CABAZITAXEL DR. REDDYS 60 MG CONCENTRADO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cabazitaxel Dr. Reddys 60 mg concentrado y disolvente para solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado contiene 40 mg de cabazitaxel.

Cada vial de 1,5 ml (volumen nominal) de concentrado contiene 60 mg de cabazitaxel.

Después de la dilución inicial con todo el disolvente, cada ml de solución contiene 10 mg de cabazitaxel.

Nota: tanto el vial del concentrado de Cabazitaxel Dr. Reddys 60 mg/1,5 ml (volumen de llenado: 73,2 mg de cabazitaxel/1,83 ml) como el del vial de disolvente (volumen de llenado: 5,67 ml) contienen un sobrellenado para compensar la pérdida de líquido durante la preparación. Este sobrellenado asegura que después de la dilución con el contenido COMPLETO del disolvente proporcionado, haya una solución conteniendo 10 mg/ml de cabazitaxel.

Excipiente con efecto conocido

Cada vial de disolvente contiene 573,3 mg de etanol 96%.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado y disolvente para solución para perfusión (concentrado estéril).

El concentrado es una solución oleosa, transparente, de color amarillo a amarillo-marronáceo.

El disolvente es una solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Cabazitaxel Dr. Reddys en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastático resistente a la castración, tratados anteriormente con una pauta terapéutica conteniendo docetaxel (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

El uso de Cabazitaxel Dr. Reddys debe estar limitado a unidades especializadas en la administración de citotóxicos y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de quimioterapia anticancerígena. Debe disponerse de instalaciones y equipo para el tratamiento de reacciones graves de hipersensibilidad como hipotensión y broncoespasmo (ver sección 4.4).

Premedicación

El régimen de premedicación recomendado debe aplicarse al menos 30 minutos antes de cada administración de Cabazitaxel Dr. Reddys, con los siguientes medicamentos intravenosos para mitigar el riesgo y la gravedad de la hipersensibilidad:

• antihistamínicos (dexclorfeniramina 5 mg o difenhidramina 25 mg o equivalente),
• corticosteroides (dexametasona 8 mg o equivalente), y
• antagonistas H2 (ranitidina o equivalente) (ver sección 4.4).

Se recomienda profilaxis antiemética y puede administrarse oralmente o intravenosamente, según se necesite.

A lo largo del tratamiento, debe asegurarse la adecuada hidratación del paciente, para prevenir complicaciones como la insuficiencia re­nal.

Posología

La dosis recomendada de Cabazitaxel Dr. Reddys es 25 mg/m2 administrada durante 1 hora en perfusión intravenosa cada 3 semanas, en combinación con prednisona oral o 10 mg diarios de prednisolona a lo largo del tratamiento.

Ajustes de la dosis

Debe modificarse la dosis si los pacientes experimentan las siguientes reacciones adversas (los Grados

se refieren al Common Terminology Criteria of Adverse Events [CTCAE 4.0]):

Tabla 1 – Modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas en pacientes tratados con Cabazitaxel

Si los pacientes continúan experimentando cualquiera de las anteriores reacciones con 20 mg/m2, se puede considerar una reducción adicional de dosis a 15 mg/m2 o la interrupción de Cabazitaxel Dr. Reddys. Los datos en pacientes tratados con dosis por debajo de 20 mg/m2 son limitados.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

Cabazitaxel se metaboliza en un alto grado en el hígado. En pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤ 1,5 x límite normal superior (LNS) o AST >1,5 x LNS) debe reducirse la dosis de cabazitaxel a 20 mg/m2. La administración de cabazitaxel a pacientes con insuficiencia hepática leve debe realizarse con precaución y con una vigilancia estrecha de seguridad.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a ≤ 3,0 x-LNS), la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 15 mg/m2. Si el tratamiento está previsto en pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis de cabazitaxel no debe exceder 15 mg/m2. Sin embargo, los datos de eficacia disponibles a esta dosis son limitados.

No debe administrarse cabazitaxel a pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total >3 x LNS) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

Cabazitaxel se excreta mínimamente a través del riñón. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, no requiriendo hemodiálisis. Los pacientes que presentan enfermedad renal en estado terminal (aclaramiento de creatinina (CLCR)< 15 mL/min/1,73 m2) por su afección y la cantidad

limitada de datos disponibles deben ser tratados con precaución y monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ningún ajuste específico de la dosis para el uso de cabazitaxel en pacientes mayores

de 65 años (ver también secciones 4.4, 4.8 y 5.2).

Uso concomitante de medicamentos

Deben evitarse los medicamentos concomitantes que son inductores potentes o inhibidores potentes de

la actividad CYP3A. Sin embargo, si los pacientes requieren la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP3A, se debe considerar una reducción de la dosis de cabazitaxel de un 25 % (ver secciones 4.4 y 4.5).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de CABAZITAXEL DR. REDDYS en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Para las instrucciones sobre la preparación y administración del producto, ver sección 6.6.

No deben utilizarse envases de perfusión de PVC y sets de perfusión de poliuretano.

Cabazitaxel Dr. Reddys no se debe mezclar con ningún otro medicamento de los mencionados en la sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a cabazitaxel, a otros taxanos, a polisorbato 80 o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Recuento de neutrófilos menor de 1.500/mm3.
• Insuficiencia hepática grave (bilirrubina total ?3 x LNS).
• Vacunación concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones de hipersensibilidad

Todos los pacientes deben premedicarse antes del inicio de la perfusión de cabazitaxel (ver sección 4.2).

Los pacientes deben ser vigilados estrechamente para detectar reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad podrían ocurrir unos minutos después del inicio de la perfusión de cabazitaxel, por lo que debe disponerse de instalaciones y equipo para el tratamiento de la hipotensión y broncoespasmo. Pueden producirse reacciones graves, que podrían incluir erupción/eritema generalizado, hipotensión y broncoespasmo.

Las reacciones graves de hipersensibilidad requieren la interrupción inmediata de cabazitaxel y terapia apropiada. Los pacientes con una reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento con Cabazitaxel Dr. Reddys (ver sección 4.3).

Supresión de la médula ósea

Puede ocurrir supresión de le médula ósea que se manifiesta como neutropenia, anemia, trombocitopenia o pancitopenia (ver “Riesgo de neutropenia” y “Anemia” a continuación en sección 4.4).

