Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fosfato equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película, de color rosa, oval, biconvexo, de dimensiones aproximadas de 20,0 x 10,7 mm.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva es una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos de 18 años de edad o mayores con supresión virológica a niveles de ARN del VIH-1 de < 50 copias/ml en su terapia antirretroviral combinada actual durante más de tres meses. Los pacientes no deben haber sufrido un fallo virológico en ninguna terapia antirretroviral previa y debe haberse comprobado que no han albergado cepas del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno de los tres componentes que contiene Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva antes del inicio de su primera pauta de tratamiento antirretroviral (ver las secciones 4.4 y 5.1).

La demostración del beneficio de la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se basa principalmente en los datos de 48 semanas de un estudio clínico en el que los pacientes con supresión virológica estable en terapia antirretroviral combinada cambiaron a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver sección 5.1). Actualmente no se dispone de datos de estudios clínicos con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes naïve al tratamiento ni en pacientes altamente pretratados.

No se dispone de datos para apoyar la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y otros fármacos antirretrovirales.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología

Adultos

La dosis recomendada de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva es de un comprimido, tomado por vía oral, una vez al día.

Si un paciente omite una dosis de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva en el plazo de 12 horas desde la hora normal de administración, debe tomar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva lo antes posible y continuar la pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva más de 12 horas y es casi la hora de la siguiente dosis, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración.

Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva, debe tomar otro comprimido. Si vomita más de 1 hora después de tomar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva, no es necesario que tome otra dosis.

Se recomienda la administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver las secciones 4.4 y 4.8). Con el objeto de mejorar la tolerancia a efavirenz con respecto a las reacciones adversas en el sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse (ver sección 4.8).

Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxilo si se toma con alimentos (ver sección 5.2). No se dispone de datos sobre la traducción clínica de la disminución de la exposición farmacocinética. En pacientes virológicamente suprimidos, puede esperarse que la relevancia clínica de esta reducción sea limitada (ver sección 5.1).

En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva, o cuando sea necesario modificar la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

Si se suspende el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva, se debe prestar atención a la semivida prolongada de efavirenz (ver sección 5.2) y a las semividas intracelulares prolongadas de emtricitabina y tenofovir. A causa de la variabilidad entre los pacientes en estos parámetros y a las inquietudes relativas al desarrollo de resistencia, deben consultarse las guías del tratamiento del VIH, teniendo en cuenta también el motivo de la interrupción del tratamiento.

Ajuste de la dosis

Si se administra Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva concomitantemente con rifampicina a pacientes con un peso igual o superior a 50 kg, se puede considerar la administración adicional de 200 mg/día (800 mg total) de efavirenz (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva debe administrarse con precaución a los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no puede conseguirse con el comprimido de combinación (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo Zentiva en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con enfermedad hepática leve (Child-Pugh-Turcotte (CPT), Clase A) se pueden tratar con la dosis de la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo normalmente recomendada (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Los pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si ocurriesen reacciones adversas, especialmente síntomas del sistema nervioso relacionados con efavirenz (ver las secciones 4.3 y 4.4).

Si se interrumpe el tratamiento de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, estos pacientes se deben monitorizar estrechamente por si aparecen evidencias de agudización de la hepatitis (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en niños menores de 18 años (ver sección 5.2).

Forma de administración

Los comprimidos de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva deben tragarse enteros, con agua, una vez al día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia hepática grave (CPT, Clase C) (ver sección 5.2).

Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina). La competición de efavirenz por el citocromo P450 (CYP) 3A4 puede producir inhibición del metabolismo y crear posibles reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria) (ver sección 4.5).

Administración concomitante con elbasvir/grazoprevir debido a las disminuciones significativas esperadas en las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir. Este efecto se debe a la inducción de CYP3A4 o P-gp por efavirenz y puede dar como resultado la pérdida del efecto terapéutico de elbasvir/grazoprevir (ver sección 4.5).

Administración concomitante con voriconazol. Efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol mientras que, a su vez, voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Dado que

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse (ver sección 4.5).

Administración concomitante con medicamentos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum o Hierba de San Juan) debido al riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de efavirenz (ver sección 4.5).

Administración a pacientes con:

• antecedentes familiares de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QTc en electrocardiogramas, o con cualquier otra afección que se sepa que prolonga el intervalo QTc.
• antecedentes de arritmias cardiacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente importante o con insuficiencia cardiaca congestiva acompañada por fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuida.
• alteraciones graves del equilibrio hidroelectrolítico, por ejemplo, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Administración concomitante con fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QTc (proarritmia). Estos fármacos incluyen:

• antiarrítmicos de las clases IA y III,
• neurolépticos, antidepresivos,
• ciertos antibióticos incluidos algunos de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, antifúngicos imidazólicos y triazólicos,
• ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol),
• cisaprida,
• flecainida,
• ciertos antimaláricos,
• metadona (ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.1).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Administración concomitante con otros medicamentos

Como combinación fija, Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos, emtricitabina o tenofovir disoproxilo.

