Ficha técnica - CLORURO DE METILTIONINIO PROVEBLUE 5 MG/ML SOLUCION INYECTABLE
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Cloruro de metiltioninio Proveblue 5 mg/ml solución inyectable
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de solución contiene 5 mg de cloruro de metiltioninio. Cada ampolla de 10 ml contiene 50 mg de cloruro de metiltioninio.
Cada ampolla de 2 ml contiene 10 mg de cloruro de metiltioninio.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable (inyectable)
Solución transparente de color azul oscuro con un pH de 3,0 a 4,5. La osmolalidad es normalmente de entre 10 y 15 mOsm/kg.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Tratamiento sintomático agudo de la metahemoglobinemia inducida por medicamentos y sustancias químicas.
Cloruro de metiltioninio Proveblue está indicado en adultos, niños y adolescentes (de 0 a 17 años de edad).
4.2. Posología y forma de administración
Cloruro de metiltioninio Proveblue debe ser administrado por un profesional sanitario. Posología
Adultos
La dosis habitual es de 1 a 2 mg por kg de peso corporal, es decir, 0,2–0,4 ml por kg de peso corporal, administrados en un periodo de 5 minutos.
Puede administrarse una dosis repetida (1 a 2 mg/kg de peso corporal, es decir, 0,2–0,4 ml/kg de peso corporal) una hora después de la primera dosis en caso de síntomas persistentes o recurrentes o si los niveles de metahemoglobina siguen siendo significativamente mayores que el límite clínico normal. El tratamiento no suele durar más de un día.
La dosis acumulada máxima recomendada durante todo el tratamiento es de 7 mg/kg y no debe superarse, ya que Cloruro de metiltioninio administrado en dosis superiores a la dosis máxima puede causar metahemoglobinemia en los pacientes propensos.
En caso de metahemoglobinemia inducida por la anilina o la dapsona, la dosis acumulada máxima recomendada durante todo el tratamiento es de 4 mg/kg (ver sección 4.4).
Se dispone de muy pocos datos para recomendar una dosis en infusión continua.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis.
Pacientes con insuficiencia renal
Cloruro de metiltioninio debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, ya que apenas hay datos disponibles y el cloruro de metiltioninio se elimina principalmente por vía renal. Puede ser necesario reducir la dosis (<1 mg/kg).
Pacientes con insuficiencia hepática
No se dispone de experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Población pediátrica
Lactantes de más de 3 meses, niños y adolescentes:
La misma posología que en los adultos.
Lactantes de 3 meses o menos y recién nacidos:
La dosis recomendada es de 0,3–0,5 mg/kg de peso corporal, es decir, de 0,06 a 0,1 ml/kg de peso corporal, administrados durante un periodo de 5 minutos.
Puede administrarse una dosis repetida (0,3 a 0,5 mg/kg de peso corporal, es decir, 0,06–0,1 ml/kg de peso corporal) una hora después de la primera dosis en caso de síntomas persistentes o recurrentes o si los niveles de metahemoglobina siguen siendo significativamente mayores que el límite clínico normal.
(ver información de seguridad importante en la sección 4.4).
El tratamiento no suele durar más de un día. Forma de administración
Para uso intravenoso.
Cloruro de metiltioninio Proveblue es hipotónico y puede diluirse en 50 ml de solución inyectable de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para evitar el dolor local, sobre todo en la población pediátrica.
Debe inyectarse muy lentamente durante 5 minutos.
No debe administrarse mediante inyección subcutánea o intratecal.
Para consultar las instrucciones de manipulación y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
4.3. Contraindicaciones
x Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro colorante derivado de la tiazina.
x Pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) debido al riesgo de anemia hemolítica
x Pacientes con metahemoglobinemia inducida por nitrito durante el tratamiento de la intoxicación por cianuro
x Pacientes con metahemoglobinemia por intoxicación de cloratos
x Déficit de NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) reductasa.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Generalidades
Cloruro de metiltioninio Proveblue debe inyectarse muy lentamente durante un periodo de 5 minutos para evitar que las concentraciones locales elevadas del compuesto produzcan metahemoglobina adicional.