Riesgo de neutropenia

Los pacientes tratados con cabazitaxel podrían recibir G-CSF en profilaxis, según las directrices de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (SAOC) y/o las directrices institucionales vigentes, para reducir el riesgo o tratar las complicaciones de la neutropenia (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). En pacientes con características clínicas de alto riesgo (edad > 65 años, mal estado general, episodios previos de neutropenia febril, campos muy extensos de radiación previa, estado nutricional deficiente, u otras comorbilidades graves) que los predisponen a un aumento de las complicaciones derivadas de la neutropenia prolongada, debe considerarse la profilaxis primaria con G-CSF. El uso de G-CSF ha demostrado limitar la incidencia y gravedad de la neutropenia.

La neutropenia es la reacción adversa más común de cabazitaxel (ver sección 4.8). Es esencial la monitorización semanal de los recuentos sanguíneos completos durante el primer ciclo y antes de cada

ciclo posterior de tratamiento de forma que pueda ajustarse la dosis, si fuera necesario.

En caso de neutropenia febril, o neutropenia prolongada debe reducirse la dosis a pesar de que el tratamiento sea el apropiado (ver sección 4.2).

Debe volver a tratarse a los pacientes sólo cuando los neutrófilos se recuperen a un nivel de ≥ 1.500/mm3 (ver sección 4.3).

Trastornos gastrointestinales

Podrían ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave, síntomas tales como dolor abdominal y sensibilidad, fiebre, estreñimiento persistente, diarrea, con o sin neutropenia, y deben ser evaluados y tratados rápidamente. Podría ser necesario el retraso o la interrupción del tratamiento con cabazitaxel.

Riesgo de náuseas, vómitos, diarrea y deshidratación

Si los pacientes experimentan diarrea tras la administración de cabazitaxel, pueden ser tratados con medicamentos antidiarreicos de uso común. Deben tomarse las medidas apropiadas para rehidratar a los pacientes. La diarrea puede aparecer más frecuentemente en pacientes que hayan recibido radiación abdomino-pélvica previa. La deshidratación es más frecuente en pacientes de 65 años o más.

Se deben tomar las medidas apropiadas para rehidratar a los pacientes y monitorizar y corregir los niveles séricos de electrolitos, especialmente de potasio. Podría ser necesario retrasar el tratamiento o reducir la dosis para la diarrea grado ≥ 3 (ver sección 4.2). Si los pacientes experimentan náuseas o vómitos, podrían ser tratados con los antieméticos frecuentemente utilizados.

Riesgo de reacciones gastrointestinales graves

Se han notificado en pacientes tratados con cabazitaxel, hemorragia gastrointestinal (GI) y perforación, íleo (ileus), colitis, incluyendo desenlace mortal (ver sección 4.8). Se recomienda precaución con el tratamiento de pacientes con más riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales: aquellos con neutropenia, pacientes de edad avanzada, uso concomitante de AINEs, terapia antiplaquetaria o anticoagulantes, y pacientes con antecedentes de radioterapia pélvica o enfermedad gastrointestinal, tales como ulceración o sangrado GI.

Neuropatía periférica

Se han observado casos de neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica (por ej. parestesias, disestesias) y neuropatía motora periférica, en pacientes en tratamiento con cabazitaxel. Debe advertirse a los pacientes en tratamiento con cabazitaxel que informen a su médico antes de continuar con el tratamiento si desarrollan síntomas de neuropatía tales como dolor, ardor, hormigueo, falta de sensibilidad, o debilidad. Los médicos deben evaluar la presencia o empeoramiento de la neuropatía antes de cada tratamiento. El tratamiento debe retrasarse hasta la mejora de los síntomas. La dosis de cabazitaxel debe reducirse de 25 mg/m2 a 20 mg/m2 para neuropatía periférica persistente grado ≥ 2 (ver sección 4.2).

Anemia

Se ha observado anemia en pacientes en tratamiento con cabazitaxel (ver sección 4.8). Antes del tratamiento con cabazitaxel y si el paciente tiene síntomas o signos de anemia o pérdida de sangre, se debe comprobar la hemoglobina y el hematocrito. Se recomienda precaución en pacientes con hemoglobina < 10 g/dl y se deben tomar medidas adecuadas según indicación clínica.

Riesgo de insuficiencia renal

Se han notificado alteraciones renales en asociación con sepsis, deshidratación grave por diarrea, vómitos y uropatía obstructiva. Se han observado casos de insuficiencia renal incluyendo casos con desenlace fatal. Si esto ocurre deben tomarse las medidas apropiadas para identificar la causa y tratar a

los pacientes intensivamente.

Durante el tratamiento con cabazitaxel debe garantizarse una hidratación adecuada. Debe advertirse al paciente para que notifique inmediatamente cualquier cambio significativo en el volumen diario de orina. Debe medirse la creatinina sérica basal en cada recuento sanguíneo y siempre que el paciente notifique un cambio en la orina producida. Debe interrumpirse el tratamiento con cabazitaxel en caso de cualquier degradación de la función renal a insuficiencia renal ≥ CTCAE 4.0 Grado 3.

Trastornos respiratorios

Se ha notificado neumonía/pneu­monitis intersticial y enfermedad pulmonar intersticial, y podría estar asociado a desenlace mortal (ver sección 4.8).

Si se desarrollaran nuevos síntomas pulmonares o hubiera un empeoramiento de los mismos, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente, examinados inmediatamente, y tratados de manera apropiada. Se recomienda la interrupción del tratamiento con cabazitaxel hasta que el diagnóstico esté disponible. El uso temprano del tratamiento específico para cada situación podría ayudar a mejorar el estado del paciente. Se debe evaluar cuidadosamente el beneficio de la reanudación del tratamiento con cabazitaxel.

Riesgo de arritmias cardiacas

Se han notificado arritmias cardiacas, más frecuentemente taquicardia y fibrilación auricular (ver sección 4.8).

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) tienen más probabilidad de experimentar ciertas reacciones adversas incluyendo neutropenia y neutropenia febril (ver sección 4.8).

Pacientes con insuficiencia hepática

Está contraindicado el tratamiento con este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total ? 3 x LNS) (ver secciones 4.3 y 5.2).

La dosis se debe reducir en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤ 1,5 x LNS o AST >1,5 x LNS) (ver secciones 4.2 y 5.2).

Interacciones

Se debe evitar la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A, ya que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y 4.5). Si no se puede evitar la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP3A, se debe considerar realizar una vigilancia estrecha de la toxicidad y una reducción de la dosis de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y 4.5).

