Deferiprone Lipomed – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Deferiprona Lipomed 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de deferiprona.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos con cubierta pelicular, de color blanco o blanquecino, superficie brillante y ovalados. El comprimido mide 8,2 mm x 17,2 mm x 6,7 mm y está marcado. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Deferiprona Lipomed en monoterapia está indicado en el tratamiento de la sobrecarga de hierro en pacientes que presentan talasemia mayor cuando el tratamiento quelante actual está contraindicado o es inadecuado.

Deferiprona Lipomed en combinación con otro quelante (ver sección 4.4) está indicado en pacientes con talasemia mayor cuando el tratamiento en monoterapia con cualquier otro quelante del hierro resulta ineficaz, o cuando la prevención o el tratamiento de las consecuencias potencialmente mortales de la sobrecarga de hierro (principalmente sobrecarga cardíaca) justifica la corrección rápida o intensiva (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con deferiprona deberá iniciarla y mantenerla un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con talasemia.

Posología

La deferiprona normalmente se administra en dosis de 25 mg/kg de peso corporal, vía oral, tres veces al día con una dosis total diaria de 75 mg/kg de peso corporal. La posología por kilogramo de peso corporal deberá determinarse teniendo en cuenta la posible utilización de medio comprimido en el cálculo final del número de comprimidos. Ver las tablas de dosis más abajo con las dosis recomendadas para pesos corporales en incrementos de 10 kg.

Para obtener una dosis de unos 75 mg/kg/día, tome el número de comprimidos que muestra las tablas siguientes, según el peso corporal del paciente. Se enumeran los pesos corporales tipo en incrementos de 10 kg.

Tabla de dosis de Deferiprona Lipomed 500 mg comprimidos recubiertos con película

No se recomienda una dosis diaria total superior a 100 mg/kg de peso corporal debido al riesgo potencialmente aumentado de reacciones adversas (ver secciones 4.4, 4.8 y 4.9).

Ajuste de la dosis

El efecto de Deferiprona Lipomed en la disminución del hierro corporal se ve influido directamente por la dosis y el grado de sobrecarga de hierro. Tras iniciar la terapia con Deferiprona Lipomed, se recomienda que se monitoricen las concentraciones de ferritina en suero, u otros indicadores de la carga de hierro corporal, cada dos a tres meses para evaluar la eficacia a largo plazo del régimen de quelación en el control de la carga de hierro corporal. Deben adaptarse los ajustes de la dosis a la respuesta del paciente individual y los objetivos terapéuticos (mantenimiento o reducción de la carga de hierro corporal). Debe considerarse la interrupción de la terapia con deferiprona si la ferritina en suero desciende por debajo de 500 µg/l.

Ajustes de la dosis cuando se usa con otros quelantes del hierro

En pacientes para los que el tratamiento en monoterapia es inadecuado, Deferiprona Lipomed se puede usar con deferoxamina en la dosis estándar (75 mg/kg/día) pero no debe sobrepasar los 100 mg/kg/día.

En el caso de insuficiencia cardíaca inducida por el hierro, se debe añadir Deferiprona Lipomed en dosis de 75-100 mg/kg/día al tratamiento con deferoxamina. Se debe consultar la información sobre la deferoxamina.

No se recomienda el uso simultáneo de quelantes del hierro en pacientes cuya ferritina en suero descienda por debajo de 500 µg/l debido al riesgo de eliminación excesiva de hierro (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (ver sección 5.2). Se desconoce la seguridad y la farmacocinética de Deferiprona Lipomed en pacientes con nefropatía terminal.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función hepática leve o moderada (ver sección 5.2). Se desconoce la seguridad y la farmacocinética de Deferiprona Lipomed en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica

Se dispone de poca información sobre el uso de la deferiprona en niños de 6 a 10 años. No se dispone de información sobre el uso de la deferiprona en niños menores de 6 años.

Forma de administración

Para uso oral.

