BUVIDAL 96 MG SOLUCION INYECTABLE DE LIBERACION PROLONGADA - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Buvidal 64 mg solución inyectable de liberación prolongada

Buvidal 96 mg solución inyectable de liberación prolongada

Buvidal 128 mg solución inyectable de liberación prolongada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

64 mg solución inyectable de liberación prolongada

Cada jeringa precargada contiene 64 mg de buprenorfina

96 mg solución inyectable de liberación prolongada

Cada jeringa precargada contiene 96 mg de buprenorfina

128 mg solución inyectable de liberación prolongada

Cada jeringa precargada contiene 128 mg de buprenorfina

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable de liberación prolongada.

Líquido transparente de color amarillento a amarillo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la dependencia de opioides, en el marco de un tratamiento médico, social y psicológico. El tratamiento está indicado en adultos y adolescentes de 16 años en adelante.

4.2. Posología y forma de administración

La administración de Buvidal está restringida a profesionales sanitarios. Cuando se prescriba y dispense buprenorfina se deben tomar las precauciones adecuadas, como realizar visitas de seguimiento del paciente con monitorización clínica según las necesidades del paciente. No se permite a los pacientes llevarse el producto a casa ni autoadministrár­selo.

Precauciones que se deben tomar antes del inicio del medicamento

Para evitar precipitar los síntomas de abstinencia, el tratamiento con Buvidal se debe comenzar cuando se evidencien signos objetivos y claros de abstinencia leve a moderada (ver sección 4.4). Se debe tener en cuenta el tipo de opioide consumido (p. ej. opioide de larga o de corta acción), el tiempo desde el último consumo de opioides y el grado de dependencia de opioides.

• Para pacientes que consumen heroína u opioides de acción corta, la dosis inicial de Buvidal no se debe administrar hasta al menos 6 horas después de la última vez que el paciente haya consumido opioides.
• Para pacientes que reciben metadona, la dosis de metadona se debe reducir hasta un máximo de 30 mg/día antes de comenzar el tratamiento con Buvidal, que no se debe administrar hasta al menos 24 horas después de que el paciente haya recibido la última dosis de metadona. Buvidal puede desencadenar síntomas de abstinencia en pacientes dependientes de metadona.

Posología

Inicio del tratamiento en pacientes que aún no reciben buprenorfina

Los pacientes que no hayan estado expuestos previamente a buprenorfina deben recibir una dosis sublingual de 4 mg de buprenorfina y se les observará durante una hora antes de la primera administración semanal de Buvidal para confirmar la tolerabilidad a buprenorfina.

La dosis inicial recomendada de Buvidal es de 16 mg, con una o dos dosis adicionales de 8 mg con una separación de al menos 1 día, hasta una dosis objetivo de 24 mg o 32 mg durante la primera semana de tratamiento. La dosis recomendada para la segunda semana de tratamiento es la dosis total administrada durante la semana de inicio.

El tratamiento con una dosis mensual de Buvidal puede comenzar después del inicio del tratamiento semanal con Buvidal, de conformidad con la conversión de dosis de la Tabla 2 y una vez los pacientes hayan sido estabilizados en el tratamiento semanal (cuatro semanas o más, cuando sea práctico).

Cambio desde productos sublinguales con buprenorfina a Buvidal

A los pacientes tratados con buprenorfina sublingual se les puede cambiar directamente a Buvidal semanal o mensual, comenzando el día después de la última dosis diaria del tratamiento con buprenorfina sublingual, de acuerdo con las recomendaciones posológicas de la Tabla 1. Se recomienda un control más estricto durante el periodo de administración tras el cambio.

La dosis de buprenorfina en mg puede variar entre los distintos productos sublinguales, por lo que cada producto se debe considerar de manera individual. En la sección 5.2 se describen las propiedades farmacocinéticas de Buvidal.

Tratamiento de mantenimiento y ajuste de la dosis

Buvidal se puede administrar semanalmente o mensualmente. Las dosis se pueden aumentar o reducir, y se puede cambiar a los pacientes entre los productos semanales y mensuales de acuerdo con las necesidades de cada paciente y el criterio clínico del médico responsable del tratamiento, según las recomendaciones de la Tabla 2. Es posible que después de un cambio sea necesario realizar un control más estricto de los pacientes. La evaluación del tratamiento a largo plazo está basada en datos de 48 semanas.

Dosis complementaria

Se podrá administrar un máximo de una dosis complementaria de 8 mg de Buvidal en una visita no programada entre las dosis semanales y mensuales habituales, en función de las necesidades temporales de cada paciente.

