BRINAVESS 20 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BRINAVESS 20 mg/ml, concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 20 mg de hidrocloruro de vernakalant, que es equivalente a 18,1 mg de vernakalant.

Cada vial de 10 ml contiene 200 mg de hidrocloruro de vernakalant, equivalente a 181 mg de vernakalant.

Cada vial de 25 ml contiene 500 mg de hidrocloruro de vernakalant, equivalente a 452,5 mg de vernakalant.

Después de la dilución, la concentración de la solución es de 4 mg/ml de hidrocloruro de vernakalant.

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial de 200 mg contiene aproximadamente 1,4 mmol (32 mg) de sodio.

Cada vial de 500 mg contiene aproximadamente 3,5 mmol (80 mg) de sodio.

Cada ml de la solución diluida contiene aproximadamente 3,5 mg de sodio (9 mg/ml de cloruro sódico solución para inyección (0,9 %)), 0,64 mg de sodio (5 % solución de glucosa inyectable) o 3,2 mg de sodio (solución inyectable Ringer lactato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución transparente de incolora a amarillo pálido, con un pH de aproximadamen­te 5,5.

La osmolalidad del medicamento está controlada dentro del intervalo siguiente: 270–320 mOsmol/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Conversión rápida a ritmo sinusal de la fibrilación auricular de inicio reciente en adultos

– En pacientes no quirúrgicos: fibrilación auricular ≤ 7 días de duración

– En pacientes después de cirugía cardiaca: fibrilación auricular ≤ 3 días de duración

4.2. Posología y forma de administración

BRINAVESS debe administrarse mediante perfusión intravenosa en un contexto clínico monitorizado adecuado para la cardioversión. Únicamente un profesional sanitario bien cualificado debe administrar BRINAVESS y debe vigilar frecuentemente al paciente mientras dure la perfusión y al menos durante 15 minutos después de finalizar la perfusión por si aparecen signos y síntomas de una disminución súbita de la presión arterial o de la frecuencia cardiaca (ver la sección 4.4). Con el medicamento se proporciona una lista de comprobación antes de la perfusión. Antes de la administración, mediante el uso de la lista de comprobación proporcionada, se pide al prescriptor que determine la idoneidad del paciente. La lista de comprobación debe colocarse en el envase de perfusión para que sea leída por el profesional sanitario que administrará BRINAVESS.

Posología

BRINAVESS se dosifica de acuerdo con el peso corporal del paciente, con una dosis máxima calculada basada en 113 kg. La perfusión inicial recomendada es de 3 mg/kg a perfundir durante un periodo de 10 minutos. Para pacientes que pesen > 113 kg, no debe excederse la dosis inicial máxima de 339 mg (84,7 ml de la solución de 4 mg/ml). Si no se produce la conversión a ritmo sinusal en el plazo de 15 minutos desde el final de la perfusión inicial, puede administrarse una segunda perfusión de 10 minutos de 2 mg/kg. Para pacientes que pesen > 113 kg, no se debe exceder la segunda perfusión máxima de 226 mg (56,5 ml de la solución de 4 mg/ml). No deben administrarse dosis acumuladas de más de 5 mg/kg en el plazo de 24 horas. No se han evaluado dosis acumuladas por encima de 565 mg.

No hay datos clínicos sobre la administración repetida después de las perfusiones inicial y segunda. A las 24 horas, parece haber niveles insignificantes de vernakalant.

La perfusión inicial de BRINAVESS se administra en una dosis de 3 mg/kg a lo largo de 10 minutos. Durante este periodo, se debe vigilar al paciente con precaución por si aparecen signos o síntomas de una disminución súbita de la presión arterial o de la frecuencia cardiaca. Si aparecen estos signos, con o sin hipotensión o bradicardia sintomáticas, la perfusión se debe suspender inmediatamente.

Si no se ha producido conversión a ritmo sinusal, observe las constantes vitales y el ritmo cardiaco del paciente durante otros 15 minutos.

Si no se ha producido conversión al ritmo sinusal con la perfusión inicial o dentro del periodo de observación de 15 minutos, administre una segunda perfusión de 2 mg/kg a lo largo de 10 minutos.