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Antecedentes de episodios recurrentes de neutropenia.
• Antecedentes de agranulocitosis.
• Embarazo (ver sección 4.6).
• Lactancia (ver sección 4.6).
• Debido a que se desconoce el mecanismo por el que la deferiprona provoca neutropenia, los pacientes no deben tomar medicamentos asociados a la neutropenia o que puedan provocar agranulocitosis (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Neutropenia/Agranulocitosis

Se ha demostrado que la deferiprona causa neutropenia, incluyendo agranulocitosis (ver sección 4.8 «Descripción de reacciones adversas seleccionadas»). El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) del paciente debe controlarse cada semana durante el primer año de tratamiento. Para aquellos pacientes cuya administración de deferiprona no se haya interrumpido durante el primer año de tratamiento al no aparecer ninguna disminución en el recuento de neutrófilos, la frecuencia de la monitorización del RAN se puede ampliar al intervalo de transfusión de sangre del paciente (cada 2 a 4 semanas) después de un año de tratamiento con deferiprona.

El cambio de la monitorización del RAN de forma semanal a la monitorización en las visitas de la transfusión tras 12 meses de tratamiento con deferiprona debe considerarse de manera individual, según cada paciente, de acuerdo con la evaluación del médico de la comprensión del paciente sobre las medidas de minimización del riesgo necesarias durante el tratamiento (ver sección 4.4 a continuación).

En los ensayos clínicos, la monitorización semanal del recuento de neutrófilos ha sido eficaz para identificar los casos de neutropenia y de agranulocitosis. La agranulocitosis y la neutropenia normalmente se resuelven cuando se interrumpe el tratamiento con deferiprona, pero se han notificado casos mortales de agranulocitosis. Si el paciente desarrolla una infección mientras toma deferiprona, el tratamiento se debe interrumpir inmediatamente y obtener un RAN sin demora. Entonces el recuento de neutrófilos se debe controlar con mayor frecuencia.

Debe informarse a los pacientes de que se pongan en contacto con su médico si experimentan algún síntoma propio de infección (como fiebre, dolor de garganta y síntomas pseudogripales). Si el paciente experimenta una infección, hay que interrumpir la administración de deferiprona inmediatamente.

El control recomendado de los casos de neutropenia se indica a continuación. Se recomienda contar con un protocolo de control antes de iniciar el tratamiento con deferiprona en cualquier paciente.

No deberá iniciarse el tratamiento con deferiprona si el paciente es neutropénico. El riesgo de agranulocitosis y neutropenia es mayor si el RAN basal es inferior a 5 x 10⁹/l.

Para los casos de neutropenia (RAN < 1,5 x 10⁹/l y > 0,5 x 10⁹/l)

Indique al paciente que debe dejar inmediatamente el tratamiento con deferiprona y el resto de medicamentos que puedan provocar neutropenia. Debe informarse a los pacientes que limiten el contacto con otras personas a fin de reducir el riesgo de infección. Realice un hemograma completo con fórmula leucocítica, corregida para la presencia de hematíes nucleados, un recuento de neutrófilos y plaquetas inmediatamente después de diagnosticar el caso y a continuación deberá repetirse a diario. Se recomienda que tras recuperarse de la neutropenia, se continúen realizando semanalmente los hemogramas completos, las fórmulas leucocíticas y el recuento de neutrófilos y plaquetas durante 3 semanas consecutivas para garantizar la recuperación completa del paciente. Si hubiera algún indicio de infección al mismo tiempo que la neutropenia, deberán realizarse los cultivos apropiados y los procedimientos de diagnóstico e instituirse el régimen terapéutico oportuno.

Para la agranulocitosis (RAN < 0,5 x 10⁹/l)

Siga las directrices anteriores y administre la terapia apropiada, como el factor estimulante de colonias de granulocitos, comenzando el mismo día que se identifique el caso; administre a diario hasta que desaparezca el caso. Proporcione aislamiento protector y, si es necesario, ingrese al paciente en el hospital.

La información disponible sobre la reexposición al fármaco es limitada. Por lo tanto, en el caso de neutropenia, no se recomienda volver a administrar el fármaco. En el caso de agranulocitosis, está contraindicado volver a administrar el fármaco.

Carcinogenicidad/mutagenicidad

En vista de los resultados de genotoxicidad, no puede excluirse el potencial carcinogénico de la deferiprona (ver sección 5.3).