Confiere un color azul verdoso a la orina y las heces y un color azulado a la piel, lo que puede dificultar el diagnóstico de cianosis.
En pacientes con metahemoglobinemia inducida por la anilina, pueden ser necesarias dosis repetidas de cloruro de metiltioninio. Se recomienda precaución durante la administración de cloruro de metiltioninio, ya que este tratamiento puede exacerbar la formación de cuerpos de Heinz y la anemia hemolítica. Por consiguiente, deberá considerarse una reducción de la dosis, y la dosis acumulada total no deberá superar los 4 mg/kg.
Cloruro de metiltioninio Proveblue puede exacerbar la anemia hemolítica inducida por la dapsona debido a la formación de hidroxilamina, el metabolito reactivo de la dapsona que oxida la hemoglobina. Se recomienda no superar la dosis acumulada de 4 mg/kg durante el tratamiento en los pacientes con metahemoglobinemia inducida por la dapsona.
En caso de sospecha de metahemoglobinemia, es aconsejable comprobar la saturación de oxígeno mediante cooximetría, cuando se disponga de este método, ya que la pulsioximetría puede proporcionar una estimación falsa de la saturación de oxígeno durante la administración de cloruro de metiltioninio.
Los anestesistas deben estar alerta ante la aparición de metahemoglobinemia en los pacientes tratados con dapsona y vigilar el BIS (índice biespectral) durante la administración de Cloruro de metiltioninio Proveblue.
Se deben vigilar el electrocardiograma (ECG) y la presión arterial durante y después del tratamiento con Cloruro de metiltioninio Proveblue, ya que la hipotensión y las arritmias cardíacas son posibles reacciones adversas (ver sección 4.8).
La falta de respuesta al cloruro de metiltioninio indica una carencia de citocromo b5 reductasa, un déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o sulfohemoglobinemia. Deberán tenerse en cuenta otros tratamientos alternativos.
El cloruro de metiltioninio puede causar síndrome serotoninérgico grave o mortal cuando se utiliza en combinación con fármacos serotoninérgicos. Evitar el uso concomitante del cloruro de metiltioninio con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSNA) e inhibidores de la monoaminoxidasa (ver sección 4.5).
Se debe supervisar a los pacientes tratados con cloruro de metiltioninio en combinación con fármacos serotoninérgicos por la posible aparición del síndrome serotoninérgico. Si se producen síntomas del síndrome serotoninérgico, interrumpa el tratamiento con cloruro de metiltioninio e inicie un tratamiento complementario.
Pacientes con hiperglucemia o diabetes mellitus
Si se diluye en solución inyectable de glucosa al 5 % (50 mg/ml), el cloruro de metiltioninio debe usarse con precaución en los pacientes con hiperglucemia o diabetes mellitus, ya que estos trastornos pueden exacerbarse con la solución de glucosa.
Población pediátrica
Deberá extremarse la precaución durante la administración a recién nacidos y lactantes
menores de 3 meses debido a que se precisan concentraciones más bajas de NADPH
-metahemoglobina reductasa para la reducción de metahemoglobina a hemoglobina, por lo que estos lactantes son más sensibles a la metahemoglobinemia producida por dosis altas
de cloruro de metiltioninio.
Fotosensibilidad
El cloruro de metiltioninio puede causar una reacción de fotosensibilidad cutánea por exposición a fuentes de luz intensas como, por ejemplo, fototerapia, luces de quirófanos o de dispositivos de iluminación como, por ejemplo, los oxímetros de pulso.
Recomiende a los pacientes que adopten medidas de protección frente a la exposición a la luz, puesto que la fotosensibilidad se puede manifestar tras la administración del cloruro de metiltioninio.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
El cloruro de metiltioninio debe evitarse en los pacientes tratados con medicamentos que estimulen la transmisión serotoninérgica debido a la posible aparición de reacciones graves del SNC, incluido el síndrome serotoninérgico potencialmente mortal. Estos se incluyen: ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), bupropión, buspirona, clomipramina, mirtazapina y venlafaxina. Si no puede evitarse la administración intravenosa de cloruro de metiltioninio en pacientes tratados con medicamentos serotoninérgicos, se seleccionará la dosis más baja posible y se mantendrá al paciente en observación durante 4 horas después de la administración por si aparecen efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) (ver las secciones 4.4 y 4.8).
