Ficha técnica - CEPROTIN 500 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
CEPROTIN 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Proteína C de plasma humano purificada con anticuerpos monoclonales de ratón. CEPROTIN 500 UI* se presenta como un polvo que contiene nominalmente 500 UI de proteína C humana por envase. El medicamento reconstituido con 5 ml de agua esterilizada para preparaciones inyectables contiene aproximadamente 100 UI/ml de proteína C humana.
La potencia (UI) se determina utilizando un método de sustrato cromogénico frente al Estándar Internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Excipientes con efecto conocido:
Cloruro sódico: 44 mg/vial
Citrato sódico 2H2O: 22 mg/vial
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
*1 Unidad Internacional (UI) de proteína C se corresponde con la actividad de la proteína C en 1 ml de plasma normal, medida por método amidolítico.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo y disolvente para solución inyectable.
CEPROTIN es un polvo o sólido friable de color blanco o blanquecino. Después de la reconstitución la solución tiene un pH de 6,7 a 7,3 y una osmolalidad de no menos de 240 mosmol/kg.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
CEPROTIN está indicado en la púrpura fulminante y en la necrosis cutánea inducida por cumarinas en pacientes con deficiencia congénita grave de proteína C. Además, CEPROTIN está indicado en la profilaxis a corto plazo en pacientes con deficiencia congénita grave de proteína C si se dan una o más de las siguientes situaciones:
- si es inminente la cirugía o la terapia invasiva
- mientras se inicia la terapia cumarínica
- cuando la terapia cumarínica no es suficiente
- cuando la terapia cumarínica no es posible
4.2. Posología y forma de administración
El tratamiento con CEPROTIN debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la terapia de sustitución con factores de la coagulación/inhibidores en los que es posible la monitorización de la actividad de la proteína C.
La dosis debe ajustarse a los resultados de laboratorio para cada caso individual.
Inicialmente debe conseguirse una actividad de proteína C del 100% y la actividad debe mantenerse por encima del 25% a lo largo de la duración del tratamiento.
Se aconseja una dosis inicial de 60 a 80 UI/kg de proteína para la determinación de la recuperación y la semivida. Se recomienda la medición de la actividad de la proteína C utilizando substratos cromatográficos para la determinación de los niveles plasmáticos de proteína C del paciente antes y durante el tratamiento con CEPROTIN.
La dosis debe determinarse en base a las mediciones de laboratorio de la actividad de proteína C. En el caso de un suceso trombótico agudo la determinación debe realizarse cada 6 horas hasta que el paciente se estabilice, y posteriormente dos veces al día y siempre inmediatamente antes de la siguiente inyección. Debe tenerse en cuenta que la semivida de la proteína C se puede acortar de forma severa en ciertas situaciones clínicas como la trombosis aguda con púrpura fulminante y necrosis cutánea.
Los pacientes tratados durante la fase aguda de su enfermedad pueden mostrar unos incrementos inferiores en la actividad de la proteína C. La amplia variación en las respuestas individuales implica que los efectos de CEPROTIN sobre los parámetros de la coagulación deben comprobarse regularmente.
Los pacientes con insuficiencia renal y/o hepática deben ser monitorizados más estrechamente (ver sección 4.4).
En base a la experiencia clínica limitada que existe en niños, la cual incluye a 83 pacientes incluidos en los informes y ensayos, las recomendaciones posológicas para adultos se consideran válidas para el grupo de pacientes neonatos y pediátricos (ver sección 5.1).
En casos raros y excepcionales, en pacientes a los que no se les pudo realizar la administración intravenosa, la perfusión subcutánea de 250‑350 UI/kg fue capaz de producir niveles plasmáticos terapéuticos de proteína C.
Si el régimen terapéutico del paciente se cambia a profilaxis permanente con anticoagulantes orales, sólo se debe interrumpir la sustitución de proteína C si se obtiene una anticoagulación estable (ver sección 4.5). Además, durante el inicio de terapia anticoagulante oral, se recomienda empezar con una dosis baja y ajustarla incrementándola, en lugar de utilizar una dosis estándar de carga.
En pacientes que reciban una administración profiláctica de proteína C, se pueden necesitar niveles valle más altos en situaciones que presenten un riesgo aumentado de trombosis (tales como infección, trauma o intervención quirúrgica).