Se debe evitar la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A, ya que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y 4.5).

Cabazitaxel Dr. Reddys contiene alcohol (etanol)

Este medicamento contiene 573,3 mg de alcohol (etanol) en cada vial de disolvente. La cantidad en la dosis de este medicamento es equivalente a menos de 15 ml de cerveza o 6 ml de vino. La pequeña cantidad de alcohol en este medicamento no producirá efectos perceptibles.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro han demostrado que cabazitaxel se metaboliza principalmente a través del CYP3A (80%-90%) (ver sección 5.2).

Inhibidores del CYP3A

La administración repetida de ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A, resultó en una disminución del 20% del aclaramiento de cabazitaxel correspondiente a un aumento del

25% en el AUC. Por tanto, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A (por ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol)debido a que podría ocurrir un incremento de las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y 4.4).

La administración concomitante de aprepitant, un inhibidor moderado del CYP3A, no tiene ningún efecto en el aclaramiento de cabazitaxel.

Inductores del CYP3A

La administración repetida de rifampicina (600 mg una vez al día), un inductor potente del CYP3A, resultó en un aumento del 21% del aclaramiento de cabazitaxel correspondiente a una disminución del 17% en el AUC. Por tanto, se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ej. fenitoína, carbamacepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) debido a que podría ocurrir una disminución de las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y 4.4). Adicionalmente, los pacientes deben abstenerse de tomar hierba de San Juan o hipérico.

OATP1B1

In vitro, cabazitaxel también ha mostrado inhibir el transporte de proteínas de los Polipéptidos Transportadores de Aniones Orgánicos OATP1B1. Es posible el riesgo de interacción con los sustratos del OATP1B1 (por ej. estatinas, valsartan, repaglinida), particularmente durante la duración de la perfusión (1 hora) y hasta 20 minutos después de la finalización de la perfusión. Se recomienda un intervalo de tiempo de 12 horas antes de la perfusión y al menos de 3 horas después de la finalización de la perfusión, antes de administrar sustratos del OATP1B1.

Vacunas

La administración de vacunas vivas o vivas-atenuadas en pacientes inmunodeprimidos por agentes quimioterápicos puede dar lugar a infecciones graves o fatales. En pacientes en tratamiento con cabazitaxel se debe evitar la vacunación con vacunas vivas-atenuadas. Se pueden administrar vacunas muertas o inactivadas; no obstante, la respuesta a dichas vacunas puede disminuir.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos sobre el uso de cabazitaxel en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en dosis maternotóxicas (ver sección 5.3) y cabazitaxel atraviesa la barrera placentaria (ver sección 5.3). Como otros medicamentos citotóxicos, cabazitaxel puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas.

No se recomienda el uso de cabazitaxel durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos.

Lactancia

Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado excreción de cabazitaxel y sus metabolitos en la leche (ver sección 5.3). No puede excluirse el riesgo para el bebé lactante.

Cabazitaxel no se debe utilizar durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios en animales demostraron que cabazitaxel afectaba al sistema reproductor en ratas y perros macho sin ningún efecto funcional sobre la fertilidad (ver sección 5.3). Sin embargo, considerando la actividad farmacológica de los taxanos, su potencial genotóxico y el efecto de muchos compuestos de esta clase sobre la fertilidad en estudios animales, no podría excluirse el efecto sobre la fertilidad de los machos en humanos.

Debido a los potenciales efectos sobre los gametos masculinos y a la potencial exposición vía líquido seminal, los hombres tratados con cabazitaxel deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el tratamiento y se recomienda continuar utilizándolos hasta 6 meses después de la última dosis de cabazitaxel. Debido a la potencial exposición vía líquido seminal, durante todo el tratamiento los hombres tratados con cabazitaxel deben evitar el contacto con otra persona a través del eyaculado. A los hombres que van a ser tratados con cabazitaxel se les recomienda que consulten sobre la conservación de esperma antes del tratamiento.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Cabazitaxel podría influenciar la capacidad para conducir y utilizar máquinas ya que puede causar fatiga y mareo. Se debe recomendar a los pacientes que no conduzcan o utilicen máquinas si experimentan estas reacciones adversas durante el tratamiento.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de este medicamento en combinación con prednisona o prednisolona se evaluó en 3 estudios aleatorizados, abiertos y controlados (TROPIC, PROSELICA y CARD), con un total de 1092 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que fueron tratados con cabazitaxel 25 mg/m2 una vez cada 3 semanas. Los pacientes recibieron una mediana de 6 a 7 ciclos de cabazitaxel.

Las incidencias del análisis agrupado de estos 3 ensayos se presentan a continuación y en la lista tabulada.

Las reacciones adversas de todos los grados más frecuentes fueron anemia (99,0%), leucopenia (93,0%), neutropenia (87,9%), trombocitopenia (41,1%), diarrea (42,1%), fatiga (25,0%) y astenia (15,4%). Las reacciones adversas de grado ≥3 más frecuentes que se produjeron en al menos el 5% de los pacientes fueron neutropenia (73,1%), leucopenia (59,5%), anemia (12,0%), neutropenia febril (8,0%) y diarrea (4,7%).

La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas se produjo con una frecuencia similar en los 3 estudios (18,3% en TROPIC, 19,5% en PROSELICA y 19,8% en CARD) en pacientes que recibieron cabazitaxel. Las reacciones adversas más frecuentes (> 1,0%) que llevaron a la interrupción del cabazitaxel fueron hematuria, fatiga y neutropenia.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas están descritas en la tabla 2, según el sistema de clasificación de órganos y categorías de frecuencia de MedDRA. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La intensidad de las reacciones adversas se clasifica según el CTCAE 4.0 (grado ≥3 = G≥3). Las frecuencias se basan en todos los grados y se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2: Reacciones adversas y anomalías hematológicas notificadas con cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona en el ensayo clínico agrupado (n=1092)

a basado en valores de laboratorio

* ver detalles en la sección siguiente

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Neutropenia y acontecimientos clínicos asociados

Se ha demostrado que el uso de G-CSF limita la incidencia y la gravedad de la neutropenia (ver secciones 4.2 y 4.4).

