva dosis-respuesta para tocilizumab se allana a mayor exposición, resultando en una menor ganancia de eficacia por cada aumento incremental en la concentración de tocilizumab, de manera que no se demostraron incrementos de eficacia clínicamente significativos en pacientes tratados con > 800 mg de tocilizumab. Por lo tanto, no se recomienda dosis de tocilizumab superiores a 800 mg en perfusión (ver sección 4.2).

Pacientes COVID-19

La farmacocinética de tocilizumab se caracterizó mediante un análisis farmacocinético poblacional de una base de datos compuesta por 380 pacientes adultos con COVID-19 en el ensayo WA42380 (COVACTA) y el ensayo CA42481 (MARIPOSA) que se trataron con una sola perfusión de 8 mg/kg de tocilizumab o dos perfusiones separadas por al menos 8 horas. Se estimaron los siguientes parámetros (media prevista + DE) para una dosis de tocilizumab de 8 mg/kg: área bajo la curva durante 28 días (AUC_0-28) = 18312 (5184) hora • µg / ml, concentración en el día 28 (C_día28) = 0,934 (1,93) µg / mL y concentración máxima (Cmax) = 154 (34,9) µg / mL. También se estimaron el AUC_0-28, C_día28 y C_max, después de dos dosis de 8 mg / kg de tocilizumab separadas por 8 horas (media prevista + DE): 42240 (11520) hora • µg / ml y 8,94 (8,5) µg / ml, y 296 (64,7) µg / mL respectivamente.

Distribución

En pacientes con artritis reumatoide, el volumen central de distribución fue de 3,72 l, el volumen periférico de distribución fue de 3,35 l, lo que da un volumen de distribución en el equilibrio de 7,07 l.

En pacientes adultos con COVID-19, el volumen de distribución central fue de 4,52 l, el volumen de distribución periférico fue de 4,23 l, lo que resultó en un volumen de distribución de 8,75 l.

Eliminación

Después de la administración intravenosa, tocilizumab experimenta una doble eliminación de la circulación una tras un aclaramiento lineal y otra tras un aclaramiento no lineal dependiente de la concentración. En pacientes con AR, el aclaramiento lineal fue de 9,5 ml/h. En pacientes adultos con COVID-19 el aclaramiento lineal fue 17,6 ml/h en pacientes con categoría 3 de la escala ordinal inicial (OS 3, pacientes que requieren suplemento de oxígeno), 22,5 ml/h en pacientes con OS 4 inicial (pacientes que requieren alto flujo de oxígeno o ventilación no invasiva), 29 ml / h en pacientes con OS 5 basal (pacientes que requieren ventilación mecánica) y 35,4 ml/h en pacientes con OS 6 basal (pacientes que requieren oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) o ventilación mecánica y apoyo adicional en órganos). El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante a concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez saturada la vía de aclaramiento no lineal, a concentraciones mayores de tocilizumab, la eliminación viene determinada fundamentalmente por el aclaramiento lineal.

En pacientes con AR la semivida t_1/2 de tocilizumab fue dependiente de la concentración. En equilibrio, después de una dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas, la t_1/2 eficaz se redujo con concentraciones descendentes dentro de un intervalo posológico de 18 días a 6 días.

En pacientes con COVID-19, las concentraciones séricas estuvieron por debajo del límite de cuantificación después de un promedio de 35 días tras una perfusión de tocilizumab intravenosa 8 mg/kg.

Linealidad

Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Se observó un aumento mayor que el proporcional a la dosis en el área bajo la curva (AUC y la concentración mínima (C_mín con las dosis de 4 y 8 mg/kg, cada 4 semanas. La concentración máxima (C_máx aumentó de forma proporcional a la dosis. En equilibrio, el AUC y la C_mín pronosticados fueron 3,2 y 30 veces mayores con 8 mg/kg que con 4 mg/kg, respectivamente.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal:

No se ha realizado ningún ensayo formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de tocilizumab. La mayoría de los pacientes del análisis de farmacocinética de población tenían una función renal normal o insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina basado en Cockroft-Gault < 80 ml/min y ≥ 50 ml/min) no tuvo impacto sobre la farmacocinética de tocilizumab.

Insuficiencia hepática:

No se ha realizado ningún ensayo formal del efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de tocilizumab.

Edad, género y etnia:

Los análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con artritis reumatoide y COVID-19 demostraron que la edad, el sexo y origen étnico no afectaron a la farmacocinética de tocilizumab.

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional de los pacientes con COVID-19 confirmaron que el peso corporal y la gravedad de la enfermedad son covariables que tienen un impacto considerable en el aclaramiento lineal de tocilizumab.

Pacientes con AIJs:

La farmacocinética de tocilizumab se determinó mediante un análisis farmacocinético de población incluida en una base de datos compuesta de 140 pacientes con AIJ tratados con 8 mg / kg intravenoso administrado cada 2 semanas (pacientes con un peso corporal ≥ 30 kg) 12 mg/kg intravenoso cada 2 semanas (pacientes con peso corporal < 30 kg), 162 mg subcutáneo administrado cada semana (pacientes con un peso corporal ≥ 30 kg), 162 mg subcutáneo administrado cada 10 días o cada 2 semanas (pacientes con peso inferior a 30 kg.

Tabla 11. Valores medios previstos ± DE de los parámetros PK en estado estacionario después de la administración de la dosis intravenosa en pacientes con AIJs

*τ = 2 semanas para los regímenes intravenosos

Después de la administración de la dosis intravenosa, aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó en la semana 8 para ambos regímenes Q2W de 12 mg/kg (peso < 30 kg) y 8 mg/kg (peso ≥ 30 kg).

En pacientes con AIJs, el volumen de distribución central fue de 1,87 l y el volumen de distribución periférico fue de 2,14 l, resultando en un volumen de distribución en el equilibrio de 4,01 l. El aclaramiento lineal estimado como parámetro en el análisis farmacocinético de la población, fue 5,7 ml/h.

La vida media de tocilizumab en pacientes con AIJs es de hasta 16 días para las dos categorías de peso (8 mg/kg para pesos ≥ 30 kg o 12 mg/kg para pesos < 30 kg) en la semana 12.

Pacientes con AIJp:

Se determinó la farmacocinética en pacientes AIJp de tocilizumab usando un análisis de farmacocinética de poblaciones la cual incluyó 237 pacientes que fueron tratados con 8 mg/kg intravenoso cada 4 semanas (pacientes con peso ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenoso cada 4 semanas (pacientes con peso < 30 kg), 162 mg subcutáneo cada 2 semanas (pacientes con peso ≥ 30 kg), o 162 mg subcutáneo cada 3 semanas (pacientes con peso menos de 30 kg).

Tabla 12. Valores medios previstos ± DE de los parámetros PK en estado estacionario después de la administración de la dosis intravenosa en pacientes con AIJp

*τ =4 semanas para los regimenes intravenosos

Después de la administración de la dosis intravenosa de 10 mg/kg (peso corporal < 30 kg), aproximadamente el 90 % del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 y en la semana 16 para la dosis de 8 mg/kg (peso corporal ≥ 30 kg).

La semivida de tocilizumab en pacientes con AIJp es de hasta 16 días para las dos categorías de peso (8 mg/kg para pesos ≥ 30 kg o 10 mg/kg para pesos < 30 kg) durante un intervalo de dosis en estado estacionario.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los ensayos convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se realizaron estudios de carcinogenia dado que los anticuerpos monoclonales IgG1 no se consideran potencialmente carcinogénicos.

Los datos de los ensayos preclínicos disponibles demostraron el efecto de IL-6 sobre la progresión maligna y la resistencia a la apoptosis de diversos tipos de cáncer, estos datos no sugieren un riesgo relevante para la iniciación y la progresión del cáncer bajo tratamiento con tocilizumab. Además, no se observaron lesiones proliferativas en un estudio crónico, de 6 meses, de toxicidad en macacos o en ratones con deficiencia de IL-6.

Los datos de los ensayos preclínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo el tratamiento con tocilizumab. No se observaron efectos sobre los órganos endocrinos activos y del aparato reproductor en un ensayo de toxicidad crónica en macacos y el rendimiento reproductor no se vio afectado en ratones deficitarios en IL-6. Se observó que tocilizumab administrado a macacos durante la gestación precoz no tiene efecto lesivo directo o indirecto sobre el embarazo o el desarrollo embrionario-fetal. Sin embargo, se observó un leve aumento de los abortos / las muertes embrionarias-fetales con una alta exposición sistémica (> 100 x la exposición humana) en el grupo de dosis alta de 50 mg/kg/día en comparación con placebo y otros grupos de dosis bajas. Aunque la IL-6 no parece ser una citocina crítica para el crecimiento fetal o el control inmunológico de la interfaz materno/fetal, no puede excluirse una relación de este hallazgo con tocilizumab.

El tratamiento con un análogo de murina no ha supuesto toxicidad en ratones jóvenes. En particular, no ha habido alteración en el crecimiento esquelético, la función inmune y la maduración sexual.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

L-histidina

Monohidrocloruro de L-histidina monohidrato

L-treonina

L-metionina

Polisorbato 80 (E 433)

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Vial cerrado: 3 años

El vial sin abrir puede almacenarse a temperaturas de hasta un máximo de 25°C durante un único período de hasta 5 semanas. Si es necesario, el vial puede volver a refrigerarse una vez dentro de estas 5 semanas y almacenarse en el refrigerador hasta la fecha de caducidad. El vial debe protegerse de la luz y desecharse si no se utiliza dentro del período de 5 semanas.

Producto diluido

Después de la dilución, la solución preparada para perfusión es física y químicamente estable en solución para inyección de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o 4,5 mg/ml (0,45 %). Se puede almacenar durante 48 horas a 30ºC y hasta 1 mes en nevera entre 2°C -8°C.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada para perfusión se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 2ºC – 8ºC, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conserve los viales en nevera (entre 2°C – 8°C). No congelar.

Mantener los vial(es) en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Avtozma se suministra en vial de (vidrio tipo I) con un tapón (de goma de butilo) que contiene 4 ml, 10 ml, o 20 ml de concentrado. Envases de 1 y 4 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Instrucciones para la dilución previa a la administración

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración por si tienen partículas o cambio de color. Sólo deben diluirse las soluciones que sean transparentes a opalescentes, incoloras a amarillo pálido y carentes de partículas visibles. Utilice una aguja y una jeringa estéril para preparar el medicamento. En el caso de las bolsas de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC, por sus siglas en inglés), se deben utilizar bolsas de perfusión que no contengan di(2-etilhexil)ftalato (sin DEHP, por sus siglas en inglés).

Pacientes adultos con AR, SLC (con peso ≥ 30 kg) y COVID-19

Retire de una bolsa de perfusión de 100 ml un volumen de solución para inyección estéril y apirógena de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o 4,5 mg/ml (0,45 %) igual que el volumen de concentrado necesario para la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado (0,4 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 100 ml de la bolsa de perfusión. El volumen final debe ser de 100 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar la formación de espuma.

Población pediátrica

Pacientes con AIJs, AIJp y SLC con peso ≥ 30 kg

Retire de una bolsa de perfusión de 100 ml un volumen de solución para inyección estéril y apirógena de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o 4,5 mg/ml (0,45 %) igual que el volumen de concentrado de Avtozma necesario para la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de Avtozma (0,4 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 100 ml de la bolsa de perfusión. El volumen final debe ser 100 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar la formación de espuma.

Pacientes con AIJs y SLC con peso < 30 kg

Retire de una bolsa de perfusión de 50 ml un volumen de solución para inyección estéril y apirógena de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o 4,5 mg/ml (0,45 %) igual que el volumen de concentrado necesario para la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado (0,6 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 50 ml de la bolsa de perfusión. El volumen final debe ser de 50 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar la formación de espuma.

Pacientes con AIJp con peso < 30 kg

Retire de una bolsa de perfusión de 50 ml, un volumen de solución para inyección estéril y apirógena de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o 4,5 mg/ml (0,45 %) igual que el volumen de concentrado necesario para la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado (0,5 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 50 ml de la bolsa de perfusión. El volumen final debe ser de 50 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar la formación de espuma.

Avtozma se suministra en viales de uso único.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Hungría

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/24/1896/001

EU/1/24/1896/002

EU/1/24/1896/003

EU/1/24/1896/004

EU/1/24/1896/005

EU/1/24/1896/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 14 febrero 2025

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/,

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Avtozma 162 mg solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada contiene 162 mg de tocilizumab en 0,9 ml.

Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal de la subclase inmunoglobulina G1(IgG1) recombinante humanizado.

Excipientes con efecto conocido

Cada jeringa precargada de 162 mg contiene 0,2 mg de polisorbato 80.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada.

Solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a amarilla, con un pH de 5,7-6,3 y una osmolalidad de 280-340 mmol/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Artritis reumatoide (AR)

Avtozma está indicado, en combinación con metotrexato (MTX), para:

• el tratamiento de AR grave, activa y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX.

• el tratamiento de la AR activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada

  o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF).

En estos pacientes Avtozma puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX

o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado.

Avtozma ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido a través de análisis radiológico y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con metotrexato.

Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs)

Avtozma está indicado para el tratamiento AIJs activa en pacientes desde 1 año de edad y mayores, que no han respondido adecuadamente a tratamientos anteriores con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y corticoides sistémicos. Avtozma puede ser administrado como monoterapia (en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento con MTX no es adecuado) o en combinación con MTX.

Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp)

Avtozma en combinación con MTX está indicado para el tratamiento de AIJp,(factor reumatoide positivo o negativo y oligoartritis extendida) en pacientes de 2 años de edad y mayores, que no han respondido adecuadamente al tratamiento previo con MTX. Avtozma puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado.

Arteritis de Células Gigantes (ACG)

Avtozma está indicado para el tratamiento de ACG en pacientes adultos.

4.2 Posología y forma de administración

La formulación de tocilizumab subcutáneo se administra en jeringas precargadas de un solo uso, equipadas en un dispositivo de seguridad para la aguja. El tratamiento debe ser iniciado por profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de AR, AIJs, AIJp y/o ACG. La primera inyección debe ser administrada bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. El paciente o padre/tutor puede inyectarse el medicamento solo si el médico determina que es adecuado, el paciente o padre/tutor está de acuerdo en realizar un seguimiento cuando sea necesario y ha sido instruido en la técnica de inyección adecuada.

En los pacientes que cambien del tratamiento con tocilizumab intravenoso a la administración subcutánea, se debe administrar la primera dosis subcutánea en el momento de la siguiente dosis intravenosa programada, bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado.

Todos los pacientes tratados con Avtozma deben recibir la Tarjeta para el Paciente.

Debe evaluarse la capacidad del paciente o de su padre/tutor para utilizar la administración subcutánea en su casa y se debe instruir a los pacientes o a su padre/tutor antes de la administración de la siguiente dosis para que informen a los profesionales sanitarios si experimentan síntomas de una reacción alérgica. Los pacientes deben solicitar atención médica inmediata si desarrollan síntomas de reacciones alérgicas graves (ver sección 4.4).

Posología

Pacientes con AR

La posología recomendada es de 162 mg vía subcutánea una vez por semana.

Hay información limitada disponible sobre el cambio de pacientes de la formulación intravenosa a subcutánea de tocilizumab a dosis fija. El intervalo de dosis debería ser una vez a la semana.

Los pacientes que cambien de la formulación intravenosa a la formulación subcutánea, deberán administrarse su primera dosis subcutánea en lugar de la siguiente dosis intravenosa programada, bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado.

Pacientes con ACG

La posología recomendada es una dosis de 162 mg por vía subcutánea una vez por semana en combinación con una reducción gradual de glucocorticoides. Se puede usar este medicamento en monoterapia tras la suspensión de los glucocorticoides.

Tocilizumab en monoterapia no debe ser usado para el tratamiento de recaídas agudas (ver sección 4.4).

Debido a la naturaleza crónica de ACG, tratamientos superiores a 52 semanas se deben regir por la actividad de la enfermedad, el criterio del médico y la elección del paciente.

Pacientes con AR y ACG

Ajustes de dosis si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales (ver sección 4.4).

• Enzimas hepáticas fuera de los valores normales

• Bajo Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)

No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con tocilizumab, si el recuento absoluto de neutrófilos está por debajo de 2 × 10⁹/l.

• Bajo recuento de plaquetas

Pacientes con AR y ACG

Omisión de dosis

Si un paciente no se administra la inyección de tocilizumab subcutáneo semanal dentro de los 7 días de la dosis programada, se debe indicar al paciente que se debe administrar la dosis olvidada en el siguiente día programado. Si un paciente que se administra tocilizumab subcutáneo cada dos semanas olvida la inyección subcutánea dentro de los 7 días de la dosis programada, él /ella deberá ser instruido para administrarse la dosis olvidada inmediatamente y la siguiente dosis en el siguiente día programado.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada:

No se requiere el ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada de > 65 años de edad.

Insuficiencia renal:

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. tocilizumab no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2). La función renal debe ser estrechamente vigilada en estos pacientes.

Insuficiencia hepática:

No se ha estudiado tocilizumab en pacientes con insuficiencia hepática. Por tanto, no pueden hacerse recomendaciones sobre la dosis.

Población Pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la formulación subcutánea de tocilizumab en niños desde el nacimiento hasta los menores de 1 año de edad. No hay datos disponibles.

Un cambio en la dosis únicamente se debe justificar por un cambio sustancial en el peso del paciente. tocilizumab puede ser utilizado en monoterapia o en combinación con MTX

Pacientes con AIJs

En pacientes mayores de 1 año de edad, la dosis recomendada es de 162 mg por vía subcutánea una vez por semana en pacientes con un peso mayor o igual a 30 kg, o de 162 mg por vía subcutánea una vez cada 2 semanas en pacientes con un peso menor de 30 kg.

Los pacientes deben tener un peso mínimo de 10 kg cuando sean tratados con tocilizumab subcutáneo.

Pacientes con AIJp

En pacientes mayores de 2 años de edad, la dosis recomendada es de 162 mg por vía subcutánea una vez cada 2 semanas en pacientes con un peso mayor o igual a 30 kg, o de 162 mg por vía subcutánea una vez cada 3 semanas en pacientes con un peso menor de 30 kg.

Pacientes con AIJs y AIJp

Ajustes de dosis si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales

Si procede, la dosis concomitante de MTX y/o de otra medicación pueden ser modificadas o suspendidas y la dosis de tocilizumab interrumpida hasta que la situación clínica haya sido evaluada. Como en los pacientes con AIJs o AIJp hay diversas comorbilidades que pueden afectar a los valores de laboratorio, la decisión de suspender tocilizumab por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente.

• Enzimas hepáticas fuera de los valores normales

• Bajo Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)

• Bajo recuento de plaquetas

En pacientes con AIJs o AIJp no se ha estudiado el efecto de la reducción de la frecuencia de administración de tocilizumab debidas a una anomalía en los valores de laboratorio.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la formulación subcutánea de tocilizumab en niños con otros procesos distintos a AIJs o AIJp.

Los datos disponibles con la formulación intravenosa sugieren que la mejoría clínica se observa dentro de las 12 semanas tras iniciar el tratamiento con tocilizumab. La continuación del tratamiento debe ser cuidadosamente reconsiderado en un paciente que no muestre ninguna mejoría dentro de este período de tiempo.

Omisión de dosis

Si un paciente con AIJs no se administra la inyección de tocilizumab subcutáneo semanal dentro de los 7 días de la dosis programada, él/ella deberá ser instruido para administrarse la dosis olvidada en el siguiente día programado. Si un paciente que se administra tocilizumab subcutáneo cada dos semanas olvida la inyección subcutánea dentro de los 7 días de la dosis programada, él /ella deberá ser instruido para administrarse la dosis olvidada inmediatamente y la siguiente dosis en el siguiente día programado

Si un paciente con AIJp no se administra la inyección subcutánea de tocilizumab dentro de los 7 días de la dosis programada, se debe indicar al paciente que se debe administrar la dosis olvidada tan pronto como lo recuerde y administrarse la siguiente dosis en el siguiente día programado. Si un paciente no se administra la inyección subcutánea de tocilizumab pasados 7 días de la dosis programada o no está seguro de cúando debe inyectarse esta, consulte al médico o farmacéutico.

Forma de administración

Este medicamento es para uso subcutáneo.

Después de una adecuada formación en técnicas de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse este medicamento si su médico determina que es lo apropiado. Todo el contenido (0,9 ml) de la jeringa precargada deberá administrarse como inyección subcutánea. Las zonas recomendadas para la inyección (abdomen, muslos y parte superior del brazo) deberán alternarse y las inyecciones nunca deben administrarse en lunares, cicatrices, o en áreas donde la piel este sensible, magullada, roja, dura

o no intacta.

La jeringa precargada no se debe agitar.

Para consultar las instrucciones detalladas para la administración de Avtozma en jeringa precargada que se incluyen en el prospecto, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Infecciones graves y activas (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La formulación subcutánea de Avtozma no está indicada para su administración por vía intravenosa.

La formulación subcutánea de Avtozma no está indicada para su administración en niños con AIJs con un peso menor de 10 Kg.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del medicamento y el número de lote administrado debe estar claramente registrado (o declarado) en la historia clínica del paciente.

Todas las indicaciones

Infecciones

Se han notificado infecciones graves y en algunos casos mortales en pacientes que reciben agentes inmunosupresores, incluido tocilizumab (ver sección 4.8). No debe iniciarse el tratamiento en pacientes con infecciones activas (ver sección 4.3). Se debe interrumpir la administración de tocilizumab si un paciente desarrolla una infección grave, hasta que la infección esté controlada (ver sección 4.8). Los profesionales sanitarios deben tener precaución, cuando consideren el uso de este medicamento en pacientes con un historial de infecciones recurrentes o crónicas o con procesos subyacentes (p.ej., diverticulitis, diabetes y enfermedad pulmonar intersticial) que puedan predisponer a los pacientes a infecciones.

Se recomienda estar alerta para la detección oportuna de infecciones graves en pacientes que reciben agentes inmunosupresores como tocilizumab, ya que los signos y síntomas de la inflamación aguda pueden reducirse, debido a la supresión de los reactantes de fase aguda. Cuando se evalúe una potencial infección en un paciente hay que tener en cuenta los efectos de tocilizumab sobre la proteína C reactiva (PCR), neutrófilos y los signos y síntomas de la infección. Se deben dar instrucciones precisas a los pacientes (incluidos niños pequeños con AIJs o AIJp que pueden ser menos capaces de comunicar sus síntomas) y a los padres o cuidadores de pacientes con AIJs o AIJp para que contacten inmediatamente con su profesional sanitario cuando aparezca cualquier síntoma que sugiera infección, para asegurar una evaluación rápida y un tratamiento adecuado.

Tuberculosis

Al igual que en otros tratamientos biológicos, se recomienda realizar a todos los pacientes un cribado de infección latente de tuberculosis (TB), antes de comenzar el tratamiento con tocilizumab. Los pacientes con tuberculosis latente deben recibir tratamiento estándar con antimicobacteriano antes de comenzar el tratamiento. Los profesionales sanitarios deben recordar el riesgo que existe de falsos negativos al realizar la prueba cutánea de la tuberculina y la detección del gamma interferón, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.

Se debe dar instrucciones a los pacientes y a los padres/cuidadores de los pacientes con AIJs o AIJp para que acudan al médico si se presentan signos y síntomas (por ejemplo, tos persistente, debilidad /pérdida de peso, fiebre baja) que puedan sugerir una infección por tuberculosis, se produzca durante o después del tratamiento con este medicamento.

Reactivación viral

Se ha notificado reactivación viral (por ejemplo, virus de la hepatitis B) en pacientes con AR que estaban en tratamiento con terapias biológicas. En los ensayos clínicos con tocilizumab, se excluyeron los pacientes con resultado positivo para hepatitis.