Se dispone de datos clínicos limitados que avalen la seguridad y eficacia de CEPROTIN en pacientes con deficiencia congénita grave combinada de proteína C y con resistencia de PCA.
CEPROTIN se administra por inyección intravenosa después de la reconstitución del polvo para solución inyectable con agua esterilizada para preparaciones inyectables.
CEPROTIN debe administrarse a una velocidad de inyección máxima de 2 ml por minuto excepto en niños con un peso corporal inferior a 10 kg en los que la velocidad de inyección no debe exceder de 0,2 ml/kg/min.
Como cualquier medicamento intravenoso, es posible que aparezcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. En el caso de que se produzcan síntomas alérgicos agudos o de riesgo vital, la administración debe realizarse en instalaciones que dispongan de medios de apoyo adecuados.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, a la proteína de ratón o a la heparina, excepto en el control de complicaciones trombóticas con riesgo vital.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Dado que no se puede excluir el riesgo de una reacción de hipersensibilidad de tipo alérgico, se debe informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen, prurito, urticaria generalizada, opresión torácica, jadeos, hipotensión y anafilaxis. Si se producen estos síntomas, deben informar al médico. Se aconseja interrumpir la administración del medicamento inmediatamente.
En caso de shock, se deben seguir los estándares médicos actuales para el tratamiento del shock.
No se dispone de experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o hepática y por tanto se recomienda monitorizar más estrechamente a estos pacientes.
Si el medicamento se utiliza en pacientes con deficiencia congénita grave de proteína C, pueden desarrollarse anticuerpos inhibidores de la proteína C.
Las medidas estándar para prevenir infecciones resultantes del uso de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos incluyen la selección de los donantes, la realización de pruebas de detección para las donaciones individuales y los bancos de plasma para marcadores específicos de infección, y la inclusión de etapas de fabricación eficaces para la inactivación o eliminación de virus. A pesar de estas medidas, si se administran medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos, no se puede excluir totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Esto es aplicable también a los virus desconocidos o emergentes y a otros patógenos.
Las medidas adoptadas se consideran eficaces para los virus encapsulados como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC), y para los virus no encapsulados de la hepatitis A. Las medidas tomadas pueden no ser suficientes frente a virus no encapsulados, como el parvovirus B19. La infección por parvovirus B19 puede ser grave para mujeres embarazadas (infección fetal) y para individuos con inmunodeficiencia o eritropoyesis aumentada (p. ej. anemia hemolítica).
Debe considerarse una vacunación apropiada (hepatitis A y B) en pacientes que reciben regularmente medicamentos de Proteína C derivados de plasma humano.
Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre CEPROTIN a un paciente, se deje constancia del nombre del medicamento y número de lote administrado, para mantener un registro entre el paciente y el lote del producto.
CEPROTIN puede contener trazas de heparina. Pueden producirse reacciones alérgicas inducidas por la heparina que pueden asociarse con un rápido descenso del número de trombocitos (trombocitopenia inducida por la heparina, TIH). En pacientes con TIH pueden producirse síntomas como trombosis arterial y venosa, coagulación intravascular diseminada, púrpura, petequia y hemorragia gastrointestinal (melenas). Si se sospecha de TIH, debe determinarse el número de trombocitos inmediatamente y si es necesario se debe interrumpir la terapia con CEPROTIN. La identificación de TIH es complicada dado que estos síntomas pueden estar ya presentes en pacientes en fase aguda con deficiencia congénita grave de proteína C. Los pacientes con TIH en el futuro, deben evitar utilizar medicamentos que contengan heparina.
En el ámbito de la experiencia clínica se han observado varios episodios hemorrágicos. La administración de medicación anticoagulante concomitante (tal como, heparina) puede ser la responsable de estos episodios hemorrágicos. Sin embargo, no se puede descartar totalmente que la administración de CEPROTIN pueda contribuir además a estos episodios.
Dado que la cantidad de sodio en la dosis diaria máxima puede exceder de 200 mg, puede ser perjudicial para personas con dieta baja en sodio.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
En la actualidad no se conoce ninguna interacción con otros medicamentos.