La incidencia de neutropenia de grado ≥3 según los datos de laboratorio varió según el uso de G-CSF de 44,7% a 76,7%, con la incidencia más baja informada cuando se utilizó profilaxis con G-CSF. De manera similar, la incidencia de neutropenia febril de grado ≥ 3 osciló entre el 3,2% y el 8,6%. Se notificaron complicaciones neutropénicas (que incluyen neutropenia febril, infección / sepsis neutropénica y colitis neutropénica), que en algunos casos dieron lugar a un desenlace fatal, en el 4,0% de los pacientes cuando se utilizó profilaxis primaria con G-CSF y en el 12,8% de los pacientes en caso contrario.

Trastornos cardiacos y arritmias

En el análisis agrupado, se notificaron eventos cardíacos en el 5,5% de los pacientes, de los cuales el 1,1% tenía arritmias cardíacas de grado ≥3. La incidencia de taquicardia con cabazitaxel fue del 1,0%, de los cuales menos del 0,1% fueron de grado ≥3. La incidencia de fibrilación auricular fue del 1,3%. Se informaron eventos de insuficiencia cardíaca en 2 pacientes (0,2%), uno de los cuales resultó en un desenlace fatal. Se notificó fibrilación ventricular mortal en 1 paciente (0,3%) y paro cardíaco en 3 pacientes (0,5%). Ninguno fue considerado relacionado por el investigador.

Hematuria

En el análisis agrupado, la frecuencia de hematuria en todos los grados fue del 18,8% a 25 mg / m2 (ver sección 5.1).

En casi la mitad de los casos se identificaron causas confusas cuando se documentaron, como progresión de la enfermedad, instrumentación, infección o anticoagulación / AINE / tratamiento con ácido acetilsalicílico.

Otras anomalías de laboratorio

En el análisis agrupado, la incidencia de anemia de grado ≥3, aumento de AST, ALT y bilirrubina según las anomalías de laboratorio fueron 12,0%, 1,3%, 1,0% y 0,5%, respectivamente.

Trastornos gastrointestinales

Se ha observado colitis, enterocolitis, gastritis, enterocolitis neutropénica. También se ha notificado hemorragia gastrointestinal y perforación, íleo (ileus) y obstrucción intestinal (ver sección 4.4).

Trastornos respiratorios

Se han notificado con una frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) casos de pneumonía/pne­umonitis intersticial y enfermedad pulmonar intersticial, algunas veces mortal (ver sección 4.4).

Trastornos renales y urinarios

Se ha notificado, de forma poco frecuente, cistitis debida a fenómenos de recuerdo de radiación, incluyendo cistitis hemorrágica.

Población pediátrica

Ver sección 4.2.

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

De los 1092 pacientes tratados con cabazitaxel 25 mg / m2 en los estudios de cáncer de próstata, 755 pacientes tenían 65 años o más, incluidos 238 pacientes mayores de 75 años. Las siguientes reacciones adversas no hematológicas se notificaron a tasas ≥5% más altas en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes más jóvenes: fatiga (33,5% frente a 23,7%), astenia (23,7 frente a 14,2%), estreñimiento (20,4%). frente al 14,2%) y disnea (10,3% frente al 5,6%) respectivamente. La neutropenia (90,9% frente a 81,2%) y la trombocitopenia (48,8% frente a 36,1%) también fueron un 5% más altas en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes más jóvenes. Se notificaron neutropenia de grado ≥3 y neutropenia febril con las tasas de diferencia más altas entre ambos grupos de edad (respectivamente un 14% y un 4% más altas en pacientes ≥ 65 años en comparación con pacientes <65 años) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

No se conoce ningún antídoto para cabazitaxel. Las complicaciones anticipadas de la sobredosis podrían consistir en exacerbación de las reacciones adversas, así como supresión de la médula ósea y alteraciones gastrointestinales. En caso de sobredosis, el paciente debe mantenerse en una unidad especializada y monitorizarse estrechamente. Los pacientes deben recibir G-CSF terapéutico lo más pronto posible tras descubrir la sobredosis. Deben tomarse otras medidas sintomáticas apropiadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, taxanos, código ATC: L01CD04.

Mecanismo de acción

Cabazitaxel es un agente antineoplásico que actúa mediante la interrupción de la red microtubular en las células. Cabazitaxel se une a la tubulina y promueve la unión de la tubulina en los microtúbulos mientras, simultáneamente, inhibe su desmontaje. Esto da lugar a la estabilización de los microtúbulos, lo que resulta en la inhibición de las funciones celulares mitótica e interfase.

Efectos farmacodinámicos

Cabazitaxel demostró un amplio espectro de actividad antitumoral frente a tumores humanos avanzados xenotransplantados en ratones. Cabazitaxel es activo en tumores sensibles a docetaxel.

Además, cabazitaxel demostró actividad en modelos tumorales insensibles a la quimioterapia incluyendo docetaxel.

Eficacia y seguridad clínica

La eficacia y seguridad de cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona se evaluó en un ensayo clínico en fase III (estudio EFC6193), aleatorizado, abierto, internacional, multicéntrico, en pacientes con cáncer de próstata metastático resistente a la castración previamente tratados con un régimen que contenía docetaxel.

La supervivencia global (OS) fue la variable principal de la eficacia del ensayo.

Las variables secundarias incluyeron supervivencia libre de progresión [SLP (definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del tumor, progresión del antígeno prostático específico (PSA), progresión del dolor, o muerte debida a cualquier causa, lo que sucediera primero], tasa de respuesta tumoral basada en los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), progresión del PSA (definida como un aumento ≥ 25% o > 50% en el PSA de los que no responden o de los que responden, respectivamente), respuesta del PSA (disminución del 50%, como mínimo, en los niveles séricos de PSA), progresión del dolor [evaluada utilizando la escala de Intensidad de dolor presente (PPI) mediante el cuestionario de McGill-Melzack y una Escala Analgésica (AS)] y respuesta al dolor (definida como una reducción de más de 2 puntos desde el nivel basal medio de PPI, sin aumento concomitante de AS, o una reducción ≥ 50% del uso analgésico desde la AS media basal sin aumento concomitante del dolor).

Se aleatorizaron un total de 755 pacientes para recibir cabazitaxel 25 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas, un máximo de 10 ciclos con 10 mg diarios vía oral de prednisona o prednisolona (n=378), o para recibir 12 mg/m2 de mitoxantrona, por vía intravenosa, cada 3 semanas, un máximo de 10 ciclos, con 10 mg diarios vía oral de prednisona o prednisolona (n=377).

