CINRYZE 500 UNIDADES POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cinryze 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de polvo de un solo uso contiene 500 unidades internacionales (UI) de inhibidor de C1 (humano) elaborado a partir de plasma de donantes humanos.

Después de la reconstitución, un vial contiene 500 unidades internacionales (UI) de inhibidor de C1 (humano) por 5 ml, que equivale a una concentración de 100 UI /ml. Una UI es equivalente a la cantidad de inhibidor de C1 presente en 1 ml de plasma humano normal.

El contenido total de proteína de la solución reconstituida es de 15 ± 5 mg/ml.

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial de Cinryze contiene aproximadamente 11,5 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo blanco.

El disolvente es una solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y prevención preoperatoria de las crisis de angioedema en adultos, adolescentes y niños (de 2 años de edad y en adelante) con angioedema hereditario (AEH).

Prevención rutinaria de las crisis de angioedema en adultos, adolescentes y niños (de 6 años de edad y en adelante) con crisis recurrentes y severas de angioedema hereditario (AEH), que presentan intolerancia a los tratamientos preventivos orales o que no están adecuadamente protegidos por dichos tratamientos, o pacientes que no son adecuadamente controlados con el tratamiento agudo repetido.

4.2. Posología y forma de administración

La terapia con Cinryze debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el cuidado de pacientes con angioedema hereditario (AEH).

Posología

Adultos

Tratamiento de las crisis de angioedema

• 1000 UI de Cinryze con la aparición del primer signo de una crisis de angioedema.
• Se podrá administrar una segunda dosis de 1000 UI si el paciente no ha respondido adecuadamente después de 60 minutos.
• En el caso de pacientes que presentan crisis laríngeas, o si se retrasa el inicio del tratamiento, se podrá administrar la segunda dosis antes de que transcurran 60 minutos.

Prevención rutinaria de las crisis de angioedema

• La dosis de inicio recomendada para la prevención rutinaria de las crisis de angioedema es de 1000 UI de Cinryze cada 3 o 4 días; puede ser necesario ajustar el intervalo de administración conforme a la respuesta del paciente. La necesidad continuada de tratamiento profiláctico con Cinryze debe revisarse periódicamente.

Prevención preoperatoria de las crisis de angioedema

• 1000 UI de Cinryze en las 24 horas anteriores a la intervención médica, dental o quirúrgica.

Población pediátrica

Adolescentes

Para el tratamiento, la prevención de rutina y la prevención preoperatoria en adolescentes de 12 a 17 años de edad, la dosis es la misma que en adultos.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Cinryze en niños menores de 2 años de edad. Los datos que respaldan las recomendaciones posológicas en niños menores de 6 años de edad son muy limitados. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2.

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Pacientes de edad avanzada

No se han llevado a cabo ensayos especiales. Para el tratamiento, la prevención de rutina y la prevención preoperatoria en pacientes ancianos de 65 años o mayores, la dosis es la misma que en adultos.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

No se han llevado a cabo ensayos especiales. Para el tratamiento, la prevención de rutina y la prevención preoperatoria en pacientes con insuficiencia renal o hepática, la dosis es la misma que en adultos.

Forma de administración

Vía intravenosa.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

El medicamento reconstituido se debe administrar en inyección intravenosa a una velocidad de 1 ml por minuto.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Sucesos trombóticos

Se han notificado sucesos trombóticos en recién nacidos y lactantes que se someten a cirugía de bypass cardiaco cuando reciben fuera de indicación altas dosis de otro producto con inhibidor de C1 (hasta 500 unidades/()/kg) para prevenir el síndrome de extravasación capilar. En función de un estudio realizado en animales, existe la posibilidad de un umbral trombogénico a dosis superiores a 200 unidades/()/kg. Los pacientes con factores de riesgo conocidos de sucesos trombóticos (incluidos catéteres permanentes) deberán ser estrechamente vigilados.

() [Los valores de potencia históricamente asignados eran relativos a un patrón de referencia interno en el que 1 unidad (U) equivale a la cantidad media de inhibidor de C1 presente en 1 ml de plasma humano normal]. Ahora se ha implementado un patrón de referencia internacional donde la UI también se define como la cantidad de inhibidor de C1 presente en 1 ml de plasma humano normal.