En pacientes que inician el tratamiento con anticoagulantes orales del grupo de los antagonistas de la vitamina K (p. ej. warfarina) puede aparecer un estado de hipercoagulabilidad transitoria antes de que el efecto anticoagulante deseado sea aparente. Este efecto transitorio puede explicarse por el hecho de que la proteína C, proteína plasmática dependiente de la vitamina K, tiene una semivida más corta que la mayoría de las proteínas dependientes de la vitamina K (p. ej. II, IX y X). Posteriormente, en la fase inicial del tratamiento, la actividad de la proteína C se suprime más rápidamente que la de los factores procoagulantes. Por esta razón, si el paciente pasa a terapia con anticoagulantes orales, la sustitución con proteína C debe continuar hasta lograr una anticoagulación estable. Aunque en cualquier paciente puede producirse necrosis cutánea inducida por warfarina durante el inicio de la terapia anticoagulante oral, los individuos con deficiencia congénita de proteína C son especialmente pacientes de riesgo. (Ver sección 4.2).
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Aunque CEPROTIN se ha utilizado de forma segura en el tratamiento de mujeres embarazadas con deficiencia de proteína C, su seguridad de uso durante el embarazo de seres humanos no se ha establecido en ensayos clínicos controlados. Además no se dispone de información sobre la excreción de la proteína C en la leche materna. Por tanto, se debe valorar el beneficio de utilizar CEPROTIN durante el embarazo y la lactancia frente al riesgo para la madre y el niño, y debe utilizarse sólo si es estrictamente necesario.
Ver sección 4.4 para obtener información sobre la infección por parvovirus B19.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de CEPROTIN sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8. Reacciones adversas
Como con cualquier medicamento de administración intravenosa es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Debe informarse a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que pueden incluir angioedema, ardor y picor en la zona de inyección, escalofríos, rubor, exantema, prurito, urticaria generalizada, dolor de cabeza, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos y jadeos. Debe advertirse a los pacientes de que deben ponerse en contacto con su médico inmediatamente si estos síntomas aparecen (ver sección 4.4).
Durante los ensayos clínicos con CEPROTIN, se notificaron un total de 3 reacciones adversas (RAM) no graves en 1 paciente de los 67 reclutados (exantema y prurito (agrupados como hipersensibilidad) y mareo). En total se han proporcionado 6.375 administraciones de CEPROTIN. La distribución de las RAM relacionadas es como se indica a continuación:
| Sistema de clasificación de órganos | Reacción adversa | Término preferente | Categoría de frecuencia por infusionesa |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad | Exantema | Raras |
| Prurito | Raras | ||
| Trastornos del sistema nervioso | Mareo | Mareo | Raras |
a Categorías de frecuencia de CIOMS: muy frecuentes (>=10%); frecuentes (>=1% – <10%), poco frecuentes (>=0,1% – <1%), raras (>=0,01% – <0,1%), muy raras (<0,01%).
Se han observado las siguientes RAM en la experiencia postcomercialización:
Trastornos psiquiátricos
inquietud
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
hiperhidrosis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
reacción en la zona de inyección
No se conoce la frecuencia de estas RAM.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9. Sobredosis
No se han notificado síntomas de sobredosis con CEPROTIN.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: grupo antitrombóticos, código ATC: B01AD12
La proteína C es una glicoproteína anticoagulante dependiente de la vitamina K que se sintetiza en el hígado. Por medio del complejo trombina/trombomodulina se convierte en proteína C activada (PCA) en la superficie endotelial. La PCA es una proteasa sérica con potente efecto anticoagulante, especialmente en presencia de su cofactor, la proteína S. La PCA ejerce su efecto por la inactivación de las formas activadas de los factores V y VIII lo que conduce a un descenso en la formación de trombina. La PCA también ha mostrado tener efectos profibrinolíticos.
La administración intravenosa de CEPROTIN proporciona un aumento inmediato pero temporal de los niveles plasmáticos de proteína C. La sustitución de la proteína C en pacientes deficientes de proteína C permite el control o, si se administra de forma profiláctica, la prevención de las complicaciones trombóticas.
En los análisis de eficacia se incluyen doce casos de profilaxis a corto plazo previa a la cirugía o terapia invasiva y siete casos de profilaxis a largo plazo.