Este ensayo incluyó pacientes mayores de 18 años, con cáncer de próstata metastático resistente a la castración, con enfermedad medible por los criterios RECIST o no medible, con niveles incrementados de PSA o aparición de nuevas lesiones, Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)-PS de 0 a 2. Los pacientes tenían que tener neutrófilos >1.500/mm3, plaquetas >100.000/mm3, hemoglobina >10 g/dl, creatinina <1,5 x LNS, bilirrubina total <1 x LNS, AST y ALT <1,5 x LNS.

Los pacientes con historial de insuficiencia cardiaca congestiva o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o los pacientes con arritmias cardíacas incontroladas, angina de pecho y/o hipertensión no se incluyeron en el ensayo.

Los datos demográficos, incluyendo edad, raza y ECOG-PS (de 0 a 2) se distribuyeron de forma equilibrada entre los dos brazos de tratamiento. En el grupo de cabazitalel, la edad media fue de 68 años, rango (46–92), y la distribución racial fue un 83,9 Caucasiana, un 6,9% Asiática/Oriental, un 5,3% Negra y un 4% Otras.

La mediana del número de ciclos fue 6 en el grupo de cabazitaxel y 4 en el grupo de mitoxantrona. El porcentaje de pacientes que completó el tratamiento del ensayo (10 ciclos) fue un 29,4% y un 13,5% en el grupo de cabazitaxel y en el grupo de comparación, respectivamente.

La supervivencia global fue significativamente más larga con cabazitaxel, en comparación con mitoxantrona (15,1 meses versus 12,7 meses, respectivamente), con una reducción del 30% en el riesgo de muerte en comparación con mitoxantrona (ver tabla 3 y figura 1).

Un subgrupo de 59 pacientes recibieron dosis acumulativas de docetaxel < 225 mg/m2 (29 pacientes en el brazo cabazitaxel, 30 pacientes en el brazo mitoxantrona). No hubo diferencias significativas en la supervivencia global en este grupo de pacientes (HR (95% IC) 0,96 (0,49–1,86)).

Tabla 3 – Eficacia de cabazitaxel en el estudio EFC6193 en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

1HR calculado usando el modelo Cox; una razón de riesgos menor de 1 favorece acabazitaxel

Figura 1: Curvas de supervivencia global de Kaplan Meier (EFC6193)

Hubo una mejora en la SLP en el brazo cabazitaxel, en comparación con el brazo de mitoxantrona, 2,8 (2,4–3,0) meses frente a 1,4 (1,4–1,7), respectivamente, HR (95% IC) 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.

Hubo una tasa significativamente más alta de respuesta tumoral del 14,4% (95% IC: 9,6–19,3) en los pacientes del brazo cabazitaxel, en comparación con un 4,4% (95% IC: 1,6–7,2) para los pacientes del brazo mitoxantrona, p=0,0005.

Las variables secundarias PSA fueron positivas en el brazo cabazitaxel. La mediana de progresión de PSA fue de 6,4 meses (95% IC: 5,1–7,3) para los pacientes del brazo cabazitaxel, comparado con 3,1 meses (95% IC: 2,2–4,4) en el brazo mitoxantrona, HR 0,75 meses (95% IC: 0,63–0,90), p=0,0010. La respuesta del PSA fue del 39,2% en los pacientes del brazo cabazitaxel (95% IC: 33,9–44,5) frente al 17,8% de los pacientes del brazo mitoxantrona (95% IC: 13,7–22,0), p=0,0002.

No hubo diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos de tratamiento en la progresión del dolor y en la respuesta al dolor.

En un ensayo fase III abierto aleatorizado, internacional, multicéntrico, de no inferioridad (estudio EFC11785), se aleatorizaron 1.200 pacientes con cáncer de próstata metástasico resistente a la castración, previamente tratados con una pauta terapéutica que contiene docetaxel, para recibir cabazitaxel a dosis de 25 mg/m2 (n=602) o 20 mg/m2 (n=598). La supervivencia global (OS) fue la variable principal de eficacia.

Este estudio alcanzó su objetivo principal demostrando la no inferioridad de cabazitaxel a 20 mg/m2 comparado con 25 mg/m2 (ver tabla 4). Un porcentaje estadísticamente significativo más alto de pacientes (p<0,001) mostró una respuesta de PSA en el grupo 25 mg/m2 (42,9%) comparado con el grupo 20 mg/m2 (29,5%). Se observó un riesgo estadísticamente significativo mayor de progresión de PSA en pacientes con dosis de 20 mg/m2 (HR 1,195; IC del 95%: 1,025 a 1,393). No hubo diferencias estadísticamente significativas respecto a las otras variables secundarias (SLP, respuesta tumoral y del dolor, progresión tumoral y del dolor, y cuatro subcategorías de FACT-P).

Tabla 4 – Supervivencia global en el estudio EFC11785 en el brazo cabazitaxel 25 mg/m2 versus brazo cabazitaxel 20 mg/m2 (Análisis de intención de tratar) – Variable principal de eficacia

CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Predniso­na/Prednisolo­na

IC= intervalo de confianza, LCI (por sus siglas en inglés)=límite inferior del intervalo de confianza, UCI (por sus siglas en inglés)= límite superior del intervalo de confianza

a La razón de riesgos está estimada usando el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Una razón de riesgos < 1 indica un menor riesgo de cabazitaxel 20 mg/m2 respecto a 25 mg/m2.

El perfil de seguridad de cabazitaxel 25 mg/m2 observado en el estudio EFC11785 fue de manera cualitativa y cuantitativa similar al observado en el estudio EFC6193. El estudio EFC11785 demostró un mejor perfil de seguridad para la dosis de cabazitaxel de 20 mg/m2.

Tabla 5 – Resumen de los datos de seguridad para el brazo cabazitaxel 25 mg/m2 versus brazo cabazitaxel 20 mg/m2 en el estudio EFC11785

CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Predniso­na/Prednisolo­na

a Todos los grados de reacciones adversas con una incidencia mayor del 10%

b Reacciones adversas grado ≥ 3 con una incidencia mayor del 5%

c Basado en valores de laboratorio

En un estudio de fase IV prospectivo, multinacional, aleatorizado, controlado con activo y abierto (estudio LPS14201 / CARD), 255 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), tratados previamente en cualquier orden con un régimen que contiene docetaxel y con un AR – agente dirigido (abiraterona o enzalutamida, con progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento), fueron aleatorizados para recibir cabazitaxel 25 mg / m2 cada 3 semanas más prednisona / prednisolona 10 mg al día (n = 129) o agentes dirigidos a AR ( abiraterona 1.000 mg una vez al día más prednisona / prednisolona 5 mg dos veces al día o enzalutamida 160 mg una vez al día) (n = 126). La supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS) según la definición del Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) fue el criterio de valoración principal. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión, la respuesta del PSA y la respuesta del tumor.