Concentración plasmática de Zn²⁺

Se recomienda monitorizar la concentración plasmática de zinc (Zn²⁺), y administrar suplementos en caso de deficiencia.

Pacientes VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) positivos o inmunodeprimidos

No hay datos disponibles sobre el uso de la deferiprona en pacientes VIH positivos o inmunodeprimidos. Dado que la deferiprona puede asociarse con neutropenia y agranulocitosis, no deberá iniciarse la terapia en pacientes inmunodeprimidos a no ser que los posibles beneficios superen los posibles riesgos.

Insuficiencia renal o hepática y fibrosis hepática

No hay información disponible sobre el uso de deferiprona en pacientes que presentan nefropatía terminal o insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2). Se debe tener precaución en pacientes con nefropatía terminal o alteración hepática grave. Deberá monitorizarse la función renal y hepática en esta población de pacientes durante la terapia con deferiprona. Si se produce un aumento persistente en la aminotransferasa alanina sérica (ALT), deberá considerarse la interrupción de la terapia con deferiprona.

En pacientes que presentan talasemia existe una asociación entre la fibrosis hepática y la sobrecarga de hierro y/o la hepatitis C. Deberá tenerse especial cuidado para asegurar que la quelación férrica en pacientes con hepatitis C es óptima. En estos pacientes, se recomienda la monitorización cuidadosa de la histología hepática.

Decoloración de la orina

Deberá informarse a los pacientes que la orina puede presentar un color rojizo/marrón debido a la excreción del complejo hierro-deferiprona.

Trastornos neurológicos

Se han observado trastornos neurológicos en niños que han sido tratados durante varios años con una dosis 2,5 veces mayor que la dosis recomendada, pero dichos trastornos también se han observado con dosis estándares de deferiprona. El médico prescriptor debe recordar que no se recomienda el uso de dosis mayores a 100 mg/kg/día. Si se observan trastornos neurológicos, se debe interrumpir el uso de deferiprona (ver las secciones 4.8 y 4.9).

Uso combinado con otros quelantes del hierro

El uso de un tratamiento combinado se debe considerar caso por caso. La respuesta al tratamiento se debe evaluar periódicamente, y la aparición de acontecimientos adversos se debe vigilar de forma estrecha. Se han notificado muertes y situaciones potencialmente mortales (causadas por agranulocitosis) con deferiprona en combinación con deferoxamina. No se recomienda el tratamiento combinado con deferoxamina cuando el tratamiento en monoterapia con cualquiera de los dos quelantes sea adecuado o cuando la ferritina en suero descienda por debajo de 500 µg/l. Se dispone de poca información sobre el uso combinado de deferoxamina y deferasirox, y hay que tener precaución si se toma en consideración el uso de dicha combinación.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, esto es, esencialmente "exento de sodio".

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a que se desconoce el mecanismo por el que la deferiprona provoca neutropenia, los pacientes no deberán tomar medicamentos que están asociados a la neutropenia o que puedan provocar agranulocitosis (ver sección 4.3).

Como la deferiprona se fija a cationes metálicos, existe un potencial de interacciones entre la deferiprona y los medicamentos de cationes trivalentes, tales como los antiácidos con base de aluminio. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de la deferiprona y los antiácidos con base de aluminio.

No se ha estudiado formalmente la seguridad del uso concomitante de la deferiprona y la vitamina C. En función de la interacción adversa notificada que puede producirse entre la deferoxamina y la vitamina C, deberá tenerse cuidado cuando se administre deferiprona y vitamina C simultáneamente.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Debido al potencial genotóxico de deferiprona (ver sección 5.3), se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen medidas anticonceptivas efectivas y eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con Deferiprona Lipomed y durante 6 meses después de la finalización del tratamiento.

Se recomienda a los hombres que utilicen medidas anticonceptivas efectivas y que no engendren un hijo durante el tratamiento con Deferiprona Lipomed y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de deferiprona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo en los seres humanos.

Se debe aconsejar a las mujeres embarazadas que dejen de tomar inmediatamente deferiprona (ver sección 4.3).