La dosis máxima por semana para pacientes que están recibiendo tratamiento con Buvidal semanalmente es de 32 mg con una dosis adicional de 8 mg. La dosis máxima por mes para los pacientes que están recibiendo tratamiento con Buvidal mensualmente es de 128 mg con una dosis adicional de 8 mg.

Dosis olvidadas

Para evitar el olvido de dosis, la dosis semanal se puede administrar hasta 2 días antes o después del punto temporal semanal y la dosis mensual se puede administrar hasta 1 semana antes o después del punto temporal mensual.

Si se olvida una dosis, la dosis siguiente se deberá administrar lo antes posible.

Finalización del tratamiento

Si se interrumpe el tratamiento con Buvidal, se deben considerar sus características de liberación prolongada, así como cualquier síntoma de abstinencia que experimente el paciente, ver sección 4.4. Si el paciente cambia a un tratamiento con buprenorfina sublingual, esto debe hacerse una semana después de la última dosis semanal o un mes después de la última dosis mensual de Buvidal de acuerdo a las recomendaciones de la Tabla 1.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha establecido la eficacia y la seguridad de buprenorfina en pacientes de más de 65 años. No se puede hacer una recomendación posológica.

En general, la pauta de administración recomendada para los pacientes de edad avanzada con función renal normal es la misma que para los pacientes adultos más jóvenes con función renal normal. Sin embargo, dado que los pacientes de edad avanzada pueden presentar una disminución de la función renal o hepática, se puede necesitar ajustar la dosis (ver Insuficiencia hepática e Insuficiencia renal a continuación).

Insuficiencia hepática

La buprenorfina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver sección 5.2). En pacientes con insuficiencia hepática grave, el uso de buprenorfina está contraindicado (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

La modificación de la dosis de buprenorfina no es necesaria para pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda precaución al administrar dosis a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de buprenorfina en niños y adolescentes menores de 16 años (ver sección 4.4). No se dispone de datos.

Forma de administración

Buvidal se debe administrar solo por vía subcutánea. Se debe inyectar lenta y por completo en distintas zonas del tejido subcutáneo (glúteo, muslo, abdomen o brazo), siempre que haya suficiente tejido subcutáneo. En cada zona se pueden realizar múltiples inyecciones. La zona de inyección se debe rotar tanto para las inyecciones semanales como para mensuales. Se debe dejar un mínimo de 8 semanas antes de volver a inyectar la dosis semanal en un mismo lugar. No hay datos clínicos que apoyen la la reinyección de la dosis mensual en el mismo lugar. No es probable que esto presente un problema de seguridad. La decisión de reinyectar en la misma zona también debe estar guiada por el juicio clínico del médico responsable. La dosis se debe administrar como una única inyección, sin dividirse. La dosis no se debe administrar por vía intravascular (intravenosa), intramuscular ni intradérmica (dentro de la piel) (ver sección 4.4). Para consultar las instrucciones de administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia respiratoria grave.

Insuficiencia hepática grave.

Alcoholismo agudo o delirium tremens.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Administración

Se debe tener cuidado para evitar las inyecciones accidentales de Buvidal. La dosis no se debe administrar por vía intravascular (intravenosa), intramuscular o intradérmica.

La administración por vía intravascular, como una inyección intravenosa, podría producir riesgo de daño grave, dado que Buvidal forma una masa sólida al entrar en contacto con el líquido corporal, lo que podría provocar lesión en los vasos sanguíneos, oclusiones o acontecimientos tromboembólicos.

Para minimizar el riesgo de uso indebido, abuso y uso ilícito, se deben tomar las precauciones adecuadas al recetar y dispensar buprenorfina. Los profesionales sanitarios deben administrar Buvidal directamente al paciente. No se permite a los pacientes llevarse el producto a casa ni autoadministrár­selo. Se debe controlar cualquier intento de retirar el medicamento del depósito durante el tratamiento.

Propiedades de liberación prolongada

Se deben tener en cuenta las propiedades de liberación prolongada del producto durante el tratamiento, incluidos el inicio y la finalización. En especial, debe supervisar a los pacientes que reciben medicamentos concomitantes y/o que presentan comorbilidades para detectar signos y síntomas de toxicidad, sobredosis o abstinencia causadas por un aumento o disminución de las concentraciones de buprenorfina.

Para consultar las propiedades farmacocinéticas, ver sección 5.2 y para consultar sobre la finalización del tratamiento, ver sección 4.2.