Complicaciones de la diverticulitis

Se han notificado casos poco frecuentes de perforaciones diverticulares como complicaciones de una diverticulitis en pacientes tratados con tocilizumab (ver sección 4.8). Este medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de ulceración intestinal o diverticulitis. Los pacientes que presenten síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, como dolor abdominal, hemorragia y/o cambio inexplicado en los hábitos intestinales con fiebre, deben ser evaluados rápidamente para la identificación precoz de diverticulitis, que puede asociarse con perforación gastrointestinal.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves incluyendo anafilaxis asociadas a tocilizumab (ver sección 4.8). Estas reacciones pueden ser más graves y potencialmente mortales en pacientes que han experimentado reacciones de hipersensibilidad durante tratamientos previos con tocilizumab, incluso si han recibido premedicación con esteroides y antihistamínicos. Si se produce una reacción anafiláctica u otra hipersensibilidad grave, el tratamiento con tocilizumab debe interrumpirse inmediatamente, iniciar un tratamiento apropiado y se debe suspender tocilizumab definitivamente.

Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática

El tratamiento con tocilizumab, especialmente cuando se administra simultáneamente con MTX, puede estar asociado a elevaciones de las transaminasas hepáticas, por tanto, debe tenerse precaución al valorar el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática, (ver sección 4.2 y 4.8).

Hepatotoxicidad

Se han notificado frecuentemente elevaciones leves y moderadas transitorias o intermitentes de las transaminasas hepáticas con el tratamiento con tocilizumab (ver sección 4.8). Se observó un aumento de la frecuencia de estas elevaciones cuando se usaron fármacos, los cuales son conocidos por producir hepatotoxicidad (p. ej., MTX) en combinación con tocilizumab. Se debe considerar realizar otras pruebas hepáticas, incluida bilirrubina, cuando este clínicamente indicado.

Se han observado casos de daño hepático grave inducido por medicamentos, incluyendo fallo hepático agudo, hepatitis e ictericia con tocilizumab (ver sección 4.8). El daño hepático grave ocurrió entre 2 semanas hasta más de 5 años después de iniciar tocilizumab. Se han notificado casos de fallo hepático que han precisado trasplante hepático. Aconseje a los pacientes que soliciten asistencia médica inmediata si experimentan signos y síntomas de daño hepático.

Debe tenerse precaución al valorar el inicio del tratamiento en pacientes con elevación de las transaminasas ALT o AST > 1,5 ×x LSN. No se recomienda el tratamiento en pacientes con ALT o AST > 5 ×LSN al inicio.

En pacientes con AR, ACG, AIJp y AIJs se deben vigilar la ALT/AST cada 4 y 8 semanas los 6 primeros meses de tratamiento y a partir de entonces cada 12 semanas. Para las modificaciones recomendadas de las dosis basadas en los niveles de transaminasas, incluyendo discontinuación de tocilizumab. Ver sección 4.2. En elevaciones de ALT o AST > 3-5 ×LSN, se debe interrumpir el tratamiento.

Efectos hematológicos

Se han producido descensos de los recuentos de neutrófilos y plaquetas después del tratamiento con tocilizumab 8 mg/kg en combinación con metotrexato (ver sección 4.8). El riesgo de neutropenia puede aumentar en pacientes que han sido previamente tratados con antagonistas del TNF.

No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con tocilizumab, si el RAN está por debajo de 2 ×10⁹/l. Debe tenerse precaución al valorar el inicio del tratamiento en pacientes con un recuento bajo de plaquetas (es decir, recuento de plaquetas por debajo de 100 ×10³/μl). No se recomienda continuar el tratamiento en pacientes que desarrollen un recuento absoluto de neutrófilos < 0,5 × 10⁹/l o un recuento de plaquetas < 50 ×10³/μl.

La neutropenia grave se puede asociar con un aumento del riesgo de infecciones graves, aunque no se ha observado una clara asociación entre el descenso de neutrófilos y la aparición de infecciones graves en los ensayos clínicos realizados con tocilizumab hasta la fecha.

En pacientes con AR y ACG el recuento de neutrófilos y plaquetas debe vigilarse de 4 a 8 semanas después del comienzo del tratamiento y posteriormente, siguiendo las recomendaciones de la práctica clínica habitual. Para las modificaciones de dosis basadas en RAN y recuento de plaquetas, ver sección 4.2.

En pacientes con AIJs o AIJp, el recuento de neutrófilos y plaquetas debe vigilarse en el momento de la segunda administración y posteriormente, siguiendo las recomendaciones de las buenas prácticas clínicas (ver sección 4.2).

Parámetros lipídicos

En los pacientes tratados con tocilizumab se han observado aumentos de parámetros lipídicos incluido colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL), y triglicéridos (ver sección 4.8). En la mayoría de los pacientes no hubo aumento del índice aterogénico, y el aumento del colesterol total, respondió al tratamiento con agentes hipolipemiantes.

Se debe realizar una evaluación de los parámetros lipídicos en todos los pacientes de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento. Los pacientes deben tratarse de acuerdo con las directrices clínicas locales para el manejo de la hiperlipidemia.

Trastornos neurológicos

Los médicos deben estar atentos a síntomas potencialmente indicativos de trastornos desmielinizantes centrales de nueva aparición. Actualmente, se desconocen las posibilidades de que se produzca una desmielinización central con tocilizumab.

Tumores malignos

El riesgo de tumores malignos se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos. Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de neoplasias malignas tras la exposición a tocilizumab. Se están realizando evaluaciones de seguridad a largo plazo.

Vacunación

No deben administrarse vacunas vivas o vivas atenuadas simultáneamente con este medicamento, porque no se ha establecido la seguridad clínica. En un ensayo abierto aleatorizado en pacientes adultos con AR tratados con tocilizumab y MTX lograron una respuesta eficaz a la vacuna neumocócica polisacárida 23 valente y a la vacuna del toxoide tetánico, que fue comparable a la respuesta observada en pacientes tratados con MTX sólo. Se recomienda que todos los pacientes, especialmente los pacientes pediátricos o los pacientes de edad avanzada, estén al día con su vacunación de acuerdo con los actuales calendarios de vacunación antes de comenzar el tratamiento. El intervalo entre la iniciación del tratamiento y la administración de vacunas vivas, debe estar de acuerdo con las guías actuales de vacunación de agentes inmunosupresores.

Riesgo cardiovascular

Los pacientes con artritis reumatoide tienen mayor riesgo de trastornos cardiovasculares y deben tener tratamiento de sus factores de riesgo (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia) como parte de la asistencia habitual.

Combinación con agentes antagonistas del TNF

No hay experiencia en el uso de tocilizumab con antagonistas del TNF u otros tratamientos biológicos para la artritis reumatoide. No se recomienda el uso de este medicamento con otros agentes biológicos.

Pacientes con ACG

Tocilizumab en monoterapia no debe usarse en el tratamiento de recaídas agudas, ya que la eficacia en estos casos no ha sido establecida. Los glucocorticoides deben ser administrados de acuerdo con el criterio médico y las guías de práctica clínica.

Pacientes con AIJs

El síndrome de activación de macrófagos (SAM) es un trastorno grave y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con AIJs. En los ensayos clínicos con tocilizumab no se han estudiado pacientes durante un episodio de SAM activo.

Excipientes con efecto conocido

Polisorbato 80 (E 433)

Cada jeringa precargada de 162 mg contiene 0,2 mg de polisorbato 80.

Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas. Los pacientes con alergia al polisorbato no deben usar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los ensayos de interacciones se han realizado sólo en adultos.

La administración simultánea de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con 10-25 mg de MTX una vez por semana no tuvo efecto clínicamente significativo en la exposición al MTX.

Los análisis farmacocinéticos de la población no revelaron ningún efecto en el aclaramiento de tocilizumab con MTX, AINEs o corticosteroides en pacientes con AR. En pacientes con ACG, no se observaron efectos de dosis acumuladas de corticosteroides durante la exposición a tocilizumab.

La expresión de las enzimas CYP450 hepáticas se suprime por las citocinas, como la IL-6, que estimulan la inflamación crónica. Así pues, la expresión de CYP450 puede revertirse cuando se introduce un tratamiento potente inhibidor de las citocinas, como tocilizumab.

Los ensayos in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostraron que la IL-6 produjo una reducción de la expresión de enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Tocilizumab regulariza la expresión de estas enzimas.

Una semana después de la administración de una dosis única de tocilizumab, en un ensayo realizado en pacientes con AR, los niveles de simvastatina (CYP3A4) disminuyeron en un 57 %, a niveles similares o ligeramente superiores a los observados en sujetos sanos.

Cuando se comienza o se detiene el tratamiento con tocilizumab, se debe vigilar a los pacientes que toman medicamentos que se ajustan individualmente y se metabolizan mediante CYP450, 3A4, 1A2, 2C9 o (p. ej., metilprednisolona, dexametasona, (con la posibilidad de padecer el síndrome de abstinencia de los glucocorticoides orales), atorvastatina, antagonistas del canal del calcio, teofilina, warfarina, fenprocumona, fenitoína, ciclosporina o benzodiazepinas), porque puede ser necesario un aumento de dosis para mantener el efecto terapéutico. Dada la larga semivida de eliminación (t_1/2), el efecto de tocilizumab sobre la actividad del enzima CYP450, podría persistir durante varias semanas después de suspender el tratamiento.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Embarazo

No hay datos suficientes acerca del uso de tocilizumab en mujeres embarazadas. Un ensayo en animales ha mostrado un aumento del riesgo de aborto espontáneo/muerte embriofetal a una dosis alta (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en los seres humanos.

Avtozma no se debe utilizar durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si tocilizumab se excreta en la leche materna. La excreción de tocilizumab en leche no ha sido estudiada en animales. Se debe tomar una decisión acerca de suspender la lactancia o suspender/abstenerse de con Avtozma teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Los datos preclínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo tratamiento con tocilizumab.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de tocilizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña, p. e. mareos (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad resultó de la exposición a tocilizumab durante los ensayos clínicos de 4.510 pacientes; la mayoría de estos pacientes estaban participando en ensayos de AR (n=4.009), mientras que el resto de la experiencia resultó de los ensayos en ACG (n=149), AIJp (n=240) y AIJs (n=112). El perfil de seguridad de tocilizumab permanece similar e indiferenciado en estas indicaciones.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron, infecciones en el tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT.

Las reacciones adversas más graves fueron infecciones graves, complicaciones de la diverticulitis, y reacciones de hipersensibilidad.

Tabla con la lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos y/o experiencia poscomercialización con tocilizumab de acuerdo a los casos espontáneos, literatura y casos de ensayos no intervencionales reportados, están listados en la Tabla 1 y se presentan según la clasificación por órgano y sistemas de MedDRA(SOC, por sus siglas en inglés). La correspondiente categoría de frecuencia está basada de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1. Lista de las reacciones adversas que se producen en pacientes tratados con tocilizumab.

* Incluida las elevaciones obtenidas como parte de la monitorización de rutina del laboratorio (ver texto más abajo). ¹ Ver sección 4.3

² Ver sección 4.4

³ Esta reacción adversa se identificó por vigilancia post-comercialización, pero no se observó en ensayos clínicos controlados. La categoría de frecuencia se estimó utilizando el límite superior del intervalo de confianza del 95% calculado a partir del número total de pacientes expuestos a tocilizumab en ensayos clínicos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas (Uso subcutáneo)

Pacientes con AR

La seguridad de tocilizumab subcutáneo en AR incluye un ensayo doble ciego, controlado, multicéntrico, SC-I. SC-I es un ensayo de no inferioridad, que comparó la eficacia y seguridad de 162 mg administrados una vez por semana frente a 8 mg/kg vía intravenosa en 1.262 pacientes con AR. Todos los pacientes recibieron previamente FAMEs no biológicos. La seguridad e inmunogenicidad observada por la administración de tocilizumab subcutáneo, estuvo en línea con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab intravenoso y no se observaron reacciones adversas nuevas o inesperadas (ver tabla 1). Se observó una mayor frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección en el grupo subcutáneo comparado con la inyección subcutánea con placebo del grupo intravenoso.

Reacciones en el lugar de la inyección

Durante el periodo controlado de 6 meses, en SC-I, la frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección, fue de 10, 1 % (64/631) para tocilizumab subcutáneo y de 2,4 % (15/631) para el placebo subcutáneo (del grupo de tocilizumab intravenoso) con inyecciones semanales. Estas reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematomas) fueron de intensidad leve a moderada en cuanto a gravedad. La mayoría fue resuelta sin ningún tratamiento y no se necesitó interrumpir el tratamiento.

Neutrófilos

Durante 6 meses del ensayo clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, se produjeron descensos en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 10⁹/l en el 2,9 % de los pacientes en la dosis subcutánea semanal.

No hubo relación clara entre el descenso de neutrófilos por debajo de 1 x 10⁹/l y la aparición de infecciones graves.

Plaquetas

Durante 6 meses del ensayo clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, ninguno de los pacientes tratados con la dosis subcutánea semanal tuvieron un descenso en el recuento de plaquetas ≤50 × 10³/μl.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Durante 6 meses del ensayo clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, ocurrieron elevaciones en ALT o AST ≥3 x LSN en el 6,5 % y el 1,4 % de los pacientes, respectivamente en la dosis subcutánea semanal.

Parámetros lipídicos

Durante 6 meses del ensayo clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, el 19 % de los pacientes experimentaron elevaciones sostenidas en el colesterol total > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), de estos el 9 % experimentó aumentos sostenidos en LDL a ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) en la dosis subcutánea semanal.

Pacientes con AIJs

El perfil de seguridad de tocilizumab subcutáneo se evaluó en 51 pacientes pediátricos (de 1 año a 17 años de edad) con AIJs. En general, las reacciones adversas en pacientes con AIJs fueron similares en tipo a las observadas en pacientes con RA (ver sección 4.8)

Infecciones

La tasa de infección en pacientes con AIJs tratados con tocilizumab subcatáneo fue comparable con la tasa de infección en pacientes con AIJs tratados con tocilizumab intravenoso IV.

Reacciones en el Lugar de la Inyección (RLI)

En el ensayo subcutáneo (WA28118), un total de 41,2% (21/51) de los pacientes con AIJs experimentaron RLI con tocilizumab subcutáneo. Las RLI más frecuentes fueron eritema, prurito, dolor e hinchazón en el lugar de la inyección. La mayoría de las RLI notificadas fueron de Grado 1 y ninguna RLI notificada fue grave ni requirieron la retirada del tratamiento o la interrupción de la dosis.

Anomalías en los valores de laboratorio

En el ensayo subcutáneo (WA28118) abierto, de 52 semanas, se produjo una disminución del recuento de neutrófilos inferior a 1×109/lL en el 23,5% de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo. Se produjo un descenso del recuento de plaquetas por debajo de 100×103/μlL en el 2% de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo. Se produjo una elevación la ALT o la AST de ≥ 3×LSN en un 9,8% y un 4,0% de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo, respectivamente.

Parámetros lipídicos

En el ensayo subcutáneo (WA28118) abierto, de 52 semanas, el 23,4% y el 35,4% de los pacientes experimentaron una elevación posbasal de su valor de colesterol LDL a ≥ 130 mg/dl y un valor de colesterol total de ≥ 200 mg/dl, respectivamente, en cualquier momento del ensayo.

Pacientes con AIJp

El perfil de seguridad de tocilizumab subcutáneo se evaluó también en 52 pacientes pediátricos con AIJp. En la población expuesta total con AIJp, el total de pacientes que recibieron tocilizumab intravenoso fue de 184,4 pacientes año y de 50,4 pacientes año en los pacientes que recibieron tocilizumab subcutáneo SC. En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con AIJp fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab, con la excepción de las RLI (ver Tabla 1). Tras las inyecciones con tocilizumab subcutáneo, una mayor proporción de pacientes con AIJp experimentaron RLI en comparación con los pacientes adultos con AR.

Infecciones

En el ensayo con tocilizumab subcutáneo, la tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con tocilizumab subcutáneo fue comparable con la tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con tocilizumab intravenoso.

Reacciones en el lugar de la inyección

Un total de 28,8% (15/52) de los pacientes con AIJp experimentaron RLI con tocilizumab subcutáneo . Estas RLI ocurrieron en un 44% de los pacientes con peso ≥30 kg en comparación con un 14,8% en pacientes con peso por debajo de los 30 kg. Las RLI más frecuentes fueron eritema, hinchazón, hematoma, dolor y prurito en el lugar de la inyección. Todas las RLI notificadas no fueron eventos graves, Grado 1, y ninguna de las RLI requirió la retirada del tratamiento o la interrupción de la dosis.

Anomalías en los valores de laboratorio

Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, se observó una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 10⁹/l en el 15,4% de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo. Se observó una elevación en ALT o AST ≥3 × LSN en el 9,6% y en el 3,8% de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo , respectivamente. Ningún paciente tratado con tocilizumab subcutáneo experimentó una disminución en el recuento de plaquetas ≤50 × 10³/μl.

Parámetros lipídicos

En el ensayo subcutáneo , el 14,3% y el 12,8% de los pacientes experimentaron una elevación posbasal de su valor de colesterol LDL a ≥ 130 mg/dl y un valor de colesterol total de ≥ 200 mg/dl, respectivamente, en cualquier momento del ensayo.

Pacientes con ACG

En un ensayo fase III (WA28119) se estudió la seguridad de tocilizumab subcutáneo en 251 pacientes con ACG. De toda la población expuesta a tocilizumab la duración total de pacientes- año fue de 138,5 pacientes-año durante los 12 meses del periodo del ensayo doble ciego, controlado con placebo. El perfil de seguridad global observado en los grupos de tratamiento fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab (ver Tabla 1).

Infecciones

La tasa de casos de infección/infección grave fue similar entre el grupo semanal de tocilizumab (200,2/9,7 casos por cada 100 pacientes-año) frente a los grupos de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona (156,0/4,2 casos por cada 100 pacientes-año) y placebo más 52 semanas de reducción gradual (210,2/12,5 casos por cada 100 pacientes-año).

Reacciones en el lugar de inyección

En el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal, un total del 6 % (6/100) de los pacientes notificaron reacciones adversas en el lugar de la inyección subcutánea. No se notificaron reacciones adversas graves en el lugar de inyección o que requirieran la suspensión del tratamiento.

Neutrófilos

En el ensayo clínico controlado de 12 meses de tocilizumab durante la monitorización de rutina, ocurrió un descenso en el recuento de neutrófilos por debajo de 1× 10⁹/l en el 4 % de los pacientes del grupo de una dosis semanal de tocilizumab subcutáneo. Esto no se observó en ninguno de los grupos de placebo con la disminución progresiva de prednisona.

Plaquetas

Durante la monitorización rutinaria en el ensayo clínico controlado de 12 meses de tocilizumab , un paciente (1 %, 1/100) del grupo de tocilizumab subcutáneo semanal, tuvo un único acontecimiento transitorio de disminución en el recuento de plaquetas a <100 × 10³/μl sin eventos hemorrágicos asociados. No se observó una disminución del recuento de plaquetas por debajo de 100 × 10³/μl en ninguno de los grupos de placebo más disminución progresiva de prednisona.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Durante la monitorización rutinaria en el ensayo clínico controlado de 12 meses de tocilizumab , se observaron elevaciones en ALT ≥ 3× LSN en el 3 % de los pacientes del grupo de tocilizumab subcutáneo semanal comparado con el 2 % en el grupo placebo más disminución progresiva de prednisona durante 52 semanas y ninguno en el grupo placebo con la disminución progresiva de prednisona durante 26 semanas. En el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal se produjo una elevación en AST > 3 LSN en el 1 % de los pacientes, comparado con los grupos placebo más disminución progresiva de prednisona en los que no se produjo ningún evento.

Parámetros lipídicos

Durante la monitorización rutinaria en el ensayo clínico controlado de 12 meses de tocilizumab el 34% de los pacientes experimentaron elevaciones prolongadas en el colesterol total > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), con un 15 % que experimentó una elevación prolongada de LDL a ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) en el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas (Vía intravenosa)

Pacientes con AR

La seguridad de tocilizumab fue estudiada en 5 ensayos fase III, controlados doble ciego y sus fases de extensión (ver sección 5.1).

La población control total incluye a todos los pacientes de las fases doble ciego de cada ensayo principal desde la randomización hasta el primer cambio en la pauta posológica de tratamiento o bien al alcanzar los dos años. El periodo controlado fue de 6 meses en cuatro ensayos y de hasta 2 años en un ensayo. En los ensayos doble ciego controlados, 774 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 4 mg/kg en combinación con MTX, 1.870 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg en combinación con MTX u otros FAMEs y 288 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg en monoterapia.

La población expuesta total incluye a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tocilizumab bien en el periodo doble ciego controlado o en la fase abierta de los ensayos de extensión. De los 4.009 pacientes expuestos, 3.577 recibieron tratamiento durante al menos 6 meses, 3.296 durante al menos 1 año, 2.806 recibieron tratamiento durante al menos 2 años y 1.222 durante 3 años.

Infecciones

En los estudios controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, fue de 127 acontecimientos por 100 pacientes-años comparada con 112 acontecimientos por 100 pacientes-años en el grupo de placebo más FAMEs. En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones con tocilizumab, fue de 108 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición.

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones graves comunicadas con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, fue de 5,3 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición comparada con 3,9 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de placebo más FAMEs. En el ensayo de monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de tocilizumab y 1,5 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de MTX.

En la población expuesta a largo plazo la tasa global de infecciones graves (bacterianas, víricas y fúngicas) fue de 4,7 acontecimientos por 100 pacientes-años. Entre las infecciones graves notificadas, algunas mortales, se incluyeron tuberculosis activa, que se puede presentar con enfermedad intrapulmonar o extrapulmonar, infecciones pulmonares invasivas, como candidiasis, aspergilosis, coccidioidomicosis y pneumocystis jirovecii, neumonía, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. Se han notificado casos de infecciones oportunistas.

Enfermedad pulmonar intersticial

El deterioro de la función pulmonar puede aumentar el riesgo de desarrollo de infecciones. Durante la comercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis, y fibrosis pulmonar), alguno de los cuales fue mortal.

Perforación gastrointestinal

Durante 6 meses de ensayos clínicos controlados, la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue de 0,26 acontecimientos por 100 pacientes-años en tratamiento con tocilizumab. En la población expuesta a largo plazo la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue 0,28 acontecimientos por 100 pacientes-años. Las notificaciones de perforación grastrointestinal con el tratamiento fueron comunicadas inicialmente como complicaciones de la diverticulitis, tales como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos.

Reacciones Relacionadas con la Perfusión

En los ensayos controlados de 6 meses se notificaron acontecimientos adversos asociados a perfusión (acontecimientos seleccionados que se producen durante o dentro de las 24 horas después de la perfusión) el 6,9 % de los pacientes en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs y el 5,1 % de los pacientes del grupo placebo más FAMEs. Los acontecimientos notificados durante la perfusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los acontecimientos notificados en el plazo de 24 horas desde la terminación de una perfusión fueron cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no fueron limitantes para el tratamiento.

La tasa de reacciones anafilácticas (que se produjeron en un total de 8/4.009 pacientes, 0,2 %) fue varias veces más elevada con la dosis de 4 mg/kg que con la de 8 mg/kg. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas a tocilizumab y que precisaron suspensión del tratamiento en un total de 56 de 4.009 pacientes (1,4 %) tratados durante los ensayos clínicos controlados y abiertos. Estas reacciones se observaron generalmente de la segunda a la quinta perfusión de tocilizumab (ver sección 4.4). Se ha notificado una reacción de anafilaxia mortal durante el tratamiento con tocilizumab después de la autorización de comercialización (ver sección 4.4).