Lactancia

No se sabe si deferiprona se excreta en la leche humana. No se han realizado estudios reproductivos prenatales ni posnatales en animales. Deferiprona no debe usarse por madres durante el periodo de lactancia. Si el tratamiento es inevitable, debe detenerse la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

No se observaron efectos sobre la fertilidad o desarrollo embrionario temprano en animales (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más comunes notificadas durante la terapia con deferiprona en ensayos clínicos fueron náuseas, vómitos, dolor abdominal y cromaturia, que se notificaron en más del 10% de los pacientes. La reacción adversa más grave notificada en los ensayos clínicos con deferiprona fue agranulocitosis, definida como un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 0,5 x 10⁹/l, que se produjo en aproximadamente el 1% de los pacientes. Se notificaron episodios menos graves de neutropenia en aproximadamente el 5% de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan a continuación según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) y la frecuencia, con los siguientes grupos de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

La reacción adversa más grave notificada en los ensayos clínicos con deferiprona es agranulocitosis (neutrófilos <5 x 10⁹l), con una incidencia del 1,1% (0,6 casos por 100 años- paciente de tratamiento) (ver sección 4.4). Los datos procedentes de ensayos clínicos agrupados en pacientes con sobrecarga de hierro sistémica muestran que el 63 % de los episodios de agranulocitosis ocurrieron durante los primeros seis meses de tratamiento, el 74 % durante el primer año y el 26 % después de un año de tratamiento. La mediana del tiempo hasta la aparición del primer episodio de agranulocitosis fue de 190 días (con una variación de 22 días a 17,6 años) y la mediana de la duración fue de 10 días en los ensayos clínicos. Se observó un desenlace mortal en el 8,3 % de los episodios de agranulocitosis notificados de ensayos clínicos y la experiencia postcomercialización.

La incidencia observada de la forma menos grave de neutropenia (neutrófilos <5 x 10⁹l) es del 4,9% (2,5 casos por 100 años- paciente). Esta tasa debe considerarse en el contexto de la incidencia de neutropenia elevada subyacente en los pacientes que presentan talasemia, en concreto en los que tienen hiperesplenismo.

Se han notificado episodios de diarrea, principalmente de carácter leve y transitorio, en pacientes tratados con deferiprona. Los efectos gastrointestinales son más frecuentes al comienzo del tratamiento y en la mayoría de los pacientes desaparecen a las pocas semanas sin dejar el tratamiento. En algunos pacientes, podrá ser beneficioso reducir la dosis de deferiprona y después volverla a subir gradualmente a la dosis previa. Asimismo se han notificado casos de artropatía, que abarcaron desde dolor leve en una o más articulaciones hasta artritis severa con efusión y discapacidad significativa, en pacientes tratados con deferiprona. Las artropatías de carácter leve son generalmente transitorias.

Se ha notificado un aumento de los niveles de enzimas hepáticas en suero en algunos pacientes que toman deferiprona. En la mayoría de estos pacientes, el aumento fue asintomático y transitorio, y volvió a los niveles basales sin dejar ni disminuir la dosis de deferiprona (ver apartado 4.4).

Algunos pacientes experimentaron una progresión de la fibrosis asociada con un aumento de la sobrecarga de hierro o de hepatitis C.

Se han asociado a la deferiprona niveles plasmáticos de zinc bajos, en un número pequeño de pacientes. Los niveles se normalizaron con suplementos de zinc por vía oral.

Se han observado trastornos neurológicos (tales como síntomas de afecciones del cerebelo, diplopía, nistagmo lateral, disminución de la actividad psicomotora, movimientos de las manos e hipotonía axial) en niños a los que, voluntariamente, se les ha administrado una dosis 2,5 veces mayor que la dosis recomendada de 100 mg/kg/día durante varios años. Se han notificado episodios de hipotonía, inestabilidad, incapacidad para caminar e hipertonía con incapacidad para mover las extremidades en niños en el entorno de poscomercialización con dosis estándares de deferiprona. Los trastornos neurológicos desaparecieron progresivamente después de interrumpir la administración de deferiprona (ver secciones 4.4 y 4.9).