Depresión respiratoria

Se han notificado varios casos de muerte por depresión respiratoria en pacientes tratados con buprenorfina, en concreto cuando se utilizó en combinación con benzodiazepinas (ver sección 4.5) o cuando la buprenorfina no se utilizó de acuerdo con la ficha técnica. También se han notificado muertes relacionadas con la administración concomitante de buprenorfina y otros depresores como el alcohol, gabapentinoides (pregabalina y gabapentina) (ver sección 4.5) u otros opioides.

La buprenorfina se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia respiratoria (p. ej. enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, cor pulmonale, reserva respiratoria disminuida, hipoxia, hipercapnia, depresión respiratoria preexistente o cifoescoliosis).

La buprenorfina puede causar una depresión respiratoria grave, y posiblemente mortal, en niños y personas no dependientes de opioides que lo usen de forma accidental o intencionada.

Depresión del Sistema Nervioso Central

La buprenorfina puede provocar somnolencia, en especial cuando se toma junto con alcohol o depresores del sistema nervioso central, como benzodiazepinas, tranquilizantes, sedantes, gabapentinoides o hipnóticos) (ver las secciones 4.5 y 4.7).

Dependencia

La buprenorfina es un agonista parcial del receptor opioide mu y la administración crónica produce dependencia de opioides.

Hepatitis y efectos hepáticos

Antes de comenzar el tratamiento, se recomienda realizar pruebas de función hepática basal y documentar el estado con respecto a hepatitis vírica. Los pacientes que dan positivo para hepatitis vírica, con ciertos medicamentos concomitantes (ver sección 4.5) y/o que tienen disfunción hepática en la actualidad presentan un mayor riesgo de desarrollar una lesión hepática. Se recomienda la supervisión periódica de la función hepática.

Con medicamentos que contienen buprenorfina, se han notificado casos de lesión hepática aguda en pacientes dependientes de opioides, notificados tanto en estudios clínicos como en reacciones adversas poscomerciali­zación. El espectro de anomalías varía desde aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas a casos de hepatitis citolítica, insuficiencia hepática, necrosis hepática, síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática y muerte. En muchos casos, la presencia de anomalías de las enzimas hepáticas, enfermedad genética, infección por virus de la hepatitis B o C, abuso de alcohol o anorexia preexistentes, el uso concomitante de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos y el uso continuado de drogas inyectadas puede tener un papel causal o ser un factor contribuyente. Estos factores subyacentes se deben tener en cuenta antes de prescribir buprenorfina y durante el tratamiento. Cuando se sospecha que hay un efecto hepático, es necesaria una evaluación biológica y etiológica adicional. Según los resultados, el tratamiento con Buvidal se puede interrumpir. Es posible que sea necesario extender la supervisión más allá del periodo de tratamiento semanal o mensual. Si el tratamiento continúa, se debe controlar de forma cuidadosa la función hepática.

Precipitación del síndrome de abstinencia de opioides

Cuando se inicia el tratamiento con buprenorfina, es importante ser consciente del perfil agonista parcial de buprenorfina. Los productos con buprenorfina han provocado la precipitación de los síntomas de abstinencia en pacientes dependientes de opioides cuando se administró antes de que desaparecieran los efectos agonistas producidos por el uso o uso indebido reciente de opioides. Para no precipitar la abstinencia, se debe realizar la inducción cuando los síntomas y signos objetivos de abstinencia leve a moderada sean evidentes (ver sección 4.2).

La interrupción del tratamiento puede provocar síndrome de abstinencia de inicio tardío.

Insuficiencia hepática

La buprenorfina se metaboliza ampliamente en el hígado. Se debe supervisar a los pacientes con insuficiencia hepática moderada para detectar signos y síntomas de abstinencia de opioides precipitada, toxicidad o sobredosis, causados por un aumento de los niveles de buprenorfina. La buprenorfina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver las secciones 4.2 y 5.2). La función hepática se debe controlar con regularidad durante el tratamiento. El uso de buprenorfina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

Los metabolitos de buprenorfina se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda precaución al administrar dosis a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), ver las secciones 4.2 y 5.2.

Prolongación del intervalo QT

Es necesario actuar con precaución al administrar conjuntamente Buvidal y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y en pacientes con antecedentes de síndrome de QT largo u otros factores de riesgo de prolongación del intervalo QT.

Tratamiento del dolor agudo

Para tratar el dolor agudo durante el uso continuo de Buvidal, puede ser necesario el uso de una combinación de opioides con alta afinidad por el receptor opioide mu (p. ej., fentanilo), analgésicos no opioides y anestesia regional. Es posible que para el ajuste de la dosis del analgésico opioide de acción corta (morfina, oxicodona o fentanilo de liberación inmediata) oral o intravenoso para lograr el efecto analgésico deseado en pacientes tratados con Buvidal sean necesarias dosis más altas. Se debe supervisar a los pacientes durante el tratamiento.