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no se debe administrar de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que se necesite para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina (ver sección 4.2). Debido a similitudes con emtricitabina,

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no se debe administrar concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina (ver sección 4.5). Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no se debe administrar concomitantemente con adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

No se recomienda la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y didanosina (ver sección 4.5).

No se recomienda la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y sofosbuvir/velpatasvir o de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, puesto que se prevé que las concentraciones plasmáticas de velpatasvir y voxilaprevir disminuyan tras la administración concomitante con efavirenz, lo cual reduce el efecto terapéutico de sofosbuvir/velpatasvir o de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.5).

No se dispone de datos sobre seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en combinación con otros antirretrovirales.

No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.5).

Cambio desde una pauta con antirretroviral que contiene un inhibidor de la proteasa

Los datos disponibles actualmente muestran una tendencia a que, en los pacientes con una pauta con antirretroviral que contiene un inhibidor de la proteasa, el cambio a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo puede llevar una reducción de la respuesta al tratamiento (ver sección 5.1). Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si aumenta la carga viral y por si se producen reacciones adversas, ya que el perfil de seguridad de efavirenz difiere del de los inhibidores de la proteasa.

Infecciones oportunistas

Los pacientes que reciban efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo o cualquier otro antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Efecto de los alimentos

La administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz (ver sección 5.2) y conllevar un incremento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.8). Se recomienda la administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva con el estómago vacío y preferiblemente antes de acostarse.

Enfermedad hepática

La farmacocinética, seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no han sido establecidas en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes (ver sección 5.2). Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Puesto que el efavirenz se metaboliza principalmente mediante el sistema del CYP, se deben tomar precauciones a la hora de administrar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva a pacientes con insuficiencia hepática leve. Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si se producen reacciones adversas de efavirenz, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se deben realizar pruebas de laboratorio para evaluar la enfermedad hepática a intervalos periódicos (ver sección 4.2).

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una frecuencia mayor de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y se deben monitorizar según la práctica médica habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de la enfermedad hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de más de 5 veces el límite superior del intervalo normal, es necesario sopesar el beneficio de la continuación del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 4.8).

En los pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también es recomendable realizar un control de las enzimas hepáticas.

Acontecimientos hepáticos

También ha habido notificaciones poscomercialización de fallo hepático en pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables (ver sección 4.8). Debe considerarse la realización de un control de las enzimas hepáticas en todos los pacientes independientemente de que tengan disfunción hepática preexistente u otros factores de riesgo.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC) Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con TARC tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un tratamiento óptimo de la infección del VIH en pacientes coinfectados por el VHB.

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte las Fichas Técnicas

o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

No se han estudiado la seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo para el tratamiento de la infección crónica por el VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos (ver sección 5.1). La experiencia clínica limitada sugiere que emtricitabina y tenofovir disoproxilo tienen actividad anti-VHB cuando se utilizan en terapia de combinación antirretroviral para controlar la infección por el VIH. La interrupción del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con

efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos cuatro meses después de suspender el tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Si es adecuado, deberá garantizarse la reanudación del tratamiento de la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación post-tratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.

Prolongación del intervalo QTc

Se ha observado prolongación del intervalo QTc con el uso de efavirenz (ver las secciones 4.5 y 5.1). En los pacientes con un riesgo elevado de Torsade de Pointes o que reciben fármacos con un riesgo conocido de Torsade de Pointes, se deben considerar alternativas a Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva.

Síntomas psiquiátricos

Se han descrito reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de padecer estas reacciones adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión grave fue más frecuente en aquellos con historial de depresión. Ha habido también notificaciones poscomercialización de depresión grave, muerte por suicidio, delirios, comportamiento de tipo psicótico y catatonía. Se debe aconsejar a los pacientes que, si experimentan síntomas como depresión grave, psicosis o ideas de suicidio, deben contactar con su médico inmediatamente para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y si es así, para determinar si el riesgo de continuación de la terapia supera los beneficios (ver sección 4.8).

Síntomas del sistema nervioso

Se notifican frecuentemente reacciones adversas en pacientes que reciben 600 mg diarios de efavirenz durante los estudios clínicos cuyos síntomas incluyen los siguientes, aunque no están limitados a estos: mareo, insomnio, somnolencia, deterioro de la concentración, sueños anormales. Se observó también mareo en estudios clínicos con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Se ha notificado cefalea en estudios clínicos con emtricitabina (ver sección 4.8). Los síntomas del sistema nervioso asociados con efavirenz, normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Los pacientes deben ser informados de que, si esto sucede, estos síntomas comunes tienden a mejorar con la continuación de la terapia y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones

Se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente medicamentos anticonvulsivantes que se metabolizan, principalmente, por el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización periódica de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se administraba concomitantemente con efavirenz (ver sección 4.5). Se debe tener precaución en cualquier paciente con un historial de convulsiones.