Agentes transmisibles

Las medidas habituales para evitar infecciones derivadas del uso de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos incluyen la selección de donantes, la detección de marcadores específicos de infección de las donaciones individuales y de la mezcla de plasma y la inclusión de medidas de fabricación efectivas para la inactivación/e­liminación de virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos elaborados a partir de sangre o plasma humanos, no se puede descartar por completo la posibilidad de transmitir agentes infecciosos. Esto también es aplicable en el caso de virus desconocidos o emergentes y de otros patógenos.

Las medidas adoptadas se consideran efectivas para virus encapsulados como el VIH, VHB y VHC, y virus no encapsulados como el VHA y el parvovirus B19.

Deberá considerarse la adecuada vacunación (hepatitis A y B) en pacientes receptores habituales/re­petidores de un producto con inhibidor de C1 derivado de plasma humano.

Cada vez que se administre Cinryze a un paciente, es muy recomendable indicar el nombre y el número de lote del medicamento a fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote del medicamento.

Hipersensibilidad

Al igual que con cualquier producto biológico, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad se pueden presentar con síntomas similares a los de las crisis de angioedema. Se debe informar a los pacientes sobre los signos tempranos de las reacciones de hipersensibilidad que incluyen habones, urticaria generalizada, opresión de pecho, sibilancias, hipotensión y anafilaxis. Si presentan estos síntomas después de la administración, deberán acudir al médico. En caso de reacciones o choque anafilácticos, deberá administrarse tratamiento médico urgente.

Tratamiento domiciliario y autoadministración

Los datos relativos al uso de este medicamento en el tratamiento domiciliario o a la autoadministración son limitados. Los posibles riesgos vinculados al tratamiento domiciliario están relacionados con la administración en sí misma y con el control de las reacciones adversas, en concreto la hipersensibilidad. El médico responsable decidirá sobre el uso del tratamiento domiciliario en cada paciente individual y debe asegurarse de proporcionarle la formación oportuna así como de revisar el uso periódicamente.

Población pediátrica

Se han notificado sucesos trombóticos en recién nacidos y lactantes que se someten a cirugía de bypass cardiaco cuando reciben fuera de indicación altas dosis de otro producto con inhibidor de C1 (hasta 500 unidades/()/kg) para prevenir el síndrome de extravasación capilar.

Sodio

Cada vial de Cinryze contiene aproximadamente 11,5 mg de sodio, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos de un número limitado de mujeres embarazadas indican que el inhibidor de C1 no produce reacciones adversas en el embarazo ni en la salud del feto/recién nacido. Hasta la fecha, no se dispone de otros datos epidemiológicos relevantes. No se observaron efectos maternales ni embriofetales del tratamiento en los estudios de reproducción en ratas con niveles de dosis de hasta 28 veces la dosis humana recomendada (1000 UI) en base a un peso medio adulto de 70 kg. Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos.

Por lo tanto, solo se administrará Cinryze a mujeres embarazadas si está claramente indicado.

Lactancia

Se desconoce si el inhibidor de C1 se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se han llevado a cabo ensayos específicos sobre la fertilidad, el desarrollo embrional precoz y posnatal o la carcinogenicidad (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

De acuerdo a los datos clínicos actualmente disponibles, la influencia de Cinryze sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La única reacción adversa frecuente observada tras la perfusión de Cinryze en los ensayos clínicos fue exantema; se describieron las características del exantema como no específicas, pero de forma característica se describieron como afectación de las extremidades superiores, tórax, abdomen o lugar de inyección. Ninguno de los casos de exantema fue grave y ninguno dio lugar a la suspensión del medicamento. Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.4).

Tabla de las reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas se calculó principalmente a partir de la suma de las reacciones adversas relacionadas con Cinryze en 8 ensayos clínicos completados en sujetos con AEH. Incluyen los datos de dos ensayos controlados con placebo, tres ensayos abiertos, tres sujetos de uso compasivo e informes poscomerciali­zación. En estos ensayos se administraron más de 14.500 perfusiones de Cinryze a un total de 385 sujetos expuestos.

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas al tratamiento de Cinryze clasificadas conforme a la clasificación de órganos del sistema de MedDRA y la frecuencia absoluta. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y en informes poscomercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Entre los informes de trombosis venosas, el factor de riesgo subyacente más frecuente fue la presencia de un catéter permanente.

Las reacciones locales en el lugar de inyección fueron poco frecuentes. En los ensayos clínicos, las reacciones locales (descritas como dolor, hematomas o exantema en el sitio de inyección/catéter, quemazón en las venas o flebitis) se produjeron en relación con el 0,2% aproximadamente de las perfusiones.