Si se produce la conversión a ritmo sinusal durante la perfusión inicial o la segunda perfusión, debe continuarse dicha perfusión hasta su terminación. Si se observa aleteo auricular hemodinámicamente estable después de la perfusión inicial, puede administrarse la segunda perfusión de BRINAVESS porque los pacientes pueden convertir a ritmo sinusal (ver las secciones 4.4 y 4.8).

Pacientes después de cirugía cardiaca:

No es necesario ajuste de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal:

No es necesario ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática:

No es necesario ajuste de la dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años):

No es necesario ajuste de la dosis.

Población pediátrica:

No existe una recomendación de uso específica de BRINAVESS en niños y adolescentes menores de 18 años para la indicación actual y, por tanto, BRINAVESS no se debe utilizar en esta población.

Forma de administración

Vía intravenosa.

El dispositivo de administración preferido es la bomba de perfusión. Sin embargo, es aceptable una bomba de perfusión con jeringa siempre y cuando el volumen calculado pueda ser administrado adecuadamente dentro del tiempo especificado para la perfusión.

BRINAVESS no se debe administrar como bolo o inyección rápida.

Los viales de BRINAVESS son para uso único y se deben diluir antes de la administración.

Se recomiendan como diluyentes cloruro sódico al 0,9 % para inyectables, solución inyectable Ringer lactato o suero glucosado al 5 % para inyectables.

Para ver las instrucciones sobre la dilución del medicamento antes de la administración, consulte la sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

• Pacientes con estenosis aórtica grave, pacientes con presión arterial sistólica < 100 mm Hg y pacientes con insuficiencia cardiaca de clase NYHA III y IV.

• Pacientes con intervalo QT prolongado en la situación inicial (> 440 ms no corregido) o bradicardia grave, disfunción del nodo sinusal o bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado, en ausencia de marcapasos.

• Uso de antiarrítmicos intravenosos para el control del ritmo (clase I y clase III) dentro de las 4 horas previas a la administración, así como en las 4 primeras horas después de la administración, de BRINAVESS.

• Síndrome coronario agudo (incluido infarto de miocardio) dentro de los últimos 30 días.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante e inmediatamente después de la perfusión de BRINAVESS se han comunicado casos de hipotensión grave. Se debe observar a los pacientes con precaución durante la duración completa de la perfusión y al menos durante 15 minutos después de finalizar la perfusión, con evaluación de las constantes vitales y monitorización continua del ritmo cardiaco.

Si aparecen cualquiera de los siguientes signos o síntomas, debe suspenderse la perfusión de BRINAVESS y estos pacientes deben recibir tratamiento médico adecuado:

• Una caída súbita de la presión arterial o de la frecuencia cardiaca, con o sin hipotensión o bradicardia sintomáticas

• Hipotensión

• Bradicardia

• Cambios en el ECG (como pausa sinusal clínicamente significativa, bloqueo auriculoventricular completo, nuevo bloqueo de rama, prolongación significativa del QRS o del intervalo QT, cambios compatibles con isquemia o infarto y arritmia ventricular)

Si se producen estos acontecimientos durante la primera perfusión de BRINAVESS, los pacientes no deben recibir la segunda dosis de BRINAVESS.

Además, el paciente debe ser vigilado durante 2 horas después de empezar la perfusión y hasta que los parámetros clínicos y el ECG se hayan estabilizado.

Puede valorarse la cardioversión con corriente continua en pacientes que no responden al tratamiento. No hay experiencia clínica con la cardioversión con corriente continua en las dos horas siguientes a la administración.

Antes de intentar la cardioversión farmacológica, los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y hemodinámicamente optimizados y, si es necesario, se debe anticoagular a los pacientes de acuerdo con las directrices de tratamiento. En pacientes con hipopotasemia no corregida (potasio sérico de menos de 3,5 mmol/l), los niveles de potasio deben corregirse antes del uso de BRINAVESS.

Hipotensión

Puede producirse hipotensión en un pequeño número de pacientes (vernakalant, 7,6 %, placebo, 5,1 %). La hipotensión típicamente se produce de manera precoz, ya sea durante la perfusión o poco después del final de la perfusión y habitualmente puede corregirse mediante medidas de apoyo estándar. De forma poco frecuente, se han observado casos de hipotensión grave. Se ha identificado a los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) como población con mayor riesgo de hipotensión (ver sección 4.8).