Neutrófilos

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se produjeron descensos de los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 × 10⁹/l en el 3,4 % de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, en comparación con < 0,1 % de los pacientes con placebo más FAMEs. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollaron RAN < 1 × 10⁹/ l lo hicieron en el plazo de 8 semanas después de comenzar el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 × 10⁹/l en el 0,3 % de los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs. Se han notificado casos de infecciones con neutropenia.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de neutrófilos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

Plaquetas

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, se produjeron descensos de los recuentos de plaquetas por debajo de 100 × 10³/μl en el 1,7 % de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, en comparación con < 1 % de los pacientes con placebo más FAMEs. Estos descensos se produjeron sin episodios hemorrágicos asociados.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de plaquetas continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

Se han notificado casos muy poco frecuentes de pancitopenia durante la comercialización.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Durante los ensayos clínicos controlados de 6 meses, se observaron elevaciones transitorias de ALT / AST > 3 × LSN en el 2,1 % de los pacientes con tocilizumab 8 mg/kg en comparación con el 4,9 % de los pacientes con MTX y en el 6,5 % de los pacientes que recibieron 8 mg/kg de tocilizumab más FAMEs en comparación con el 1,5 % de los pacientes con placebo más FAMEs.

La adición de medicamentos potencialmente hepatotóxicos (p. ej., MTX) a la monoterapia con tocilizumab produjo aumento de la frecuencia de estas elevaciones. Se observaron elevaciones de ALT / AST > 5 × LSN en el 0,7 % de los pacientes en monoterapia con tocilizumab y en el 1,4 % de los pacientes con tocilizumab más FAMEs, la mayoría de los cuales abandonaron de forma permanente el tratamiento con tocilizumab. Durante un periodo controlado doble ciego la incidencia de niveles de bilirrubina indirecta por encima del límite superior normal, obtenidos como un parámetro de rutina de laboratorio, es de 6,2 % en pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs. Un total de 5,8 % de pacientes sufrieron una elevación de los niveles de bilirrubina indirecta de > 1 a 2 × LSN y 0,4 % tuvieron una elevación de > 2 × LSN.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en ALT/AST continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

Parámetros lipídicos

Durante 6 meses de ensayos clínicos controlados se han notificado de forma frecuente incrementos en los parámetros lipídicos, tales como: colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL, y/o colesterol HDL. Se observó, con monitorización de rutina, en el laboratorio, que aproximadamente el 24 % de los pacientes que recibieron tocilizumab en los ensayos clínicos experimentaron una elevación sostenida del colesterol total ≥ 6,2 mmol/l y un 15 % experimentaron un aumento sostenido de los valores de LDL > 4,1 mmol/ l. Las elevaciones en los parámetros lipídicos respondieron al tratamiento con agentes hipolipidemiantes.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en los parámetros lipídicos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

Reacciones cutáneas

Se han notificado raramente casos de Síndrome de Stevens-Johnson ocurridos tras la comercialización.

Inmunogenicidad

Durante el tratamiento con tocilizumab se pueden desarrollar anticuerpos anti-tocilizumab. Se puede observar una correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los efectos adversos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Hay pocos datos disponibles acerca de la sobredosis con tocilizumab. Se notificó un caso de sobredosis accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40 mg/kg por vía intravenosa. No se observaron reacciones adversas.

No se observaron reacciones adversas graves en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de hasta 28 mg/kg, aunque se observó neutropenia limitante de la dosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunosupresor, inhibidores de la interleucina; Código ATC: L04AC07.

Avtozma es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

Mecanismo de acción

Tocilizumab se une específicamente a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas (IL-6Rs e IL-6Rm). Se ha demostrado que tocilizumab inhibe la señalización mediada por IL-6Rs e IL-6Rm. La IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotrópica producida por diversos tipos celulares incluidas células T y B, los monocitos y los fibroblastos. La IL-6 participa en diversos procesos fisiológicos como la activación de los linfocitos T, la inducción de secreción de inmunoglobulina, la inducción de síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y la estimulación de la hemopoyesis. Se ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades como enfermedades inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.

Efectos farmacodinámicos

En ensayos clínicos con tocilizumab en AR, se observaron reducciones rápidas de la proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG), el amiloide A sérico (AAS) y el fibrinógeno. De forma coherente con el efecto sobre los reactantes de la fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció a reducción del recuento de plaquetas dentro del rango normal. Se observaron aumentos de los niveles de hemoglobina, debidos a la reducción por tocilizumab de los efectos impulsados por la IL-6 sobre la producción de hepcidina para aumentar la disponibilidad del hierro. En pacientes tratados, se observaron disminuciones de los niveles de PCR dentro de los valores normales desde la semana 2y las reducciones se mantuvieron mientras se mantenía el tratamiento.

En el ensayo clínico de ACG WA28119, se observaron disminuciones rápidas similares en PCR y VSG junto con ligeros incrementos en la concentración media de hemoglobina corpuscular. En voluntarios sanos a los que se administró tocilizumab a dosis de 2 a 28 mg/kg por vía intravenosa y 81 a 162 mg vía subcutánea, el recuento absoluto de neutrófilos disminuyó a su nivel más bajo transcurridos de 2 a 5 días tras la administración. Posteriormente los niveles de neutrófilos se recuperaron hasta el valor basal de una manera dosis dependiente.

Los pacientes con AR y GCA han mostrado un descenso comparable a los voluntarios sanos, en el recuento absoluto de neutrófilos tras la administración con tocilizumab (ver sección 4.8).

Uso subcutáneo

Pacientes con AR

Eficacia clínica

Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab administrado vía subcutánea para aliviar los signos y síntomas de la artritis reumatoide y la respuesta radiográfica, en dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados, multicéntricos. Para el ensayo I (SC-I), los pacientes tenían que ser >18 años de edad con artritis reumatoide activa de moderada a grave, diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR), tenían al menos 4 articulaciones doloridas y 4 inflamadas al inicio del ensayo. Todos los pacientes recibieron anteriormente FAMEs no biológicos. Para el ensayo II (SC-II), los pacientes tenían que ser >18 años de edad con artritis reumatoide activa de moderada a grave, diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR), tenían al menos 8 articulaciones doloridas y 6 inflamadas al inicio del ensayo.

El cambio de 8 mg/kg vía intravenosa una vez cada 4 semanas a 162 mg vía subcutánea una vez por semana alterará la exposición en el paciente. La medida varía con el peso corporal del paciente (aumentado en los pacientes de bajo peso corporal y disminuyendo en pacientes con alto peso corporal) pero el resultado clínico es consistente con el observado en pacientes tratados con tocilizumab por vía intravenosa.

Respuesta clínica

El ensayo SC-I evalúa a pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que tuvieron una respuesta clínica inadecuada a las terapias reumatológicas existentes, incluyendo uno o más FAMEs donde aproximadamente el 20 % tuvieron una historia de respuesta inadecuada a al menos un inhibidor del TNF. En SC-I, 1.262 pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 162 mg de tocilizumab subcutáneo una vez por semana u 8 mg/kg de tocilizumab intravenoso cada cuatro semanas en combinación con FAMEs no biológicos. La variable principal en el ensayo fue la diferencia en la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta ACR20 a la semana 24. Los resultados del ensayo SC-I se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Respuestas ACR en el ensayo SC-I (% pacientes) a la semana 24

FAME: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad

TCZ = tocilizumab

IV: intravenoso

SC: subcutáneo

a = población por protocolo

Los pacientes en el ensayo SC-I tenían un nivel medio de actividad de la enfermedad (DAS28) al inicio del ensayo de 6,6 y 6,7 en los grupos subcutáneo e intravenoso, respectivamente. A la semana 24, se observó una reducción significativa en el DAS28 desde el inicio (mejoría media) de 3,5 en ambos grupos de tratamiento, y una proporción comparable de pacientes consiguieron remisión clínica del DAS28 (DAS28 < 2,6) en el grupo subcutáneo (38,4 %) e intravenoso (36,9 %).

Respuesta radiográfica

La respuesta radiográfica de la administración subcutánea de tocilizumab fue evaluada en un ensayo doble ciego, controlado, multicéntrico en pacientes con AR activa (SC-II). El ensayo SC-II evalúa a los pacientes con AR de moderada a grave que tenían una respuesta clínica inadecuada a los tratamientos reumatológicos existentes, incluyendo uno o más FAMEs donde aproximadamente el 20 % tuvieron una respuesta inadecuada a al menos un inhibidor del TNF. Los pacientes tenían que ser >18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) tenían al menos 8 articulaciones doloridas y 6 inflamadas al inicio del ensayo. En SC-II, 656 pacientes fueron aleatorizados 2:1 a 162 mg de tocilizumab subcutáneo cada dos semanas o placebo, en combinación con FAMEs no biológicos.

En el ensayo SC-II, se midió la inhibición del daño estructural radiográficamente en las articulaciones y fue expresado como el cambio respecto al estado basal en la escala TSS (escala Sharp total) modificada por van der Heijde. En la semana 24, se mostró una inhibición del daño estructural, con una progresión radiográfica significativamente menor en pacientes que recibían tocilizumab subcutáneo comparado con placebo (mTSS medio de 0,62 frente a1,23; p=0,0149 (van Elteren). Estos resultados están en línea con los observados en pacientes tratados con tocilizumab intravenoso.

En el ensayo SC-II en la semana 24 en pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo cada dos semanas frente a placebo, se obtuvieron unos resultados de ACR 20 60,9 %, ACR 50 39,8 %, ACR 70 19,7 % en el grupo de tocilizumab y ACR 20 31,5 %, ACR 50 12,3 % y ACR 70 5,0 % en el grupo de placebo. La media del DAS28 al inicio del ensayo era de 6,7 en tocilizumab subcutáneo y 6,6 en el placebo. En la semana 24 hubo una reducción significativa del DAS28 de 3,1 en tocilizumab subcutáneo y de 1,7 en placebo, se observaron valores de DAS28 < 2,6 en el 32 % de los pacientes con tocilizumab en el grupo subcutáneo y en el 4 % en el grupo placebo.

Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida

En el ensayo SC-I, la disminución media en HAQ-DI desde el inicio a la semana 24 fue 0,6 tanto en el grupo de tocilizumab subcutáneo como en grupo de tocilizumab intravenoso. La proporción de pacientes que consiguieron una mejoría clínicamente relevante en HAQ-DI a la semana 24 (cambio desde el inicio de ≥ 0,3 unidades) fue también comparable en ambos grupos, 65,2 % en el subcutáneo frente a 67,4 % en el intravenoso, con una diferencia ponderada en proporciones de -2,3 % (95 % IC-8,1; 3,4). Para SF 36, el cambio medio desde el inicio hasta la semana 24 en el valor del componente mental fue de 6,22 para el grupo subcutáneo y de 6,54 para el grupo intravenoso, y para el valor del componente físico fue también similar en ambos grupos 9,49 para el grupo subcutáneo y 9,65 para el grupo intravenoso.

En el ensayo SC-II, el descenso medio en HAQ-DI desde el inicio hasta la semana 24, fue significativamente mayor en pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo cada dos semanas (0,4) frente a placebo (0,3). La proporción de pacientes que consiguieron mejorías en HAQ-DI clínicamente significativas en la semana 24 (cambios desde el inicio ≥ 0,3 unidades) fue mayor en el tratamiento subcutáneo cada dos semanas (58 %) frente a placebo (46,8 %). SF-36 (cambio medio en los valores del componente mental y físico) fue significativamente mayor en el grupo de tocilizumab subcutáneo (6,5 y 5,3) frente a placebo (3,8 y 2,9).

Uso subcutáneo

Pacientes con AIJs

Eficacia clínica

Se realizó un ensayo (WA28118) PK/PD y de seguridad de 52 semanas, abierto, multicéntrico en pacientes pediátricos con AIJs, de 1 a 17 años de edad, para determinar la dosis de tocilizumab subcutáneo adecuada que lograra unos perfiles PK/PD y de seguridad comparables a la administración por vía intravenosa.

Los pacientes elegibles recibieron tocilizumab dosificado según el peso corporal, en pacientes que pesan ≥30 kg (n= 26) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada semana (QW) y en pacientes que pesan menos de 30 kg (n= 25) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada 10 días (Q10D;n=8) o cada 2 semanas (Q2W) durante 52 semanas. De estos 51 pacientes, 26 (51%) no habían recibido tratamiento previo y 25 (49%) habían recibido tocilizumab intravenoso y se cambiaron a tocilizumab subcutáneo al inicio del estudio.

Los resultados exploratorios de eficacia demostraron que tocilizumab subcutáneo mejoró todos los parámetros exploratorios de eficacia, incluyendo la Puntuación de Actividad de la Enfermedad de Artritis Juvenil (JADAS) -71, para pacientes que no habían recibido tratamiento previo con tocilizumab y se mantuvo todos los parámetros exploratorios de eficacia a lo largo de todo el ensayo para pacientes que cambiaron de intravenoso al tratamiento subcutáneo en ambos grupos de peso corporal (por debajo de 30 kg y ≥30 kg).

Uso subcutáneo

Pacientes con AIJp

Eficacia clínica

Se realizó un estudio PK-PD y de seguridad de 52 semanas, abierto, multicéntrico en pacientes pediátricos con AIJp, de 1 a 17 años de edad, para determinar la dosis subcutánea de tocilizumab adecuada que lograra unos perfiles PK/PD y de seguridad comparables a la administración por vía intravenosa.

Los pacientes elegibles recibieron tocilizumab dosificado según el peso corporal, en pacientes que pesaban ≥30 kg (n = 25) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada 2 semanas (Q2W) y en pacientes que pesaban menos de 30 kg (n = 27) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada 3 semanas (Q3W) durante 52 semanas. De estos 52 pacientes, 37 (71%) no habían recibido tratamiento previo y 15 (29%) habían recibido tocilizumab intravenoso y se cambiaron a tratamiento subcutáneo al inicio del estudio.

Los regímenes de tocilizumab subcutáneo de 162 mg Q3W para pacientes que pesen menos de 30 kg y 162 mg Q2W para pacientes que pesen ≥ 30 kg, respectivamente, proporcionan una exposición PK y unas respuestas PD para respaldar los resultados de eficacia y seguridad similares a los obtenidos con los regímenes aprobados de tocilizumab intravenoso en pacientes con AIJp.

Los resultados exploratorios de eficacia demostraron que tocilizumab subcutáneo mejoró la mediana de la Puntuación de Actividad de la Enfermedad de Artritis Juvenil (JADAS) -71 para los pacientes que no habían recibido tratamiento previo y la mediana JADAS-71 se mantuvo a lo largo de todo el ensayo en los pacientes que pasaron del tratamiento con intravenoso al tratamiento con subcutáneo en ambos grupos de peso corporal (por debajo de 30 kg y ≥30 kg).

Uso subcutáneo

Pacientes con ACG

Eficacia clínica

El ensayo de superioridad WA28119, fase III, fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de tocilizumab en pacientes con ACG.

Se incluyeron en el ensayo doscientos cincuenta y uno (251) pacientes con ACG de nueva aparición o recurrente y fueron asignados a uno de los cuatro grupos de tratamiento. El ensayo constó de un periodo de enmascaramiento de 52 semanas (Parte 1), seguido de una extensión abierta de 104 semanas (Parte 2). El objetivo de la Parte 2 fue describir la seguridad a largo plazo y el mantenimiento de la eficacia después de 52 semanas de tratamiento con tocilizumab, estudiar la tasa de recaída y los requisitos para el tratamiento más allá de las 52 semanas, así como conocer el posible efecto a largo plazo de la reducción gradual de esteroides en el tratamiento con este medicamento.

Se compararon dos dosis subcutáneas de tocilizumab (dosis de 162 mg semanal y dosis de 162 mg cada dos semanas) con dos grupos aleatorizados controlados con placebo 2: 1: 1: 1.

Todos los pacientes recibieron un tratamiento de base con glucocorticoides (prednisona). Cada uno de los grupos tratados con tocilizumab y uno de los grupos tratados con placebo siguieron una pauta posológica preespecificada de reducción gradual de prednisona durante 26 semanas, mientras que el segundo grupo de pacientes tratados con placebo siguió una pauta posológica preespecificada de reducción gradual de prednisona durante 52 semanas, diseñado para estar más de acuerdo con la práctica estándar.

La duración del tratamiento con glucocorticoides durante el cribado y antes del inicio de la administración del tratamiento con tocilizumab (o placebo), fue similar en los 4 grupos de tratamiento (ver Tabla 3).

Tabla 3. Duración del tratamiento con corticosteroides durante la selección en el ensayo

WA28119

Placebo

+ 26 semanas de

reducción gradual de prednisona

n = 50

Placebo + 52 semanas de

reducción gradual de prednisona

n = 51

Tocilizumab 162 mg SC semanal + 26 semanas de reducción gradual de prednisona

n = 100

Tocilizumab 162 mg SC cada dos semanas + 26 semanas de reducción gradual de prednisona n = 49

Duración (días)

Media (DE) 35,7 (11,5) 36,3 (12,5) 35,6 (13,2) 37,4 (14,4) Mediana 42,0 41,0 41,0 42,0 Mín - Max 6 - 63 12 – 82 1 - 87 9 - 87 SC = subcutáneo

Se alcanzó el objetivo de eficacia primario del ensayo, evaluado por la proporción de pacientes que lograron la remisión sostenida libre de esteroides en la semana 52, comparando el grupo de pacientes tratados con tocilizumab más 26 semanas de reducción gradual de prednisona con el grupo de pacientes tratados con placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona (ver Tabla 4).

Se alcanzó el objetivo de eficacia secundario del ensayo, también basado en la proporción de pacientes que lograron la remisión sostenida libre de esteroides en la semana 52, comparando tocilizumab más 26 semanas de reducción gradual de prednisona con placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona, (ver Tabla 4).

Se observó un efecto estadísticamente significativo superior a favor de tocilizumab sobre placebo en el logro de la remisión sostenida libre de esteroides en la semana 52 en el grupo de tocilizumab más 26 semanas de reducción gradual de prednisona comparado con los grupos de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona, y con placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona.

El porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión sostenida en la semana 52, se muestran en la Tabla

4.

Variables secundarias

La evaluación del tiempo hasta el primer brote de ACG mostró un riesgo significativamente menor de brote para el grupo semanal de tocilizumab subcutáneo en comparación con los grupos de placebo más 26 semanas y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona; y para el grupo de tocilizumab subcutáneo cada dos semanas comparado con placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona (cuando se comparó con un nivel de significación de 0,01). La dosis semanal tocilizumab subcutáneo también mostró una disminución clínicamente significativa en el riesgo de brote comparado con placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona en pacientes que entraron en el ensayo con ACG recurrente, así como aquellos con enfermedad de inicio reciente (ver Tabla 4).

Dosis acumulada de glucocorticoides

La dosis acumulada de prednisona en la semana 52 fue significativamente menor en los dos grupos de dosis de tocilizumab en comparación con los dos grupos de placebo (ver Tabla 4). En un análisis separado de los pacientes que recibieron tratamiento de rescate con prednisona para tratar el brote de ACG durante las primeras 52 semanas, la dosis acumulativa de prednisona varió mucho. Las dosis medias de rescate para los pacientes de los grupos de administración de tocilizumab semanal y cada dos semanas fueron 3.129,75 mg y 3.847 mg, respectivamente. Ambas considerablemente más bajas que en el grupo de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona y el grupo de placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona, 4.023,5 mg y 5.389,5 mg, respectivamente.

Tabla 4. Resultados de eficacia del ensayo WA28119

Placebo +

26 semanas de

reducción

gradual de

prednisona

n=50

Placebo +

52 semanas de

reducción

gradual de

prednisona

n=51

Tocilizumab 162 mg

SC semanal + 26 semanas de reducción gradual de prednisona

n=100

Tocilizumab 162 mg SC cada dos semanas + 26 semanas de reducción gradual de prednisona n=49

Variable principal

****Remisión mantenida (grupos Tocilizumab vs Placebo+26)

Respondedores en la semana 52, n (%) 7 (14 %) 9 (17,6 %) 56 (56 %) 26 (53,1 %)

Diferencia de proporciones no ajustadas

(IC 99,5 %)

N/A N/A 42 %*

(18,00; 66,00)

39,06 %*

(12,46; 65,66)

Variable secundaria principal

Remisión mantenida (grupos Tocilizumab vs Placebo+52)

Respondedores en la semana 52, n (%) 7 (14 %) 9 (17,6 %) 56 (56 %) 26 (53,1 %)

Diferencia de proporciones no ajustadas

(IC 99,5 %)

N/A N/A 38,35 %*

(17,89; 58,81)

35,41 %**

(10,41; 60,41)

Otras variables secundarias

Tiempo hasta el primer brote¹ de ACG (grupos

Tocilizumab vs Placebo+26)

HR (IC 99 %)

Tiempo hasta el primer brote¹ de ACG (grupos

Tocilizumab vs Placebo+52)

HR (IC 99 %)

Tiempo hasta el primer brote¹ de ACG (Pacientes

recurrentes; grupos Tocilizumab vs Placebo +26) HR

(IC 99%)

Tiempo hasta el primer brote¹ de ACG (Pacientes

recurrentes; grupos Tocilizumab vs Placebo + 52)

HR (IC 99%)

Tiempo hasta el primer brote¹ de ACG (Casos de

nueva aparición; grupos Tocilizumab vs Placebo

+26) HR (IC 99%)

Tiempo hasta el primer brote¹ de ACG (Casos de

nueva aparición; grupos Tocilizumab vs Placebo +

1. 52)

   HR (IC 99% )

   N/A

   N/A

   N/A

   N/A

   N/A

   N/A

   N/A

   N/A

   N/A

   N/A

   N/A

   N/A

   0,23*

   (0,11; 0,46)

   0,39**

   (0,18; 0,82)

   0,23***

   (0,09; 0,61)

   0,36

   (0,13; 1,00) 0,25***

   (0,09; 0,70)

   0,44

   (0,14; 1,32)

   0,28**

   (0,12; 0,66)

   0,48

   (0,20; 1,16)

   0,42

   (0,14; 1,28)

   0,67

   (0,21; 2,10) 0,20***

   (0,05; 0,76)

   0,35

   (0,09; 1,42)

Dosis acumulada de glucocorticoides (mg)

mediana en la semana 52 (grupos

Tocilizumab vs Placebo+26²)

mediana en la semana 52 (grupos

Tocilizumab vs Placebo +52²)

3.296,00

N/A

N/A

3.817,50

1.862,00*

1.862,00*

1.862,00*

1.862,00*

Variables exploratorios

Tasa de recaída anual, semana 52^§

Media (DE)

1,74

(2,18)

1,30

(1,84)

0,41

(0,78)

0,67

(1,10)

* p<0,0001

** p<0,005 (umbral de significación para las pruebas de superioridad de la variable principal y de la variable secundaria principal)

***valor p descriptivo <0,005

****Brote: recurrencia de los signos o síntomas de la ACG y/o VSG ≥30 mm/h. Aumento de la dosis de prednisona requerida Remisión: ausencia de brote y normalización del PCR

Remisión sostenida: remisión de la semana 12 a la semana 52. Los pacientes deben adherirse al protocolo establecido para la reducción gradual de prednisona

¹ análisis del tiempo (en días) entre la remisión clínica y el primer brote de la enfermedad

² los valores de p se determinan utilizando el análisis de Van Elteren para datos no paramétricos ^§ no se ha realizado análisis estadístico

N/A= No aplica

HR = Hazard Ratio

IC = Intervalo de Confianza

SC= Subcutáneo

Resultados de calidad de vida

En el ensayo WA28119, los resultados de SF-36 se separaron en el resumen de las puntuaciones del componente físico y mental (PCS y MCS, respectivamente). El cambio medio de la PCS desde el inicio hasta la semana 52 fue mayor (mostrando más mejoría) en los grupos semanal y cada dos semanas de administración de tocilizumab [4,10; 2,76; respectivamente] que en los dos grupos de administración de placebo [placebo más 26 semanas; -0,28, placebo más 52 semanas; -1,49], a pesar de que la sola comparación entre tocilizumab semanal más 26 semanas de reducción gradual de prednisona y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona (5,59; IC 99 %: 8,6; 10,32) ya mostraron una diferencia estadísticamente significativa (p=0,0024). Para MCS, el cambio medio desde el inicio a la semana 52 en los grupos semanal y cada dos semanas de administración de tocilizumab [7,28; 6,12; respectivamente] fueron mayores que el grupo de placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona [2,84] (aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas [p=0,0252 para el grupo semanal, p=0,1468 para el grupo cada dos semanas) y fue similar para el grupo de administración de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona [6,67].