Población pediátrica

A través de los ensayos clínicos, fueron incluidos 61 sujetos pediátricos que recibieron más de 2500 perfusiones de Cinryze (2‑5 años, n=3; 6‑11 años, n=32; 12‑17 años, n=26). Entre estos niños, las únicas reacciones adversas con Cinryze fueron cefaleas, náuseas, pirexia y eritema en el sitio de perfusión. Ninguna de estas reacciones adversas fue severa y ninguna dio lugar a la suspensión del medicamento.

En general, la seguridad y tolerabilidad de Cinryze son similares en niños, en adolescentes y en adultos.

Para la seguridad con respecto a los agentes transmisibles, ver sección 4.4.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en angioedema hereditario, inhibidor de C1, derivados de plasma, código ATC: B06AC01.

Mecanismo de acción

El inhibidor de C1 pertenece al sistema inhibidor de la superfamilia de proteínas serina-proteasas (serpinas) del plasma humano. La función principal de las serpinas es regular la actividad de las proteasas serinas. El inhibidor de C1 es una glucoproteína plasmática de una sola cadena, que en su estado maduro, consta de 478 aminoácidos con un peso molecular de 105 kD.

El inhibidor de C1 bloquea la ruta clásica del sistema del complemento (C1) al inactivar dos de las subunidades enzimáticas activas C1r y C1s, así como a las proteasas serinas asociadas a la lectina de unión a la manosa en la ruta de la lectina. El sustrato principal de la enzima C1 activada es la C4; la C1 sin inhibir da lugar a una disminución de los niveles de C4. La C1 es el inhibidor más importante de la activación de la coagulación por contacto y regula el sistema de contacto y la vía de coagulación intrínseca al inactivar la calicreína plasmática y el factor XIIa. Dado que estas vías forman parte de las cascadas de amplificación enzimática, sin el inhibidor de C1, la activación espontánea o inducida por un desencadenante de estas vías puede dar lugar a la activación incontrolada y al edema.

Efectos farmacodinámicos

En los ensayos clínicos, la administración intravenosa de Cinryze produjo un aumento significativo de los niveles sistémicos del inhibidor de C1 antigénico y funcional en el plazo de 1 hora. La administración del inhibidor de C1 aumenta los niveles séricos de la actividad del inhibidor de C1 y restaura temporalmente la regulación natural de la coagulación por contacto, del sistema del complemento y fibrinolítico y, por lo tanto, controla el edema o la propensión al edema.

Los niveles séricos bajos de C4 a menudo se correlacionan con crisis de AEH. El tratamiento con Cinryze produjo un aumento de los niveles de C4 a las 12 horas. Se observó una diferencia estadísticamente significativa (p=0,0017) en los cambios de los valores medios en los grupos de tratamiento a las 12 horas, lo que demuestra que el tratamiento con Cinryze está asociado a un aumento de la actividad de C4 (Cinryze + 2,9 mg/dl frente a placebo + 0,1 mg/dl).

Eficacia clínica y seguridad

Los datos de dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (LEVP 2005–1/A y LEVP 2005‑1/B), los datos de dos ensayos abiertos (LEVP 2006‑1 y LEVP 2006‑4) y dos ensayos clínicos pediátricos (0624–203 y 0624–301) demostraron la eficacia de Cinryze en el tratamiento y la prevención de las crisis de angioedema en sujetos con AEH.

Cinryze para el tratamiento de las crisis (brotes agudos) de AEH

El ensayo LEVP 2005‑1/A utilizó un diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos; fueron aleatorizados 71 sujetos con crisis agudas de AEH (36 a Cinryze, 35 a placebo). El ensayo demostró que el tratamiento con Cinryze en las 4 horas siguientes del inicio de una crisis de AEH reducía inequívocamente en más de la mitad el tiempo de comienzo del alivio del síntoma característico de la crisis de AEH en comparación con el placebo (mediana 2 horas con Cinryze frente a >4 horas con placebo, p=0,048). El tratamiento con Cinryze también redujo en más de la mitad el tiempo de resolución completa de la crisis de AEH en comparación con el placebo (mediana 12,3 horas frente a 31,6 horas, p=0,001). El porcentaje de sujetos con comienzo del alivio inequívoco del síntoma característico en las 4 horas siguientes a la administración fue del 60% en el caso de Cinryze y del 42% en el caso del placebo (p=0,062). De los 15 sujetos tratados con Cinryze de forma abierta para los episodios de AEH laríngeos, ninguno precisó ser intubado.