El perfil de seguridad del tratamiento combinado (deferiprona y deferoxamina) observado en ensayos clínicos, durante la experiencia poscomercialización o en la literatura médica publicada fue coherente con el que se caracterizó para el tratamiento en monoterapia.

Los datos de la base de datos de seguridad combinada de ensayos clínicos (1 343 pacientes-años de exposición a deferiprona en monoterapia y 244 pacientes-años de exposición a deferiprona y deferoxamina) mostraron diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05) en la incidencia de reacciones adversas de acuerdo al Sistema de Clasificación de Órganos para "Trastornos cardiacos", "Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo" y "Trastornos renales y urinarios". Las incidencias de "Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo" y "Trastornos renales y urinarios" fueron menores durante el tratamiento combinado en comparación con el tratamiento en monoterapia, mientras que la incidencia de "Trastornos cardiacos" fue mayor durante el tratamiento combinado en comparación con el tratamiento en monoterapia. La tasa mayor de "Trastornos cardiacos" notificada durante el tratamiento combinado en comparación con el tratamiento en monoterapia se debió posiblemente a la mayor incidencia de trastornos cardiacos preexistentes en pacientes que recibieron el tratamiento combinado. Está justificado realizar un control cuidadoso de los episodios cardiacos en los pacientes tratados con el tratamiento combinado (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Las incidencias de reacciones adversas experimentadas por 18 niños y 97 adultos tratados con el tratamiento combinado no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos de edad excepto en la incidencia de artropatía (11,1 % en los niños frente a ninguno en los adultos, p = 0,02). La evaluación de la tasa de reacciones por 100 pacientes-años de exposición mostró que solo la tasa de diarrea fue significativamente mayor en los niños (11,1) que en los adultos (2,0, p = 0,01).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se han presentado informes sobre casos de sobredosis aguda. Sin embargo, se han observado afecciones neurológicas (tales como síntomas en el cerebelo, diplopía, nistagmo lateral, disminución psicomotora, movimiento de las manos e hipotonía axial) en niños a los que, voluntariamente, se les ha administrado una dosis 2,5 veces mayor que la dosis recomendada de 100 mg/kg/día durante varios años. Los síntomas de las afecciones neurológicas disminuyeron progresivamente después de interrumpir la administración de deferiprona.

En caso de sobredosis, es necesario realizar un cuidadoso control clínico del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: todo el resto de los productos terapéuticos, agentes quelantes del hierro, código ATC: V03AC02

Mecanismo de acción

El principio activo es deferiprona (3-hidroxi-1,2-dimetilpiridina-4-ona), un ligando bidentado que fija el hierro en una proporción molar 3:1.

Efectos farmacodinámicos

Los ensayos clínicos han demostrado que la deferiprona es eficaz para fomentar la excreción de hierro y que una dosis de 25 mg/kg tres veces al día puede evitar la progresión de acumulación de hierro según se valora por medio de la ferritina sérica, en pacientes que presentan talasemia y que dependen de transfusiones. Los datos procedentes de la bibliografía médica publicada sobre el balance del hierro en pacientes con talasemia mayor muestran que el uso de deferiprona de forma simultánea con deferoxamina (administración conjunta de ambos quelantes durante el mismo día, bien de forma simultánea o secuencial, p. ej., deferiprona durante el día y deferoxamina durante la noche), fomenta una mayor excreción de hierro que cualquiera de los dos medicamentos administrados en monoterapia. Las dosis de deferiprona en esos estudios variaban de 50 a 100 mg/kg/día y las dosis de deferoxamina de 40 a 60 mg/kg/día. Sin embargo, la terapia quelante no protegerá necesariamente de las lesiones de órganos inducidas por el hierro.

Eficacia clínica y seguridad

Los estudios LA16-0102, LA-01 y LA08-9701 compararon la eficacia de deferiprona con la de deferoxamina en el control de la ferritina en suero en pacientes con talasemia que dependen de transfusiones. Deferiprona y deferoxamina fueron equivalentes en cuanto al fomento de una reducción

o estabilización neta de la carga de hierro corporal, a pesar de la administración continua de hierro mediante transfusión en esos pacientes (sin diferencia en la proporción de pacientes con una tendencia negativa en la ferritina en suero entre los dos grupos de tratamiento mediante análisis de regresión; p > 0,05).