La Evaluación Global del Paciente de la actividad de la enfermedad se evaluó en una Escala Analógica Visual de 0-100 mm (EAV). El cambio medio en la EAV global del paciente desde el inicio a la semana 52 fue menor (mostrando mayor mejoría) en los grupos semanal y cada dos semanas de tocilizumab [-19,0; -25,3; respectivamente] que en los dos grupos de placebo [placebo más 26 semanas -3,4 ; placebo más 52 semanas -7,2], aunque solo el grupo de administración de tocilizumab cada dos semanas más 26 semanas de reducción gradual de prednisona mostró una diferencia estadísticamente significativa en comparación con placebo [placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona p=0,0059, y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona p=0,0081].

Se calcularon las puntuaciones del cambio FACIT-Fatiga desde el inicio hasta la semana 52 para todos los grupos. La media [DE] de las puntuaciones del cambio fueron las siguientes: tocilizumab semanal más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 5,61 [10,115], tocilizumab cada dos semanas más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 1,81 [8,836], placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 0,26 [10,702] y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona -1,63 [6,753].

El cambio en las puntuaciones de EQ-5D desde el inicio hasta la semana 52 fueron: tocilizumab semanal más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 0,10 [0,198], tocilizumab cada dos semanas más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 0,05 [0,215], placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 0,07 [0,293] y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona -0,02 [0,159].

Las puntuaciones más altas indican mejoría tanto en FACIT-Fatiga como en EQ5D.

Vía intravenosa

Pacientes con AR

Eficacia clínica

Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab para aliviar los signos y síntomas de artritis reumatoide en cinco ensayos aleatorizados, doble ciego, multicéntricos. Los ensayos I-V incluyeron a pacientes ≥ 18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) y que tenían al menos ocho articulaciones doloridas y seis inflamadas al inicio.

En el ensayo I, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas como monoterapia. En los ensayos II, III y V, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas en combinación con MTX frente a placebo y MTX. En el ensayo IV, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada 4 semanas en combinación con otros FAMEs frente a placebo y otros FAMEs. El objetivo principal de los cinco ensayos fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR 20 la semana 24.

En el ensayo I se evaluaron 673 pacientes que no habían sido tratados con MTX en los seis meses previos a la aleatorización y que no habían suspendido el tratamiento previo con MTX como consecuencia de efectos tóxicos clínicamente importantes o falta de respuesta. La mayoría (67 %) de los pacientes no habían recibido nunca MTX. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab cada cuatro semanas como monoterapia. El grupo de comparación recibió MTX semanal (dosis ajustada desde 7,5 mg a un máximo de 20 mg por semana durante un período de ocho semanas).

En el ensayo II, un ensayo de dos años con análisis planificados en las semanas 24, 52 y 104, se evaluaron 1.196 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas como tratamiento bajo enmascaramiento durante 52 semanas en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales). Después de 52 semanas todos los pacientes pudieron recibir tratamiento abierto con tocilizumab 8mg/kg. De los pacientes que completaron el ensayo, el 86 % de los que inicialmente fueron asignados al grupo placebo + MTX recibieron tratamiento abierto con tocilizumab 8 mg/kg en el segundo año. La variable principal en la semana 24 fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR 20. En la semana 52 y 104, las variables co-pricipales fueron la prevención del daño articular y la mejora de la función física.

En el ensayo III se evaluaron 623 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales).

En el ensayo IV se evaluaron 1.220 pacientes con una respuesta inadecuada a un tratamiento reumatológico instaurado, con uno o más FAMEs. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con FAMEs estables.

En el ensayo V se evaluaron 499 pacientes con una respuesta clínica inadecuada o intolerancia a uno

o más tratamientos antagonistas TNF. El tratamiento con antagonistas TNF se suspendió antes de la aleatorización. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales).

Respuesta clínica

En todos los ensayos, los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg tuvieron unas tasas de respuesta en ACR 20, 50 y 70 significativamente mayores a los 6 meses que los controles (ver Tabla 5). En el ensayo I, se demostró la superioridad de tocilizumab 8 mg/kg frente al comparador activo MTX.

El efecto del tratamiento fue similar en los pacientes independientemente de cuestiones como factor reumatoide, edad, sexo, raza, número de tratamientos previos o estado de la enfermedad. El tiempo hasta al inicio de la acción fue rápido (ya a la semana 2) y la magnitud de la respuesta siguió mejorando con la duración del tratamiento. Se han observado respuestas duraderas continuadas durante más de 3 años en los ensayos de extensión abiertos, I-V.

En pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg, se observaron mejorías significativas en todos los componentes individuales de la respuesta ACR, incluidos: recuentos de articulaciones doloridas e inflamadas; evaluación global por los pacientes y los médicos; puntuaciones del índice de discapacidad; evaluación del dolor y PCR en comparación con los pacientes que recibieron placebo más MTX u otros FAMEs en todos los ensayos.

Los pacientes de los ensayos I-V tenían un nivel medio de actividad de la enfermedad DAS28 6,5- 6,8 al inicio. Se observó una reducción significativa (mejoría media), del nivel inicial DAS28 3,1- 3,4 en los pacientes tratados con tocilizumab frente a los pacientes control (1,3-2,1). La proporción de pacientes que alcanzaron una remisión clínica DAS28 (DAS28<2,6), a las 24 semanas, fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron tocilizumab (28 - 34 %) comparado con los pacientes del control (1 - 12 %). En el ensayo II, un 65 % de los pacientes alcanzaron un DAS28< de 2,6 a la semana 104, comparado con un 48 % que lo alcanzó a la semana 52 y un 33 % que lo alcanzó en la semana 24.

En un análisis conjunto de los ensayos II, III y IV, la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 20, 50 y 70 fue significativamente mayor (59 % frente al 50 %, 37 % frente al 27 %, 18 % frente al 11 %, respectivamente) en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs frente al grupo tratado con tocilizumab 4 mg/kg más FAMEs (p < 0,03). De forma similar, la proporción de pacientes que alcanzaron remisión en el DAS28 (DAS28 < 2,6) fue significativamente mayor (31 % frente al 16 %, respectivamente) en los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs que en pacientes que reciben tocilizumab 4 mg/kg más FAMEs (p < 0,0001).

Tabla 5. Respuestas ACR en ensayos controlados con placebo / MTX / FAMEs (Porcentaje de pacientes)

TCZ -Tocilizumab

MTX - Metotrexato

PBO -Placebo

FAME - Fármaco Antirreumático Modificador de la Enfermedad

** - p<0,01, TCZ VS PBO + MTX/ FAME

*** - p<0,0001, TCZ VS PBO + MTX/ FAME

Respuesta clínica mayor

Después de 2 años de tratamiento con tocilizumab y metotrexato, el 14 % de los pacientes alcanzaron una respuesta clínica mayor (mantenimiento de la respuesta ACR 70 durante 24 semanas o más).

Respuesta radiográfica

En el ensayo II, en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, se evaluó radiográficamente la inhibición del daño articular estructural y se expresó como un cambio en la escala de Sharp modificada y sus componentes, la puntuación de erosión y la puntuación de estrechamiento del espacio articular. Se demostró inhibición del daño estructural articular con una progresión radiográfica significativamente menor en los pacientes que recibieron tocilizumab en comparación con el control (ver Tabla 6).

En la extensión abierta del ensayo II la inhibición de la progresión del daño estructural en los pacientes tratados con tocilizumab más MTX se mantuvo en el segundo año de tratamiento. En la semana 104 el cambio medio desde la basal en el índice total Sharp-Genant fue significativamente menor en los pacientes del grupo tocilizumab 8 mg/kg más MTX (p<0,0001) que en los del grupo placebo más MTX.

Tabla 6. Cambios radiográficos medios en 52 semanas en el ensayo II

PBO -Placebo

MTX - Metotrexato

TCZ - Tocilizumab

EEA - Estrechamiento del espacio articular

* - p≤0,0001, TCZ vs PBO + MTX

** - p<0,005, TCZ vs PBO + MTX

Tras 1 año de tratamiento con tocilizumab más MTX, el 85 % de los pacientes (n=348) no presentaron progresión del daño estructural, definido por un cambio en el índice total de Sharp de cero o menos, comparado con el 67 % de los pacientes tratados con placebo más MTX (n=290) (p< 0,0001). Esto se mantuvo consistente tras 2 años de tratamiento (83 %; n= 353). El noventa y tres por ciento (93 %; n=271) de los pacientes no presentaron progresión entre la semana 52 y la semana 104.

Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida

Los pacientes tratados con tocilizumab comunicaron una mejora en todos los resultados notificados (Cuestionario de evaluación de la salud. Índice de Discapacidad (HAQ-DI), Formulario corto 36 (SF-

1. 36) y Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones de HAQ-DI en pacientes tratados con tocilizumab en comparación con los pacientes tratados con FAMEs. Durante el periodo abierto del ensayo II, la mejora de la función física se ha mantenido hasta los 2 años. En la semana 52, el cambio medio en HAQ-DI fue de -0,58 en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más MTX comparado con -0,39 del grupo placebo más MTX. El cambio medio en HAQ-DI se mantuvo a la semana 104 en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más MTX (-0,61).

Niveles de hemoglobina

Se observaron mejoras estadísticamente significativas en los niveles de hemoglobina con tocilizumab en comparación con los FAMEs (p < 0,0001) en la semana 24. Los niveles medios de hemoglobina aumentaron la semana 2 y permanecieron dentro del intervalo normal hasta la semana 24.

Tocilizumab versus adalimumab en monoterapia

En el ensayo VI (WA19924), un ensayo doble ciego de 24 semanas que comparó tocilizumab en monoterapia con adalimumab en monoterapia, se evaluó a 326 pacientes con AR que eran intolerantes a MTX o dónde el tratamiento continuado con MTX se consideraba inapropiado (incluyendo respondedores inadecuados a MTX). Los pacientes en el grupo de tocilizumab recibieron un tratamiento de una perfusión intravenosa de (8 mg/kg) cada 4 semanas (q4w) y una inyección subcutánea (SC) de placebo cada 2 semanas (q2w). Los pacientes en el grupo de adalimumab recibieron una inyección subcutánea de adalimumab (40 mg) cada 2 semanas (q2w) más una perfusión intravenosa de placebo cada 4 semanas (q4w).

Se observó un efecto de tratamiento superior, estadísticamente significativo de tocilizumab sobre adalimumab, en el control de la actividad de la enfermedad, desde el valor basal a la semana 24, para la variable principal cambio en DAS28 y para todas las variables secundarias (ver Tabla 7).

Tabla 7: Resultados de eficacia para el ensayo VI (WA19924)

^a El valor de p está ajustado por región y duración de AR para todas las variables y adicionalmente todos los valores basales para todas las variables.

^b Imputación de no respondedores usado para datos que faltan. Multiplicidad controlada usando el procedimiento de Bonferroni-Holm.

IV = intravenoso

SC = subcutáneo

ADA = adalimumab

TCZ = tocilizumab

El perfil clínico global de acontecimientos adversos fue similar entre tocilizumab y adalimumab. La proporción de pacientes con acontecimientos adversos graves fue equilibrada entre los grupos de tratamiento (tocilizumab 11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). Las reacciones adversas a medicamentos en el grupo de tocilizumab fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y la frecuencia de las reacciones adversas notificadas fue similar en comparación con la Tabla 1. Se notificó en el grupo de tocilizumab una mayor incidencia de infecciones e infestaciones (48 % vs 42 %), sin diferencias en la incidencia de infecciones graves (3,1 %). Ambos tratamientos en ensayo indujeron el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad del laboratorio (disminución en neutrófilos y recuento de plaquetas, aumento en ALT, AST y lípidos), sin embargo, la magnitud del cambio y la frecuencia de fuertes anomalías fue superior con tocilizumab en comparación con adalimumab. Cuatro pacientes (2,5 %) en el grupo de tocilizumab y dos pacientes (1,2 %) en el grupo de adalimumab experimentaron una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 ó 4 según los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC). Once pacientes (6,8 %) en el grupo de tocilizumab y cinco pacientes (3,1 %) en el grupo de adalimumab experimentaron un incremento de las ALT de grado 2 o superior según CTC. El incremento medio de LDL desde el valor basal fue 0,64 mmol/l (25 mg/dl) para pacientes en el grupo de tocilizumab y 0,19 mmol/l (7 mg/dl) para pacientes en el grupo de adalimumab. La seguridad observada en el grupo de tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y no se observaron reacciones adversas al medicamento nuevas ni inesperadas (ver Tabla 1).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de tocilizumab se caracteriza por una eliminación no lineal que es una combinación de eliminación lineal y eliminación de Michaelis-Menten. La parte no lineal de la eliminación de tocilizumab conduce a un aumento de la exposición que es más que proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambian con el tiempo. Debido a la dependencia del aclaramiento total en las concentraciones séricas de tocilizumab, la vida media de tocilizumab también depende de la concentración y varía dependiendo del nivel de concentración sérica. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en cualquiera de las poblaciones de pacientes analizadas hasta ahora, indican que no hay relación entre el aclaramiento aparente y la presencia de anticuerpos anti-fármaco.

Vía intravenosa

Pacientes con AR

Se determinó la farmacocinética de tocilizumab usando un análisis de farmacocinética de poblaciones en una base de datos compuesta por 3.552 pacientes con artritis reumatoide tratados con una perfusión de una hora de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas durante 24 semanas o con 162 mg de tocilizumab administrados por vía subcutánea una vez por semana o cada dos semanas durante 24 semanas.

Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 8 mg/kg de tocilizumab administrados cada 4 semanas: los valores medios previstos (± DE) en equilibrio fueron de Área bajo la curva (AUC) =38.000 ± 13.000 h•µg/ml, Concentración mínima (C_min) = 15,9 ± 13,1 µg/ml y Concentración máxima (C_max) = 182 ± 50,4 µg/ml de tocilizumab. Los cocientes de acumulación para AUC y C_máx fueron pequeños, de 1,32 y 1,09, respectivamente. El cociente de acumulación fue mayor para la C_mín (2,49), lo que era esperado de acuerdo con la contribución del aclaramiento no lineal a concentraciones menores. Se alcanzó el equilibrio después de la primera administración para la C_max y después de 8 y 20 semanas para el AUC y la C_mín, respectivamente. El área bajo la curva (AUC), C_min y C_max de tocilizumab aumentó con el aumento del peso corporal. En un peso corporal ≥ 100 kg, los valores medios previstos (± DE) en equilibrio de AUC, C_min y C_max de tocilizumab fueron 50.000 ± 16.800 μg•h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml, y 226 ± 50,3 μg/ml, respectivamente, los cuales son mayores que los valores de exposición media de los pacientes (es decir, cualquier peso corporal) indicados anteriormente. La curva dosis-respuesta para tocilizumab se allana a mayor exposición, resultando en una menor ganancia de eficacia por cada aumento incremental en la concentración de tocilizumab, de manera que no se demostraron incrementos de eficacia clínicamente significativos en pacientes tratados con > 800 mg de 'tocilizumab. Por lo tanto, no se recomienda dosis de tocilizumab superiores a 800 mg en perfusión (ver sección 4.2).

Distribución

En pacientes con artritis reumatoide, el volumen central de distribución fue de 3,72 l el volumen periférico de distribución fue de 3,35 l, lo que da un volumen de distribución en el equilibrio de 7,07 l.

Eliminación

Después de la administración intravenosa, tocilizumab experimenta una eliminación bifásica de la circulación. El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el no lineal. El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis de farmacocinética de poblaciones y fue de 9,5 ml/h. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante a concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez saturada la vía de aclaramiento no lineal, a concentraciones mayores de tocilizumab, la eliminación viene determinada fundamentalmente por el aclaramiento lineal.

La semivida (t_1/2) de tocilizumab fue dependiente de la concentración. En equilibrio, después de una dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas, la t_1/2 eficaz se redujo con concentraciones descendentes dentro de un intervalo posológico de 18 días a 6 días.

Linealidad

Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Se observó un aumento mayor que el proporcional a la dosis en el área bajo la curva (AUC) y la concentración mínima (C_mín) con las dosis de 4 y 8 mg/kg, cada 4 semanas. La concentración máxima (C_máx) aumentó de forma proporcional a la dosis. En equilibrio, el AUC y la C_mín pronosticados fueron 3,2 y 30 veces mayores con 8 mg/kg que con 4 mg/kg, respectivamente.

Uso subcutáneo

Pacientes con AR

La farmacocinética de tocilizumab se determinó usando un análisis farmacocinético poblacional de una base de datos compuesta de 3.552 pacientes con AR tratados con 162 mg vía subcutánea cada semana, 162 mg vía subcutánea cada dos semanas, y ó 4 u 8 mg/kg vía intravenosa cada 4 semanas durante 24 semanas.

Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Para la dosis de 162 mg cada semana, los valores medios previstos (± DE) en equilibrio, del área bajo la curva (AUC) semana 1, C_min y C_max de tocilizumab fueron 7.970 ± 3.432 µg × h/ml, 43,0 ± 19,8 µg/ml, y 49,8 ± 21,0 µg/ml, respectivamente. El cociente de acumulación para AUC, C_min, y C_max fueron 6,32; 6,30; 5,27, respectivamente. El estado estacionario se alcanzó después de 12 semanas para AUC, C_min y C_max.

Para la dosis de 162 mg cada dos semanas, los valores medios previstos (± DE) en equilibrio, del área bajo la curva (AUC) semana 2, C_min y C_max de tocilizumab fueron 3.430 ± 2.660 µg×h/ml, 5,7 ±6,8 µg/ml, y 13,2 ± 8,8 µg/ml respectivamente. El cociente de acumulación para AUC, C_min y C_max fueron 2,67; 6,02 y 2,12, respectivamente. El estado estacionario se alcanzó después de 12 semanas para AUC y C_min, y después de 10 semanas para C_max.

Absorción

Después de la administración subcutánea en pacientes con AR, el tiempo para alcanzar las concentraciones séricas de tocilizumab t_max fue de 2,8 días. La biodisponibilidad para la formulación subcutánea fue 79 %.

Eliminación

Para la administración subcutánea, la semivida (t_1/2) aparente dependiente de la concentración es de hasta 13 días para 162 mg cada semana y 5 días para 162 mg cada dos semanas en pacientes con AR en el estado estacionario.

Uso subcutáneo

Pacientes con AIJs

En pacientes con AIJs la farmacocinética de tocilizumab se caracterizó en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó 140 pacientes que fueron tratados con una dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas (en pacientes con un peso ≥ 30 kg), 12 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg), 162 mg por vía subcutánea cada semana (pacientes con un peso corporal ≥ 30 kg), 162 mg vía subcutánea cada 10 días o cada 2 semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg).

No se disponen de datos suficientes sobre las exposiciones posteriores a la administración subcutánea de tocilizumab en pacientes con AIJs menores de 2 años de edad con un peso corporal inferior a 10 kg. Los pacientes con AIJs deben tener un peso corporal mínimo de 10 kg cuando reciben tocilizumab subcutáneo (ver sección 4.2).

Tabla 8. Valores medios previstos ± DE de los parámetros PK en estado estacionario después de la administración de la dosis subcutánea en pacientes con AIJs

*τ = 1 semana o 2 semanas para los dos regímenes subcutáneos

Después de la dosificación subcutánea, aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 para ambos regímenes QW y Q2W de 162 mg SC.

Absorción

En pacientes con AIJs después de la administración de la dosis subcutánea, la vida media de absorción fue de aproximadamente 2 días, y la biodisponibilidad en la formulación subcutánea en pacientes con AIJs fue del 95%.

Distribución

En pacientes pediátricos con AIJs, el volumen central de distribución fue de 1,87 l, el volumen periférico de distribución fue de 2,14 l, resultando en un volumen de distribución en estado estacionario de 4,01 l.

Eliminación

El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el no lineal. El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis farmacocinético de poblaciones y fue de 5,7 ml/h en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil sistémica. Después de la administración subcutánea, la t_1/2 efectiva de tocilizumab en pacientes con AIJs es de hasta 14 días para ambos regímenes QW y Q2W de 162 mg durante un intervalo de dosis en estado estacionario.

Uso subcutáneo

Pacientes con AIJp

En pacientes con AIJp la farmacocinética de tocilizumab se caracterizó en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó 237 pacientes que fueron tratados con una dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa cada 4 semanas (en pacientes con un peso ≥ 30 kg), 10 mg/kg por vía intravenosa cada 4 semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg), 162 mg por vía subcutánea cada 2 semanas (en pacientes con un peso ≥ 30 kg) o 162 mg por vía subcutánea cada 3 semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg).

Tabla 9. Valores medios previstos ± DE de los parámetros PK en estado estacionario después de la administración de la dosis subcutánea en pacientes con AIJp

* τ = 2 semanas o 3 semanas para las dos pautas posológicas subcutánea, respectivamente

Después de la administración de la dosis intravenosa de 10 mg/kg (peso corporal < 30 kg), aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 y en la semana 16 para la dosis de 8 mg/kg (peso corporal ≥ 30 kg). Después de la dosificación subcutánea, aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 para ambas pautas posológicas Q2W y Q3W de 162 mg subcutáneos.

Absorción

En pacientes con AIJp después de la administración de la dosis subcutánea, la vida media de absorción fue de aproximadamente 2 días, y la biodisponibilidad en la formulación subcutánea en pacientes con AIJp fue del 96 %.

Distribución

En pacientes pediátricos con AIJp, el volumen central de distribución fue de 1,97 l, el volumen periférico de distribución fue de 2,03 l, resultando en un volumen de distribución en estado estacionario de 4,0 l.

Eliminación

Los resultados del análisis PK poblacional en pacientes con AIJp confirmaron que el tamaño corporal impacta en el aclaramiento lineal, por lo que debe tenerse en cuenta la dosificación en base al peso corporal (ver Tabla 9).

La t_1/2 efectiva de tocilizumab después de la administración subcutánea en pacientes con AIJp es de hasta 10 días para pacientes < 30 kg (162 mg subcutáneos Q3W) y hasta 7 días para los pacientes ≥ 30 kg (162 mg subcutáneos Q2W) durante un intervalo de dosis en estado estacionario. Después de la administración intravenosa, tocilizumab experimenta una eliminación bifásica de la circulación. El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el no lineal. El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis farmacocinético de poblaciones y fue de 6,25 ml/h. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante a concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez saturada la vía de aclaramiento no lineal, a concentraciones mayores de tocilizumab, la eliminación viene determinada fundamentalmente por el aclaramiento lineal.

Vía subcutánea

Pacientes con ACG

La PK de tocilizumab en pacientes con ACG se determinó usando un modelo PK de población a partir de un conjunto de datos de análisis compuesto por 149 pacientes con ACG tratados con una dosis de 162 mg por vía subcutánea cada semana o con una dosis de 162 mg por vía subcutánea cada dos semanas. El modelo desarrollado tenía la misma estructura que el modelo de población PK desarrollado anteriormente basado en datos de pacientes con AR (ver Tabla 10).

Tabla 10. Parámetros medios predictivos PK en estado estacionario ± DE después de la dosificación por vía subcutánea en ACG

*τ = 2 semanas o 1 semana para los dos regímenes subcutáneos

El perfil del estado estacionario fue casi plano después de la dosis semanal de tocilizumab, con muy pocas fluctuaciones en los valores entre pico y valle, mientras que hubo fluctuaciones sustanciales en la administración de tocilizumab cada dos semanas. Aproximadamente el 90 % del estado estacionario (AUCτ) fue alcanzado en la semana 14 en el grupo de administración cada dos semanas y en la semana 17 en el grupo de administración semanal.