Se requiere que se vigile al paciente por si aparecen signos y síntomas de una disminución súbita de la presión arterial o de la frecuencia cardiaca durante la perfusión y al menos durante 15 minutos después de finalizar la perfusión.

Insuficiencia cardiaca congestiva

Los pacientes con ICC mostraron una mayor incidencia global de acontecimientos de hipotensión, durante las 2 primeras horas después de la administración en pacientes tratados con vernakalant en comparación con los pacientes que recibieron placebo (16,1 % frente a 4,7 %, respectivamente). En pacientes sin ICC la incidencia de hipotensión no fue significativamente diferente durante las 2 primeras horas después de la administración en pacientes tratados con vernakalant en comparación con los pacientes que recibieron placebo (5,7 % frente a 5,2 %, respectivamente). Se produjo hipotensión notificada como experiencia adversa grave o que condujo a la suspensión del medicamento en pacientes con ICC después de la exposición a BRINAVESS en el 2,9 % de estos pacientes en comparación con el 0 % con placebo.

Los pacientes con antecedentes de ICC mostraron una incidencia mayor de arritmia ventricular en las dos primeras horas después de la dosis (7,3 % con BRINAVESS en comparación con el 1,6 % con placebo). Estas arritmias se presentaron típicamente como taquicardias ventriculares asintomáticas, monomórficas, no mantenidas (promedio de 3–4 latidos). Por el contrario, se notificaron arritmias ventriculares con frecuencias similares en los pacientes sin antecedentes de ICC que se trataron con BRINAVESS o placebo (3,2 % con BRINAVESS frente a 3,6 % con placebo).

Debido a la mayor incidencia de las reacciones adversas de hipotensión y arritmia ventricular en los pacientes con ICC, vernakalant debe usarse con precaución en pacientes hemodinámicamente estables con ICC de clases funcionales I a II de la NYHA. Hay limitada experiencia con el uso de vernakalant en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo, previamente documentada, ≤ 35 %. No se recomienda su uso en estos pacientes. Está contraindicado el uso en pacientes con ICC correspondiente a NYHA III o IV (ver la sección 4.3).

Aleteo auricular

BRINAVESS no resultó eficaz para convertir el aleteo auricular primario típico a ritmo sinusal. Los pacientes que reciben BRINAVESS tienen una mayor incidencia de conversión a aleteo auricular durante las 2 primeras horas después de la dosis. Este riesgo es mayor en los pacientes que usan antiarrítmicos de clase I (ver la sección 4.8). Si se observa aleteo auricular secundario al tratamiento, debe valorarse la continuación del tratamiento (ver la sección 4.2). En la experiencia post- comercialización, se han observado casos muy raros de aleteo auricular con 1:1 conducción auriculoventri­cular.

Uso de fármacos antiarrítmicos antes o después de la administración de BRINAVESS

Debido a la falta de datos, no se recomienda BRINAVESS en pacientes a los que 4–24 horas antes de administrar vernakalant se les han administrado previamente fármacos antiarrítmicos intravenosos (clase I y III). No debe administrarse BRINAVESS a pacientes que, unas 4 horas antes de vernakalant, recibieron fármacos antiarrítmicos intravenosos (clase I y III) (ver sección 4.3).

Debido a la limitada experiencia, BRINAVESS debe utilizarse con precaución en pacientes en tratamiento con fármacos antiarrítmicos orales (clase I y III). El riesgo de aleteo auricular puede aumentar en pacientes que reciben fármacos antiarrítmicos de clase I (ver más arriba).

Hay limitada experiencia con el uso de antiarrítmicos intravenosos de control del ritmo (clase I y III) en las 4 primeras horas después de la administración de BRINAVESS; por lo tanto, estos medicamentos no deben usarse en este periodo (ver sección 4.3).

Puede valorarse que la reanudación o el inicio del tratamiento antiarrítmico oral de mantenimiento empiece 2 horas después de la administración de vernakalant.

Valvulopatía

En pacientes con valvulopatía, hay una mayor incidencia de acontecimientos de arritmia ventricular en los pacientes tratados con vernakalant. Se debe vigilar estrechamente a estos pacientes.