El cloruro de metiltioninio es un inhibidor in vitro de CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4/5. No se pueden descartar las consecuencias clínicas de los aumentos de las concentraciones plasmáticas de medicamentos administrados de forma conjunta que sean sustratos sensibles de las enzimas CYP
1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A.
El cloruro de metiltioninio es un inductor in vitro de CYP1A2. Se desconocen las consecuencias clínicas.
La administración de cloruro de metiltioninio Proveblue puede aumentar o disminuir de forma transitoria el aclaramiento de medicamentos que se metabolizan principalmente por estas enzimas. No obstante, las consecuencias clínicas parecen ser mínimas, teniendo en cuenta que cloruro de metiltioninio Proveblue se administra a menudo una sola vez y en situaciones de extrema urgencia.
El cloruro de metiltioninio es un inhibidor potente de los transportadores OCT2, MATE1 y MATE2– K. Se desconocen las consecuencias clínicas de la inhibición. La administración de cloruro de metiltioninio Proveblue puede aumentar de forma transitoria la exposición de medicamentos que se eliminan principalmente a través de transporte renal y que son dependientes de OCT2/MATE, incluyendo cimetidina, metformina y aciclovir.
El cloruro de metiltioninio es un sustrato de la P-glicoproteína (P-gp). Las consecuencias clínicas parecen ser mínimas teniendo en cuenta que se administra una sola vez y de forma transitoria como es habitual en situaciones de urgencia.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos suficientes relativos al uso de cloruro de metiltioninio en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. Cloruro de metiltioninio Proveblue no debe
utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, por ejemplo, en caso de metahemoglobinemia potencialmente mortal.
Lactancia
No se sabe si el cloruro de metiltioninio se excreta en la leche materna humana. No se ha estudiado en animales la excreción de cloruro de metiltioninio en la leche. No se puede excluir un riesgo para el lactante. Basándose en los datos farmacocinéticos, la lactancia materna debe suspenderse durante
8 días después del tratamiento con Cloruro de metiltioninio Proveblue.
Fertilidad
Se ha demostrado que, in vitro, el cloruro de metiltioninio reduce la motilidad de los espermatozoides humanos de forma dependiente de la dosis.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia del cloruro de metiltioninio sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. De hecho, la capacidad para conducir puede resultar afectada debido al estado de confusión, mareo y posiblemente trastornos oculares.
Sin embargo, el riesgo es limitado, ya que el medicamento está indicado para administración aguda únicamente en situaciones de emergencia en el hospital.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia que se han observado durante los ensayos clínicos son mareos, parestesia, disgeusia, náuseas, cambios de color de la piel, cromaturia, sudoración, dolor en la zona de inyección y dolor en las extremidades.
La inyección intravenosa de cloruro de metiltioninio ha causado ocasionalmente hipotensión y arritmias cardíacas, y estos trastornos podrían resultar mortales en casos excepcionales.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas enumeradas en la tabla siguiente se han producido en adultos, niños y adolescentes (de 0 a 17 años de edad) tras la administración intravenosa. Las frecuencias no son conocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles). La frecuencia, si está indicada, se basa en una muestra muy pequeña.