También se usó un método de formación de imágenes mediante resonancia magnética (RM), T2*, para cuantificar la carga de hierro miocárdico. La sobrecarga de hierro provoca una pérdida de señal T2* de RM dependiente de la concentración, por tanto, un aumento del hierro miocárdico reduce los valores de T2* de RM miocárdica. Los valores de T2* de RM miocárdica inferiores a 20 ms representan una sobrecarga de hierro en el corazón. Un aumento de T2* de RM con el tratamiento indica que se está eliminando el hierro del corazón. Se ha documentado una correlación positiva entre los valores de T2* de RM y la función cardiaca (medida mediante la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF)).

El estudio LA16-0102 comparó la eficacia de deferiprona con la de deferoxamina en la disminución de la sobrecarga de hierro cardiaco y en la mejora de la función cardiaca (medido mediante la LVEF) en pacientes con talasemia que dependen de transfusiones. Sesenta y un pacientes con sobrecarga de hierro cardiaco, tratados previamente con deferoxamina, se aleatorizaron a continuar con deferoxamina (dosis promedio de 43 mg/kg/día; N=31) o a cambiarse a deferiprona (dosis promedio de 92 mg/kg/día N=29). En la duración de 12 meses del estudio, deferiprona fue superior a deferoxamina en la disminución de la carga de hierro cardiaco. Hubo una mejora en el T2* cardiaco de más de 3 ms en pacientes tratados con deferiprona en comparación con un cambio de aproximadamente 1 ms en pacientes tratados con deferoxamina. En el mismo punto de tiempo, LVEF había aumentado desde el nivel inicial en 3,07 ± 3,58 unidades absolutas (%) en el grupo de deferiprona y en 0,32 ± 3,38 unidades absolutas (%) en el grupo de deferoxamina (diferencia entre grupos; p=0,003).

El estudio LA12-9907 comparó la supervivencia, incidencia de enfermedad cardiaca y progresión de la enfermedad cardiaca en 129 pacientes con talasemia mayor tratados durante al menos 4 años con deferiprona (N=54) o deferoxamina (N=75). Los criterios de valoración cardiacos se evaluaron mediante ecocardiograma, electrocardiograma, la clasificación de la Asociación Cardiaca de Nueva York y la muerte debida a enfermedad cardiaca. No hubo ninguna diferencia significativa en el porcentaje de pacientes con disfunción cardiaca en la primera evaluación (13% para deferiprona frente al 16% para deferoxamina). De los pacientes con disfunción cardiaca en la primera evaluación, ninguno tratado con deferiprona en comparación con cuatro (33%) tratados con deferoxamina tuvo un empeoramiento de su estado cardiaco (p=0,245). Apareció una disfunción cardiaca recién diagnosticada en 13 (20,6%) pacientes tratados con deferoxamina y en 2 (4,3%) pacientes tratados con deferiprona que estaban libres de enfermedad cardiaca en la primera evaluación (p=0,013). De manera global, menos pacientes tratados con deferiprona que pacientes tratados con deferoxamina mostraron un empeoramiento de la de disfunción cardiaca desde la primera evaluación hasta la última evaluación (4% frente al 20%, p=0,007).

Los datos de la bibliografía publicada concuerdan con los resultados de los estudios, mostrando menos enfermedad cardiaca y/o un aumento de la supervivencia en pacientes tratados con deferiprona que en aquellos tratados con deferoxamina.

Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo evaluó el efecto del tratamiento simultáneo con deferiprona y deferoxamina en pacientes con talasemia mayor, que anteriormente habían recibido el tratamiento quelante estándar en monoterapia con deferoxamina subcutánea y tuvieron una sobrecarga de hierro cardiaca de leve a moderada (T2* miocárdica de 8 a 20 ms). Tras la aleatorización, 32 pacientes recibieron deferoxamina (34,9 mg/kg/día durante 5 días/semana) y deferiprona (75 mg/kg/día) y 33 pacientes recibieron deferoxamina en monoterapia (43,4 mg/kg/día durante 5 días/semana). Tras un año de tratamiento del estudio, los pacientes en el tratamiento quelante simultáneo experimentaron una disminución significativamente mayor de la ferritina en suero (1 574 μg/l a 598 μg/l con el tratamiento simultáneo frente a 1 379 μg/l a 1 146 μg/l con deferoxamina en monoterapia, p < 0,001), una disminución significativamente mayor de la sobrecarga de hierro miocárdica, determinada por un aumento en T2* en RM (11,7 ms hasta 17,7 ms con el tratamiento simultáneo frente a 12,4 ms hasta 15,7 ms con deferoxamina en monoterapia, p = 0,02) y una disminución significativamente mayor de la concentración de hierro hepático, también determinada por un aumento en T2* en RM (4,9 ms hasta 10,7 ms con el tratamiento simultáneo frente a 4,2 ms hasta 5,0 ms con deferoxamina en monoterapia, p < 0,001).

El estudio LA37-1111 se realizó para evaluar el efecto de dosis terapéuticas (33 mg/kg) y supraterapéuticas (50 mg/kg) orales únicas de deferiprona sobre la duración del intervalo cardíaco QT en sujetos sanos. La diferencia máxima entre los métodos de mínimos cuadrados (MC) de la dosis terapéutica y el placebo fue de 3,01 ms (límite superior de confianza [LSC] unilateral del 95 %: 5,01 ms), y entre los métodos de MC de la dosis supraterapéutica y el placebo fue de 5,23 ms (LSC unilateral del 95 %: 7,19 ms). Se concluyó que la deferiprona no producía ninguna prolongación significativa del intervalo QT.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La deferiprona se absorbe rápidamente desde la parte superior del aparato digestivo. La concentración sérica máxima se produce de 45 a 60 minutos tras una sola dosis en pacientes en ayunas. Esto puede prolongarse a 2 horas en pacientes que no están en ayunas.

Tras una dosis de 25 mg/kg, se han detectado concentraciones séricas máximas inferiores en pacientes que no están en ayunas [85 µmol/l (micromol)/l] que en pacientes que están en ayunas [126 µmol (micromol/l], aunque no se produjo una disminución en la cantidad de deferiprona absorbida cuando se administró con comida.

Biotransformación

La deferiprona se metaboliza predominantemente a un conjugado glucurónido. Este metabolito carece de capacidad para fijarse al hierro debido a la inactivación del grupo 3-hidroxi de la deferiprona. Las concentraciones séricas máximas del glucurónido se producen de 2 a 3 horas después de la administración de la deferiprona.

Eliminación

En los seres humanos, la deferiprona se elimina principalmente por los riñones; se notifica que entre el 75% y el 90% de la dosis ingerida se recupera en la orina durante las primeras 24 horas, en forma de deferiprona libre, el metabolito glucurónido y el complejo hierro-deferiprona. Se ha notificado asimismo una cantidad variable de eliminación a través de las heces. La semivida de eliminación en la mayoría de los pacientes es de 2 a 3 horas.

Insuficiencia renal

Se realizó un estudio clínico abierto, no aleatorizado, de grupos paralelos para evaluar el efecto de la alteración de la función renal sobre la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de una dosis oral única de 33 mg/kg de deferiprona. Los sujetos se dividieron en 4 grupos en función de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR): voluntarios sanos (eGFR de ≥ 90 ml/min/1,73 m²), insuficiencia renal leve (eGFR de 60–89 ml/min/1,73m²), insuficiencia renal moderada (eGFR de 30–59 ml/min/1,73m²) e insuficiencia renal grave (eGFR de 15–29 ml/min/1,73m²). La exposición sistémica a la deferiprona y a su metabolito deferiprona 3-O-glucurónido se evaluó mediante los parámetros farmacocinéticos (FC) concentración máxima (C_máx) y área bajo la curva (AUC).