Otras enfermedades y otros problemas no estudiados

Se ha administrado BRINAVESS a pacientes con un QT no corregido menor de 440 ms sin aumento del riesgo de torsade de pointes.

Además, no se ha estudiado BRINAVESS en pacientes con estenosis valvular clínicamente significativa, miocardiopatía obstructiva hipertrófica, miocardiopatía restrictiva o pericarditis constrictiva y su uso no puede recomendarse en estos casos. Hay poca experiencia con BRINAVESS en pacientes con marcapasos.

Como la experiencia en los ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática avanzada es limitada, no se recomienda vernakalant en estos pacientes.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene aproximadamente 1,4 mmol (32 mg) de sodio en cada vial de 200 mg. Cada vial de 500 mg contiene aproximadamente 3,5 mmol (80 mg) de sodio.

Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta controlada de sodio.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacciones con vernakalant inyectable.

BRINAVESS no se debe administrar en pacientes que han recibido antiarrítmicos (clase I y III) intravenosos en las 4 horas previas a la administración de vernakalant (ver sección 4.3).

Dentro del programa de desarrollo clínico, se detuvo el tratamiento antiarrítmico oral de mantenimiento durante un mínimo de 2 horas después de la administración de BRINAVESS. Puede valorarse la reanudación o el inicio del tratamiento antiarrítmico oral de mantenimiento después de este periodo de tiempo (ver secciones 4.3 y 4.4).

Aunque vernakalant es un sustrato de CYP2D6, los análisis de farmacocinética (FC) de poblaciones demostraron que no se observaron diferencias sustanciales en la exposición aguda a vernakalant (Cmáx y AUC0–90 min) cuando se administraron inhibidores débiles o potentes de CYP2D6 en el plazo de 1 día antes de la perfusión de vernakalant en comparación con los pacientes que no recibían tratamiento simultáneo con inhibidores de CYP2D6. Además, la exposición aguda a vernakalant en pacientes con escasa metabolización de CYP2D6 solo es mínimamente diferente en comparación con la de metabolizadores extensos. No se necesita ajuste de la dosis de vernakalant en función del estado de metabolización por CYP2D6 ni cuando se administra vernakalant simultáneamente con inhibidores de 2D6.

Vernakalant es un inhibidor moderado, competitivo de CYP2D6. Sin embargo, como consecuencia de la corta semivida de vernakalant y la consiguiente naturaleza transitoria de la inhibición de 2D6, no se espera que la administración intravenosa aguda de vernakalant tenga un impacto notable sobre la FC de los sustratos de 2D6 administrados de forma crónica. Debido a la rápida distribución y a la efímera exposición, a la baja unión a proteínas, a la falta de inhibición de otras enzimas CYP P450 estudiadas (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 o 2E1) y a la no inhibición de la glucoproteína P en un ensayo de transporte de digoxina, no se espera que vernakalant, administrado mediante perfusión, tenga interacciones significativas con medicamentos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos acerca del uso de hidrocloruro de vernakalant en mujeres embarazadas. Después del uso oral repetido, los estudios en animales han demostrado malformaciones (ver la sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de vernakalant durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si vernakalant/sus metabolitos son excretados en la leche humana.

No existe información sobre la excreción de vernakalant/sus metabolitos en la leche animal. No puede descartarse un riesgo para el niño que está recibiendo lactancia materna.

Es necesario tener precaución cuando se utilice en mujeres en la lactancia.

Fertilidad

En estudios en animales, vernakalant no ha demostrado modificar la fertilidad.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de BRINAVESS sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es de pequeña a moderada. Se han notificado mareos dentro de las dos primeras horas después de recibir BRINAVESS (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de BRINAVESS en ensayos clínicos con 1.148 sujetos (pacientes y voluntarios sanos) que recibieron tratamiento con BRINAVESS. De acuerdo con los datos de 1.018 pacientes en ocho ensayos de fase 2 y fase 3, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (> 5 %) observadas en las primeras 24 horas después de recibir BRINAVESS fueron disgeusia (alteración del gusto) (16,0 %), estornudos (12,5 %) y parestesia (6,9 %). Estas reacciones se produjeron alrededor del momento de perfusión, fueron transitorias y rara vez fueron limitantes del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1:

Reacciones adversas con BRINAVESS

Reacciones adversas con BRINAVESS

* Las reacciones adversas incluidas en la tabla se produjeron durante las 24 horas siguientes a la administración de BRINAVESS (ver las secciones 4.2 y 5.2).