Uso en niños y adolescentes

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de buprenorfina en niños menores de 16 años (ver sección 4.2). Debido a los datos limitados en adolescentes (de 16 o 17 años de edad), los pacientes de este grupo de edad deben estar bajo una supervisión más estrecha durante el tratamiento.

Efectos de clase

Los opioides pueden producir hipotensión ortostática.

Los opioides pueden elevar la presión de líquido cefalorraquídeo, lo que puede causar convulsiones. Por lo tanto, se deben utilizar con precaución en pacientes con lesiones en la cabeza, lesiones intracraneales, otras circunstancias en las que la presión del líquido cefalorraquídeo pueda estar incrementada, o con antecedentes de convulsiones.

Los opioides se deben utilizar con precaución en pacientes con hipotensión, hipertrofia de próstata o estenosis uretral.

La miosis inducida por opioides, los cambios en el nivel de consciencia, o los cambios en la percepción del dolor como síntoma de la enfermedad, pueden interferir en la evaluación del paciente o dificultar el diagnóstico o la evolución clínica de la enfermedad concomitante.

Los opioides se deben utilizar con precaución en pacientes con mixedema, hipotiroidismo o insuficiencia de la corteza suprarrenal (p. ej. enfermedad de Addison).

Se ha demostrado que los opioides aumentan la presión intracoledocal, y se deben utilizar con precaución en pacientes con disfunción del tracto biliar.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con Buvidal.

La buprenorfina se debe utilizar con precaución cuando se administra conjuntamente con:

• benzodiazepinas: Esta combinación puede provocar la muerte debida a depresión respiratoria de origen central. Por lo tanto, se debe controlar de forma minuciosa la posología y evitar esta combinación en los casos en los que exista un riesgo de uso indebido. Se debe advertir a los pacientes de que es extremadamente peligroso autoadministrarse benzodiazepinas no prescritas mientras se está tomando este producto, y además se debe advetir que solo usen benzodiazepinas junto con este medicamento siguiendo las indicaciones de su médico (ver sección 4.4).
• gabapentinoides: Esta combinación puede provocar la muerte debida a depresión respiratoria. Por lo tanto, se debe controlar de forma minuciosa la posología y evitar esta combinación en los casos que existe un riesgo de uso indebido. Se debe prevenir a los pacientes de que el uso de gabapentinoides (como pregabalina y gabapentina) junto con este producto solo se debe realizar siguiendo las indicaciones de su médico (ver sección 4.4).
• bebidas alcohólicas o medicamentos que contengan alcohol, ya que el alcohol aumenta el efecto sedante de la buprenorfina (ver sección 4.7).
• otros depresores del sistema nervioso central: Otros derivados de opioides (p. ej. metadona, analgésicos y antitusígenos), ciertos antidepresivos, sedantes antagonistas del receptor H1, barbitúricos, ansiolíticos distintos de las benzodiazepinas, antipsicóticos, clonidina y sustancias relacionadas. Estas combinaciones aumentan la depresión del sistema nervioso central. La disminución en el nivel de alerta puede hacer que conducir y utilizar máquinas sea peligroso (ver sección 4.7).
• analgésicos opioides: La analgesia adecuada puede ser difícil de conseguir al administrar un agonista opioide completo en pacientes que reciben buprenorfina. También existe la posibilidad de sobredosis con un agonista completo, en especial cuando se intentan mitigar los efectos agonistas parciales de la buprenorfina, o cuando disminuyen los niveles plasmáticos de buprenorfina (ver sección 4.4).
• naltrexona y nalmefeno: Son antagonistas de opioides que pueden bloquear los efectos farmacológicos de la buprenorfina. En pacientes dependientes de opioides en tratamiento con buprenorfina la naltrexona puede desencadenar una aparición repentina de síntomas intensos y prolongados de abstinencia de opioides. En pacientes en tratamiento con naltrexona, es posible que la naltrexona bloquee los efectos terapéuticos deseados de la administración de buprenorfina.
• La buprenorfina es metabolizada a norbuprenorfina por el CYP3A4. No se han estudiado los efectos de la exposición a buprenorfina en pacientes tratados con Buvidal. Se ha establecido la interacción con inductores o inhibidores administrados conjuntamente en estudios en los que se utilizó buprenorfina transmucosa y transdérmica. La buprenorfina también es metabolizada por UGT1A1 para formar buprenorfina-3?-glucurónido.
• Los inhibidores del CYP3A4 pueden inhibir el metabolismo de la buprenorfina dando como resultado un aumento de la Cmáx y el ABC de la buprenorfina y la norbuprenorfina. Buvidal evita los efectos de primer paso y se espera que los efectos de los inhibidores del CYP3A4 (p. ej., inhibidores de la proteasa como ritonavir, nelfinavir o indinavir, antifúngicos azoles como ketoconazol, itraconazol o antibióticos macrólidos) sobre el metabolismo de la buprenorfina sean menores cuando se administran conjuntamente con Buvidal, comparado con la administración conjunta con buprenorfina sublingual. Al cambiar de buprenorfina sublingual a Buvidal, puede que sea necesario supervisar a los pacientes para asegurarse de que las concentraciones plasmáticas de buprenorfina sean las adecuadas.