Las características demográficas y de la enfermedad se equilibraron entre los brazos de tratamiento. Al inicio, la mediana de edad general era de 70 años, el 95% de los pacientes tenían un ECOG PS de 0 a 1 y la mediana de la puntuación de Gleason era 8. El sesenta y uno por ciento (61%) de los pacientes habían recibido tratamiento previo con un agente dirigido a AR después de docetaxel previo.

El estudio alcanzó su criterio de valoración principal: la SSRr fue significativamente más prolongada con cabazitaxel en comparación con el agente dirigido a AR (8,0 meses frente a 3,7 respectiva­mente), con una reducción del 46 % en el riesgo de progresión radiográfica en comparación con el agente dirigido a AR (ver tabla 6 y figura 2).

Tabla 6 – Eficacia de cabazitaxel en el estudio CARD en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (análisis por intención de tratar) – Supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS)

1 prueba estratificada de rango logarítmico, umbral de significancia = 0,05

Figura 2 – Criterio de valoración principal: gráfico de Kaplan-Meier de SLP radiográfica (población ITT)

Las marcas de verificación indican datos censurados.

Los análisis de subgrupos planificados para la SLRr basados ??en factores de estratificación en la aleatorización arrojaron un cociente de riesgo de 0,61 (IC del 95%: 0,39 a 0,96) en pacientes que recibieron un agente dirigido a AR antes de docetaxel y un cociente de riesgo de 0,48 (IC del 95%: 0,32 a 0,70) en pacientes que recibieron previamente un agente dirigido a AR después de docetaxel.

Cabazitaxel fue estadísticamente superior a los comparadores dirigidos a AR para cada uno de los criterios de valoración secundarios clave con protección alfa, incluida la supervivencia general (13,6 meses para el grupo de cabazitaxel frente a 11,0 meses para el grupo de agente dirigido a AR, HR 0,64, IC del 95%: 0,46 a 0,89; p = 0,008), supervivencia libre de progresión (4,4 meses para el brazo de cabazitaxel versus 2,7 meses para el brazo de agente dirigido a AR, HR 0,52; IC del 95%: 0,40 a 0,68), respuesta de PSA confirmada (36,3% para el brazo de cabazitaxel versus 14,3% para Brazo de agente dirigido a AR, p = 0,0003) y mejor respuesta tumoral (36,5% para el brazo de cabazitaxel versus 11,5% para el brazo de agente dirigido a AR, p = 0,004).

El perfil de seguridad de cabazitaxel 25 mg / m2 observado en el estudio CARD fue en general consistente con el observado en los estudios TROPIC y PROSELICA (ver sección 4.8). La incidencia de eventos adversos de grado ≥ 3 fue del 53,2% en el brazo de cabazitaxel frente al 46,0% en el brazo de agente dirigido a AR. La incidencia de eventos adversos graves de grado ≥ 3 fue del 31,7% en el brazo de cabazitaxel frente al 37,1% en el brazo de agente dirigido a AR. La incidencia de pacientes que interrumpieron permanentemente el tratamiento del estudio debido a eventos adversos fue del 19,8% en el brazo de cabazitaxel frente al 8,1% en el brazo de agente dirigido a AR. La incidencia de pacientes que tuvieron un evento adverso que condujo a la muerte fue del 5,6% en el brazo de cabazitaxel frente al 10,5% en el brazo de agente dirigido a AR.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con cabazitaxel en los diferentes grupos de la población pediátrica en la indicación de cáncer de próstata (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en 170 pacientes incluyendo pacientes con tumores sólidos avanzados (n=69), cáncer de mama metastásico (n=43) y cáncer de próstata metastásico (n=67). Estos pacientes recibieron cabazitaxel, en dosis de 10 a 30 mg/m2, semanalmente o cada 3 semanas.

Absorción

Después de 1 hora de administración intravenosa de 25 mg/m2 de cabazitaxel en pacientes con cáncer de próstata metastásico (n=67), la Cmáx fue de 226 ng/ml (coeficiente de variación (CV): 107%) y se alcanzó al final de la perfusión de 1 hora (Tmáx). El AUC media fue 991 ng.h/ml (CV: 34%).

No se observó ninguna desviación importante de la proporcionalidad con la dosis de 10 a 30 mg/m2, en pacientes con tumores sólidos avanzados (n=126).

Distribución

El volumen de distribución (Vss) fue 4870 l (2640 l/m2 para un paciente con un área de superficie corporal (BSA) media de 1,84 m2), en estado estacionario.

In vitro, la unión de cabazitaxel a las proteínas séricas humanas fue del 89–92% y no fue saturable hasta 50.000 ng/ml, lo que cubre la concentración máxima observada en los ensayos clínicos.

Cabazitaxel se une, principalmente, a la albúmina sérica humana (82,0%) y a lipoproteínas (87,9% para HDL, 69,8% para LDL y 55,8% para VLDL). In vitro, las tasas de concentración sangre-plasma en sangre humana oscilaron de 0,90 a 0,99, lo que indica que cabazitaxel se distribuyó igualmente entre la sangre y el plasma.

Metabolismo

Cabazitaxel se metaboliza principalmente en el hígado (> 95%), principalmente por la isoenzima CYP3A (80%-90%). Cabazitaxel es el principal compuesto circulante en el plasma humano. Se detectaron siete metabolitos en plasma (incluyendo 3 metabolitos activos derivados de Odemetilaciones), de los cuales el principal supone el 5% de la exposición padre. Se excretan alrededor

de 20 metabolitos de cabazitaxel en orina y heces humanas.

Basándose en los estudios in vitro, el riesgo potencial de inhibición por cabazitaxel en concentraciones clínicamente significativas es posible en medicamentos que son el principal substrato del CYP3A.

Sin embargo, un estudio clínico ha mostrado que cabazitaxel (25 mg/m2 administrado como una perfusión única de 1 hora) no modificó los niveles plasmáticos de midazolam, un sustrato sonda del CYP3A. Por tanto, a dosis terapéuticas, no se espera ningún impacto clínico en pacientes en la administración conjunta de sustratos del CYP3A con cabazitaxel.