Basándose en la caracterización actual de la PK, se observaron concentraciones valle de tocilizumab en el estado estacionario un 50 % más altas en esta población en relación con las concentraciones medias en un conjunto grande de datos de la población con AR. Estas diferencias se producen por razones desconocidas. Las diferencias en la PK no se acompañan de diferencias importantes en los parámetros de PD, por lo que la relevancia clínica es desconocida.

En pacientes con ACG, se observó una mayor exposición en pacientes con menor peso corporal. Para pauta posológica de 162 mg semanales, la Cmedia en el estado estacionario fue un 51 % más alta en pacientes con peso corporal inferior a 60 kg en comparación con pacientes que pesaban entre 60 y 100 kg. Para la pauta posológica de 162 mg cada dos semanas, la Cmedia en el estado estacionario fue un 129 % más alta en pacientes con peso corporal inferior a 60 kg en comparación con pacientes que pesaban entre 60 y 100 kg. Los datos son limitados para pacientes de más de 100 kg (n = 7).

Absorción

En pacientes con ACG tras la dosificación por vía subcutánea, la t½ de absorción estuvo entorno a los 4 días. La biodisponibilidad en la formulación subcutánea fue de 0,8. Los valores medios del T_max fueron de 3 días después de la dosis semanal de tocilizumab y de 4,5 días después de la dosis de tocilizumab cada dos semanas.

Distribución

En los pacientes con ACG, el volumen de distribución central fue de 4,09 l, el volumen de distribución periférico fue de 3,37 l, resultando un volumen de distribución en estado estacionario de 7,46 l.

Eliminación

El aclaramiento total de tocilizumab depende de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el aclaramiento no lineal. En pacientes con ACG, el aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis farmacocinético poblacional y fue de 6,7 ml/h.

En los pacientes con ACG, en el estado estacionario, la t½ efectiva de tocilizumab varió entre 18,3 y 18,9 días para una pauta posológica semanal de 162 mg y entre 4,2 y 7,9 días para la pauta posológica cada dos semanas de 162 mg. A altas concentraciones séricas, cuando el aclaramiento total de tocilizumab está dominado por el aclaramiento lineal, se obtuvo una t½ efectiva de aproximadamente 32 días a partir de las estimaciones de los parámetros poblacionales.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se ha realizado ningún ensayo formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de tocilizumab. En los ensayos de AR y ACG la mayoría de los pacientes del análisis de farmacocinética de población tenían una función renal normal o insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina estimado basado en la fórmula de Cockroft-Gault) no tuvo impacto sobre la farmacocinética de tocilizumab.

En el ensayo de ACG aproximadamente un tercio de los pacientes tuvieron insuficiencia renal moderada al inicio (aclaramiento estimado de creatinina de 30-59 ml/min). En estos pacientes no se observó ningún impacto derivado de la exposición a tocilizumab.

No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática

No se ha realizado ningún ensayo formal del efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de tocilizumab.

Edad, género y etnia

Los análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con AR y ACG demostraron que la edad, el sexo y el origen étnico no afectaron a la farmacocinética de tocilizumab.

Los resultados del análisis PK poblacional en pacientes con AIJs y AIJp confirmaron que el tamaño corporal es la única covariable que tiene un impacto apreciable en la PK de tocilizumab incluyendo la eliminación y la absorción, por lo que debe tenerse en cuenta la dosificación en base al peso corporal (ver Tablas 8 y 9).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los ensayos convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

No se realizaron ensayos de carcinogenia dado que los anticuerpos monoclonales IgG1 no se consideran potencialmente carcinogénicos.

Los datos de los estudios preclínicos disponibles demostraron el efecto de IL-6 sobre la progresión maligna y la resistencia a la apoptosis de diversos tipos de cáncer, estos datos no sugieren un riesgo relevante para la iniciación y la progresión del cáncer bajo tratamiento con tocilizumab. Además, no se observaron lesiones proliferativas en un ensayo crónico, de 6 meses, de toxicidad en macacos o en ratones con deficiencia de IL-6.

Los datos de los estudios preclínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo el tratamiento con tocilizumab. No se observaron efectos sobre los órganos endocrinos activos y del aparato reproductor en un ensayo de toxicidad crónica en macacos y el rendimiento reproductor no se vio afectado en ratones deficitarios en IL-6. Se observó que tocilizumab administrado a macacos durante la gestación precoz no tiene efecto lesivo directo o indirecto sobre el embarazo o el desarrollo embrionario-fetal. Sin embargo, se observó un leve aumento de los abortos/las muertes embrionarias-fetales con una alta exposición sistémica (> 100 x la exposición humana) en el grupo de dosis alta de 50 mg/kg/día en comparación con placebo y otros grupos de dosis bajas. Aunque la IL-6 no parece ser una citocina crítica para el crecimiento fetal o el control inmunológico de la interfaz materno/fetal, no puede excluirse una relación de este hallazgo con tocilizumab.

El tratamiento con un análogo de murina no ha supuesto toxicidad en ratones jóvenes. En particular, no ha habido alteración en el crecimiento esquelético, la función inmune y la maduración sexual.

El perfil de seguridad preclínico de tocilizumab en macacos no sugiere una diferencia entre las vías de administración intravenosa y subcutánea.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

L-histidina

Monohidrocloruro de L-histidina monohidrato

L-treonina

L-metionina

Polisorbato 80 (E 433)

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de ensayos de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Período de validez

4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C – 8°C). No congelar. Una vez fuera de la nevera, la jeringa precargada se puede conservar hasta 3 semanas a una temperatura igual o inferior a 30ºC. Si es necesario, la jeringa precargada puede devolverse al refrigerador una vez dentro de estas 3 semanas y conservarse refrigerada hasta la fecha de vencimiento. La jeringa precargada debe desecharse si no se utiliza dentro del período de 3 semanas.

Mantener las jeringas precargadas en el embalaje exterior para proteger de la luz y la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Solución de 0,9 ml en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con una aguja fija. La jeringa está cerrada por un protector de aguja rígido (goma de poliisopreno y polipropileno) y un émbolo elastomérico estéril recubierto con fluorotec (con silicona).

La jeringa precargada de Avtozma para uso por el paciente está disponible en envases que contienen:

• 1 jeringa precargada
• 2 jeringas precargadas
• 4 jeringas precargadas
• 12 (3 envases de 4) jeringas precargadas (envases múltiples)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Avtozma se suministra en jeringas precargadas de un solo uso, equipadas en un dispositivo de seguridad para la aguja. Una vez fuera de la nevera, la jeringa precargada debe alcanzar la temperatura ambiente (de 18 ºC a 28 ºC) esperando 30 minutos, antes de la inyección de Avtozma. La jeringa precargada no se debe agitar.

Después de retirar el tapón, la inyección se debe utilizar dentro de los 5 minutos siguientes, para evitar que el medicamento se seque y bloquee la aguja. Si la jeringa precargada no se utiliza dentro de los 5 minutos siguientes a retirar el tapón, se debe eliminar en un contenedor para objetos punzantes y utilizar una nueva jeringa precargada.

Si tras insertar la aguja no se puede presionar el émbolo de la jeringa, se debe eliminar la jeringa precargada en un contenedor para objetos punzantes y se debe utilizar una nueva jeringa.

No lo utilice si el medicamento esta turbio o contiene partículas, es de algún color además de incoloro a amarillo, o alguna parte de la jeringa precargada aparece dañada.

En el prospecto se incluyen instrucciones detalladas para la administración de Avtozma en jeringa precargada.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Hungría

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/24/1896/007

EU/1/24/1896/008

EU/1/24/1896/009

EU/1/24/1896/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 14 febrero 2025

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Avtozma 162 mg solución inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pluma precargada contiene 162 mg de tocilizumab en 0,9 ml.

Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal de la subclase inmunoglobulina G1 (IgG1) recombinante humanizado,.

Excipientes con efecto conocido

Cada pluma precargada de 162 mg contiene 0,2 mg de polisorbato 80.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en pluma precargada. Solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a amarilla, con un pH de 5,7-6,3 y una osmolalidad de 280-340 mmol/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Artritis reumatoide (AR)

Avtozma está indicado, en combinación con metotrexato (MTX), para:

• el tratamiento de AR grave, activa y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX.

• el tratamiento de la AR activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada

  o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF).

En estos pacientes Avtozma puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX

o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado.

Avtozma ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido a través de análisis radiológico y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con metotrexato.

Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs)

Avtozma está indicado para el tratamiento de AIJs activa en pacientes de 12 años de edad y mayores, que no han respondido adecuadamente a tratamientos anteriores con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y corticoides sistémicos.

Avtozma puede ser administrado como monoterapia (en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento con MTX no es adecuado) o en combinación con MTX.

Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp)

Avtozma en combinación con MTX está indicado para el tratamiento de AIJp (factor reumatoide positivo o negativo y oligoartritis extendida) en pacientes de 12 años de edad y mayores, que no han respondido adecuadamente al tratamiento previo con MTX.

Avtozma puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado.

Arteritis de Células Gigantes (ACG)

Avtozma está indicado para el tratamiento de ACG en pacientes adultos.

4.2 Posología y forma de administración

La formulación de tocilizumab subcutáneo se administra en plumas precargadas de un solo uso. El tratamiento debe ser iniciado por profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de AR, AIJs, AIJp y/o ACG.

La pluma precargada no se debe usar para tratar a pacientes pediátricos < 12 años de edad dado que existe el riesgo potencial de inyección intramuscular por tener una capa más delgada de tejido subcutáneo.

La primera inyección se debe realizar bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. El paciente o sus padres/cuidadores pueden inyectar este medicamento sólo si el médico determina que es apropiado y que el paciente o sus padres/cuidadores están de acuerdo en seguir control médico necesario y han sido entrenados apropiadamente en la técnica de inyección.

Los pacientes que cambian de tratamiento con tocilizumab intravenoso a administración subcutánea deben recibir la primera dosis de subcutáneo en el momento de la siguiente dosis de intravenoso programada bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado.

Todos los pacientes tratados con Avtozma deben recibir la Tarjeta para el Paciente.

Debe evaluarse la capacidad del paciente o de sus padres/cuidadores para utilizar la administración subcutánea en su casa y se debe instruir a los pacientes o a sus padres/cuidadores para que informen a los profesionales sanitarios si experimentan síntomas de una reacción alérgica antes de la administración de la siguiente dosis. Los pacientes deben solicitar atención médica inmediata si desarrollan síntomas de reacciones alérgicas graves (ver sección 4.4).

Posología

Pacientes con AR

La posología recomendada es de 162 mg vía subcutánea una vez por semana.

Hay información limitada disponible sobre el cambio de pacientes de la formulación intravenosa a subcutánea de tocilizumab a dosis fija. El intervalo de dosis debería ser una vez a la semana.

En los pacientes que cambien de la formulación intravenosa a la formulación subcutánea, se debe administrar la primera dosis subcutánea en lugar de la siguiente dosis intravenosa programada, bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado.

Pacientes con ACG

La posología recomendada es una dosis de 162 mg por vía subcutánea una vez por semana en combinación con una reducción gradual de glucocorticoides. Se puede usar este medicamento en monoterapia tras la suspensión de los glucocorticoides.

Tocilizumab en monoterapia no debe ser usado para el tratamiento de recaídas agudas (ver sección 4.4).

Debido a la naturaleza crónica de ACG, tratamientos superiores a 52 semanas se deben regir por la actividad de la enfermedad, el criterio del médico y la elección del paciente.

Pacientes con AR y ACG

Ajustes de dosis si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales (ver sección 4.4).

• Enzimas hepáticas fuera de los valores normales

• Bajo Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)

No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con tocilizumab, si el RAN está por debajo de 2× 10⁹/l.

• Pacientes con bajo recuento de plaquetas

Pacientes con AR y ACG

Omisión de dosis

Si un paciente no se administra la inyección de tocilizumab subcutáneo semanal dentro de los 7 días de la dosis programada, se debe indicar al paciente que se debe administrar la dosis olvidada en el siguiente día programado. Si un paciente que se administra tocilizumab subcutáneo cada dos semanas olvida la inyección subcutánea dentro de los 7 días de la dosis programada, él/ella deberá ser instruido para administrarse la dosis olvidada inmediatamente y la siguiente dosis en el siguiente día programado.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere el ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada de > 65 años de edad.

Insuficiencia renal:

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Tocilizumab no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2). La función renal debe ser estrechamente vigilada en estos pacientes.

Insuficiencia hepática:

No se ha estudiado tocilizumab en pacientes con insuficiencia hepática. Por tanto, no pueden hacerse recomendaciones sobre la dosis.

Población Pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la formulación subcutánea de tocilizumab en niños desde el nacimiento hasta los menores de 1 años de edad. No hay datos disponibles.

Un cambio de dosis sólo debe basarse en un cambio consistente en el peso corporal del paciente a lo largo del tiempo. tocilizumab se puede usar solo ó en combinación con MTX.

Pacientes con AIJs

En pacientes mayores de 12 años de edad, la dosis recomendada es de 162 mg por vía subcutánea una vez por semana en pacientes con un peso mayor o igual a 30 kg, o de 162 mg por vía subcutánea una vez cada 2 semanas en pacientes con un peso menor de 30 kg.

La pluma precargada no debe usarse para tratar pacientes pediátricos <12 años de edad.

Los pacientes deben tener un peso mínimo de 10 kg cuando sean tratados con tocilizumab subcutáneo.

Pacientes con AIJp:

La posología recomendada en pacientes mayores de 12 años de edad, es de 162 mg por vía subcutánea una vez cada 2 semanas en pacientes con un peso mayor o igual a 30 kg, o de 162 mg por vía subcutánea una vez cada 3 semanas en pacientes con un peso menor de 30 kg.

La pluma precargada no debe usarse para tratar pacientes pediátricos <12 años de edad.

Pacientes con AIJs y AIJp:

Ajustes de dosis si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales

Si procede, la dosis concomitante de MTX y/o de otra medicación pueden ser modificadas o suspendidas y la dosis de tocilizumab interrumpida hasta que la situación clínica haya sido evaluada. Como en los pacientes con AIJs o AIJp hay diversas comorbilidades que pueden afectar a los valores de laboratorio, la decisión de suspender tocilizumab por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente.

• Enzimas hepáticas fuera de los valores normales

• Bajo Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)

• Bajo recuento de plaquetas

En pacientes con AIJs o AIJp no se ha estudiado el efecto de las reducciones de dosis debidas a una anomalía en los valores de laboratorio.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la formulación subcutánea de tocilizumab en niños con otros procesos distintos a AIJs o AIJp.

Los datos disponibles con la formulación intravenosa sugieren que la mejoría clínica se observa dentro de las 12 semanas tras iniciar el tratamiento con tocilizumab. La continuación del tratamiento debe ser cuidadosamente reconsiderada en un paciente que no muestre ninguna mejoría dentro de este período de tiempo.

Omisión de dosis

Si un paciente con AIJs no se administra la inyección de tocilizumab subcutáneo semanal dentro de los 7 días de la dosis programada, él/ella deberá ser instruido para administrarse la dosis olvidada en el siguiente día programado. Si un paciente que se administra tocilizumab subcutáneo cada 2 semanas olvida la inyección subcutánea dentro de los 7 días de la dosis programada, él /ella deberá ser instruido para administrarse la dosis olvidada inmediatamente y la siguiente dosis en el siguiente día programado.

Si un paciente con AIJp no se administra la inyección subcutánea de tocilizumab dentro de los 7 días de la dosis programada, se debe indicar al paciente que se debe administrar la dosis olvidada tan pronto como lo recuerde y administrarse la siguiente dosis en el siguiente día programado. Si un paciente no se administra la inyección subcutánea de tocilizumab pasados 7 días de la dosis programada o no está seguro de cúando se lo debe inyectar, consulte al médico o farmacéutico.

Forma de administración

Este medicamento es para uso subcutáneo.

Después de una adecuada formación en técnicas de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse este medicamento si su médico determina que es lo apropiado. Todo el contenido (0,9 ml) de la pluma precargada deberá administrarse como inyección subcutánea. Las zonas recomendadas para la inyección (abdomen, muslos y parte superior del brazo) deberán alternarse y las inyecciones nunca deben administrarse en lunares, cicatrices, o en áreas donde la piel este sensible, magullada, roja, dura

o no intacta.

La pluma precargada no se debe agitar.

Para consultar las instrucciones detalladas para la administración de Avtozma en pluma precargada se incluyen en el prospecto, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Infecciones graves y activas (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La formulación subcutánea de Avtozma no está indicada para su administración por vía intravenosa.

La formulación subcutánea de Avtozma no está indicada para su administración en niños con AIJs con un peso menor de 10 kg.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del medicamento y el número de lote administrado debe estar claramente registrado (o declarado) en la historia clínica del paciente.

Todas las indicaciones

Infecciones

Se han notificado infecciones graves y en algunos casos mortales en pacientes que reciben agentes inmunosupresores, incluido tocilizumab (ver sección 4.8). No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones activas (ver sección 4.3). Se debe interrumpir la administración de tocilizumab si un paciente desarrolla una infección grave, hasta que la infección esté controlada (ver sección 4.8). Los profesionales sanitarios deben tener precaución, cuando consideren el uso de este medicamento en pacientes con un historial de infecciones recurrentes o crónicas o con procesos subyacentes (p.ej., diverticulitis, diabetes y enfermedad pulmonar intersticial) que puedan predisponer a los pacientes a infecciones.

Se recomienda estar alerta para la detección oportuna de infecciones graves en pacientes que reciben agentes inmunosupresores como tocilizumab, ya que los signos y síntomas de la inflamación aguda pueden reducirse, debido a la supresión de los reactantes de fase aguda. Cuando se evalúe una potencial infección en un paciente hay que tener en cuenta los efectos de tocilizumab sobre la proteína C reactiva (PCR), neutrófilos y los signos y síntomas de la infección. Se deben dar instrucciones precisas a los pacientes (incluye niños más pequeños con AIJs o AIJp que pueden ser menos capaces de comunicar sus síntomas) y a los padres/cuidadores de pacientes con AIJs o AIJp para que contacten inmediatamente con su profesional sanitario cuando aparezca cualquier síntoma que sugiera infección, para asegurar una evaluación rápida y un tratamiento adecuado.

Tuberculosis

Al igual que en otros tratamientos biológicos, se recomienda realizar a todos los pacientes un cribado de infección latente de tuberculosis (TB), antes de comenzar el tratamiento con tocilizumab. Los pacientes con tuberculosis latente deben recibir tratamiento estándar con antimicobacteriano antes de comenzar el tratamiento con tocilizumab. Los profesionales sanitarios deben recordar el riesgo que existe de falsos negativos al realizar la prueba cutánea de la tuberculina y la detección del gamma interferón, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.

Se debe dar instrucciones a los pacientes y a los padres/cuidadores de pacientes con AIJs o AIJp para que acudan al médico si se presentan signos y síntomas (por ejemplo, tos persistente, debilidad /pérdida de peso, fiebre baja) que puedan sugerir una infección por tuberculosis, se produzca durante o después del tratamiento con este medicamento.

Reactivación viral

Se ha notificado reactivación viral (por ejemplo, virus de la hepatitis B) en pacientes con AR que estaban en tratamiento con terapias biológicas. En los ensayos clínicos con tocilizumab, se excluyeron los pacientes con resultado positivo para hepatitis.

Complicaciones de la diverticulitis

Se han notificado casos poco frecuentes de perforaciones diverticulares como complicaciones de una diverticulitis en pacientes tratados con tocilizumab (ver sección 4.8). Este medicamento se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de ulceración intestinal o diverticulitis. Los pacientes que presenten síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, como dolor abdominal, hemorragia y/o cambio inexplicado en los hábitos intestinales con fiebre, deben ser evaluados rápidamente para la identificación precoz de diverticulitis, que puede asociarse con perforación gastrointestinal.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo anafilaxis asociadas a tocilizumab (ver sección 4.8). Estas reacciones pueden ser más graves y potencialmente mortales en pacientes que han experimentado reacciones de hipersensibilidad durante tratamientos previos con tocilizumab, incluso si han recibido premedicación con esteroides y antihistamínicos. Si se produce una reacción anafiláctica u otra hipersensibilidad grave, el tratamiento con tocilizumab debe interrumpirse inmediatamente, iniciar un tratamiento apropiado y se debe suspender el tratamiento definitivamente.

Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática

El tratamiento con tocilizumab, especialmente cuando se administra simultáneamente con MTX, puede estar asociado a elevaciones de las transaminasas hepáticas, por tanto, debe tenerse precaución al valorar el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática, (ver sección 4.2 y 4.8).

Hepatotoxicidad

Se han notificado frecuentemente elevaciones leves y moderadas transitorias o intermitentes de las transaminasas hepáticas con el tratamiento con tocilizumab (ver sección 4.8). Se observó un aumento de la frecuencia de estas elevaciones cuando se usaron medicamentos, los cuales se conocen por producir hepatotoxicidad (p. ej., MTX) en combinación con tocilizumab. Se debe considerar realizar otras pruebas hepáticas, incluida bilirrubina, cuando este clínicamente indicado.

Se han observado casos graves de daño hepático inducido por medicamentos, incluyendo fallo hepático agudo, hepatitis e ictericia con tocilizumab (ver sección 4.8). El daño hepático grave ocurrió entre 2 semanas hasta más de 5 años después de iniciar el tratamiento. Se han notificado casos de fallo hepático que han precisado trasplante hepático. Aconseje a los pacientes que soliciten asistencia médica inmediata si experimentan signos y síntomas de daño hepático.

Se debe tener precaución al valorar el inicio del tratamiento en pacientes con elevación de las transaminasas ALT o AST > 1,5 × LSN. No se recomienda el tratamiento en pacientes con ALT o AST > 5 × LSN al inicio.

En pacientes con AR, ACG, AIJp y AIJs, se deben vigilar la ALT /AST cada 4 y 8 semanas los 6 primeros meses de tratamiento y a partir de entonces cada 12 semanas. Para las modificaciones recomendadas de la dosis basadas en los niveles de transaminasas, incluyendo discontinuación de tocilizumab ver sección 4.2. En elevaciones de ALT o AST > 3-5 × LSN, se debe interrumpir el tratamiento.

Efectos hematológicos

Se han producido descensos de los recuentos de neutrófilos y plaquetas después del tratamiento con tocilizumab 8 mg/kg en combinación con MTX (ver sección 4.8). El riesgo de neutropenia puede aumentar en pacientes que han sido previamente tratados con antagonistas del TNF.

No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con tocilizumab, si el RAN está por debajo de 2 × 10⁹/l. Debe tenerse precaución al valorar el inicio del tratamiento en pacientes con un recuento bajo de plaquetas (es decir, recuento de plaquetas por debajo de 100 x 10³/μl). No se recomienda continuar el tratamiento en pacientes que desarrollen un recuento absoluto de neutrófilos < 0,5 × 10⁹/l o un recuento de plaquetas < 50 × 10³/μl.

La neutropenia grave se puede asociar con un aumento del riesgo de infecciones graves, aunque no se ha observado una clara asociación entre el descenso de neutrófilos y la aparición de infecciones graves en los ensayos clínicos realizados con tocilizumab hasta la fecha.

En pacientes con AR y ACG el recuento de neutrófilos y plaquetas debe vigilarse de 4 a 8 semanas después del comienzo del tratamiento y posteriormente, siguiendo las recomendaciones de la práctica clínica habitual. Para las modificaciones de dosis basadas en RAN y recuento de plaquetas, ver sección 4.2.