Independientemente del grado de insuficiencia renal, la mayor parte de la dosis de deferiprona se excretó en la orina durante las primeras 24 horas como deferiprona 3-O-glucurónido. No se observó ningún efecto significativo de la insuficiencia renal en la exposición sistémica a la deferiprona. La exposición sistémica al 3-O-glucurónido inactivo aumentó con la disminución del eGFR. En base a los resultados de este estudio, no se requiere ningún ajuste de la pauta posológica de deferiprona en pacientes con alteración de la función renal. Se desconoce la seguridad y la farmacocinética de deferiprona en pacientes con nefropatía terminal.

Insuficiencia hepática

Se realizó un estudio clínico abierto, no aleatorizado, de grupos paralelos para evaluar el efecto de la alteración de la función hepática sobre la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de una dosis oral única de 33 mg/kg de deferiprona. Los sujetos se dividieron en 3 grupos en función de la puntuación de la clasificación de Child-Pugh: voluntarios sanos, insuficiencia hepática leve (clase A: 5–6 puntos) e insuficiencia hepática moderada (clase B: 7–9 puntos). La exposición sistémica a la deferiprona y a su metabolito deferiprona 3-O-glucurónido se evaluóa mediante los parámetros FC C_máx y ABC. Las ABC de la deferiprona no se diferenciaron entre los grupos de tratamiento, pero la C_máx disminuyó un 20 % en los sujetos con alteración de la función hepática leve o moderada en comparación con los voluntarios sanos. La ABC de la deferiprona 3-O-glucurónido disminuyó un 10 % y la C_máx disminuyó un 20 % en los sujetos con alteración leve y moderada en comparación con los voluntarios sanos. Se observó un acontecimiento adverso grave de daño hepático y renal agudo en un sujeto con insuficiencia hepática moderada. En base a los resultados de este estudio, no se requiere ningún ajuste de la pauta posológica de deferiprona en pacientes con alteración de la función hepática leve o moderada.

No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de la deferiprona y la deferiprona 3-O-glucurónido. Se desconoce la seguridad y la farmacocinética de deferiprona en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios preclínicos en especies animales entre las que se incluyen ratones, ratas, conejos, perros y monos.

Los hallazgos más frecuentes en animales sin sobrecarga de hierro con las dosis de 100 mg/kg/día y superiores a ésta, fueron efectos hematológicos tales como hipocelularidad de la médula ósea y disminución del recuento de leucocitos, hematíes y/o plaquetas en la sangre periférica.

Con las dosis de 100 mg/kg/día y superiores a ésta, se notificaron atrofia del timo, de los tejidos linfoides y de los testículos, e hipertrofia de las glándulas suprarrenales, en los animales sin sobrecarga de hierro.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad en animales con deferiprona. Se evaluó el potencial genotóxico de la deferiprona en una serie de pruebas in vitro e in vivo. La deferiprona no mostró propiedades mutagénicas directas; sin embargo, sí mostró características clastogénicas en valoraciones in vitro y en animales.

La deferiprona resultó teratogénica y embriotóxica en estudios de reproducción en ratas embarazadas y conejos sin sobrecarga de hierro con dosis tan bajas como 25 mg/kg/día. No se observaron efectos sobre la fertilidad o desarrollo embrionario temprano en ratas macho y hembra sin sobrecarga de hierro que recibieron deferiprona por vía oral en dosis de hasta 75 mg/kg dos veces al día durante 28 días (machos) o dos semanas (hembras) antes del apareamiento y hasta la finalización (machos) o a través de la gestación temprana. En hembras, un efecto sobre el ciclo estral retrasó el tiempo hasta el apareamiento confirmado en todas las dosis sometidas a prueba.

No se han realizado estudios de reproducción prenatal ni postnatal en animales.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo

Hipromelosa

Croscarmelosa sódica

Sílice coloidal anhidra

Celulosa microcristalina

Estearato de magnesio

Recubrimiento

Hipromelosa

Macrogol 6 000

Dióxido de titanio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio/PVC-PVDC en cajas de 100 comprimidos recubiertos con película

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

79576 Weil am Rhein

Alemania

Teléfono: +49 7621 1693 472

Fax: +49 7621 1693 474

Correo electrónico: lipomed@lipomed.com

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/18/1310/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 de septiembre de 2018

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.