** Ver la sección siguiente

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas:

Entre las reacciones adversas clínicamente significativas observadas en ensayos clínicos estuvieron hipotensión y arritmia ventricular (ver sección 4.4 Hipotensión, Insuficiencia cardiaca congestiva).

La bradicardia se observó fundamentalmente en el momento de la conversión a ritmo sinusal. Con una tasa de conversión significativamente mayor en los pacientes tratados con BRINAVESS, la incidencia de acontecimientos de bradicardia fue mayor en las 2 primeras horas en pacientes tratados con vernakalant que en pacientes tratados con placebo (5,4 % frente a 3,8 %, respectivamente). Entre los pacientes que no tuvieron conversión a ritmo sinusal, la incidencia de acontecimientos de bradicardia en las 2 primeras horas después de la dosis fue similar en los grupos tratados con placebo y con vernakalant (4,0 % y 3,8 %, respectivamente). En general, la bradicardia respondió bien a la suspensión de BRINAVESS y/o a la administración de atropina.

Aleteo auricular

Los pacientes con fibrilación auricular que reciben BRINAVESS tienen una mayor incidencia de conversión a aleteo auricular dentro de las 2 primeras horas después de la dosis (10 % frente a 2,5 % con placebo). Si se mantiene la perfusión del medicamento, como se recomienda más arriba, la mayoría de estos pacientes seguirán teniendo conversión a ritmo sinusal. En los pacientes restantes, puede recomendarse la cardioversión eléctrica. En estudios clínicos hasta la fecha, los pacientes que desarrollaron aleteo auricular después del tratamiento con BRINAVESS no desarrollaron conducción auriculoventricular 1:1. Sin embargo, en la experiencia post-comercialización se han observado casos muy raros de aleteo auricular con 1:1 conducción auriculoventri­cular.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9. Sobredosis

Un paciente que recibió 3 mg/kg de BRINAVESS a lo largo de 5 minutos (en lugar de los 10 minutos recomendados) desarrolló taquicardia de complejo ancho hemodinámicamente estable, que se resolvió sin secuelas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: tratamiento cardiaco, otros antiarrítmicos de clase I y III; código ATC: C01BG11.

Mecanismo de acción

Vernakalant es un medicamento antiarrítmico que actúa preferentemente en las aurículas para prolongar la refractariedad auricular y para retrasar la conducción de los impulsos de forma dependiente de la frecuencia. Se piensa que estas acciones antifibrilatorias sobre la refractariedad y la conducción suprimen la reentrada y se ven potenciadas en las aurículas durante la fibrilación auricular. Se postula que la selectividad relativa de vernakalant sobre la refractariedad auricular frente a la ventricular se debe al bloqueo de las corrientes que están expresadas en las aurículas, pero no en los ventrículos, así como a las características electrofisiológicas únicas de la aurícula en fibrilación. Sin embargo, se ha documentado el bloqueo de las corrientes catiónicas, incluyendo los canales hERG y los canales cardiacos de sodio dependientes de voltaje que están presentes en los ventrículos.

Efectos farmacodinámi­cos

En estudios preclínicos, vernakalant bloquea las corrientes en todas las fases del potencial de acción auricular, incluidas las corrientes de potasio que se expresan específicamente en las aurículas (p. ej., la corriente rectificadora ultrarrápida diferida y la corriente de potasio dependiente de acetilcolina). Durante la fibrilación auricular, el bloqueo de los canales de sodio dependiente de la frecuencia y del voltaje centra más la acción del medicamento hacia el tejido auricular de activación rápida y parcialmente despolarizado, en lugar de hacia el ventrículo normalmente polarizado que late a frecuencias cardiacas menores. Además, la capacidad de vernakalant para bloquear el componente tardío de la corriente de sodio limita los efectos sobre la repolarización ventricular inducidos por el bloqueo de las corrientes de potasio en el ventrículo. Los efectos dirigidos sobre el tejido auricular junto con el bloqueo de la corriente tardía de sodio sugieren que vernakalant tiene un bajo potencial proarrítmico. En conjunto, la combinación de los efectos de vernakalant sobre las corrientes cardiacas de potasio y sodio produce unos efectos antiarrítmicos sustanciales que se concentran fundamentalmente en las aurículas.