En pacientes con AIJs y AIJp, se deben monitorizar los neutrófilos y plaquetas en el momento de la segunda administración y posteriormente de acuerdo a buena práctica clínica (ver sección 4.2).

Parámetros lipídicos

En los pacientes tratados con tocilizumab se han observado aumentos de parámetros lipídicos incluido colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL), y triglicéridos (ver sección 4.8). En la mayoría de los pacientes no hubo aumento del índice aterogénico, y el aumento del colesterol total, respondió al tratamiento con agentes hipolipemiantes.

Debe realizarse una evaluación de los parámetros lipídicos en todos los pacientes de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento. Los pacientes deben tratarse de acuerdo con las directrices clínicas locales para el manejo de la hiperlipidemia.

Trastornos neurológicos

Los médicos deben estar atentos a síntomas potencialmente indicativos de trastornos desmielinizantes centrales de nueva aparición. Actualmente, se desconocen las posibilidades de que se produzca una desmielinización central con tocilizumab.

Tumores malignos

El riesgo de tumores malignos se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos. Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de tumores malignos después de la exposición a tocilizumab. Se están realizando evaluaciones de seguridad a largo plazo.

Vacunación

No deben administrarse vacunas vivas o vivas atenuadas simultáneamente con este medicamento, porque no se ha establecido la seguridad clínica. En un ensayo, abierto, aleatorizado en pacientes adultos con AR tratados con tocilizumab y metotrexato lograron una respuesta eficaz a la vacuna neumocócica polisacárida 23 valente y a la vacuna del toxoide tetánico, que fue comparable a la respuesta observada en pacientes tratados con metotrexato sólo. Se recomienda que todos los pacientes, especialmente los pacientes pediátricos o de edad avanzada, estén al día con su vacunación de acuerdo con los actuales calendarios de vacunación antes de comenzar el tratamiento. El intervalo entre la iniciación del tratamiento y la administración de vacunas vivas, debe estar de acuerdo con las guías actuales de vacunación de agentes inmunosupresores.

Riesgo cardiovascular

Los pacientes con artritis reumatoide tienen mayor riesgo de trastornos cardiovasculares y deben tener tratamiento de sus factores de riesgo (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia) como parte de la asistencia habitual.

Combinación con agentes antagonistas del TNF

No hay experiencia en el uso de tocilizumab con antagonistas del TNF u otros tratamientos biológicos para la artritis reumatoide. No se recomienda el uso de este medicamento con otros agentes biológicos.

Pacientes con ACG

Tocilizumab en monoterapia no debe usarse en el tratamiento de recaídas agudas, ya que la eficacia en estos casos no ha sido establecida. Los glucocorticoides deben ser administrados de acuerdo con el criterio médico y las guías de práctica clínica.

Pacientes con AIJs

El síndrome de activación de macrófagos (SAM) es un trastorno grave y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con AIJs. En los ensayos clínicos con tocilizumab no se han estudiado pacientes durante un episodio de SAM activo.

Excipientes con efecto conocido

Polisorbato 80 (E 433)

Cada pluma precargada de 162 mg contiene 0,2 mg de polisorbato 80.

Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas. Los pacientes con alergia al polisorbato no deben usar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los ensayos de interacciones se han realizado sólo en adultos.

La administración simultánea de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con 10-25 mg de metotrexato una vez por semana no tuvo efecto clínicamente significativo en la exposición al MTX.

Los análisis farmacocinéticos de la población no revelaron ningún efecto en el aclaramiento de tocilizumab con MTX, AINEs o corticosteroides en pacientes con AR. En pacientes con ACG, no se observaron efectos de dosis acumuladas de corticosteroides durante la exposición a tocilizumab.

La expresión de las enzimas CYP450 hepáticas se suprime por las citocinas, como la IL-6, que estimulan la inflamación crónica. Así pues, la expresión de CYP450 puede revertirse cuando se introduce un tratamiento potente inhibidor de las citocinas, como tocilizumab.

Los ensayos in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostraron que la IL-6 produjo una reducción de la expresión de enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Tocilizumab regulariza la expresión de estas enzimas.

Una semana después de la administración de una dosis única de tocilizumab, en un ensayo realizado en pacientes con AR, los niveles de simvastatina (CYP3A4) disminuyeron en un 57 %, a niveles similares o ligeramente superiores a los observados en sujetos sanos.

Cuando se comienza o se detiene el tratamiento con tocilizumab, se debe vigilar a los pacientes que toman medicamentos que se ajustan individualmente y se metabolizan mediante CYP450, 3A4, 1A2 o 2C9 (p. ej., metilprednisolona, dexametasona, (con la posibilidad de padecer el síndrome de abstinencia de los glucocorticoides orales), atorvastatina, antagonistas del canal del calcio, teofilina, warfarina, fenprocumona, fenitoína, ciclosporina o benzodiazepinas), porque puede ser necesario un aumento de dosis para mantener el efecto terapéutico. Dada la larga semivida de eliminación (t_1/2), el efecto de tocilizumab sobre la actividad de la enzima CYP450, podría persistir durante varias semanas después de suspender el tratamiento.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Embarazo

No hay datos suficientes acerca del uso de tocilizumab en mujeres embarazadas. Un ensayo en animales ha mostrado un aumento del riesgo de aborto espontáneo/muerte embriofetal a una dosis alta (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en los seres humanos.

Avtozma no se debe utilizar durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si tocilizumab se excreta en la leche humana. La excreción de tocilizumab en leche no ha sido estudiada en animales. Se debe tomar una decisión acerca de suspender la lactancia o suspender/abstenerse del tratamiento con Avtozma teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Los datos preclínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo tratamiento con tocilizumab.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de tocilizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña, p.e. mareos (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad resultó de la exposición a tocilizumab durante los ensayos clínicos de 4.510 pacientes; la mayoría de estos pacientes estaban participando en ensayos de AR (n=4.009), mientras que el resto de la experiencia resultó de los ensayos en ACG en adultos (n=149), AIJp (n=240) y AIJs (n=112). El perfil de seguridad de tocilizumab permanece similar e indiferenciado en estas indicaciones.

Las Reacciones Adversas notificadas con más frecuencia fueron, infecciones en el tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT.

Las reacciones adversas más graves fueron infecciones graves, complicaciones de la diverticulitis, y reacciones de hipersensibilidad.

Tabla con la lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas de los ensayos clínicos y/o de la experiencia poscomercialización con tocilizumab de acuerdo a los casos espontáneos, literatura y casos de ensayos no intervencionales reportados, están listados en la Tabla 1 y se presentan según la clasificación por órgano y sistemas de MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés). La correspondiente categoría de frecuencia para cada RAM está basada de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000) o muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1. Lista de las reacciones adversas que se producen en pacientes tratados con tocilizumab.

* Incluida las elevaciones obtenidas como parte de la monitorización de rutina del laboratorio (ver texto más abajo). ¹ Ver sección 4.3

² Ver sección 4.4

³ Esta reacción adversa se identificó por vigilancia post-comercialización pero no se observó en ensayos clínicos controlados.

La categoría de frecuencia se estimó utilizando el límite superior del intervalo de confianza del 95% calculado a partir del número total de pacientes expuestos a tocilizumab en ensayos clínicos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas (Uso subcutáneo)

Pacientes con AR

La seguridad de tocilizumab subcutáneo en AR incluye un ensayo doble ciego, controlado, multicéntrico, SC-I. SC-I es un ensayo de no inferioridad, que comparó la eficacia y seguridad de 162 mg administrados una vez por semana frente a 8 mg/kg vía intravenosa en 1.262 pacientes con AR. Todos los pacientes recibieron previamente FAMEs no biológicos. La seguridad e inmunogenicidad observada por la administración de tocilizumab subcutáneo, estuvo en línea con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab intravenoso y no se observaron reacciones adversas nuevas o inesperadas (ver Tabla 1). Se observó una mayor frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección en el grupo subcutáneo comparado con la inyección subcutánea con placebo del grupo intravenoso.

Reacciones en el lugar de la inyección

Durante el periodo controlado de 6 meses, en SC-I, la frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección, fue de 10, 1 % (64/631) para tocilizumab subcutáneo y de 2,4 % (15/631) para el placebo subcutáneo (del grupo de tocilizumab intravenoso) con inyecciones semanales. Estas reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematomas) fueron de intensidad leve a moderada en cuanto a gravedad. La mayoría fue resuelta sin ningún tratamiento y no se necesitó interrumpir el tratamiento.

Neutrófilos

Durante 6 meses del Ensayo clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, se produjeron descensos en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 10⁹/l en el 2,9 % de los pacientes en la dosis subcutánea semanal.

No hubo relación clara entre el descenso de neutrófilos por debajo de 1 × 10⁹/l y la aparición de infecciones graves.

Plaquetas

Durante 6 meses del Ensayo clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, ninguno de los pacientes tratados con la dosis subcutánea semanal tuvieron un descenso en el recuento de plaquetas ≤50 × 10³/μl.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Durante 6 meses del Ensayo clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, ocurrieron elevaciones en ALT o AST ≥3 × LSN en el 6,5 % y el 1,4 % de los pacientes, respectivamente en la dosis subcutánea semanal.

Parámetros lipídicos

Durante 6 meses del Ensayo clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, el 19 % de los pacientes experimentaron elevaciones sostenidas en el colesterol total > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), de estos el 9 % experimentó aumentos sostenidos en LDL a ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) en la dosis subcutánea semanal.

Pacientes con AIJs

El perfil de seguridad de tocilizumab subcutáneo se evaluó en 51 pacientes pediátricos (de 1 año a 17 años de edad) con AIJs. En general, las reacciones adversas en pacientes con AIJs fueron similares en tipo a las observadas en pacientes con RA (ver sección 4.8).

Infecciones

La tasa de infección en pacientes con AIJs tratados con tocilizumab subcutáneo fue comparable con la tasa de infección en pacientes con AIJs tratados con tocilizumab intravenoso IV.

Reacciones en el lugar de la inyección (RLI)

En el ensayo subcutáneo (WA28118), un total de 41,2% (21/51) de los pacientes con AIJs experimentaron RLI con tocilizumab subcutáneo. Las RLI más frequentes fueron eritema, prurito, dolor e hinchazón en el lugar de la inyección. La mayoría de las RLI notificadas fueron de Grado 1 y ninguna RLI notificada fue grave ni requirió la retirada del tratamiento o la interrupción de la dosis.

Anomalías en los valores de laboratorio

En el ensayo subcutáneo (WA28118) abierto, de 52 semanas, se produjo una disminución del recuento de neutrófilos inferior a 1 × 10⁹/lL en el 23,5% de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo. Se produjo un descenso del recuento de plaquetas por debajo de 100 × 10³/μlL en el 2% de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo. Se produjo una elevación la ALT o la AST de ≥3 × LSN en un 9,8% y un 4,0% de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo, respectivamente.

Parámetros lipídicos

En el ensayo subcutáneo (WA28118) abierto, de 52 semanas, el 23,4% y el 35,4% de los pacientes experimentaron una elevación posbasal de su valor de colesterol LDL a ≥ 130 mg/dl y un valor de colesterol total de ≥ 200 mg/dl, respectivamente, en cualquier momento del ensayo.

Pacientes con AIJp

El perfil de seguridad de tocilizumab subcutáneo se evaluó también en 52 pacientes pediátricos con AIJp. En la población expuesta a tocilizumab total con AIJp, el total de pacientes que recibieron tocilizumab intravenoso fue de 184,4 pacientes año y de 50,4 pacientes año en los pacientes que recibieron tocilizumab subcutáneo. En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con AIJp fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab, con excepción de las RLI (ver Tabla 1). Tras las inyecciones con tocilizumab subcutáneo, una mayor proporción de pacientes con AIJp experimentaron RLI en comparación con los pacientes adultos con AR.

Infecciones

En el ensayo con tocilizumab subcutáneo, la tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con tocilizumab subcutáneo fue comparable con la tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con tocilizumab intravenoso.

Reacciones en el lugar de la inyección

Un total de 28,8% (15/52) de los pacientes con AIJp experimentaron RLI con tocilizumab subcutáneo. Estas RLI ocurrieron en un 44% de los pacientes con peso ≥30 kg en comparación con un 14,8% en pacientes con peso por debajo de los 30 kg. Las RLI más frecuentes fueron eritema, hinchazón, hematoma, dolor y prurito en el lugar de la inyección. Todas las RLI notificadas no fueron eventos graves, Grado 1, y ninguna de las RLI requirió la retirada del tratamiento o la interrupción de la dosis.

Anomalías en los valores de laboratorio

Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, se observó una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 10⁹/l en el 15,4% de los pacientes tratados con subcutáneo. Se observó una elevación en ALT o AST ≥3 × LSN en el 9,6% y en el 3,8% de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo, respectivamente. Ningún paciente tratado con tocilizumab subcutáneo experimentó una disminución en el recuento de plaquetas ≤50 × 10³/μl.

Parámetros lipídicos

En el ensayo de subcutáneo, el 14,3% y el 12,8% de los pacientes experimentaron una elevación posbasal de su valor de colesterol LDL a ≥ 130 mg/dl y un valor de colesterol total de ≥ 200 mg/dl, respectivamente, en cualquier momento del ensayo.

Pacientes con ACG

En un ensayo fase III (WA28119) se estudió la seguridad de tocilizumab por vía subcutánea en 251 pacientes con ACG. De toda la población expuesta a tocilizumab el total de pacientes expuestos la duración total en pacientes-año fue de 138,5 pacientes durante los 12 meses del periodo del ensayo doble ciego, controlado con placebo. El perfil de seguridad global observado en los grupos de tratamiento fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab (ver Tabla 1).

Infecciones

La tasa de casos de infección/infección grave fue similar entre el grupo semanal de tocilizumab (200,2/9,7 casos por cada 100 pacientes-año) frente a los grupos de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona (156,0/4,2 casos por cada 100 pacientes-año) y placebo más 52 semanas de reducción gradual (210,2/12,5 casos por cada 100 pacientes-año).

Reacciones en el lugar de inyección

En el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal, un total del 6 % (6/100) de los pacientes notificaron reacciones adversas en el lugar de la inyección subcutánea. No se notificaron reacciones adversas graves en el lugar de inyección o que requirieran la suspensión del tratamiento.

Neutrófilos

En el ensayo clínico controlado de 12 meses de tocilizumab durante la monitorización de rutina, ocurrió un descenso en el recuento de neutrófilos por debajo de 1× 10⁹/l en el 4 % de los pacientes del grupo de una dosis semanal de tocilizumab por vía subcutánea. Esto no se observó en ninguno de los grupos de placebo con la disminución progresiva de prednisona.

Plaquetas

Durante la monitorización rutinaria en el ensayo clínico controlado de 12 meses de tocilizumab, un paciente (1 %, 1/100) del grupo de tocilizumab subcutáneo semanal, tuvo un único acontecimiento transitorio de disminución en el recuento de plaquetas a <100 × 10³/μl sin eventos hemorrágicos asociados. No se observó una disminución del recuento de plaquetas por debajo de 100 × 10³/μl en ninguno de los grupos de placebo más disminución progresiva de prednisona.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Durante la monitorización rutinaria en el ensayo clínico controlado de 12 meses de tocilizumab, se observaron elevaciones en ALT ≥ 3 × LSN en el 3 % de los pacientes del grupo de tocilizumab subcutáneo semanal comparado con el 2 % en el grupo placebo más disminución progresiva de prednisona durante 52 semanas y ninguno en el grupo placebo con la disminución progresiva de prednisona durante 26 semanas. En el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal se produjo una elevación en AST > 3 LSN en el 1 % de los pacientes, comparado con los grupos placebo más disminución progresiva de prednisona en los que no se produjo ningún evento.

Parámetros lipídicos

Durante la monitorización rutinaria en el ensayo clínico controlado de 12 meses de tocilizumab el 34% de los pacientes experimentaron elevaciones prolongadas en el colesterol total > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), con un 15 % que experimentó una elevación prolongada de LDL a ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) en el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas (vía intravenosa)

Pacientes con AR

La seguridad de tocilizumab fue estudiada en 5 ensayos fase III, doble ciego controlados y sus fases de extensión (ver sección 5.1).

La población control total incluye a todos los pacientes de las fases de doble ciego de cada ensayo principal desde la randomización hasta el primer cambio en la pauta de tratamiento o hasta alcanzar los 2 años. El periodo controlado en 4 de los ensayos fue de 6 meses y en un ensayo fue de hasta 2 años. En los ensayos doble ciego controlados, 774 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 4 mg/kg en combinación con MTX, 1.870 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg en combinación con MTX / otros FAMEs y 288 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg en monoterapia.

La población expuesta total incluye a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tocilizumab bien en el periodo doble ciego controlado o en la fase abierta de los ensayos de extensión. De los 4.009 pacientes expuestos, 3.577 recibieron tratamiento durante al menos 6 meses, 3.296 durante al menos 1 año, 2.806 recibieron tratamiento durante al menos 2 años y 1.222 durante 3 años.

Infecciones

En los ensayos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, fue de 127 acontecimientos por 100 pacientes-años comparada con 112 acontecimientos por 100 pacientes-años en el grupo de placebo más FAMEs. En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones con tocilizumab fue de 108 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición.

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones graves comunicadas con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, fue de 5,3 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición comparada con 3,9 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de placebo más FAMEs. En el ensayo de monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de tocilizumab y 1,5 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de MTX.

En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones graves (bacterianas, víricas y fúngicas) fue de 4,7 acontecimientos por 100 pacientes-años. Entre las infecciones graves notificadas, algunas mortales, se incluyeron tuberculosis activa, que se puede presentar con enfermedad intrapulmonar o extrapulmonar, infecciones pulmonares invasivas, incluidas candidiasis, aspergilosis, coccidiodomicosis y neumocistis jirovecii, neumonía, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana.

Se han notificado casos de infecciones oportunistas.

Enfermedad pulmonar intersticial

El deterioro de la función pulmonar puede aumentar el riesgo de desarrollo de infecciones. Durante la comercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis, y fibrosis pulmonar), alguno de los cuales fue mortal.

Perforación gastrointestinal

Durante 6 meses de ensayos clínicos controlados, la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue de 0,26 acontecimientos por 100 pacientes-años en tratamiento con tocilizumab. En la población expuesta a largo plazo la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue 0,28 acontecimientos por 100 pacientes-años. Las notificaciones de perforación grastrointestinal con el tratamiento fueron comunicadas inicialmente como complicaciones de la diverticulitis, tales como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En los ensayos controlados de 6 meses se notificaron acontecimientos adversos asociados a perfusión (acontecimientos seleccionados que se producen durante o dentro de las 24 horas después de la perfusión) el 6,9 % de los pacientes en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs y el 5,1 % de los pacientes del grupo placebo más FAMEs. Los acontecimientos notificados durante la perfusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los acontecimientos notificados en el plazo de 24 horas desde la terminación de una perfusión fueron cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no fueron limitantes para el tratamiento.

La tasa de reacciones anafilácticas (que se produjeron en un total de 8/4.009 pacientes, 0,2 %) fue varias veces más elevada con la dosis de 4 mg/kg que con la de 8 mg/kg. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas a tocilizumab y que precisaron suspensión del tratamiento en un total de 56 de 4.009 pacientes (1,4 %) tratados durante los ensayos clínicos controlados y abiertos. Estas reacciones se observaron generalmente de la segunda a la quinta perfusión de tocilizumab (ver sección 4.4). Se ha notificado una reacción de anafilaxia mortal durante el tratamiento con tocilizumab intravenoso después de la autorización de comercialización (ver sección 4.4).

Neutrófilos

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se produjeron descensos de los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 × 10⁹/l en el 3,4 % de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, en comparación con < 0,1 % de los pacientes con placebo más FAMEs. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollaron RAN < 1 × 10⁹/l lo hicieron en el plazo de 8 semanas después de comenzar el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 10⁹/l en el 0,3 % de los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs. Se han notificado casos de infecciones con neutropenia.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de neutrófilos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

Plaquetas

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, se produjeron descensos de los recuentos de plaquetas por debajo de 100 × 10³/μl en el 1,7 % de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, en comparación con < 1 % de los pacientes con placebo más FAMEs. Estos descensos se produjeron sin episodios hemorrágicos asociados.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de plaquetas continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

Se han notificado casos muy poco frecuentes de pancitopenia durante la comercialización.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Durante los ensayos clínicos controlados de 6 meses, se observaron elevaciones transitorias de ALT/AST > 3 × LSN en el 2,1 % de los pacientes con tocilizumab 8 mg/kg en comparación con el 4,9 % de los pacientes con MTX y en el 6,5 % de los pacientes que recibieron 8 mg/kg de tocilizumab más FAMEs en comparación con el 1,5 % de los pacientes con placebo más FAMEs.

La adición de medicamentos potencialmente hepatotóxicos (p. ej., MTX) a la monoterapia con tocilizumab produjo aumento de la frecuencia de estas elevaciones. Se observaron elevaciones de ALT/AST > 5 × LSN en el 0,7 % de los pacientes en monoterapia con tocilizumab y en el 1,4 % de los pacientes con tocilizumab más FAMEs, la mayoría de los cuales abandonaron de forma permanente el tratamiento con tocilizumab. Durante un periodo controlado doble ciego la incidencia de niveles de bilirrubina indirecta por encima del límite superior normal, obtenidos como un parámetro de rutina de laboratorio, es de 6,2 % en pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs. Un total de 5,8 % de pacientes sufrieron una elevación de los niveles de bilirrubina indirecta de > 1 a 2 × LSN y 0,4 % tuvieron una elevación de > 2 × LSN.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en ALT/AST continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

Parámetros lipídicos

Durante 6 meses de ensayos clínicos controlados se han notificado de forma frecuente incrementos en los parámetros lipídicos, tales como: colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL, y/o colesterol HDL. Se observó, con monitorización de rutina, en el laboratorio, que aproximadamente el 24 % de los pacientes que recibieron tocilizumab en los ensayos clínicos experimentaron una elevación sostenida del colesterol total ≥ 6,2 mmol/l y un 15 % experimentaron un aumento sostenido de los valores de LDL ≥ 4,1 mmol/l. Las elevaciones en los parámetros lipídicos respondieron al tratamiento con agentes hipolipidemiantes.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en los parámetros lipídicos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

Reacciones cutáneas

Se han notificado raramente casos de Síndrome de Stevens-Johnson ocurridos tras la comercialización.

Inmunogenicidad

Durante el tratamiento con tocilizumab se pueden desarrollar anticuerpos anti-tocilizumab. Se puede observar una correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los efectos adversos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Hay pocos datos disponibles acerca de la sobredosis con tocilizumab. Se notificó un caso de sobredosis accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40 mg/kg administrada por vía intravenosa. No se observaron reacciones adversas.

No se observaron reacciones adversas graves en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de hasta 28 mg/kg, aunque se observó neutropenia limitante de la dosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunosupresor, inhibidores de la interleucina; Código ATC: L04AC07.

Avtozma es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

Mecanismo de acción

Tocilizumab se une específicamente a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas (IL-6Rs e IL-6Rm). Se ha demostrado que tocilizumab inhibe la señalización mediada por IL-6Rs e IL-6Rm. La IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotrópica producida por diversos tipos celulares incluidas células T y B, los monocitos y los fibroblastos. La IL-6 participa en diversos procesos fisiológicos como la activación de los linfocitos T, la inducción de secreción de inmunoglobulina, la inducción de síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y la estimulación de la hemopoyesis. Se ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades como enfermedades inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.

Efectos farmacodinámicos

En ensayos clínicos de AR con tocilizumab, se observaron reducciones rápidas de la proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG), el amiloide A sérico (AAS) y el fibrinógeno. De forma coherente con el efecto sobre los reactantes de la fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció a reducción del recuento de plaquetas dentro del rango normal. Se observaron aumentos de los niveles de hemoglobina, debidos a la reducción por tocilizumab de los efectos impulsados por la IL-6 sobre la producción de hepcidina para aumentar la disponibilidad del hierro. En pacientes tratados con tocilizumab, se observaron disminuciones de los niveles de PCR dentro de los valores normales desde la segunda semana y las reducciones se mantuvieron mientras se mantenía el tratamiento.