A los pacientes que ya reciban Buvidal y comiencen el tratamiento con inhibidores del CYP3A4 se les debe tratar con Buvidal semanal y supervisar para detectar signos y síntomas de tratamiento excesivo. Por otra parte, si un paciente que está recibiendo tratamiento concomitantemente con Buvidal y un inhibidor del CYP3A4 interrumpe el tratamiento con el inhibidor del CYP3A4, se le debe supervisar para detectar síntomas de abstinencia.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de buprenorfina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). La buprenorfina solo se debe utilizar durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto.

Hacia el final del embarazo, la buprenorfina puede provocar depresión respiratoria en el recién nacido, incluso después de un breve período de administración. La administración prolongada durante los últimos tres meses de embarazo puede causar síndrome de abstinencia en el neonato (p. ej. hipertonía, temblor neonatal, agitación neonatal, mioclonía o convulsiones). Por lo general, el síndrome se suele retrasar de varias horas a varios días después del nacimiento.

Debido a la larga semivida de la buprenorfina, se debe considerar la vigilancia del neonato durante varios días tras el nacimiento para prevenir el riesgo de depresión respiratoria o síndrome de abstinencia en los neonatos.

Lactancia

La buprenorfina y sus metabolitos se excretan en la leche materna y Buvidal se debe utilizar con precaución durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos o estos son limitados sobre los efectos de buprenorfina en la fertilidad humana.

No se ha observado ningún efecto de buprenorfina sobre la fertilidad en animales (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de buprenorfina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es de pequeña a moderada cuando se administra a los pacientes dependientes de opioides. La buprenorfina puede provocar somnolencia, mareos, o trastornos del pensamiento, en especial durante el tratamiento de inducción y ajuste de dosis. Si se utiliza junto con alcohol o depresores del sistema nervioso central, es probable que este efecto sea más pronunciado (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni manejen máquinas peligrosas mientras toman este medicamento hasta que se conozca cómo este afecta al paciente. El profesional sanitario responsable debe dar una recomendación individual.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia para buprenorfina fueron cefalea, náuseas, hiperhidrosis, insomnio, síndrome de abstinencia y dolor.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 3 presenta las reacciones adversas notificadas para buprenorfina, incluido Buvidal. Se aplican los siguientes términos y frecuencias: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de algunas reacciones adversas

Reacciones en la zona de inyección

En el ensayo en fase III, doble ciego, para evaluar la eficacia, se observaron reacciones adversas en 36 (16,9 %) de los 213 pacientes (5 % de las inyecciones administradas) en el grupo de tratamiento de Buvidal. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron dolor en la zona de inyección (8,9 %), prurito en la zona de inyección (6,1 %) y eritema en la zona de inyección (4,7 %). La gravedad de todas las reacciones en la zona de inyección fue leve o moderada y la mayoría de los episodios fueron transitorios.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Síntomas

La depresión respiratoria como resultado de la depresión del sistema nervioso central es el síntoma principal que requiere intervención en caso de sobredosis de buprenorfina, ya que puede conducir a un parada respiratoria y a la muerte. Los síntomas preliminares de sobredosis pueden incluir también sudoración excesiva, somnolencia, ambliopía, miosis, hipotensión, náuseas, vómitos y/o trastornos del habla.

Tratamiento

Se deben instaurar medidas de soporte generales, incluida la supervisión estrecha del estado respiratorio y cardíaco del paciente. Se debe instaurar el tratamiento sintomático de la depresión respiratoria, luego de las medidas habituales de cuidados intensivos. Se debe asegurar que las vías respiratorias estén despejadas y la ventilación asistida o controlada. El paciente se debe trasladar a un entorno en el que haya disponibles equipos de reanimación completos. Si el paciente vomita, se deben tomar precauciones para evitar la aspiración. Se recomienda el uso de un antagonista de opioides (es decir, naloxona), a pesar del modesto efecto que puede tener para revertir los síntomas respiratorios de buprenorfina, comparado con sus efectos sobre los opioides agonistas puros.