En un estudio electrofisiológico realizado en pacientes, vernakalant prolongó significativamente el periodo refractario auricular efectivo de forma dependiente de la dosis, lo que no se asoció a un aumento significativo del periodo refractario ventricular efectivo. En toda la población de fase 3, los pacientes tratados con vernakalant tuvieron un aumento del QT corregido por frecuencia cardiaca (usando la corrección de Fridericia, QTcF) en comparación con placebo (picos de 22,1 ms y 18,8 ms tras la sustracción de placebo después de la primera y la segunda perfusiones, respectivamente). A los 90 minutos después del comienzo de la perfusión, esta diferencia se redujo a 8,1 ms.

Eficacia clínica y seguridad

Diseño del ensayo clínico: se ha evaluado el efecto clínico de BRINAVESS en el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular en tres estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo (ACT I, ACT II y ACT III) y en un ensayo con comparador activo frente a amiodarona intravenosa (AVRO). Se incluyó a algunos pacientes con aleteo auricular típico en los ensayos ACT II y ACT III y no se observó que BRINAVESS fuera eficaz para convertir el aleteo auricular. En estudios clínicos, se evaluó la necesidad de anticoagulación antes de la administración de vernakalant según la práctica clínica del médico responsable. Para la fibrilación auricular de menos de 48 horas de duración, se permitía la cardioversión inmediata. Para la fibrilación auricular de más de 48 horas de duración era necesaria la anticoagulación de acuerdo con las directrices de tratamiento.

En el ACT I y el ACT III se estudiaron los efectos de BRINAVESS en el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular mantenida > 3 horas pero de no más de 45 días de duración. En el ACT II se examinaron los efectos de BRINAVESS sobre pacientes que desarrollaron fibrilación auricular de < 3 días de duración después de someterse recientemente a injerto de derivación de arterias coronarias (IDAC) y/o cirugía valvular (la fibrilación auricular se produjo más de 1 día pero menos de 7 días después de la cirugía). En el AVRO se estudió el efecto de vernakalant frente a amiodarona intravenosa en pacientes con fibrilación auricular de inicio reciente (de 3 horas a 48 horas). En todos los estudios, los pacientes recibieron una perfusión de 10 minutos de 3,0 mg/kg de BRINAVESS (o placebo equivalente) seguida por un periodo de observación de 15 minutos. Si el paciente estaba en fibrilación auricular o en aleteo auricular al final del periodo de observación de 15 minutos, se administraba una segunda perfusión de 10 minutos de 2,0 mg/kg de BRINAVESS (o placebo equivalente). El éxito del tratamiento (paciente con respuesta) se definió como la conversión de fibrilación auricular a ritmo sinusal en el plazo de 90 minutos. Los pacientes que no respondieron al tratamiento fueron tratados por el médico siguiendo las pautas habituales.

Eficacia en pacientes con fibrilación auricular mantenida (ACT I y ACT III)

El criterio de valoración principal de la eficacia fue la proporción de sujetos con fibrilación auricular de corta duración (3 horas a 7 días) que tuvieron una conversión de la fibrilación auricular a ritmo sinusal inducida por el tratamiento durante una duración mínima de un minuto dentro de los 90 minutos después de la primera exposición al fármaco del estudio. Se estudió la eficacia en un total de 390 pacientes adultos hemodinámicamente estables con fibrilación auricular de corta duración, incluidos pacientes con hipertensión (40,5 %), cardiopatía isquémica (12,8 %), valvulopatía (9,2 %) e ICC (10,8 %). En estos estudios, el tratamiento con BRINAVESS convirtió eficazmente la fibrilación auricular a ritmo sinusal en comparación con placebo (ver la Tabla 2). La conversión de fibrilación auricular a ritmo sinusal se produjo rápidamente (en pacientes con respuesta, la mediana de tiempo hasta la conversión fue de 10 minutos después del comienzo de la primera perfusión) y el ritmo sinusal se mantuvo durante 24 horas (97 %). La recomendación en la dosis de vernakalant es un tratamiento de ajuste de dosis con dos posibles pasos de dosificación. En los estudios clínicos realizados, el efecto aditivo de la segunda dosis, si se produce, no puede establecerse independientemente.