En el ensayo clínico de ACG WA28119, se observaron disminuciones rápidas similares en PCR y VSG junto con ligeros incrementos en la concentración media de hemoglobina corpuscular. En voluntarios sanos a los que se administró tocilizumab a dosis de 2 a 28 mg/kg por vía intravenosa y 81 a 162 mg vía subcutánea, el recuento absoluto de neutrófilos disminuyó a su nivel más bajo transcurridos de 2 a 5 días tras la administración. Posteriormente, los niveles de neutrófilos se recuperaron hasta el valor basal de una manera dependiente de la dosis. Los pacientes con AR y ACG han mostrado un descenso comparable a los voluntarios sanos, en el recuento absoluto de neutrófilos tras la administración con tocilizumab (ver sección 4.8).

Uso subcutáneo

Pacientes con AR

Eficacia clínica

Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab administrado vía subcutánea para aliviar los signos y síntomas de la artritis reumatoide y la respuesta radiográfica, en dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados, multicéntricos. Para el ensayo I (SC-I), los pacientes tenían que ser >18 años de edad con artritis reumatoide activa de moderada a grave, diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR), tenían al menos 4 articulaciones doloridas y 4 inflamadas al inicio del ensayo. Todos los pacientes recibieron anteriormente FAMEs no biológicos. Para el ensayo II (SC-II), los pacientes tenían que ser >18 años de edad con artritis reumatoide activa de moderada a grave, diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR), tenían al menos 8 articulaciones doloridas y 6 inflamadas al inicio del ensayo.

El cambio de 8 mg/kg vía intravenosa una vez cada 4 semanas a 162 mg vía subcutánea una vez por semana alterará la exposición en el paciente. La medida varía con el peso corporal del paciente (aumentado en los pacientes de bajo peso corporal y disminuyendo en pacientes con alto peso corporal) pero el resultado clínico es consistente con el observado en pacientes tratados con tocilizumab por vía intravenosa.

Respuesta clínica

El ensayo SC-I evalúa a pacientes con artritis reumatoide activa de modera a grave que tuvieron una respuesta clínica inadecuada a las terapias reumatológicas existentes, incluyendo uno o más FAMEs donde aproximadamente el 20 % tuvieron una historia de respuesta inadecuada a al menos un inhibidor del TNF. En SC-I, 1.262 pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 162 mg de tocilizumab subcutáneo una vez por semana u 8 mg/kg de tocilizumab intravenoso cada cuatro semanas en combinación con FAMEs no biológicos. La variable principal en el ensayo fue la diferencia en la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta ACR20 a la semana 24. Los resultados del ensayo SC-I se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Respuestas ACR en el ensayo SC-I (% pacientes) a la semana 24

FAMEs = fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad

TCZ = tocilizumab

IV = intravenoso

SC= subcutáneo

a = población por protocolo

Los pacientes en el ensayo SC-I tenían un nivel medio de actividad de la enfermedad (DAS28) al inicio del ensayo de 6,6 y 6,7 en los grupos subcutáneo e intravenoso, respectivamente. A la semana 24, se observó una reducción significativa en el DAS28 desde el inicio (mejoría media) de 3,5 en ambos grupos de tratamiento, y una proporción comparable de pacientes consiguieron remisión clínica del DAS28 (DAS28 < 2,6) en el grupo subcutáneo (38,4 %) e intravenoso (36,9 %).

Respuesta radiográfica

La respuesta radiográfica de la administración subcutánea de tocilizumab fue evaluada en un ensayo doble ciego, controlado, multicéntrico en pacientes con AR activa (SC-II). El ensayo SC-II evalúa a los pacientes con AR de moderada a grave que tenían una respuesta clínica inadecuada a los tratamientos reumatológicos existentes, incluyendo uno o más FAMEs donde aproximadamente el 20 % tuvieron una respuesta inadecuada a al menos un inhibidor del TNF. Los pacientes tenían que ser >18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) tenían al menos 8 articulaciones doloridas y 6 inflamadas al inicio del ensayo. En SC-II, 656 pacientes fueron aleatorizados 2:1 a 162 mg de tocilizumab subcutáneo cada dos semanas o placebo, en combinación con FAMEs no biológicos.

En el ensayo SC-II, se midió la inhibición del daño estructural radiográficamente en las articulaciones y fue expresado como el cambio respecto al estado basal en la escala TSS (escala Sharp total) modificada por van der Heijde. En la semana 24, se mostró una inhibición del daño estructural, con una progresión radiográfica significativamente menor en pacientes que recibían tocilizumab subcutáneo comparado con placebo (mTSS medio de 0,62 frente a1,23; p=0,0149 (van Elteren). Estos resultados están en línea con los observados en pacientes tratados con tocilizumab intravenoso.

En el ensayo SC-II en la semana 24 en pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo cada dos semanas frente a placebo, se obtuvieron unos resultados de ACR20 60,9 %, ACR50 39,8 %, ACR70 19,7 % en el grupo de tocilizumab y ACR20 31,5 %, ACR50 12,3 % y ACR70 5,0 % en el grupo de placebo. La media del DAS28 al inicio del ensayo era de 6,7 en tocilizumab subcutáneo y 6,6 en el placebo. En la semana 24 hubo una reducción significativa del DAS28 de 3,1 en tocilizumab subcutáneo y de 1,7 en placebo, se observaron valores de DAS28 menores de 2,6 en el 32 % de los pacientes con tocilizumab en el grupo subcutáneo y en el 4 % en el grupo placebo.

Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida

En el ensayo SC-I, la disminución media en HAQ-DI desde el inicio a la semana 24 fue 0,6 tanto en el grupo de tocilizumab subcutáneo como en grupo de tocilizumab intravenoso. La proporción de pacientes que consiguieron una mejoría clínicamente relevante en HAQ-DI a la semana 24 (cambio desde el inicio de ≥ 0,3 unidades) fue también comparable en ambos grupos, 65,2 % en el subcutáneo frente a 67,4 % en el intravenoso, con una diferencia ponderada en proporciones de -2,3 % (95 % IC-8,1; 3,4). Para SF 36, el cambio medio desde el inicio hasta la semana 24 en el valor del componente mental fue de 6,22 para el grupo subcutáneo y de 6,54 para el grupo intravenoso, y para el valor del componente físico fue también similar en ambos grupos 9,49 para el grupo subcutáneo y 9,65 para el grupo intravenoso.

En el ensayo SC-II, el descenso medio en HAQ-DI desde el inicio hasta la semana 24, fue significativamente mayor en pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo cada dos semanas (0,4) frente a placebo (0,3). La proporción de pacientes que consiguieron mejorías en HAQ-DI clínicamente significativas en la semana 24 (cambios desde el inicio ≥ 0,3 unidades) fue mayor en tratamiento subcutáneo cada dos semanas (58 %) frente a placebo (46,8 %). SF-36 (cambio medio en los valores del componente mental y físico) fue significativamente mayor en el grupo de tocilizumab subcutáneo (6,5 y 5,3) frente a placebo (3,8 y 2,9).

Uso subcutáneo

Pacientes con AIJs

Eficacia clínica

Se realizó un ensayo (WA28118) farmacocinético/farmacodinámico y de seguridad de 52 semanas, abierto, multicéntrico en pacientes pediátricos con AIJs, de 1 a 17 años de edad, para determinar la dosis subcutánea de tocilizumab adecuada que lograra unos perfiles

farmacocinéticos/farmacodinámicos y de seguridad comparables a la administración por vía intravenosa.

Los pacientes elegibles recibieron tocilizumab dosificado según el peso corporal, en pacientes que pesan ≥30 kg (n= 26) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada semana (QW) y en pacientes que pesan menos de 30 kg (n= 25) se les administró una dosis de 162 mg de ≥ cada 10 días (Q10D;n=8) o cada 2 semanas (Q2W) durante 52 semanas. De estos 51 pacientes, 26 (51%) no habían recibido tratamiento previo y 25 (49%) habían recibido tocilizumab intravenoso y se cambiaron a tocilizumab subcutáneo al inicio del ensayo.

Los resultados exploratorios de eficacia demostraron que tocilizumab subcutáneo mejoró todos los parámetros exploratorios de eficacia, incluyendo la Puntuación de Actividad de la Enfermedad de Artritis Juvenil (JADAS) -71, para pacientes que no habían recibido tratamiento previo con tocilizumab y se mantuvo todos los parámetros exploratorios de eficacia a lo largo de todo el estudio para pacientes que cambiaron de intravenoso al tratamiento con subcutáneo en ambos grupos de peso corporal (por debajo de 30 kg y ≥30 kg).

Uso subcutáneo

Pacientes con AIJp

Eficacia clínica

Se realizó un ensayo farmacocinético-farmacodinámico y de seguridad de 52 semanas, abierto, multicéntrico en pacientes pediátricos con AIJp, de 1 a 17 años de edad, para determinar la dosis subcutánea de tocilizumab adecuada que lograra unos perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos y de seguridad comparables a la administración por vía intravenosa.

Los pacientes elegibles recibieron tocilizumab dosificado según el peso corporal, en pacientes que pesaban ≥30 kg (n= 25) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada 2 semanas (Q2W) y en pacientes que pesaban menos de 30 kg (n= 27) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada 3 semanas (Q3W) durante 52 semanas. De estos 52 pacientes, 37 (71%) no habían recibido tratamiento previo y 15 (29%) habían recibido tratamiento intravenoso y se cambiaron a subcutáneo al inicio del estudio.

Los regímenes de tocilizumab subcutáneo de 162 mg Q3W para pacientes que pesen menos de 30 kg y 162 mg Q2W para pacientes que pesen ≥ 30 kg, respectivamente, proporcionan una exposición farmacocinética y unas respuestas farmacodinámicas para respaldar los resultados de eficacia y seguridad similares a los obtenidos con los regímenes aprobados de tocilizumab intravenoso en pacientes con AIJp.

Los resultados exploratorios de eficacia demostraron que tocilizumab subcutáneo mejoró la mediana de la Puntuación de Actividad de la Enfermedad de Artritis Juvenil (JADAS) -71 para los pacientes que no habían recibido tratamiento previo y la mediana JADAS-71 se mantuvo a lo largo de todo el ensayo en los pacientes que pasaron del tratamiento IV al tratamiento con subcutáneo en ambos grupos de peso corporal (por debajo de 30 kg y ≥30 kg).

Uso subcutáneo

Pacientes con ACG

Eficacia clínica

El ensayo de superioridad WA28119, fase III, fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de tocilizumab en pacientes con ACG.

Se incluyeron en el ensayo doscientos cincuenta y uno (251) pacientes con ACG de nueva aparición o recurrente y fueron asignados a uno de los cuatro grupos de tratamiento. El ensayo constó de un periodo de enmascaramiento de 52 semanas (Parte 1), seguido de una extensión abierta de 104 semanas (Parte 2). El objetivo de la Parte 2 fue describir la seguridad a largo plazo y el mantenimiento de la eficacia después de 52 semanas de tratamiento con tocilizumab, estudiar la tasa de recaída y los requisitos para el tratamiento con tocilizumab más allá de las 52 semanas, así como conocer el posible efecto a largo plazo de la reducción gradual de esteroides en el tratamiento con este medicamento.

Se compararon dos dosis subcutáneas de tocilizumab (dosis de 162 mg semanal y dosis de 162 mg cada dos semanas) con dos grupos aleatorizados controlados con placebo 2: 1: 1: 1.

Todos los pacientes recibieron un tratamiento de base con glucocorticoides (prednisona). Cada uno de los grupos tratados con tocilizumab y uno de los grupos tratados con placebo siguieron una pauta posológica preespecificada de reducción gradual de prednisona durante 26 semanas, mientras que el segundo grupo de pacientes tratados con placebo siguió una pauta posológica preespecificada de reducción gradual de prednisona durante 52 semanas, diseñado para estar más de acuerdo con la práctica estándar.

La duración del tratamiento con glucocorticoides durante el cribado y antes del inicio de la administración del tratamiento con tocilizumab (o placebo), fue similar en los 4 grupos de tratamiento (ver Tabla 3).

Tabla 3. Duración del tratamiento con corticosteroides durante la visita de selección en el ensayo

WA28119

SC = subcutáneo

Se alcanzó el objetivo de eficacia primario del ensayo, evaluado por la proporción de pacientes que lograron la remisión sostenida libre de esteroides en la semana 52, comparando el grupo de pacientes tratados con tocilizumab más 26 semanas de reducción gradual de prednisona con el grupo de pacientes tratados con placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona (ver Tabla 4).

Se alcanzó el objetivo de eficacia secundario del ensayo, también basado en la proporción de pacientes que lograron la remisión sostenida en la semana 52, comparando tocilizumab más 26 semanas de reducción gradual de prednisona con placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona, (ver Tabla 4).

Se observó un efecto estadísticamente significativo superior a favor de tocilizumab sobre placebo en el logro de la remisión sostenida libre de esteroides en la semana 52 en el grupo de tocilizumab más 26 semanas de reducción gradual de prednisona comparado con los grupos de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona, y con placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona.

El porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión sostenida en la semana 52, se muestran en la Tabla 4.

Variables secundarias

La evaluación del tiempo hasta el primer brote de ACG mostró un riesgo significativamente menor de brote para el grupo semanal de tocilizumab subcutáneo en comparación con los grupos de placebo más 26 semanas y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona; y para el grupo de tocilizumab subcutáneo cada dos semanas comparado con placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona (cuando se comparó con un nivel de significación de 0,01). La dosis semanal subcutánea de tocilizumab también mostró una disminución clínicamente significativa en el riesgo de brote comparado con placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona en pacientes que entraron en el ensayo con ACG recurrente, así como aquellos con enfermedad de inicio reciente (ver Tabla 4).

Dosis acumulada de glucocorticoides

La dosis acumulada de prednisona en la semana 52 fue significativamente menor en los dos grupos de dosis de tocilizumab en comparación con los dos grupos de placebo (ver Tabla 4). En un análisis separado de los pacientes que recibieron tratamiento de rescate con prednisona para tratar el brote de ACG durante las primeras 52 semanas, la dosis acumulativa de prednisona varió mucho. Las dosis medias de rescate para los pacientes de los grupos de administración de tocilizumab semanal y cada dos semanas fueron 3.129,75 mg y 3.847 mg, respectivamente. Ambas considerablemente más bajas que en el grupo de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona y el grupo de placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona, 4.023,5 mg y 5.389,5 mg, respectivamente.

Tabla 4. Resultados de eficacia del ensayo WA28119

* p<0,0001

** p<0,005 (umbral de significación para las pruebas de superioridad de la variable principal y de la variable secundaria principal)

***valor p descriptivo <0,005

****Brote: recurrencia de los signos o síntomas de la ACG y/o VSG ≥30 mm/h. Aumento de la dosis de prednisona requerida.

Remisión: ausencia de brote y normalización del PCR

Remisión sostenida: remisión de la semana 12 a la semana 52. Los pacientes deben adherirse al protocolo establecido para la reducción gradual de prednisona

¹ análisis del tiempo (en días) entre la remisión clínica y el primer brote de la enfermedad

² los valores de p se determinan utilizando el análisis de Van Elteren para datos no paramétricos ^§ no se ha realizado análisis estadístico

N/A= No aplica

HR = Hazard Ratio

IC = Intervalo de Confianza

SC = subcutáneo

Resultados de calidad de vida

En el ensayo WA28119, los resultados de SF-36 se separaron en el resumen de las puntuaciones del componente físico y mental (PCS y MCS, respectivamente). El cambio medio de la PCS desde el inicio hasta la semana 52 fue mayor (mostrando más mejoría) en los grupos semanal y cada dos semanas de administración de tocilizumab [4,10; 2,76; respectivamente] que en los dos grupos de administración de placebo [placebo más 26 semanas; -0,28, placebo más 52 semanas; -1,49], a pesar de que la sola comparación entre tocilizumab semanal más 26 semanas de reducción gradual de prednisona y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona (5,59; IC 99 %: 8,6; 10,32) ya mostraron una diferencia estadísticamente significativa (p=0,0024). Para MCS, el cambio medio desde el inicio a la semana 52 en los grupos semanal y cada dos semanas de administración de tocilizumab [7,28; 6,12; respectivamente] fueron mayores que el grupo de placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona [2,84] (aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas [p=0,0252 para el grupo semanal, p=0,1468 para el grupo cada dos semanas) y fue similar para el grupo de administración de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona [6,67].

La Evaluación Global del Paciente de la actividad de la enfermedad se evaluó en una Escala Analógica Visual de 0-100 mm (EAV). El cambio medio en la EAV global del paciente desde el inicio a la semana 52 fue menor (mostrando mayor mejoría) en los grupos semanal y cada dos semanas de tocilizumab [-19,0; -25,3; respectivamente] que en los dos grupos de placebo [placebo más 26 semanas -3,4 ; placebo más 52 semanas -7,2], aunque solo el grupo de administración de tocilizumab cada dos semanas más 26 semanas de reducción gradual de prednisona mostró una diferencia estadísticamente significativa en comparación con placebo [placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona p=0,0059, y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona p=0,0081].

Se calcularon las puntuaciones del cambio FACIT-Fatiga desde el inicio hasta la semana 52 para todos los grupos. La media [DE] de las puntuaciones del cambio fueron las siguientes: tocilizumab semanal más 26 semanas 5,61 [10,115], tocilizumab cada dos semanas más 26 semanas 1,81 [8,836], placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 0,26 [10,702] y placebo más 52 semanas -1,63 [6,753].

El cambio en las puntuaciones de EQ-5D desde el inicio hasta la semana 52 fueron: tocilizumab semanal más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 0,10 [0,198], tocilizumab cada dos semanas más 26 semanas 0,05 [0,215], placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 0,07 [0,293] y placebo más 52 semanas -0,02 [0,159].

Las puntuaciones más altas indican mejoría tanto en FACIT-Fatiga como en EQ5D.

Vía intravenosa

Pacientes con AR

Eficacia clínica

Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab para aliviar los signos y síntomas de AR en cinco ensayos aleatorizados, doble ciego, multicéntricos. Los ensayos I-V incluyeron a pacientes ≥ 18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) y que tenían al menos ocho articulaciones doloridas y seis inflamadas al inicio.

En el ensayo I, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas como monoterapia. En los ensayos II, III y V, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas en combinación con MTX frente a placebo y MTX. En el ensayo IV, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada 4 semanas en combinación con otros FAMEs frente a placebo y otros FAMEs. La variable principal de los cinco ensayos fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20 la semana 24.

En el ensayo I se evaluaron 673 pacientes que no habían sido tratados con MTX en los seis meses previos a la aleatorización y que no habían suspendido el tratamiento previo con MTX como consecuencia de efectos tóxicos clínicamente importantes o falta de respuesta. La mayoría (67 %) de los pacientes no habían recibido nunca MTX. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab cada cuatro semanas como monoterapia. El grupo de comparación recibió MTX semanal (dosis ajustada desde 7,5 mg a un máximo de 20 mg por semana durante un período de ocho semanas).

En el ensayo II, un ensayo de dos años con análisis planificados en las semanas 24, 52 y 104, se evaluaron 1.196 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas como tratamiento bajo enmascaramiento durante 52 semanas en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales). Después de 52 semanas todos los pacientes pudieron recibir tratamiento abierto con tocilizumab 8 mg/kg. De los pacientes que completaron el ensayo, el 86 % de los que inicialmente fueron asignados al grupo placebo + MTX recibieron tratamiento abierto con tocilizumab 8 mg/kg en el segundo año. La variable principal en la semana 24 fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20. En la semana 52 y 104, las variables co-principales fueron la prevención del daño articular y la mejora de la función física.

En el ensayo III se evaluaron 623 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales).

En el ensayo IV se evaluaron 1.220 pacientes con una respuesta inadecuada a un tratamiento reumatológico instaurado, con uno o más FAMEs. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con FAMEs estables.

En el ensayo V se evaluaron 499 pacientes con una respuesta clínica inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos antagonistas TNF. El tratamiento con antagonistas TNF se suspendió antes de la aleatorización. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales).

Respuesta clínica

En todos los ensayos, los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg tuvieron unas tasas de respuesta en ACR 20, 50 y 70 significativamente mayores a los 6 meses que los controles (ver Tabla 5). En el ensayo I, se demostró la superioridad de tocilizumab 8 mg/kg frente al comparador activo MTX.

El efecto del tratamiento fue similar en los pacientes independientemente de cuestiones como factor reumatoide, edad, sexo, raza, número de tratamientos previos o estado de la enfermedad. El tiempo hasta al inicio de la acción fue rápido (ya a la semana 2) y la magnitud de la respuesta siguió mejorando con la duración del tratamiento. Se han observado respuestas duraderas continuadas durante más de 3 años en los ensayos de extensión abiertos I-V.

En pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg, se observaron mejorías significativas en todos los componentes individuales de la respuesta ACR, incluidos: recuentos de articulaciones doloridas e inflamadas; evaluación global por los pacientes y los médicos; puntuaciones del índice de discapacidad; evaluación del dolor y PCR en comparación con los pacientes que recibieron placebo más MTX u otros FAMEs en todos los ensayos.

Los pacientes de los ensayos I-V tenían un nivel medio de actividad de la enfermedad DAS28 6,5- 6,8 al inicio. Se observó una reducción significativa (mejoría media), del nivel inicial DAS28 3,1- 3,4 en los pacientes tratados con tocilizumab frente a los pacientes control (1,3-2,1). La proporción de pacientes que alcanzaron una remisión clínica DAS28 (DAS28< 2,6), fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron tocilizumab (28 - 34 %) comparado con los pacientes del control (1 - 12 %) a las 24 semanas,. En el ensayo II, un 65 % de los pacientes alcanzaron un DAS28< de 2,6 a la semana 104, comparado con un 48 % que lo alcanzó a la semana 52 y un 33 % que lo alcanzó en la semana 24.

En un análisis conjunto de los ensayos II, III y IV, la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 20, 50 y 70 fue significativamente mayor (59 % frente al 50 %, 37 % frente al 27 %, 18 % frente al 11 %, respectivamente) en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs frente al grupo tratado con tocilizumab 4 mg/kg más FAMEs (p < 0,03). De forma similar, la proporción de pacientes que alcanzaron remisión en el DAS28 (DAS28 < 2,6) fue significativamente mayor (31 % frente al 16 %, respectivamente) en los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs que en pacientes que reciben tocilizumab 4 mg/kg más FAMEs (p < 0,0001).

Tabla 5. Respuestas ACR en ensayos controlados con placebo / MTX / FAMEs (Porcentaje de pacientes)

TCZ - Tocilizumab

MTX - Metotrexato

PBO - Placebo

FAME - Fármaco Antirreumático Modificador de la Enfermedad

** - p<0,01, TCZ VS PBO + MTX/FAME

*** - p<0,0001, TCZ VS PBO + MTX/FAME

Respuesta clínica mayor

Después de 2 años de tratamiento con tocilizumab y MTX, el 14 % de los pacientes alcanzaron una respuesta clínica mayor (mantenimiento de la respuesta ACR 70 durante 24 semanas o más).

Respuesta radiográfica

En el ensayo II, en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, se evaluó radiográficamente la inhibición del daño articular estructural y se expresó como un cambio en la escala de Sharp modificada y sus componentes, la puntuación de erosión y la puntuación de estrechamiento del espacio articular. Se demostró inhibición del daño estructural articular con una progresión radiográfica significativamente menor en los pacientes que recibieron tocilizumab en comparación con el control (ver Tabla 6).