| Sistema de clasificación de órganos | Reacciones adversas | Frecuencia |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Metahemoglobinemia, | Frecuencia no conocida |
| Hiperbilirrubinemia 1 | Frecuencia no conocida | |
| Anemia hemolítica | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos del sistema inmunológico | Trastornos del sistema inmunológico | Frecuencia no conocida |
| Trastornos psiquiátricos | Estado de confusión | Frecuencia no conocida |
| Agitación | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos del sistema nervioso | Mareo | Muy frecuentes |
| Cefalea | Frecuentes |
| Ansiedad | Frecuentes | |
| Temblor | Frecuencia no conocida | |
| Fiebre | Frecuencia no conocida | |
| Afasia | Frecuencia no conocida | |
| Paraestesia | Muy frecuentes | |
| Disgeusia | Muy frecuentes | |
| Síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos (ver las secciones 4.4 y 4.5) | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos oculares | Midriasis | Frecuencia no conocida |
| Trastornos cardiacos | Arritmia cardíaca | Frecuencia no conocida |
| Taquicardia | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos vasculares | Hipertensión | Frecuencia no conocida |
| Hipotensión | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Disnea | Frecuencia no conocida |
| Taquipnea | Frecuencia no conocida | |
| Hipoxia | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas | Muy frecuentes |
| Vómitos | Frecuentes | |
| Dolor abdominal | Frecuentes | |
| Cambio de color de las heces (azul verdoso) | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Cambio de color de la piel (azul) | Muy frecuentes |
| Sudoración | Muy frecuentes | |
| Urticaria | Frecuencia no conocida | |
| Fototoxicidad/Fotosensibilidad | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos renales y urinarios | Cromaturia (azul verdoso) | Muy frecuentes |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Dolor torácico | Frecuentes |
| Necrosis tisular local en el lugar de inyección | Frecuencia no conocida | |
| Dolor en la zona de inyección | Frecuentes | |
| Exploraciones complementarias | Descenso de la hemoglobina | Frecuencia no conocida |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor en las extremidades | Muy frecuentes |
1 Comunicado solo en lactantes
Población pediátrica
Las reacciones adversas son idénticas a las descritas en los adultos (excepto la hiperbilirrubinemia, que se ha observado solo en lactantes).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9. Sobredosis
Personas sin metahemoglobinemia
La administración de grandes dosis intravenosas (≥ 7 mg/kg) de Cloruro de metiltioninio Proveblue a personas sin metahemoglobinemia induce náuseas y vómitos, opresión en el pecho, dolor torácico, taquicardia, aprensión, sudoración intensa, temblor, midriasis, tinción azul verdosa de la orina, coloración azulada de la piel y las mucosas, dolor abdominal, mareos, parestesias, cefalea, confusión, hipertensión, metahemoglobinemia leve (hasta el 7 %) y alteraciones del electrocardiograma (aplanamiento o inversión de ondas T). Estas características se resuelven por lo general en las 2–12 horas siguientes a la inyección.
Personas con metahemoglobinemia
Las dosis acumuladas de cloruro de metiltioninio pueden causar disnea y taquipnea, relacionadas probablemente con la menor disponibilidad de oxígeno debida a la metahemoglobinemia, dolor torácico, temblor, cianosis y anemia hemolítica.
Se ha notificado asimismo anemia hemolítica en caso de sobredosis grave (20–30 mg/kg) en lactantes y adultos con metahemoglobinemia causada por anilina o cloratos. Puede utilizarse hemodiálisis en pacientes con hemólisis grave.
Población pediátrica
Se ha observado hiperbilirrubinemia en lactantes tras la administración de 20 mg/kg de cloruro de metiltioninio.
Dos lactantes fallecieron tras la administración de 20 mg/kg de cloruro de metiltioninio. Ambos tenían circunstancias médicas complejas y el cloruro de metiltioninio fue responsable solo en parte.
Hay que mantener al paciente en observación y vigilar los niveles de metahemoglobina y adoptar medidas de soporte en caso necesario.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Todos los demás productos terapéuticos, antídotos, código ATC: V03AB17
In vivo, en concentraciones bajas, el cloruro de metiltioninio acelera la conversión de la metahemoglobina en hemoglobina.
Se ha observado que Cloruro de metiltioninio Proveblue cambia el color de los tejidos de forma selectiva. Su uso en cirugía paratiroidea (no indicado) ha inducido efectos adversos sobre el SNC
cuando se administra junto con medicamentos serotoninérgicos (ver sección 4.5).
Población pediátrica
La eficacia del cloruro de metiltioninio para el tratamiento de la metahemoglobinemia en la población pediátrica quedó demostrada en dos estudios retrospectivos y en un ensayo clínico abierto aleatorizado. También se han publicado casos clínicos que demuestran su eficacia.
Ver sección 4.4 para consultar información sobre seguridad importante.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Después de la administración intravenosa, Cloruro de metiltioninio Proveblue es rápidamente captado por los tejidos. También se absorbe bien por vía oral. La mayor parte de la dosis se excreta en la orina, normalmente en forma de cloruro leucometiltioninio.
La semivida terminal calculada del cloruro de metiltioninio tras la administración intravenosa
es de 26,7 h.
El cloruro de metiltioninio Proveblue no es un inductor in vitro de CYP2B6 ni CYP3A4. El cloruro de metiltioninio Proveblue es un inhibidor in vitro de la P-gp.
El cloruro de metiltioninio Proveblue no es un sustrato in vitro de BCRP ni OCT2 ni es un inhibidor in vitro de BCRP, OAT1 ni OAT3.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad a dosis repetidas
Los estudios de toxicidad a dosis repetidas de un mes de duración en perros no mostraron efectos tóxicos macroscópicos.
Las reacciones adversas, observadas con niveles de exposición similares a la exposición clínica y con posible relevancia para el uso clínico fueron anemia regenerativa moderada asociada a un aumento del recuento plaquetario medio y de las concentraciones de fibrinógeno, un aumento mínimo de los valores sanguíneos de bilirrubina total media y un aumento de la incidencia de bilirrubina en orina moderada.
Genotoxicidad
El cloruro de metiltioninio fue mutágeno en los análisis de mutación génica realizados en bacterias y en células de linfoma murino, pero no en el análisis in vivo de micronúcleo de ratón cuando se administró por vía intravenosa en dosis de 62 mg/kg.
Carcinogenicidad
Se han demostrado indicios de actividad carcinogénica del cloruro de metiltioninio en ratones macho y ratas macho. Se observaros indicios equívocos de actividad carcinogénica en ratonas. No se detectaron indicios de actividad carcinogénica en ratas hembra.
Toxicidad para la reproducción
Se ha demostrado que, in vitro, el cloruro de metiltioninio reduce la motilidad de los espermatozoides humanos de forma dependiente de la dosis. También se ha demostrado que inhibe el crecimiento de embriones murinos bicelulares cultivados y la producción de progesterona en células lúteas humanas cultivadas.
En ratas y conejos, se han observado efectos teratógenos, manifestados por toxicidad fetal y materna. En ratas, se ha observado un aumento de la velocidad de la resorción.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Agua para preparaciones inyectables
6.2. Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6. No debe mezclarse especialmente con una solución inyectable de cloruro sódico al 9 % (0,9 mg/ml), ya que se ha demostrado que el cloruro reduce la solubilidad del cloruro de metiltioninio.
6.3. Periodo de validez
3 años.
Después de la apertura o la dilución: Desde el punto de vista microbiológico, y salvo que el método de apertura/dilución descarte el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, el periodo y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No refrigerar o congelar.
Conservar la ampolla en el embalaje original para protegerla de la luz.
Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Ampollas de vidrio de tipo I.
Cada caja contiene una bandeja con 5 ampollas de 10 ml.
Cada caja contiene una bandeja con 5 o 20 ampollas de 10 ml.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Exclusivamente para un solo uso.
Cloruro de metiltioninio Proveblue puede diluirse en 50 ml de solución inyectable de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para evitar el dolor local, sobre todo en la población pediátrica.
Antes de la administración, se recomienda examinar las soluciones parenterales para comprobar que no contienen partículas. No utilice Cloruro de metiltioninio Proveblue si la solución presenta cambios de color, está turbia o contiene precipitados o partículas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
PROVEPHARM SAS
22 rue Marc Donadille, 13013 Marsella, Francia
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/11/682/001
EU/1/11/682/002
EU/1/11/682/003
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 6 mayo 2011
Fecha de la última renovación: 8 febrero 2016
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.