Tabla 2: conversión de la fibrilación auricular a ritmo sinusal en el ACT I y

†Prueba de Cochran-Mantel-Haenszel

Se demostró que BRINAVESS proporciona alivio de los síntomas de fibrilación auricular coherente con la conversión a ritmo sinusal.

No se observaron diferencias significativas en la seguridad o la eficacia de acuerdo con la edad, el sexo, el uso de medicamentos de control de la frecuencia, el uso de medicamentos antiarrítmicos, el uso de warfarina, los antecedentes de cardiopatía isquémica, la insuficiencia renal o la expresión de la enzima del citocromo P450 2D6.

El tratamiento con BRINAVESS no afectó a la tasa de respuesta a la cardioversión eléctrica (incluida la mediana del número de descargas o julios necesarios para una cardioversión satisfactoria) en casos en los que se intentó en el plazo de 2 a 24 horas después de la administración del medicamento del estudio.

La conversión de la fibrilación auricular en pacientes con fibrilación auricular de mayor duración (> 7 días y ≤ 45 días) evaluada como criterio de valoración secundario de la eficacia en un total de 185 pacientes no mostró diferencias estadísticamente significativas entre BRINAVESS y placebo.

Eficacia en pacientes que desarrollaron fibrilación auricular después de cirugía cardiaca (ACT II)

Se estudió la eficacia en pacientes con fibrilación auricular después de cirugía cardiaca en el ACT II, un estudio de fase 3, a doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos (ACT II) en 150 pacientes con fibrilación auricular mantenida (de 3 a 72 horas de duración) que se produjo entre 24 horas y 7 días después de la colocación de un injerto de derivación de arterias coronarias y/o de la realización de cirugía valvular. El tratamiento con BRINAVESS convirtió eficazmente la fibrilación auricular a ritmo sinusal (47,0 % con BRINAVESS, 14,0 % con placebo; valor de P = 0,0001). La conversión de fibrilación auricular a ritmo sinusal se produjo rápidamente (mediana de tiempo hasta la conversión de 12 minutos desde el comienzo de la perfusión).

Eficacia frente a amiodarona (AVRO):

Se estudió vernakalant en 116 pacientes con fibrilación auricular (de 3 h a 48 h), incluidos pacientes con hipertensión (74,1 %), CPI (19 %), valvulopatía (3,4 %) e ICC (17,2 %). En este estudio, no se incluyeron pacientes con categoría III/IV de la NYHA. En el AVRO, se administró la perfusión de amiodarona durante 2 horas (p. ej. una dosis de carga de 1 hora de 5 mg/kg, seguida de una perfusión de mantenimiento de 1 hora de 50 mg). El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que alcanzaron el ritmo sinusal (RS) a los 90 minutos después de comenzar el tratamiento, limitando las conclusiones a los efectos observados en este intervalo de tiempo. El tratamiento con vernakalant convirtió al 51,7 % de los pacientes a RS a los 90 minutos, frente al 5,2 % con amiodarona, lo que produjo un ritmo de conversión significativamente más rápido de FA a RS en los primeros 90 minutos en comparación con la amiodarona (orden logarítmico, valor de P < 0,0001).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con BRINAVESS en los diferentes grupos de la población pediátrica en fibrilación auricular (ver la sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

En pacientes, el promedio de concentraciones plasmáticas máximas de vernakalant fue de 3,9 μg/ml después de una única perfusión de 10 minutos de 3 mg/kg de hidrocloruro de vernakalant y 4,3 μg/ml después de una segunda perfusión de 2 mg/kg con un intervalo de 15 minutos entre las dosis.

Distribución

Vernakalant se distribuye de forma amplia y rápida por el cuerpo, con un volumen de distribución de aproximadamente 2 l/kg. La Cmáx y el AUC fueron proporcionales a la dosis entre 0,5 mg/kg y 5 mg/kg. En pacientes, se estima que el aclaramiento corporal total típico de vernakalant es de 0,41 l/h/kg. La fracción libre de vernakalant en el suero humano es de 53–63 % a un intervalo de concentración de 1–5 μg/ml.