En el ensayo abierto LEVP 2006–1, 101 sujetos recibieron tratamiento para un total de 609 crisis agudas de AEH (mediana 3 crisis por sujeto; rango: 1‑57). En las 4 horas siguientes a la administración de Cinryze, se obtuvo el alivio inequívoco del síntoma característico en el 87% de las crisis. En el 95% de las crisis, se observó alivio clínico y/o los sujetos fueron dados de alta en 4 horas. En los sujetos con más de 1 crisis, el porcentaje de crisis que respondieron en las 4 horas siguientes a la administración de Cinryze y el tiempo hasta alcanzar la respuesta fueron comparables, independientemente del número de crisis tratadas. De los 84 episodios de AEH laríngeos diferentes, ninguno precisó ser intubado después del tratamiento con Cinryze.

Cinryze para la prevención rutinaria de las crisis de AEH

El ensayo LEVP 2005‑1/B utilizó un diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado; 22 sujetos fueron evaluables para la eficacia (aleatorizados y tratados en ambos periodos cruzados). El ensayo demostró que la profilaxis con Cinryze reducía en más de la mitad el número de crisis de AEH en comparación con el placebo (media 6,3 crisis con Cinryze frente a 12,8 crisis con el placebo, p<0,0001). Las crisis de angioedema también fueron menos severas durante el tratamiento profiláctico con Cinryze que con el placebo (puntuación de severidad media de 1,3 frente a 1,9 o una reducción del 32%, p=0,0008) y de menor duración (media 2,1 días frente a 3,4 días o una reducción del 38%, p=0,0004). El número total de días con edema durante el tratamiento profiláctico con Cinryze se redujo en comparación con el placebo (media 10,1 días frente a 29,6 días o una reducción del 66%, p<0,0001). Además, se precisaron menos perfusiones de Cinryze de forma abierta para el tratamiento de las crisis de AEH durante el tratamiento con Cinryze en comparación con el placebo (media 4,7 perfusiones frente a 15,4 perfusiones o una reducción del 70%, p<0,0001).

En el ensayo abierto LEVP 2006–4, 146 sujetos recibieron Cinryze como profilaxis para AEH durante periodos que oscilaron entre 8 días y aproximadamente 32 meses (mediana 8 meses). Antes de la inclusión, los sujetos notificaron una mediana mensual de crisis de AEH de 3,0 (rango: 0,08‑28,0); durante el tratamiento profiláctico con Cinryze, la tasa fue de 0,21 (rango: 0‑4,56), y el 86% de los sujetos presentaron un promedio ≤1 crisis al mes. En cuanto a los sujetos que recibieron tratamiento profiláctico con Cinryze durante al menos 1 año, la tasa mensual de crisis por sujeto permaneció siempre baja (0,34 crisis al mes) en relación con las tasas previas al ensayo.

Cinryze para la prevención preoperatoria de las crisis de AEH

Se administró Cinryze de forma abierta en las 24 horas anteriores a 91 intervenciones médicas, dentales o quirúrgicas en total en todo el programa clínico (40 intervenciones en niños y 51 intervenciones en adultos). En el 98% de las intervenciones no se notificaron crisis de AEH en las 72 horas posteriores a la administración de Cinryze.

Población pediátrica

Grupo de edad 6–11 años:

Tratamiento:

Ensayo LEVP 2006–1: 22 pacientes pediátricos fueron tratados por 121 crisis agudas de AEH. El porcentaje de crisis de AEH que alcanzaron un alivio inequívoco del síntoma característico en las 4 horas siguientes al tratamiento con Cinryze fue comparable entre los 22 niños incluidos (rango de edad: 2‑17) y los adultos, lográndose un alivio en el 89% y 86% de las crisis respectivamente.

Ensayo 0624–203: se reclutaron nueve sujetos (rango de edad: 6 – 11) que recibieron una dosis única de Cinryze: 3 sujetos (10 – 25 kg) recibieron 500 unidades(); 3 sujetos (>25 kg) 1000 unidades() y 3 sujetos (>25 kg) 1500 unidades(). Los 9 sujetos (100%) alcanzaron un comienzo inequívoco de alivio del síntoma definitorio dentro de las 4 horas posteriores al inicio del tratamiento con Cinryze. La mediana del intervalo fue 0,5 horas (rango: 0,25–2,5 horas): 1,25, 0,25, y 0,5 horas en los grupos de 500 unidades(), 1000 unidades() y 1500 unidades() de Cinryze, respectivamente. La mediana del intervalo para completar la resolución de la crisis de AEH para los 9 sujetos fue 13,6 horas (rango: 1,6–102,3 horas).