No hay riesgo potencial de inhibición de medicamentos que son sustrato de otros enzimas CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 y 2D6), ni tampoco riesgo potencial de inducción por cabazitaxel sobre medicamentos que son sustratos de CYP1A, CYP2C9 y CYP3A. Cabazitaxel no inhibió in vitro la vía principal de biotransformación de warfarina a 7-hidroxiwarfarina, que está mediada por CYP2C9. Por tanto, no es de esperar ninguna interacción farmacocinética in vivo de cabazitaxel sobre warfarina.

Cabazitaxel no inhibió in vitro las proteínas multifármaco-resistentes (MRP): MRP1 y MRP2 o los Transportadores de Cationes Orgánicos (OCT1). Cabazitaxel inhibió el transporte de P-glicoproteína (PgP) (digoxina, vinblastina), proteínas resistentes al cáncer de mama (BCRP) (metotrexato), o los Polipéptidos Transportadores de Aniones Orgánicos OATP1B3 (CCK8) en concentraciones al menos 15 veces a las observadas a nivel clínico mientras que inhibió el transporte del OATP1B1 (estradiol- 17β-glucuronida) en concentraciones de sólo 5 veces a las observadas a nivel clínico. Por tanto el riesgo de interacción con sustratos de MRP, OCT1, PgP, BCRP y OATP1B3 es improbable in vivo, con la dosis de 25 mg/m2. Es posible el riesgo de interacción con transportadores OATP1B1, particularmente durante la duración de la perfusión (1 hora) y hasta 20 minutos después de la finalización de la perfusión (ver sección 4.5).

Eliminación

Tras 1 hora de perfusión intravenosa de 25 mg/m2 de [14C]-cabazitaxel en pacientes, aproximadamente el 80% de la dosis administrada se eliminó en 2 semanas. Cabazitaxel se excreta principalmente en las heces, como numerosos metabolitos (el 76% de la dosis), mientras que la excreción renal de cabazitaxel y metabolitos supone menos del 4% de la dosis (2,3% como medicamento sin modificar en orina).

Cabazitaxel tuvo un aclaramiento plasmático elevado, 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 para pacientes con una BSA media de 1,84 m2) y una semivida terminal larga de 95 horas.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En el análisis farmacocinético poblacional en 70 pacientes de 65 años y mayores (57 de 65 a 75 y 13 pacientes de más de 75 años), no se observó ningún efecto de la edad sobre la farmacocinética de cabazitaxel.

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la seguridad y efectividad de este medicamento en niños y adolescentes menores de 18 años.

Insuficiencia hepática

Cabazitaxel se elimina principalmente vía metabolismo hepático.

En un estudio realizado en 43 pacientes con cáncer e insuficiencia hepática, la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤ 1,5 x LNS o AST >1,5 x LNS) o moderada (bilirrubina total > 1,5 a ≤3,0 x LNS) no mostró ninguna influencia en la farmacocinética de cabazitaxel. La dosis máxima tolerada (DMT) de cabazitaxel fue de 20 y 15 mg/m2, respectivamente.

En 3 pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 LNS), se observó una disminución del 39% en el aclaramiento cuando se comparó con pacientes con insuficiencia hepática leve, evidenciando algún efecto de la insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de cabazitaxel.

No se ha establecido la DMT de cabazitaxel en pacientes con insuficiencia hepática grave.

De acuerdo a los datos de seguridad y tolerancia, la dosis de cabazitaxel se debe reducir en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver secciones 4.2, 4.4). Este medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

Cabazitaxel se excreta mínimamente a través de los riñones (el 2,3% de la dosis). El análisis farmacocinético poblacional realizado en 170 pacientes que incluía 14 pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina en el intervalo de 30 a 50 ml/min.) y 59 pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina en el intervalo de 50 a 80 ml/min.) demostró que la insuficiencia renal leve o moderada no tenía efectos significativos sobre la farmacocinética de cabazitaxel. Esto fue confirmado por un estudio comparativo farmacocinético en pacientes con tumores sólidos con función renal normal (8 pacientes), insuficiencia renal moderada (8 pacientes) e insuficiencia renal grave (9 pacientes), que recibieron varios ciclos de cabazitaxel en perfusión única IV hasta 25 mg/m2.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero sí en perros tras una dosis única, administrada cada 5 días o semanalmente, a niveles de exposición por debajo de los niveles clínicos de exposición y con posible importancia para el uso clínico, fueron necrosis arteriolar/pe­riarterolar en el

hígado, hiperplasia del ducto biliar y/o necrosis hepatocelular (ver sección 4.2).

Las reacciones adversas no observadas en los estudios clínicos, pero sí en ratas durante los estudios de

toxicidad a dosis repetidas a niveles de exposición por encima de los niveles clínicos de exposición y con posible relevancia para el uso clínico, fueron alteraciones oculares, caracterizadas por inflamación/de­generación subcapsular de las fibras del cristalino. Estos efectos fueron parcialmente reversibles a las 8 semanas.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con cabazitaxel.

Cabazitaxel no indujo mutaciones en el test de mutación reversa en bacterias (Ames). No fue clastogénico en un ensayo in vitro en linfocitos humanos (no indujo aberración cromosómica estructural, sino que aumentó el número de células poliploides) e indujo un aumento de micronúcleos en el ensayo in vivo en ratas. No obstante estos resultados de genotoxicidad son inherentes a la actividad farmacológica del compuesto (inhibición de la despolimerización de tubulina) y se han observado con medicamentos que muestran la misma actividad farmacológica.

Cabazitaxel no afectó a los rendimientos de apareamiento o a la fertilidad de las ratas macho tratadas.

Sin embargo, en los estudios de toxicidad de dosis repetidas, se observó degeneración de la vesícula seminal y atrofia del túbulo seminífero en los testículos de las ratas, y se observó degeneración testicular (necrosis mínima de la célula epitelial en el epidídimo) en perros. Las exposiciones en animales fueron similares o menores que las observadas en humanos que recibieron dosis clínicamente relevantes de cabazitaxel.

Cabazitaxel indujo toxicidad embriofetal en ratas hembra tratadas intravenosamente, una vez al día, de los días 6 a 17 de gestación, asociada con toxicidad maternal y consistente en muertes fetales y disminución del peso medio fetal, asociado con retraso en la osificación del esqueleto. Las exposiciones en animales fueron menores que las observadas en humanos que recibieron dosis clínicamente relevantes de cabazitaxel. Cabazitaxel atraviesa la barrera placentaria en ratas.