Se debe tener en cuenta la duración prolongada del efecto de la buprenorfina y la liberación prolongada de Buvidal al determinar la duración del tratamiento necesario para revertir los efectos de una sobredosis (ver sección 4.4). La naloxona se puede eliminar de forma más rápida que la buprenorfina, lo que hace posible que vuelvan a aparecer los síntomas de sobredosis de buprenorfina controlados previamente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, fármacos usados en la dependencia a opioides, código ATC: N07BC01

Mecanismo de acción

La buprenorfina es un agonista/anta­gonista parcial de opioides que se une a los receptores opioides μ (mu) y κ (kappa) del cerebro. Su actividad en el tratamiento de mantenimiento con opioides se atribuye a sus propiedades lentamente reversibles sobre los receptores μ opioides que, durante un período prolongado, podrían minimizar la necesidad de opioides ilícitos por parte de los pacientes con dependencia a opioides.

Se observó un efecto techo como agonista opioide durante estudios de farmacología clínica en personas dependientes de opioides.

Eficacia clínica

La eficacia y la seguridad de Buvidal en el tratamiento de la dependencia a opioides se establecieron en un estudio pivotal fase III, aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, con control activo y dosis flexible en pacientes con dependencia a opioides moderada a grave. En este estudio se asignó aleatoriamente a 428 pacientes a uno de dos grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo de Buvidal (n = 213) recibieron inyecciones semanales (16 mg a 32 mg) durante las primeras 12 semanas, seguidas de inyecciones mensuales (64 mg a 160 mg) durante las últimas 12 semanas, más dosis diarias de comprimidos de placebo sublinguales durante todo el periodo de tratamiento. Los pacientes del grupo de buprenorfina/na­loxona sublingual (n = 215) recibieron inyecciones semanales de placebo durante las primeras 12 semanas e inyecciones mensuales de placebo durante las últimas 12 semanas, más comprimidos diarios de buprenorfina/na­loxona sublinguales durante todo el periodo de tratamiento (8 mg a 24 mg durante las primeras 12 semanas y 8 mg a 32 mg durante las últimas 12 semanas). Durante las 12 semanas en las que recibieron inyecciones mensuales, los pacientes de ambos grupos podían recibir una dosis adicional de 8 mg de Buvidal al mes, si era necesario. Los pacientes asistieron a 12 visitas semanales durante las primeras 12 semanas y a 6 visitas durante las últimas 12 semanas (3 visitas mensuales programadas y 3 visitas aleatorias para análisis de toxicología en orina). En cada visita se evaluaron las medidas de resultados de eficacia y seguridad.

De los 428 pacientes asignados a uno de los grupos, el 69,0 % (147/213) de los pacientes del grupo de tratamiento con Buvidal y el 72,6 % (156/215) de los pacientes del grupo de tratamiento con buprenorfina/na­loxona sublingual completaron el periodo de tratamiento de 24 semanas.

El estudio cumplió con la variable principal de no inferioridad en el porcentaje promedio de muestras de orina con resultado negativo para opioides ilícitos durante las semanas de tratamiento 1 a 24 para el grupo de Buvidal, comparado con el grupo de buprenorfina/na­loxona sublingual (Tabla 4).

Se estableció la superioridad de Buvidal frente a buprenorfina/na­loxona sublingual (orden de las pruebas previamente especificado) para el criterio de valoración secundario, la función de distribución acumulada (FDA) para el porcentaje de muestras de orina con resultado negativo para opioides durante las semanas de tratamiento 4 a 24 (Tabla 4).

FDA = función de distribución acumulada, IC = intervalo de confianza, MC = mínimos cuadrados; EE = error estándar, BPN/NX SL = buprenorfina/na­loxona sublingual

a Diferencia = Buvidal – BPN/NX SL.

b El valor de p fue para superioridad

Se realizó un estudio de seguridad en fase III a largo plazo, abierto con dosis flexible de Buvidal semanal y mensual durante 48 semanas. En el estudio se incluyó a un total de 227 pacientes con dependencia a opioides moderada a grave, de los cuales 190 pacientes se cambiaron de buprenorfina sublingual (con o sin naloxona) y 37 pacientes no habían recibido tratamiento con buprenorfina previamente. Durante el periodo de tratamiento de 48 semanas, los pacientes podían hacer la transición entre inyecciones semanales y mensuales de Buvidal, y entre dosis (8 mg a 32 mg semanales de Buvidal y 64 mg a 160 mg mensuales de Buvidal), de acuerdo con el criterio clínico del médico.