En la extensión abierta del ensayo II la inhibición de la progresión del daño estructural en los pacientes tratados con tocilizumab más MTX se mantuvo en el segundo año de tratamiento. En la semana 104 el cambio medio desde la basal en el índice total Sharp-Genant fue significativamente menor en los pacientes del grupo tocilizumab 8 mg/kg más MTX (p <0,0001) que en los del grupo placebo más MTX.

Tabla 6. Cambios radiográficos medios en 52 semanas en el ensayo II

PBO - Placebo

MTX - Metotrexato

TCZ - Tocilizumab

EEA - Estrechamiento del espacio articular

* - p≤0,0001, TCZ vs PBO + MTX

** - p<0,005, TCZ vs PBO + MTX

Tras 1 año de tratamiento con tocilizumab más MTX, el 85 % de los pacientes (n=348) no presentaron progresión del daño estructural, definido por un cambio en el índice total de Sharp de cero o menos, comparado con el 67 % de los pacientes tratados con placebo más MTX (n=290) (p≤ 0,0001). Esto se mantuvo consistente tras 2 años de tratamiento (83 %; n= 353). El noventa y tres por ciento (93 %; n=271) de los pacientes no presentaron progresión entre la semana 52 y la semana 104.

Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida

Los pacientes tratados con tocilizumab comunicaron una mejora en todos los resultados notificados (Cuestionario de evaluación de la salud. Índice de Discapacidad (HAQ-DI), Formulario corto 36 (SF-

1. 36) y Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones de HAQ-DI en pacientes tratados con tocilizumab en comparación con los pacientes tratados con FAMEs. Durante el periodo abierto del ensayo II, la mejora de la función física se ha mantenido hasta los 2 años. En la semana 52, el cambio medio en HAQ-DI fue de -0,58 en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más MTX comparado con -0,39 del grupo placebo más MTX. El cambio medio en HAQ-DI se mantuvo a la semana 104 en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más MTX (-0,61).

Niveles de hemoglobina

Se observaron mejoras estadísticamente significativas en los niveles de hemoglobina con tocilizumab en comparación con los FAMEs (p < 0,0001) en la semana 24. Los niveles medios de hemoglobina aumentaron la semana 2 y permanecieron dentro del intervalo normal hasta la semana 24.

Tocilizumab versus adalimumab en monoterapia

En el ensayo VI (WA19924), un ensayo doble ciego de 24 semanas que comparó tocilizumab en monoterapia con adalimumab en monoterapia, se evaluó a 326 pacientes con AR que eran intolerantes a MTX o dónde el tratamiento continuado con MTX se consideraba inapropiado (incluyendo respondedores inadecuados a MTX). Los pacientes en el grupo de tocilizumab recibieron una perfusión intravenosa de tocilizumab (8 mg/kg) cada 4 semanas (q4w) y una inyección subcutánea de placebo cada 2 semanas (q2w). Los pacientes en el grupo de adalimumab recibieron una inyección subcutánea de adalimumab (40 mg) cada 2 semanas (q2w) más una perfusión intravenosa de placebo cada 4 semanas (q4w).

Se observó un efecto de tratamiento superior, estadísticamente significativo de tocilizumab sobre adalimumab, en el control de la actividad de la enfermedad, desde el valor basal a la semana 24, para la variable principal cambio en DAS28 y para todas las variables secundarias (ver Tabla 7).

Tabla 7: Resultados de eficacia para el ensayo VI (WA19924)

^a El valor de p está ajustado por región y duración de AR para todas las variables continuas y adicionalmente todos los valores basales para todas las variables.

^b Imputación de no respondedores usado para datos que faltan. Multiplicidad controlada usando el procedimiento de Bonferroni-Holm.

IV = intravenoso

SC = subcutáneo

ADA = adalimumab

TCZ = tocilizumab

El perfil clínico global de acontecimientos adversos fue similar entre tocilizumab y adalimumab. La proporción de pacientes con acontecimientos adversos graves fue equilibrada entre los grupos de tratamiento (tocilizumab 11,7 % vs. Adalimumab 9,9 %). Las reacciones adversas en el grupo de tocilizumab fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y la frecuencia de las reacciones adversas notificadas fue similar en comparación con la Tabla 1. Se notificó en el grupo de tocilizumab una mayor incidencia de infecciones e infestaciones (48 % vs 42 %), sin diferencias en la incidencia de infecciones graves (3,1 %). Ambos tratamientos en ensayo indujeron el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad del laboratorio (disminución en neutrófilos y recuento de plaquetas, aumento en ALT, AST y lípidos), sin embargo, la magnitud del cambio y la frecuencia de fuertes anomalías fue superior con tocilizumab en comparación con adalimumab. Cuatro pacientes (2,5 %) en el grupo de tocilizumab y dos pacientes (1,2 %) en el grupo de adalimumab experimentaron una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 ó 4 según los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC). Once pacientes (6,8 %) en el grupo de tocilizumab y cinco pacientes (3,1 %) en el grupo de adalimumab experimentaron un incremento de las ALT de grado 2 o superior según CTC. El incremento medio de LDL desde el valor basal fue 0,64 mmol/l (25 mg/dl) para pacientes en el grupo de tocilizumab y 0,19 mmol/l (7 mg/dl) para pacientes en el grupo de adalimumab. La seguridad observada en el grupo de tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y no se observaron reacciones adversas nuevas ni inesperadas (ver Tabla 1).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de tocilizumab se caracteriza por una eliminación no lineal que es una combinación de eliminación lineal y eliminación de Michaelis-Menten. La parte no lineal de la eliminación de tocilizumab conduce a un aumento de la exposición que es más que proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambian con el tiempo. Debido a la dependencia del aclaramiento total en las concentraciones séricas de tocilizumab, la vida media de tocilizumab también depende de la concentración y varía dependiendo del nivel de concentración sérica. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en cualquiera de las poblaciones de pacientes analizadas hasta ahora, indican que no hay relación entre el aclaramiento aparente y la presencia de anticuerpos anti-fármaco.

Vía intravenosa

Pacientes con AR

Se determinó la farmacocinética de tocilizumab usando un análisis de farmacocinética de poblaciones en una base de datos compuesta por 3.552 pacientes con artritis reumatoide tratados con una perfusión de una hora de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas durante 24 semanas o con 162 mg de tocilizumab administrados por vía subcutánea una vez por semana o cada dos semanas durante 24 semanas.

Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 8 mg/kg de tocilizumab administrados cada 4 semanas: los valores medios previstos (± DE) en equilibrio fueron de Área bajo la curva (AUC) =38.000 ± 13.000 h×µg/ml, Concentración mínima (C_min) = 15,9 ± 13,1 µg/ml y Concentración máxima (C_max) = 182 ± 50,4 µg/ml de tocilizumab. Los cocientes de acumulación para AUC y C_máx fueron pequeños, de 1,32 y 1,09, respectivamente. El cociente de acumulación fue mayor para la C_mín (2,49), lo que era esperado de acuerdo con la contribución del aclaramiento no lineal a concentraciones menores. Se alcanzó el equilibrio después de la primera administración para la C_max y después de 8 y 20 semanas para el AUC y la C_mín, respectivamente. El área bajo la curva (AUC), C_min y C_max de tocilizumab aumentó con el aumento del peso corporal. En un peso corporal ≥ 100 kg, los valores medios previstos (± DE) en equilibrio de AUC, C_min y C_max de tocilizumab fueron 50.000 ± 16.800 μg×h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml, y 226 ± 50,3 µg/ml, respectivamente, los cuales son mayores que los valores de exposición media de los pacientes (es decir, cualquier peso corporal) indicados anteriormente. La curva dosis-respuesta para tocilizumab se allana a mayor exposición, resultando en una menor ganancia de eficacia por cada aumento incremental en la concentración, de manera que no se demostraron incrementos de eficacia clínicamente significativos en pacientes tratados con > 800 mg de tocilizumab. Por lo tanto, no se recomienda dosis superiores a 800 mg en perfusión (ver sección 4.2).

Distribución

En pacientes con artritis reumatoide, el volumen central de distribución fue de 3,72 l, el volumen periférico de distribución fue de 3,35 l, lo que da un volumen de distribución en el equilibrio de 7,07 l.

Eliminación

Después de la administración intravenosa, tocilizumab experimenta una eliminación bifásica de la circulación. El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el no lineal. El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis de farmacocinética de poblaciones y fue de 9,5 ml/h. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante a concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez saturada la vía de aclaramiento no lineal, a concentraciones mayores de tocilizumab, la eliminación viene determinada fundamentalmente por el aclaramiento lineal.

La semivida t_1/2 de tocilizumab fue dependiente de la concentración. En equilibrio, después de una dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas, la t_1/2 eficaz se redujo con concentraciones descendentes dentro de un intervalo posológico de 18 días a 6 días.

Linealidad

Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Se observó un aumento mayor que el proporcional a la dosis en el área bajo la curva AUC y la concentración mínima C_mín con las dosis de 4 y 8 mg/kg, cada 4 semanas. La concentración máxima C_máx aumentó de forma proporcional a la dosis. En equilibrio, el AUC y la C_mín pronosticados fueron 3,2 y 30 veces mayores con 8 mg/kg que con 4 mg/kg, respectivamente.

Uso subcutáneo

Pacientes con AR

La farmacocinética de tocilizumab se determinó usando un análisis farmacocinético poblacional de una base de datos compuesta de 3.552 pacientes con AR tratados con 162 mg vía subcutánea cada semana, 162 mg vía subcutánea cada dos semanas, y ó 4 u 8 mg/kg vía intravenosa cada 4 semanas durante 24 semanas.

Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Para la dosis de 162 mg cada semana, los valores medios previstos (±DE) en equilibrio, del área bajo la curva AUC semana 1, C_min y C_max de tocilizumab fueron 7.970 ± 3.432 µg×h/ml, 43,0 ± 19,8 µg/ml, y 49,8 ± 21,0 µg/ml, respectivamente. El cociente de acumulación para AUC, C_min, y C_max fueron 6,32; 6,30; 5,27, respectivamente. El estado estacionario se alcanzó después de 12 semanas para AUC, C_min y C_max.

Para la dosis de 162 mg cada dos semanas, los valores medios previstos (± DE) en equilibrio, del área bajo la curva AUCsemana 2, C_min y C_max de tocilizumab fueron 3.430 ± 2.660 µg×h/ml, 5,7 ±6,8 µg/ml, y 13,2 ± 8,8 µg/ml respectivamente. El cociente de acumulación para AUC, C_min y C_max fueron 2,67; 6,02 y 2,12, respectivamente. El estado estacionario se alcanzó después de 12 semanas para AUC y C_min, y después de 10 semanas para C_max.

Absorción

Después de la dosificación subcutánea en pacientes con AR, el tiempo para alcanzar las concentraciones séricas de tocilizumab t_max fue de 2,8 días. La biodisponibilidad para la formulación subcutánea fue 79 %.

Eliminación

Para la administración subcutánea, la semivida (t_1/2) de tocilizumab dependiente de la concentración aparente es de hasta 13 días para 162 mg cada semana y 5 días para 162 mg cada dos semanas en pacientes con AR en el estado estacionario.

Uso subcutáneo

Pacientes con AIJs

En pacientes con AIJs la farmacocinética de tocilizumab se caracterizó en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó 140 pacientes que fueron tratados con una dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas (en pacientes con un peso ≥ 30 kg), 12 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg), 162 mg por vía subcutánea cada semana (pacientes con un peso corporal ≥ 30 kg), 162 mg subcutáneo cada 10 días o cada 2 semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg).

No se disponen de datos suficientes sobre las exposiciones posteriores a la administración subcutánea de tocilizumab en pacientes con AIJs menores de 2 años de edad con un peso corporal inferior a 10 kg.

Los pacientes con AIJs deben tener un peso corporal mínimo de 10 kg cuando reciben tocilizumab subcutánea (ver sección 4.2).

Tabla 8. Valores medios previstos ± DE de los parámetros farmacocinéticos (PK) en estado estacionario después de la administración de la dosis subcutánea en pacientes con AIJs

*τ = 1 semana o 2 semanas para los dos pautas posológicas subcutáneas

Después de la dosificación subcutánea, aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 para ambos regímenes QW y Q2W de 162 mg.

Absorción

En pacientes con AIJs después de la administración de la dosis subcutánea, la vida media de absorción fue de aproximadamente 2 días, y la biodisponibilidad en la formulación subcutánea en pacientes con AIJs fue del 95%.

Distribución

En pacientes pediátricos con AIJs, el volumen central de distribución fue de 1,87 l, el volumen periférico de distribución fue de 2,14 l, resultando en un volumen de distribución en estado estacionario de 4,01 l.

Eliminación

El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el no lineal. El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis farmacocinético de poblaciones y fue de 5,7 ml/h en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil sistémica. Después de la administración subcutánea, la t_1/2 efectiva de tocilizumab en pacientes con AIJs es de hasta 14 días para ambos regímenes QW y Q2Q de 162 mg durante un intervalo de dosis en estado estacionario.

Uso subcutáneo

Pacientes con AIJp

En pacientes con AIJp la farmacocinética de tocilizumab se caracterizó en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó 237 pacientes que fueron tratados con una dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa cada 4 semanas (en pacientes con un peso ≥ 30 kg), 10 mg/kg por vía intravenosa cada 4 semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg), 162 mg por vía subcutánea cada 2 semanas (en pacientes con un peso ≥ 30 kg) o 162 mg por vía subcutánea cada 3 semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg).

Tabla 9. Valores medios previstos ± DE de los parámetros PK en estado estacionario después de la administración de la dosis subcutánea en pacientes con AIJp

* τ = 2 semanas o 3 semanas para las dos pautas posológicas subcutáneas, respectivamente

Después de la administración de la dosis intravenosa de 10 mg/kg (peso corporal <30 kg), aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 y en la semana 16 para la dosis de 8 mg/kg (peso corporal ≥ 30 kg). Después de la dosificación subcutánea, aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 para ambas pautas posológicas Q2W y Q3W de 162 mg subcutáneos.

Absorción

En pacientes con AIJp después de la administración de la dosis subcutánea, la vida media de absorción fue de aproximadamente 2 días, y la biodisponibilidad en la formulación subcutánea en pacientes con AIJp fue del 96%.

Distribución

En pacientes pediátricos con AIJp, el volumen central de distribución fue de 1,97 l, el volumen periférico de distribución fue de 2,03 l, resultando en un volumen de distribución en estado estacionario de 4,0 l.

Eliminación

Los resultados del análisis PK poblacional en pacientes con AIJp confirmaron que el tamaño corporal impacta en el aclaramiento lineal, por lo que debe tenerse en cuenta la dosificación en base al peso corporal (ver Tabla 9).

La t_1/2 efectiva de tocilizumab después de la administración subcutánea en pacientes con AIJp es de hasta 10 días para pacientes <30 kg (

≥ 30 kg (162 mg subcutáneos Q2W) durante un intervalo de dosis en estado estacionario. Después de la administración intravenosa, tocilizumab experimenta una eliminación bifásica de la circulación. El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el no lineal. El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis farmacocinético de poblaciones y fue de 6,25 ml/h. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante a concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez saturada la vía de aclaramiento no lineal, a concentraciones mayores de tocilizumab, la eliminación viene determinada fundamentalmente por el aclaramiento lineal.

Vía subcutánea

Pacientes con ACG

La PK de tocilizumab en pacientes con ACG se determinó usando un modelo PK de población a partir de un conjunto de datos de análisis compuesto por 149 pacientes con ACG tratados con una dosis de 162 mg por vía subcutánea cada semana o con una dosis de 162 mg por vía subcutánea cada dos semanas. El modelo desarrollado tenía la misma estructura que el modelo de población PK desarrollado anteriormente basado en datos de pacientes con AR (ver Tabla 10).

Tabla 10. Parámetros medios predictivos PK en estado estacionario ± DE después de la dosificación por vía subcutánea en ACG

*τ = 2 semanas o 1 semana para los dos pautas posológicas subcutáneas

El perfil del estado estacionario fue casi plano después de la dosis semanal de tocilizumab, con muy pocas fluctuaciones en los valores entre pico y valle, mientras que hubo fluctuaciones sustanciales en la administración de tocilizumab cada dos semanas. Aproximadamente el 90 % del estado estacionario (AUCτ) fue alcanzado en la semana 14 en el grupo de administración de cada dos semanas y en la semana 17 en el grupo de administración semanal.

Basándose en la caracterización actual de la PK, se observaron concentraciones valle de tocilizumab en el estado estacionario un 50 % más altas en esta población en relación con las concentraciones medias en un conjunto grande de datos de la población con AR. Estas diferencias se producen por razones desconocidas. Las diferencias en la PK no se acompañan de diferencias importantes en los parámetros de PD, por lo que la relevancia clínica es desconocida.

En pacientes con ACG, se observó una mayor exposición en pacientes con menor peso corporal. Para la pauta posológica de 162 mg semanales, la Cmedia en el estado estacionario fue un 51 % más alta en pacientes con peso corporal inferior a 60 kg en comparación con pacientes que pesaban entre 60 y 100 kg. Para la pauta posológica de 162 mg cada dos semanas, la Cmedia en el estado estacionario fue un 129 % más alta en pacientes con peso corporal inferior a 60 kg en comparación con pacientes que pesaban entre 60 y 100 kg. Los datos son limitados para pacientes de más de 100 kg (n=7).

Absorción

En pacientes con ACG tras la dosificación por vía subcutánea, la t½ de absorción estuvo entorno a los 4 días. La biodisponibilidad en la formulación subcutánea fue de 0,8. Los valores medios del T_max fueron de 3 días después de la dosis semanal de tocilizumab y de 4,5 días después de la dosis de tocilizumab cada dos semanas.

Distribución

En los pacientes con ACG, el volumen de distribución central fue de 4,09 l, el volumen de distribución periférico fue de 3,37 l, resultando un volumen de distribución en estado estacionario de 7,46 l.

Eliminación

El aclaramiento total de tocilizumab depende de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el aclaramiento no lineal. En pacientes con ACG, el aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis farmacocinético poblacional y fue de 6,7 ml/h.

En los pacientes con ACG, en el estado estacionario, la t½ efectiva de tocilizumab varió entre 18,3 y 18,9 días para una pauta posológica semanal de 162 mg y entre 4,2 y 7,9 días para la pauta posológica cada dos semanas de 162 mg. A altas concentraciones séricas, cuando el aclaramiento total de tocilizumab está dominado por el aclaramiento lineal, se obtuvo una t½ efectiva de aproximadamente 32 días a partir de las estimaciones de los parámetros poblacionales.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se ha realizado ningún ensayo formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de tocilizumab. En los ensayos de AR y ACG la mayoría de los pacientes del análisis de farmacocinética de población tenían una función renal normal o insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina estimado basado en la fórmula de Cockroft-Gault) no tuvo impacto sobre la farmacocinética de tocilizumab.

En el ensayo de ACG aproximadamente un tercio de los pacientes tuvieron insuficiencia renal moderada al inicio (aclaramiento estimado de creatinina de 30-59 ml/min). En estos pacientes no se observó ningún impacto derivado de la exposición a tocilizumab.

No se requirieron ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática

No se ha realizado ningún ensayo formal del efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de tocilizumab.

Edad, género y etnia

Los análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con AR y ACG demostraron que la edad, el sexo y el origen étnico no afectaron a la farmacocinética de tocilizumab.

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con AIJs y AIJp confirmaron que el tamaño corporal es la única covariable que tiene un impacto apreciable en la PK de tocilizumab incluyendo la eliminación y la absorción, por lo que debe tenerse en cuenta la dosificación en base al peso corporal (ver Tablas 8 y 9).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los ensayos convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

No se realizaron ensayos de carcinogenia dado que los anticuerpos monoclonales IgG1 no se consideran potencialmente carcinogénicos.

Los datos preclínicos disponibles demostraron el efecto de IL-6 sobre la progresión maligna y la resistencia a la apoptosis de diversos tipos de cáncer, estos datos no sugieren un riesgo relevante para la iniciación y la progresión del cáncer bajo tratamiento con tocilizumab. Además, no se observaron lesiones proliferativas en un ensayo crónico, de 6 meses, de toxicidad en macacos o en ratones con deficiencia de IL-6.

Los datos preclínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo el tratamiento con tocilizumab. No se observaron efectos sobre los órganos endocrinos activos y del aparato reproductor en un ensayo de toxicidad crónica en macacos y el rendimiento reproductor no se vio afectado en ratones deficitarios en IL-6. Se observó que tocilizumab administrado a macacos durante la gestación precoz no tiene efecto lesivo directo o indirecto sobre el embarazo o el desarrollo embrionario-fetal. Sin embargo, se observó un leve aumento de los abortos/las muertes embrionarias-fetales con una alta exposición sistémica (> 100 x la exposición humana) en el grupo de dosis alta de 50 mg/kg/día en comparación con placebo y otros grupos de dosis bajas. Aunque la IL-6 no parece ser una citocina crítica para el crecimiento fetal o el control inmunológico de la interfaz materno/fetal, no puede excluirse una relación de este hallazgo con tocilizumab.

El tratamiento con un análogo de murina no ha supuesto toxicidad en ratones jóvenes. En particular, no ha habido alteración en el crecimiento esquelético, la función inmune y la maduración sexual.

El perfil de seguridad no clínico de tocilizumab en macacos no sugiere una diferencia entre las vías de administración intravenosa y subcutánea.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

L-histidina

Monohidrocloruro de L-histidina monohidrato

L-treonina

L-metionina

Polisorbato 80 (E 433)

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de ensayos de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C – 8°C). No congelar. Una vez fuera de la nevera, la pluma precargada se puede conservar hasta 3 semanas a una temperatura igual o inferior a 30ºC. Si es necesario, la pluma precargada puede devolverse al refrigerador una vez dentro de estas 3 semanas y almacenarse refrigerado hasta la fecha de caducidad. La pluma precargada debe desecharse si no se utiliza dentro del período de 3 semanas.

Mantener las plumas precargadas en el embalaje exterior para proteger de la luz y la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Solución de 0,9 ml en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con una aguja fija que contiene 162 mg de Avtozma en una pluma precargada. La jeringa está cerrada por un protector de aguja rígido (goma de poliisopreno y polipropileno) y un émbolo elastomérico estéril recubierto con fluorotec (con silicona).

La pluma precargada de Avtozma para uso por el paciente está disponible en envases que contienen:

• 1 pluma precargada
• 2 plumas precargadas
• 4 plumas precargadas
• 12 (3 envases de 4) plumas precargadas (envases múltiples)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Avtozma se suministra en plumas precargadas de un solo uso. Una vez fuera de la nevera, la pluma precargada debe alcanzar la temperatura ambiente (de 18 ºC a 28 ºC) esperando 45 minutos, antes de la inyección de Avtozma. La pluma precargada no debe agitarse. Después de retirar el tapón, la inyección se debe utilizar dentro de los 3 minutos siguientes, para evitar que el medicamento se seque y bloquee la aguja. Si la pluma precargada no se utiliza dentro de los 3 minutos siguientes a retirar el tapón, se debe eliminar en un contenedor para objetos punzantes y utilizar una nueva pluma precargada.

Si tras presionar el protector de la aguja el indicador naranja no se mueve, se debe eliminar la pluma precargada en un contenedor para objetos punzantes. No intente reutilizar la pluma precargada. Si lo hace, la pluma precargada se bloquea y la aguja queda cubierta por el protector de la aguja. No repita la inyección con otra pluma precargada. Si tiene alguna pregunta o algún problema, consulte con su profesional sanitario.

No lo utilice si el medicamento esta turbio o contiene partículas, es de algún color además de incoloro a amarillo, o alguna parte de la pluma precargada aparece dañada.

En el prospecto se incluyen instrucciones detalladas para la administración de Avtozma en pluma precargada.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Hungría

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/24/1896/010

EU/1/24/1896/011

EU/1/24/1896/012

EU/1/24/1896/014

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 14 febrero 2025

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu , y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es.