Prevención:

Ensayo LEVP 2006‑4: Antes de la inclusión, 23 niños (rango de edad: 3 a 17 años) notificaron una mediana mensual de crisis de AEH de 3,0 (rango: 0,5‑28,0). Mientras recibieron tratamiento profiláctico con Cinryze en el ensayo (1000 unidades() cada 3 a 7 días; con la excepción de un niño de 3 años de edad, que recibió 500 unidades() cada 3 a 7 días), los niños de los diferentes subgrupos de edad presentaron una mediana mensual de crisis de AEH de 0,4 (rango: 0‑3,4), y el 87% de los niños notificaron un promedio ≤1 crisis al mes; estos resultados fueron comparables con los observados en adultos.

Ensayo 0624–301: se reclutaron seis sujetos pediátricos (6 a 11 años de edad), y se los aleatorizó, para la administración de la dosis, dos veces por semana durante 12 semanas en 2 secuencias de tratamiento (500/1000 unidades() de Cinryze o 1000/500 unidades() de Cinryze). Ambas dosis dieron lugar a una reducción similar en la frecuencia de las crisis y mostraron beneficio clínico con respecto a la gravedad, la duración y la necesidad de tratamiento agudo de las crisis.

Grupo de edad<6 años:

Para los 3 sujetos menores de 6 años, la administración de Cinryze (500 unidades() o 1000 unidades()) se asoció con aumentos en los niveles de inhibidor de C1 y en la eficacia clínica en el tratamiento agudo y la prevención de las crisis. En general la administración de Cinryze fue bien tolerada.

En todos los ensayos, la administración de Cinryze dio lugar a un aumento de los niveles de inhibidor de C1 antigénico y funcional tras la perfusión en comparación con los valores previos a la perfusión, tanto en niños como en adultos.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Se realizó un ensayo aleatorizado, de grupos paralelos y abierto de la farmacocinética de Cinryze en sujetos con AEH asintomático. Los sujetos recibieron una sola dosis intravenosa de 1000 unidades() o una primera dosis de 1000 unidades() seguida de una segunda dosis de 1000 unidades(), 60 minutos más tarde. Los parámetros farmacocinéticos medios del inhibidor de C1 funcional obtenidos de los datos de concentración corregidos conforme a los valores basales se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos medios del inhibidor de C1 funcional después de la administración de Cinryze

n= número de sujetos evaluados.* Los valores de potencia históricamente asignados se expresan en unidades (U) internas.

Después de la administración intravenosa de una sola dosis de Cinryze a sujetos con AEH, la concentración sérica del inhibidor de C1 funcional se duplicó en un plazo de entre 1 a 2 horas. La concentración sérica máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración sérica y tiempo (AUC) parecieron aumentar con la dosis doble en comparación con la dosis única, a pesar que el aumento no fue proporcional a la dosis. La semivida de eliminación media del inhibidor de C1 funcional después de la administración de Cinryze fue de 56 horas en el caso de la dosis única y de 62 horas en el caso de la dosis doble.

Dado que el inhibidor de C1 es una proteína plasmática humana endógena, no se somete a metabolismo por las isoenzimas del citocromo P450, a la excreción ni a las interacciones medicamentosas farmacocinéticas que muestran muchos compuestos con peso molecular bajo. La consecuencia esperada del metabolismo de una glucoproteína se produce a través de la degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales. Por lo tanto, no se espera que la insuficiencia renal o hepática altere la farmacocinética y la excreción de Cinryze.

Población pediátrica

En dos ensayos abiertos, se determinó la actividad del inhibidor de C1 funcional en niños (ver sección 5.1). Los aumentos medios de los valores basales en la actividad del inhibidor de C1 funcional determinados 1 hora después de la administración de la dosis en niños de 2 a <18 años oscilaron entre el 20% y el 88% en el Ensayo LEVP 2006–1 (tratamiento) y entre el 22% y el 46% en el Ensayo LEVP 2006–4 (prevención) en comparación con el 21% al 66% y el 25% al 32% en adultos, respectivamente. Dos ensayos adicionales evaluaron los niveles plasmáticos en niños (6–11 años).