Eliminación/ex­creción

Vernakalant se elimina fundamentalmente por O-desmetilación mediada por CYP2D6 en metabolizadores extensos por CYP2D6. La glucuronidación y la excreción renal son los principales mecanismos de eliminación en personas con escasa metabolización por CYP2D6. La semivida de eliminación media de vernakalant en pacientes fue de aproximadamente 3 horas en personas con metabolización amplia por CYP2D6 y de aproximadamente 5,5 horas en personas con escasa metabolización.

Grupos especiales de pacientes

La exposición aguda no se ve significativamente influida por el sexo, los antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, la insuficiencia renal o la administración simultánea de betabloqueantes y otros medicamentos, como warfarina, metoprolol, furosemida y digoxina. En pacientes con insuficiencia hepática, las exposiciones se elevaron del 9 al 25 %. No se necesita ajuste de dosis de BRINAVESS en estas circunstancias, ni de acuerdo con la edad, la creatinina sérica o el estado en cuanto a metabolización por CYP2D6.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas y repetidas y genotoxicidad.

Con respecto a la reproducción, después de la administración intravenosa de vernakalant, a niveles de exposición (AUC) similares o inferiores a los niveles de exposición humana (AUC) alcanzados después de una dosis única intravenosa de vernakalant, no se observaron efectos sobre el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo postnatal. En estudios de desarrollo embriofetal, la administración oral de vernakalant dos veces al día originó niveles de exposición (AUC) por lo general superiores a los alcanzados en humanos con la dosis intravenosa única de vernakalant. Se produjeron malformaciones (huesos del cráneo deformes/ausen­tes/fundidos, incluyendo paladar hendido, radio torcido, escápula torcida/escápula deforme, tráquea estenosada, ausencia de tiroides, criptorquidia) en ratas y, en conejos con las dosis más altas estudiadas, se observó un aumento de la letalidad embriofetal, aumento del número de fetos con esternebra fusionada y/o adicional.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Ácido cítrico (E330)

Cloruro sódico

Agua para inyectables

Hidróxido sódico (E524) (para ajuste del pH)

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 4.2.

6.3. Periodo de validez

5 años.

El concentrado estéril diluido es química y físicamente estable durante 12 horas a o por debajo de 25 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no serán mayores de 24 horas a una temperatura de 2 a 8 ºC, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere precauciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver la sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio de uso único (Tipo 1) con tapón de goma de clorobutilo y un sello exterior de aluminio. El tamaño de envase de 1 vial contiene 10 ml o 25 ml de concentrado.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Lea todos los pasos antes de la administración.

Preparación de BRINAVESS para la perfusión

Paso 1: antes de la administración, debe inspeccionar visualmente los viales de BRINAVESS por si presentan partículas o cambio de color. No debe utilizar ningún vial que muestre partículas o cambio de color. Nota: BRINAVESS concentrado para solución para perfusión va desde incoloro a amarillo pálido. Las variaciones de color dentro de este rango no afectan a la potencia.

Paso 2: dilución del concentrado

Para garantizar una administración adecuada, se debe preparar una cantidad suficiente de BRINAVESS 20 mg/ml al comienzo del tratamiento para administrar tanto la perfusión inicial como la segunda si fuera necesaria.

Hacer una solución con una concentración de 4 mg/ml siguiendo las siguientes directrices de dilución:

Pacientes < 100 kg: se añaden 25 ml de BRINAVESS 20 mg/ml a 100 ml de diluyente. Pacientes > 100 kg: se añaden 30 ml de BRINAVESS 20 mg/ml a 120 ml de diluyente.

Paso 3: inspeccione la solución

La solución estéril diluida debe ser transparente, de incolora a color amarillo pálido. Antes de la administración, se debe volver a inspeccionar visualmente la solución por si hay partículas o cambio de color.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Correvio

15 rue du Bicentenaire

92800 Puteaux

Francia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/645/001

EU/1/10/645/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 01/septiembre/2010

Fecha de la última renovación: 06/septiembre/2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema­.europa.eu.