Para pacientes que cambiaron de buprenorfina sublingual, el porcentaje de pacientes con muestras de orina con resultado negativo para opioides ilícitos fue de 78,8 % en el inicio y 84,0 % al final del periodo de tratamiento de 48 semanas. Para los pacientes que no habían recibido el tratamiento previamente, el porcentaje de pacientes con muestras de orina con resultado negativo para opioides ilícitos fue de 0,0 % en el inicio y 63,0 % al final del periodo de tratamiento de 48 semanas. En total, 156 pacientes (68,7 %) completaron el periodo de tratamiento de 48 semanas.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Buvidal mensual

Absorción

Tras la inyección, la concentración plasmática de buprenorfina aumenta hasta la concentración plasmática máxima en un tiempo medio (tmáx) de 24 horas. La biodisponibilidad de Buvidal es absoluta. La exposición en el estado estacionario se alcanza a la cuarta dosis mensual.

Se observan incrementos proporcionales a la dosis en la exposición en el intervalo de dosis de 64 mg a 128 mg.

Distribución

El volumen de distribución aparente para buprenorfina es de 1900 l aproximadamente. De forma aproximada, la buprenorfina tiene una tasa de unión a proteínas de 96 %, principalmente a globulina alfa y beta.

Biotransformación y eliminación

La buprenorfina es metabolizada de forma oxidativa por 14-N-desalquilación a N-desalquilbupre­norfina (también conocida como norbuprenorfina), por medio del citocromo P450 CYP3A4 y glucuroconjugación de la molécula original y del metabolito desalquilado. La norbuprenorfina es un agonista µ‑opioide con una actividad intrínseca débil.

La administración subcutánea de Buvidal produce concentraciones plasmáticas significativamente menores del metabolito norbuprenorfina comparado con la administración de buprenorfina sublingual, debido a que se evita el metabolismo de primer paso.

La eliminación de la buprenorfina de Buvidal está limitada por la velocidad de liberación y tiene una semivida terminal que oscila entre 19 y 25 días.

La buprenorfina se elimina de manera principal en heces por excreción biliar de los metabolitos glucuroconjugados (70 %) y el resto se elimina en orina. La eliminación total de buprenorfina es de 68 l/h aproximadamente.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Insuficiencia renal

La eliminación renal tiene un papel relativamente pequeño (? 30 %) en la eliminación total de buprenorfina. No es necesaria la modificación de la dosis en función de la función renal, pero se recomienda precaución al administrar a los pacientes con insuficiencia renal grave (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

La Tabla 5 recoge los resultados de un estudio clínico en el que se determinó la exposición a buprenorfina tras la administración de un comprimido sublingual de 2,0/0,5 mg de buprenorfina/na­loxona en sujetos sanos y en sujetos con distintos grados de insuficiencia hepática.

En general, en pacientes con insuficiencia hepática grave la exposición plasmática a buprenorfina aumentó aproximadamente 3 veces (ver las secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Población pediátrica

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes pediátricos (de menos de 18 años de edad). Datos simulados de la exposición a buprenorfina en adolescentes de 16 años de edad muestran una Cmáx y un ABC más bajos comparado con los valores observados en adultos para Buvidal semanal y mensual.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Se determinó la toxicidad aguda de buprenorfina en ratones y ratas tras la administración oral y parenteral (intravenosa, intraperitoneal). Los efectos adversos se basaron en la actividad farmacológica conocida de la buprenorfina.

La buprenorfina presentó baja toxicidad tisular y bioquímica cuando se administró una dosis por vía subcutánea durante un mes a perros beagle, por vía oral durante un mes a monos rhesus y por vía intramuscular durante seis meses a ratas y babuinos.

En los estudios de teratogenia y toxicidad para la reproducción en ratas y conejos con administración intramuscular se concluyó que la buprenorfina no es embriotóxica ni teratogénica, y no tiene efectos notables sobre el potencial de destete. No hubo efectos adversos para la fertilidad de la función reproductiva general en ratas.

En los estudios de toxicidad crónica en ratas y perros del vehículo utilizado para Buvidal no reveló ningún riesgo especial para los humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Buvidal 64 mg, 96 mg 128 mg:

Fosfatidilcolina de soja

Dioleato de glicerol

N-metilpirrolidona

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No refrigerar o congelar.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Una jeringa precargada de 1 ml (vidrio, tipo I) con tapón de émbolo (goma de bromobutilo recubierta con un fluoropolímero) con una aguja (½ pulgada, calibre 23, 12 mm) y protector de aguja (caucho de estireno-butadieno). La jeringa precargada está ensamblada en un dispositivo de seguridad a fin de prevenir las lesiones por pinchazos después de la inyección. El protector de aguja de seguridad puede contener látex de caucho que puede provocar reacciones alérgicas a las personas con sensibilidad al látex.