En el ensayo 0624–203, se obtuvo la actividad antigénica y funcional del inhibidor de C1 plasmático de 9 pacientes tras una dosis única intravenosa de 500 unidades(), 1000 unidades() o 1500 unidades(*) de Cinryze sobre la base del peso corporal (ver sección 5.1). Se demostraron aumentos en los niveles antigénicos y en la actividad funcional del inhibidor de C1 por encima de los valores iniciales 1 hora y 24 horas después de la administración.

En el ensayo 0624–301, se midió la actividad antigénica y funcional del inhibidor de C1 plasmático de 6 pacientes antes de la administración y 1 hora después de la administración por vía intravenosa de dos niveles de dosis de Cinryze (500 unidades y 1000 unidades) cada 3 o 4 días durante 12 semanas. Ambas dosis de Cinryze dieron lugar a niveles plasmáticos relevantes de actividad antigénica y funcional del inhibidor de C1.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad general y toxicidad para la reproducción. No se han realizado estudios de genotoxicidad ya que es poco probable que el principio activo interactúe directamente con el ADN u otro material cromosómico. No se han realizado estudios de fertilidad, desarrollo embrional precoz y posnatal o de carcinogenicidad ya que se esperaría que la administración crónica en animales estuviera asociada al desarrollo de anticuerpos neutralizantes a la proteína humana.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Polvo:

Cloruro de sodio

Sacarosa

Citrato de sodio

Valina L

Alanina L

Treonina L

Disolvente:

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Utilice únicamente una jeringa sin silicona (facilitada en el envase) para la administración del medicamento.

6.3. Periodo de validez

2 años.

Después de la reconstitución, el producto deberá utilizarse inmediatamente. Sin embargo, se ha demostrado su estabilidad físico-química durante 3 horas a temperatura ambiente (15ºC–25ºC).

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25ºC. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

500 UI del inhibidor de C1 en un vial de vidrio incoloro (tipo I), sellado con un tapón de goma (tipo I) y una cápsula de plástico superpuesta.

5 ml de agua para preparaciones inyectables en un vial de vidrio incoloro (tipo I), cerrado con un tapón de goma (tipo I) y una cápsula de plástico superpuesta.

Cada envase contiene:

Dos viales de polvo.

Dos viales de disolvente.

2 trasvasadores con filtro, 2 jeringas desechables de 10 ml, 2 equipos de venopunción y 2 protectores.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Cada kit contiene material para una dosis de 1000 UI o para dos dosis de 500 UI.

Reconstitución y administración de Cinryze

La reconstitución, administración del producto y manipulación del equipo de administración y de las agujas deberán realizarse con cautela.

Utilice el trasvasador con filtro que viene con Cinryze o una aguja de doble punta comercialmente disponible.

Preparación y manipulación

Cinryze está indicado para la administración intravenosa después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables.

El vial de Cinryze es únicamente para un solo uso.

Reconstitución

Para preparar una dosis de 500 UI se necesita 1 vial de polvo, 1 vial de disolvente, 1 trasvasador con filtro, 1 jeringa desechable de 10 ml, 1 equipo de venopunción y 1 protector.

Para preparar una dosis de 1000 UI se necesitan 2 viales de polvo, 2 viales de disolvente, 2 trasvasadores con filtro, 1 jeringa desechable de 10 ml, 1 equipo de venopunción y 1 protector.

Se debe reconstituir cada vial de producto con 5 ml de agua para preparaciones inyectables.

Un vial de Cinryze reconstituido corresponde a una dosis de 500 UI.

Dos viales de Cinryze reconstituido corresponden a una dosis de 1000 UI. Por lo tanto, para una dosis de 1000 UI se combinan dos viales.

Un vial de Cinryze reconstituido contiene 500 UI del inhibidor de C1 en 5 ml, lo que produce una concentración de 100 UI/ml. Pase al proceso de administración si los pacientes reciben una dosis de 500 UI.

Se deben reconstituir dos viales de polvo de Cinryze para hacer una dosis (1000 UI/10 ml). Por lo tanto, habrá que repetir los pasos 1 a 12 anteriores, utilizando un nuevo envase con un trasvasador para reconstituir el segundo vial del polvo. No vuelva a utilizar el mismo trasvasador. Una vez que los dos viales han sido reconstituidos, pase al proceso de administración para una dosis de 1000 UI.

Proceso de administración para una dosis de 500 UI

Proceso de administración para una dosis de 1000 UI

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Shire Services BVBA

Rue Montoyer 47

B – 1000 Bruselas

Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/688/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15/junio/2011

Fecha de la última renovación: 26 mayo 2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu