Ficha técnica - Colobreathe 1.662.500 UI polvo para inhalacion, capsulas duras
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Colobreathe 1.662.500 UI polvo para inhalación, cápsulas duras.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula contiene 1.662.500 UI, lo que es aproximadamente igual a 125 mg de colistimetato de sodio.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para inhalación, cápsula dura (polvo para inhalación)
Cápsulas duras de PEG-gelatina transparente que contienen un polvo blanco fino.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Colobreathe está indicado para el tratamiento de infecciones pulmonares crónicas debidas a Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística (FQ) de 6 años de edad y mayores (ver sección 5.1).
Se deben en tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso apropiado de principios activos antibacterianos.
4.2. Posología y forma de administración
Posología
Adultos y niños de 6 años de edad y mayores
Una cápsula que se inhala dos veces al día.
El intervalo de dosis debe ser lo más cercano posible a 12 horas.
La eficacia de Colobreathe se ha demostrado en un estudio de 24 semanas de duración. El tratamiento se debe continuar durante el tiempo que el médico considere que el paciente está obteniendo un beneficio clínico.
Insuficiencia renal
No se considera necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
No se considera necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Colobreathe en niños menores de 6 años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Para uso exclusivo por vía inhalatoria.
Las cápsulas Colobreathe se deben utilizar solo con el inhalador de polvo Turbospin.
Las cápsulas no se deben tragar.
A fin de garantizar la correcta administración del medicamento, un médico u otro profesional sanitario debe enseñar al paciente cómo utilizar el inhalador. La primera dosis se debe administrar bajo supervisión médica.
Si se están administrando otros tratamientos, se deben tomar en el siguiente orden:
Broncodilatadores inhalados
Fisioterapia respiratoria
Otros medicamentos inhalados
Colobreathe
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo, sulfato de colistina o polimixina B.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Broncoespasmo y tos
Puede ocurrir broncoespasmo o tos después de la inhalación. Estas reacciones desaparecen normalmente o la frecuencia se reduce considerablemente con el uso continuo y se pueden mejorar con un adecuado tratamiento con agonistas beta2, antes o después de la inhalación de polvo seco de colistimetato de sodio. Si el broncoespasmo o la tos siguen siendo problemáticos, se debe considerar la retirada del tratamiento.
Hemoptisis
La hemoptisis es una complicación de la fibrosis quística y es más frecuente en adultos. La utilización de colistimetato de sodio en pacientes con hemoptisis clínicamente significativa se debe llevar a cabo o continuar únicamente si se considera que los beneficios del tratamiento superan a los riesgos de inducir nuevas hemorragias.
Exacerbación respiratoria aguda
Si se desarrollan exacerbaciones agudas de las vías respiratorias, se debe considerar un tratamiento antibacteriano intravenoso u oral adicional.
Sobreinfección fúngica oral
Después de cada inhalación de Colobreathe, se debe enjuagar la boca con agua. El enjuague no debe ser ingerido. El enjuague puede reducir el riesgo de desarrollar sobreinfecciones orales por hongos durante el tratamiento y también puede reducir el sabor desagradable asociado al colistimetato de sodio.
Nefrotoxicidad/neurotoxicidad
Hay una absorción transpulmonar muy baja de colistimetato tras la inhalación de Colobreathe (ver sección 5.2). Se debe tener especial cuidado al administrar Colobreathe a pacientes propensos a padecer acontecimientos nefrotóxicos o neurotóxicos.
El uso concomitante de Colobreathe con colistimetato de sodio administrado por vía parenteral o mediante nebulizador debe realizarse con precaución.
El uso concomitante de colistimetato de sodio con medicamentos nefrotóxicos o neurotóxicos potenciales, incluidos los relajantes musculares no despolarizantes (ver sección 4.5), debe realizarse con precaución.
Otros
Colobreathe se debe utilizar con extrema precaución en pacientes con miastenia grave debido a la posibilidad de bloqueo neuromuscular inducido por fármacos.
El colistimetato de sodio se debe utilizar con extrema precaución en pacientes con porfiria.
La seguridad y eficacia han sido evaluadas en estudios controlados durante hasta 24 semanas(ver sección 5.1).
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No existe experiencia sobre el uso de Colobreathe simultáneamente con otros antibacterianos inhalados.
El uso concomitante con otras formulaciones de colistimetato de sodio debe realizarse con precaución puesto que la experiencia es escasa y existe la posibilidad de que se produzca toxicidad acumulativa.
No se han realizado estudios de interacciones in vivo.
El colistimetato de sodio y la colistina han sido investigados in vitro para determinar los efectos del tratamiento de cultivos primarios de hepatocitos humanos frescos sobre la expresión de enzimas del citocromo P450 (CYP). El tratamiento con colistimetato de sodio o colistina no indujo la actividad de ninguna enzima analizada (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 3A4/5).
El uso concomitante de colistimetato de sodio inhalado con otros medicamentos que puedan resultar nefrotóxicos o neurotóxicos, como los aminoglucósidos, o productos bloqueantes neuromusculares, como los agentes curariformes, se debe realizar con precaución.
El co-tratamiento con colistimetato de sodio y macrólidos como la azitromicina y la claritromicina, o fluoroquinolonas como el norfloxacino y el ciprofloxacino, se deben administrar con precaución en pacientes con miastenia grave (ver sección 4.4).
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de colistimetato de sodio inhalado en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales utilizando administración parenteral han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Los estudios de dosis única por vía intravenosa en el embarazo en humanos muestran que el colistimetato de sodio atraviesa la placenta y, por lo tanto, existe la posibilidad de toxicidad fetal si se administra durante el embarazo. No se recomienda utilizar colistimetato de sodio durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.
Lactancia
Los datos fisicoquímicos sugieren que el colistimetato de sodio se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia, o interrumpir el tratamiento con colistimetato de sodio tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
El colistimetato de sodio no tiene efectos apreciables sobre la fertilidad en ratas o ratones machos o hembras.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Si se toma como referencia el perfil de seguridad del colistimetato de sodio, puede ocurrir neurotoxicidad con la posibilidad de mareos, confusión o alteraciones visuales. Se debe advertir a los pacientes de que no deben conducir o manejar máquinas si esto ocurre.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de Colobreathe ha sido evaluada en un total de 237 sujetos (225 pacientes con fibrosis quística y 12 voluntarios sanos). De éstos, 187 pacientes de 6 años de edad y mayores fueron expuestos a una cápsula de Colobreathe dos veces al día en un estudio comparativo de fase 3 de 24 semanas. Había 32 pacientes de 6–12 años de edad, 41 pacientes de 13–17 años de edad y 114 pacientes de 18 años de edad y más. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas como porcentaje de todos los pacientes tratados con Colobreathe fueron: sabor desagradable (62%), tos (59,4%), irritación de garganta (43,9%), disnea (16,6%) y disfonía (10,7%). La inhalación puede provocar tos o broncoespasmo, que pueden ser controlados mediante un tratamiento previo con agonistas beta2 inhalados.
Se ha notificado dolor de garganta o de boca con colistimetato de sodio nebulizado y puede ocurrir con Colobreathe. Esto puede estar relacionado con una infección por Candida albicans o hipersensibilidad. La erupción cutánea también puede indicar hipersensibilidad y, si esto sucede, se debe retirar el tratamiento.
Tabla de reacciones adversas
En el estudio clínico de 24 semanas, se han observado las siguientes reacciones adversas, en todas las edades.
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras <1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
| Sistema de Clasificación de Órganos | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad al fármaco | ||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Fluctuación de peso, apetito disminuido | ||
| Trastornos psiquiátricos | Ansiedad | ||
| Trastornos del sistema nervioso | Alteración del equilibrio, cefalea | Convulsiones, somnolencia | |
| Trastornos del oído y del laberinto | Acúfenos | Congestión del oído | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Disnea, tos, disfonía, irritación de garganta | Hemoptisis, broncoespasmo, asma, sibilancia, malestar torácico, infección del tracto respiratorio inferior, tos productiva, , crepitación pulmonar | Dolor torácico, disnea exacerbada, dolor faringolaríngeo, epistaxis, esputo purulento, ruidos torácicos anormales, secreción aumentada de las vías respiratorias superiores |
| Trastornos gastrointestinales | Disgeusia | Vómitos, náuseas | Diarrea, dolor dental, hipersecreción salival, flatulencia |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Artralgia | ||
| Trastornos renales y urinarios | Proteinuria | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Pirexia, astenia, fatiga | Sed | |
| Exploraciones complementarias | Volumen espiratorio forzado disminuido | ||
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | Error de medicación |
Población pediátrica
En el ensayo clínico de 24 semanas, en el cual Colobreathe se administró dos veces al día para adultos y niños de 6 a 17 de edad, las reacciones adversas identificadas en la población pediátrica fueron similares a las de la población en general. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas como porcentaje de los pacientes tratados con Colobreathe fueron: tos (55%), sabor desagradable (51%), irritación de garganta, (34%), disnea (10%) y disfonía (10%).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9. Sobredosis
Síntomas
En la actualidad no hay experiencia de sobredosis con el uso de Colobreathe. Sin embargo, la sobredosis puede dar lugar a una mayor exposición sistémica.
La sobredosis es poco probable por vía inhalatoria, pero ha sido reconocida después de un uso sistémico. Los signos y síntomas más frecuentes de la sobredosis por vía intravenosa incluyen inestabilidad, parestesia y mareo. También puede resultar en un bloqueo neuromuscular que puede conducir a la pérdida de fuerza muscular, apnea y posible parada respiratoria. La sobredosis puede producir también insuficiencia renal aguda, que se caracteriza por la disminución del volumen de orina y el aumento de las concentraciones séricas de BUN y creatinina.
Manejo
No hay un antídoto específico, y en consecuencia, se debe manejar mediante tratamiento de apoyo. Se pueden intentar medidas para aumentar la tasa de eliminación del colistimetato de sodio, por ejemplo, diuresis con manitol, hemodiálisis o la diálisis peritoneal prolongada, pero se desconoce su eficacia.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos para uso sistémico, otros antibacterianos.
Código ATC: J01XB01
Mecanismo de acción
El colistimetato de sodio (CMS) es un principio activo antibacteriano polipéptido cíclico que se deriva de Bacillus polymyxa var. colistinus y pertenece al grupo de la polimixina. Las polimixinas actúan dañando la membrana celular y los efectos fisiológicos resultantes son letales para la bacteria. Las polimixinas son selectivas para las bacterias gram-negativas, que tienen una membrana externa hidrofóbica.
Resistencia
Las bacterias resistentes se caracterizan por la modificación de los grupos de fosfato de lipopolisacárido, que se sustituyen por etanolamina o aminoarabinosa. Las bacterias gram-negativas naturalmente resistentes, tales como Proteus mirabilis y Burkholderia cepacia, muestran una completa sustitución de sus lípidos fosfato por etanolamina o aminoarabinosa.
Resistencia cruzada
Se espera resistencia cruzada entre el colistimetato de sodio y la polimixina B. Dado que el mecanismo de acción de las polimixinas es diferente del de otros antibacterianos, la resistencia a la colistina y la polimixina por el mecanismo anterior por sí solo no se espera que dé como resultado resistencia a otras clases de medicamentos.
El valor de corte epidemiológico para Pseudomonas aeruginosa, haciendo distinción entre la población de tipo salvaje y los aislados con rasgos de resistencia adquirida, es de 4 mg/ml.
Eficacia clínica
El ensayo clínico de Fase 3 fue un estudio aleatorizado, abierto, con comparador activo que comparó la eficacia de 1.662.500 UI de polvo seco de colistimetato de sodio para inhalación con una solución para inhalación con nebulizador de 300 mg/5 ml de tobramicina en 380 sujetos con fibrosis quística documentada complicada por una infección pulmonar crónica por Pseudomonas aeruginosa. Los sujetos eran de 6 años de edad o mayores y tenían un VEF1 % teórico del 25–75%. Se requirió también que todos los sujetos hubieran completado con éxito un mínimo de dos ciclos de habituación a la solución de tobramicina nebulizada antes de la aleatorización. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir una cápsula de 1.662.500 UI de colistimetato de sodio, dos veces al día o 300 mg de tobramicina, dos veces al día. Cabe señalar que el tratamiento no se interrumpió cuando los pacientes recibieron tratamiento concomitante con principios activos antibacterianos por vía parenteral.
La eficacia se midió por el cambio en el VEF1 % teórico respecto al valor inicial después de un periodo de tratamiento de 24 semanas.
Los resultados de la población con intención de tratar (ITT) para la variable principal de eficacia se muestran a continuación:
Cambios en el VEF1 (% teórico) desde el inicio en la semana 24 (población ITT)
| Grupo de pacientes | Colobreathe (Media) | Tobramicina (Media) | Diferencia entre tratamientos ajustada | IC del 95% |
| Todos los pacientes con LOCF | -0,90 (n=183) | 0,35 (n=190) | -0,97 | -2,74; 0,86 |
| Pacientes que completaron el tratamiento | 0,39 (n=153) | 0,78 (n=171) | -0,29 | -2,21; 1,71 |
Los datos a partir del parámetro principal del resultado, el cambio en el % teórico del VEF1, no se distribuyen normalmente. La diferencia del tratamiento ajustada y el intervalo de confianza del 95% han sido transformados de nuevo a partir de datos de la transformación logarítmica. La población ITT excluyó a los pacientes que habían sido tratados pero que no mostraron evidencia de infección crónica.
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Colobreathe en uno o más grupos de la población pediátrica en la infección/colonización pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La absorción de colistimetato en los pulmones resulta insignificante después de la inhalación de Colobreathe. Tras administrar 1.662.500 UI dos veces al día durante 7 días a pacientes adultos, adolescentes y niños con fibrosis quística se observó que los valores medios de Cmáx de colistimetato total fueron de hasta 455 ng/ml (promedio en adultos). El Tmáx de colistimetato total se produjo entre 0,5 y 1 hora después de administrar la dosis. Aunque el análisis farmacocinético de la población indicó que la edad constituye una covariable estadísticamente significativa, el AUC 0–6 y el AUC 0–6 con ajuste de dosis (AUC 0–6 /D) de CMS total y colistina libre total fueron similares en niños y adolescentes, mientras que se observó un AUC 0–6 más elevado en el grupo de adultos. Cuando se ajustó el AUC 0–6 en función de dosis y peso corporal, se observó un AUC 0–6 /D/P ligeramente más elevado de CMS total y colistina libre total en los niños. Se observó una variabilidad farmacocinética elevada en los tres grupos. Por consiguiente, el ajuste de dosis en grupos de poca edad no se consideró necesario.
Se observaron concentraciones elevadas de colistina libre total (promedio 23,5 mg/l) y colistimetato total (promedio 178 mg/l) en el esputo al cabo de una hora de la administración de la dosis en el Día 8 tras la administración dos veces al día durante 7 días en todos los grupos de edad.
La absorción de colistimetato en el tracto gastrointestinal no se produce de una manera apreciable en el individuo normal.
Distribución
La unión a proteínas es baja. Las polimixinas persisten en el hígado, riñón, cerebro, corazón y músculo. Un estudio realizado en pacientes con fibrosis quística proporciona el volumen de distribución en el estado estacionario de 0,09 l/kg.
Biotransformación
El colistimetato de sodio se convierte en su base in vivo. Como el 80% de una dosis parenteral se puede recuperar sin cambios en la orina, y no hay excreción biliar, se puede suponer que el resto del fármaco se inactiva en los tejidos. El mecanismo se desconoce.
Eliminación
El estudio de absorción sistémica presentó una excreción urinaria mínima, con menos de un 3% de la dosis de Colobreathe eliminada en la orina en forma de colistimetato de sodio y colistina. Por consiguiente, no se considera necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Las semividas terminales medias calculadas para CMS total y colistina libre total fueron de 3.0 y 6,4 h, respectivamente.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de genotoxicidad.
Los estudios en animales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o toxicidad para la reproducción, a través de rutas que aseguran la exposición sistémica, no mostraron riesgos especiales. No se observaron efectos apreciables sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo general en ratas o ratones machos o hembras. En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratones se observaron reabsorciones y osificación reducida, y en ratas disminución del peso fetal, osificación reducida y, en la dosis alta de 10 mg de colistina base por día, la reducción de la supervivencia post-natal. Un estudio embrio-fetal en conejos no notificó efectos con dosis intravenosas de hasta 80 mg/kg de colistimetato de sodio (32 mg de colistina base/kg).
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Componentes de las cápsulas duras de PEG-gelatina
Gelatina
Polietilenglicol
Agua purificada
Lauril sulfato de sodio
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Periodo de validez
3 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el embalaje original hasta inmediatamente antes de su uso para protegerlo de la humedad.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Las cápsulas están envasadas en blísteres de oPA/aluminio/PVC con una lámina despegable compuesta de poliéster/aluminio como cubierta, con 8 o 14 cápsulas duras en cada blíster.
Colobreathe está disponible en envases de 8 o 56 cápsulas duras.
Cada envase de 56 cápsulas contiene un dispositivo inhalador de polvo Turbospin y 7 blísteres de 8 cápsulas o un dispositivo inhalador de polvo Turbospin y 4 blísteres de 14 cápsulas (56 cápsulas duras), suficientes para 4 semanas de uso.
Cada envase de 8 cápsulas contiene un dispositivo inhalador de polvo Turbospin y 1 blíster de 8 cápsulas, suficientes para 4 días de uso.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Cápsulas: Ninguna especial para su eliminación. El dispositivo Turbospin se debe desechar después de la finalización del envase del tratamiento.
Las cápsulas Colobreathe solamente se deben administrar con el inhalador Turbospin.
Usar Colobreathe con el inhalador Turbospin
El paciente debe seguir las siguientes instrucciones al usar Colobreathe:
Preparación del Turbospin
Retire la capucha. Sale tirando suavemente de ella. Desenrosque la boquilla, dejando al descubierto la cámara del inhalador Turbospin. Extraiga una sola cápsula del blíster. Una vez que haya extraído la cápsula, debe usarla de inmediato. Inserte suavemente la cápsula en la cámara con el extremo más ancho primero. No hay que hacer fuerza. Ahora vuelva a colocar la boquilla enroscándola en su lugar.Perforar la cápsula e inhalar el medicamento
Para perforar la cápsula:- Sujete el inhalador con la boquilla hacia arriba, empuje el pistón suavemente hacia arriba hasta llegar a la línea visible; notará resistencia en este punto y esto fijará la cápsula en su lugar, lista para ser perforada. Mantenga esa posición antes de proceder a la perforación.
- Ahora, con la cápsula fijada en su lugar, siga empujando el pistón hasta llegar al tope y entonces suéltelo.
- La cápsula ahora está perforada y el contenido se puede inhalar.
- No perfore la cápsula más de una vez. Quizá vea un poco de polvo saliendo de la cámara de la cápsula después de perforarla, lo cual es normal.
Retirar la cápsula vacía del Turbospin
Cuando la cápsula esté vacía, desenrosque la boquilla, luego extraiga y deseche la cápsula vacía.Información adicional
Cuando usted respira lentamente, aspira aire a través del cuerpo del inhalador Turbospin dentro de la cámara de la cápsula. Las diminutas partículas de medicamento de la cápsula son recogidas por el flujo de aire y transportadas por sus vías respiratorias a los pulmones.
Ocasionalmente, trozos muy pequeños de la envoltura de la cápsula pueden entrar en la boca o las vías respiratorias.
- Si esto sucede, puede que note estos trozos en la lengua o las vías respiratorias.
- La envoltura de la cápsula está hecha de gelatina, que es inocua para los seres humanos si se traga o se inhala.
- Las probabilidades de que la cápsula se rompa en trozos aumentan si la cápsula se perfora más de una vez durante el paso 6.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Países Bajos
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/11/747/001 56 cápsulas duras (4 blísteres de 14 cápsulas)
EU/1/11/747/002 8 cápsulas duras (1 blíster de 8 cápsulas)
EU/1/11/747/003 56 cápsulas duras (7 blísteres de 8 cápsulas)
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 13/02/2012
Fecha de la última renovación: 26/09/2016
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.