Tamaños de envases:

Envase que contiene 1 jeringa precargada con tapón, aguja, protector de aguja, dispositivo de seguridad y varilla del émbolo.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Información importante

• La administración se debe hacer en el tejido subcutáneo.
• Se debe evitar la administración por vía intravascular, intramuscular e intradérmica.
• No se debe usar si la jeringa de seguridad está rota o el envase está dañado.
• El protector de la aguja puede contener látex de caucho que puede provocar reacciones alérgicas a las personas con sensibilidad al látex.
• Manipular la jeringa de seguridad con cuidado para evitar pinchazos. La jeringa de seguridad incluye un dispositivo de seguridad de protección de la aguja que se activará al final de la inyección. No quitar el protector de seguridad de la jeringa hasta que se esté preparado para inyectarse. Una vez quitado el protector, nunca intente volver a poner el protector de aguja.
• Elimine la jeringa de seguridad usada inmediatamente tras su uso. No reutilizar la jeringa de seguridad.

Antes de la administración

Partes de la jeringa de seguridad:

Administración (ver también sección 4.2)

• Retirar la jeringa de la caja de cartón: coger la jeringa por el cuerpo protector.
• Sujetando la jeringa por el protector de aguja, introducir la varilla del émbolo en el tope del émbolo haciendo girar suavemente la varilla del émbolo en sentido horario hasta que quede asegurada (ver Figura 2).

• Inspeccionar la jeringa de seguridad con atención:

• No usar la jeringa de seguridad después de la fecha de caducidad que aparece en la caja de cartón o en la etiqueta de la jeringa.
• Puede verse una pequeña burbuja de aire, lo que es normal.
• El líquido debe ser transparente. No utilizar la jeringa de seguridad si el líquido contiene partículas visibles o está turbio.

• Escoger la zona de inyección. Se debe rotar la zona de la inyección entre glúteos, muslos, abdomen o brazos (ver Figura 3), esperando como mínimo 8 semanas antes de volver a inyectar en un lugar utilizado previamente. Se deben evitar las inyecciones en la cintura o a menos de 5 cm del ombligo.

Figura 3:

• Ponerse guantes y limpiar el lugar de la inyección con movimientos circulares usando una gasa con alcohol (no incluido en el envase). No volver a tocar la zona limpia antes de la inyección.
• Sujetando la jeringa de seguridad por el cuerpo protector de jeringa, como se muestra (ver Figura 4), tirar directamente hacia afuera del protector de aguja con cuidado. Desechar el protector de aguja de inmediato (no intentar nunca volver a tapar la aguja). Es posible que haya una gota de líquido en la punta de la aguja. Esto es normal.

Figura 4:

• Pellizcar la piel en el lugar de la inyección entre los dedos pulgar e índice, como se muestra (ver Figura 5).
• Sujete la jeringa de seguridad como se muestra e introducir suavemente la aguja a un ángulo de 90°, aproximadamente (ver Figura 5). Empujar la aguja hasta que penetre por completo.

Figura 5:

• Sujete la jeringa como se muestra (ver Figura 6), presionar lentamente el émbolo hasta que la cabeza se trabe entre las alas de protección de la jeringa y se haya inyectado toda la solución.

Figura 6:

• Retirar suavemente la aguja de la piel. Se recomienda que el émbolo se mantenga completamente presionado mientras se retira la aguja con cuidado de la zona de inyección (ver Figura 7).

Figura 7:

• Tan pronto como la aguja se retira de la piel, retirar lentamente el pulgar del émbolo y dejar que el protector de la jeringa cubra automáticamente la aguja expuesta (ver Figura 8). Es posible que haya una pequeña cantidad de sangre en la zona de inyección, si fuera necesario, limpiar con una bola de algodón o gasa.

Figura 8:

Eliminación de la jeringa

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Camurus AB

Ideon Science Park

SE-223 70 Lund, Suecia

Teléfono: +800 2577 2577

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Buvidal solución inyectable de liberación prolongada (mensual)

EU/1/18/1336/005 [64 mg de buprenorfina/0,18 ml]

EU/1/18/1336/006 [96 mg de buprenorfina/0,27 ml]

EU/1/18/1336/007 [128 mg de buprenorfina/0,36 ml]

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

20/11/2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.