No se ha realizado ningún ensayo clínico en población pediátrica ni neonatal con deficiencia congénita grave de proteína C. Sin embargo, en esta población se han realizado varios estudios reducidos prospectivos y retrospectivos en otras áreas de investigación clínica. La indicación fue la prevención y tratamiento de la púrpura fulminante y trombosis, incluyendo un total de 14 sujetos con edades comprendidas entre 2 días de edad y la adolescencia.
Otra experiencia con CEPROTIN incluye los casos notificados y un ensayo clínico con un total de 69 pacientes pediátricos con deficiencia adquirida de proteína C. Es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de búsqueda de dosis para la indicación de deficiencia adquirida de proteína C debida a sepsis meningocócica (IMAG 112). Estos informes sugieren que CEPROTIN se tolera bien en niños y neonatos.
Las dosis de los ensayos mencionados anteriormente, los cuales incluyen un total de 83 pacientes, indican que las recomendaciones posológicas para adultos se consideran válidas para el grupo de pacientes neonatos y pediátricos.
En casos raros y excepcionales, en pacientes a los que no se les pudo realizar la administración intravenosa, la perfusión subcutánea de 250‑350 UI/kg fue capaz de producir niveles plasmáticos terapéuticos de proteína C.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Para obtener datos farmacocinéticos se evaluaron 21 pacientes asintomáticos con deficiencia homocigótica o doble heterocigótica de proteína C. La actividad plasmática de la proteína C se midió mediante ensayo cromogénico. Las semividas individuales variaron de 4,4 a 15,8 horas utilizando un modelo compartimental y de 4,9 a 14,7 utilizando un método no compartimental. La recuperación incremental individual presentó un rango de 0,50 a 1,76 [(IU/dl)/(IU/kg)]. Los pacientes tenían diferencias significativas en edad, peso corporal y volumen plasmático.
En pacientes con enfermedad trombótica aguda, tanto el aumento de niveles plasmáticos de proteína C como de la semivida pueden estar considerablemente reducidos.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
La proteína C que contiene CEPROTIN es un componente normal del plasma humano y actúa como la proteína endógena. Por tanto, no se considera necesario efectuar estudios experimentales sobre efectos cancerígenos o mutagénicos, sobre todo en especies heterólogas.
Los estudios de toxicidad a dosis única demostraron que incluso dosis varias veces la dosis humana recomendada por kilogramo de peso corporal (10 veces) no producían efectos tóxicos en los roedores.
CEPROTIN no dio efecto mutagénico con el test de Ames.
No se realizaron estudios de toxicidad a dosis repetidas dado que experiencias previas con medicamentos coagulantes demostraron que son de limitado valor. La diferencia entre las especies receptoras y la Proteína C dará como resultado inevitable una respuesta inmune con formación de anticuerpos.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Polvo
Albúmina humana
Cloruro sódico
Citrato sódico. 2H2O
Disolvente
Agua esterilizada para preparaciones inyectables
6.2. Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3. Periodo de validez
3 años.
La solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
500 UI y 1000 UI: El polvo CEPROTIN se presenta en viales de vidrio neutro hidrolítico tipo I (500 UI) o hidrolítico tipo II (1000 UI). El disolvente se presenta en viales de vidrio neutro hidrolítico tipo I. Los viales de producto y de solvente están cerrados con tapones de goma de butilo.
Cada envase también contiene:
- una aguja de transferencia
- una aguja filtro
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Reconstituir el polvo liofilizado para solución inyectable CEPROTIN, con el disolvente que se suministra (agua esterilizada para preparaciones inyectables) utilizando la aguja de transferencia estéril. Girar suavemente el vial hasta que se disuelva todo el polvo. Después de la reconstitución la solución es incolora a ligeramente amarillenta y transparente a ligeramente opalescente y esencialmente libre de partículas visibles.
La solución se extrae con la aguja filtro estéril e introduce en la jeringa desechable estéril. Debe utilizarse una aguja filtro nueva para extraer el CEPROTIN reconstituido de cada vial. La solución debe desecharse si contiene partículas visibles.
La solución reconstituida debe administrarse inmediatamente por inyección intravenosa.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
A‑1221 Viena, Austria
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/01/190/001
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 16 julio 2001
Fecha de la última renovación: 16 julio 2006
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.