En ratas, cabazitaxel y sus metabolitos se excretan en leche materna, en una cantidad de hasta el 1,5% de la dosis administrada en 24 horas.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)

Los resultados de los estudios de evaluación del riesgo medioambiental indicaron que el uso de este medicamento no causa riesgo significativo para el entorno acuático (ver sección 6.6 para la eliminación del medicamento no utilizado).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Concentrado

Polisorbato 80

Ácido cítrico

Disolvente

Etanol 96%

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los mencionados en la sección 6.6.

No deben utilizarse envases de perfusión de PVC o sets de perfusión de poliuretano para la preparación y administración de la solución para perfusión.

6.3. Periodo de validez

Vial sin abrir

3 años.

Después de la apertura del vial

Los viales de concentrado y disolvente deben utilizarse inmediatamente. Si no se usan inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

Después de la dilución inicial del concentrado con el disolvente

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 1 hora, a temperatura ambiente (15ºC – 30ºC). Desde el punto de vista microbiológico, la mezcla concentrado-disolvente debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser más de 24 horas a 2ºC – 8ºC, al menos que la dilución se haya realizado condiciones asépticas controladas y validadas.

Después de la dilución final en la bolsa/botella de perfusión

Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución de perfusión durante 8 horas a temperatura ambiente (incluyendo 1 hora de tiempo de perfusión) y durante 48 horas en nevera (incluyendo 1 hora de tiempo de perfusión).

Desde un punto de vista microbiológico, la solución de perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser más de 24 h a 2ºC – 8ºC, al menos que la dilución se haya realizado condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No refrigerar.

Para las condiciones de conservación del medicamento después de la dilución, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Un envase contiene un vial de concentrado y un vial de disolvente:

• Concentrado: 1,5 ml de concentrado en un vial de vidrio transparente (tipo I) de 15 ml cerrado con un tapón de caucho clorobutilo de color gris, sellado con una cápsula de aluminio y cubierto con un tapón expulsor flip-off de plástico de color verde claro. Cada vial contiene 60 mg de cabazitaxel por 1,5 ml de volumen nominal (volumen de llenado: 73,2 mg de cabazitaxel/1,83 ml). Este volumen de llenado se ha establecido durante el desarrollo de este medicamento para compensar la pérdida de líquido durante la preparación de la premezcla. Este sobrellenado asegura que después de la dilución con el contenido completo del disolvente incluido en este medicamento, haya un volumen de la premezcla mínimo extraíble de 6 ml conteniendo 10 mg/ml de este medicamento que se corresponde con la cantidad marcada de 60 mg por vial.
• Disolvente: 4,5 ml de disolvente en un vial de vidrio transparente (tipo I) de 15 ml cerrado con un tapón de caucho clorobutilo de color gris gris, sellado con una cápsula de aluminio dorada y cubierto con un tapón expulsor flip-off de plástico incoloro. Cada vial contiene 4,5 ml de volumen nominal (volumen de llenado: 5,67 ml). Este volumen de llenado se ha establecido durante el desarrollo y el sobrellenado asegura, después de la adición del contenido completo del vial de disolvente al contenido del vial del concentrado de Cabazitaxel Dr. Reddys 60 mg, una concentración de la solución de premezcla de este medicamento de 10 mg/ml.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Este medicamento sólo debe ser preparado y administrado por personal entrenado en el manejo de agentes citotóxicos. Las trabajadoras embarazadas no deben manipular el producto. Como para cualquier otro agente antineoplásico, se debe actuar con precaución cuando se manejan y preparan soluciones de este medicamento, teniendo en cuenta el uso de dispositivos de seguridad, equipo de protección personal (por ej. guantes) y procedimientos de preparación. Si este medicamento, en cualquiera de las etapas de su preparación, entrara en contacto con la piel, lavar inmediata y minuciosamente con agua y jabón. Si entrara en contacto con membranas mucosas, lavar inmediata y minuciosamente con agua.

Diluir siempre el concentrado para solución para perfusión con el contenido COMPLETO del disolvente que se proporciona antes de añadirlo a la solución de perfusión.

Lea detenidamente TODA esta sección antes de mezclar y diluir. Este medicamento requiere DOS diluciones antes de la administración. Siga las instrucciones de preparación que se proporcionan a continuación.

Nota: tanto el vial del concentrado de Cabazitaxel Dr. Reddys 60 mg/1,5 ml (volumen de llenado: 73,2 mg de cabazitaxel/1,83 ml) como el del vial de disolvente (volumen de llenado: 5,67 ml) contienen un sobrellenado para compensar la pérdida de líquido durante la preparación. Este sobrellenado asegura que después de la dilución con el contenido COMPLETO del disolvente proporcionado, haya una solución conteniendo 10 mg/ml de cabazitaxel.

Para preparar la solución para perfusión, el siguiente proceso de dilución en dos etapas debe realizarse

de forma aséptica.

Etapa 1: dilución inicial del concentrado de solución para perfusión con el disolvente proporcionado.

Etapa 1.1

Etapa 1.2

Etapa 1.3

Etapa 1.4

Etapa 1.5

Esta mezcla concentrado-disolvente resultante contiene 10 mg/ml de cabazitaxel (al menos 6 ml de volumen liberado). La segunda dilución se debe realizar inmediatamente (antes de 1 hora) como se detalla en la Etapa 2.

Podría ser necesario más de un vial de mezcla concentrado-disolvente para administrar la dosis prescrita.

Etapa 2: segunda dilución (final) para perfusión

Etapa 2.1

Etapa 2.2

Etapa 2.3

Etapa 2.4

La solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. No obstante, el tiempo de conservación en uso puede ser más largo bajo las condiciones específicas mencionadas en la sección 6.3

Se recomienda el uso de un filtro en línea de 0,22 micrómetros de tamaño de poro nominal (también denominado 0,2 micrómetros) durante la administración.

No deben utilizarse envases de perfusión de PVC o sets de perfusión de poliuretano para la preparación y administración de este medicamento.

Cabazitaxel Dr. Reddys no se debe mezclar con otros medicamentos que los mencionados.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Reddy Pharma Iberia, S.A.

Avenida Josep Tarradellas, nº 38

08029 Barcelona (España)

Tel.: +34 93 355 49 16

Fax: +34 93 355 49 61

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

85227

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2020

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).