Insuficiencia renal

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no puede obtenerse con el comprimido de combinación (ver las secciones 4.2 y 5.2). Debe evitarse el uso de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva con el uso concomitante o reciente de un medicamento nefrotóxico. Si el uso concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y fármacos nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2) es inevitable, se debe monitorizar semanalmente la función renal (ver sección 4.5).

Se han notificado casos de fracaso renal agudo tras el inicio de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis altas o en administración múltiple en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo con factores de riesgo para disfunción renal. Si se administra

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

Con el uso de tenofovir disoproxilo en la práctica clínica se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) (ver sección 4.8).

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva y que también se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de tratamiento, tras tres meses de tratamiento y cada tres a seis meses a partir de entonces en los pacientes sin factores de riesgo renal. En pacientes con una historia clínica de disfunción renal, o en pacientes que están en riesgo de padecer disfunción renal, es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal.

La evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal) si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva. Puesto que Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva es un medicamento de combinación y el intervalo de dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva se debe interrumpir en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min confirmado o disminución del fosfato sérico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa. En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva, o donde sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo.

Efectos óseos

Las anormalidades óseas como la osteomalacia, la cual se puede manifestar como dolor de huesos persistente o que empeora, que rara vez pueden contribuir a fracturas, pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal provocada por tenofovir disoproxilo (ver sección 4.8).

Se han observado reducciones de la densidad mineral ósea (DMO) con tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados controlados de hasta 144 semanas de duración en pacientes infectados por el VIH o el VHB. En general, estas reducciones de la DMO mejoraron tras la interrupción del tratamiento.

En otros estudios (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas en la DMO se observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo como parte de una pauta que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado. En general, en vista de las anormalidades óseas relacionadas con tenofovir disoproxilo y las limitaciones de los datos a largo plazo sobre los efectos de tenofovir disoproxilo en la salud ósea y el riesgo de fracturas, se deben considerar pautas de tratamiento alternativas en los pacientes con osteoporosis o antecedentes de fracturas óseas.

Si hay sospechas de anormalidades óseas o estas se detectan, se debe realizar la consulta adecuada.

Reacciones cutáneas

Se ha descrito erupción de leve a moderada con los componentes individuales de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva. La erupción asociada con el componente efavirenz generalmente se resuelve al continuar el tratamiento. Los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Se ha descrito erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz (ver sección 4.8). La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento con otros fármacos antirretrovirales de la clase de ITINN es limitada. Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no se recomienda en pacientes que hayan sufrido una reacción cutánea potencialmente mortal (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson) tomando ITINN.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Disfunción mitocondrial tras la exposición in útero

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con pautas de tratamiento que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado de forma rara trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y pneumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Pacientes con VIH-1 portador de mutaciones

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se debe evitar en pacientes infectados con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R, M184V/I o K103N (ver las secciones 4.1 y 5.1).

Pacientes de edad avanzada

La combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. En los pacientes de edad avanzada es más probable que tengan la función hepática o renal disminuida, por tanto, debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva (ver sección 4.2).

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por comprimido, esto es, esencialmente ‘exento de sodio’.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo, cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva. Los estudios de interacciones con estos fármacos se han realizado sólo en adultos.

Como combinación fija, Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan los componentes, emtricitabina o tenofovir disoproxilo. Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no se debe administrar de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que se necesite para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina (ver sección 4.2). Debido a similitudes con emtricitabina, Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no debe administrarse concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina. Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no se debe administrar concomitantemente con adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

Efavirenz es un inductor in vivo de CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Las sustancias que son sustratos de estas enzimas pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz. Efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; no obstante, también se ha observado inhibición in vitro y el efecto neto de la administración concomitante con sustratos de estas enzimas no está claro (ver sección 5.2).

La administración conjunta de efavirenz con metamizol, que es un inductor de las enzimas metabolizantes, como CYP2B6 y CYP3A4, puede disminuir las concentraciones plasmáticas de efavirenz con una posible disminución de la eficacia clínica. Por lo tanto, se requiere precaución si se administran metamizol y efavirenz de forma concomitante; la respuesta clínica o los niveles del fármaco deberán controlarse según corresponda.

La exposición a efavirenz puede aumentar al administrarse con medicamentos (por ejemplo, ritonavir)

o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Los compuestos o medicamentos a base de plantas (por ejemplo, los extractos de Ginkgo biloba y el hipérico [hierba de San Juan]), que inducen estas enzimas pueden provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de efavirenz. El uso concomitante de hipérico está contraindicado (ver sección 4.3). No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.4).

Los estudios in vitro y los estudios clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP, entre emtricitabina y tenofovir disoproxilo con otros medicamentos, es escaso.

Interacción con la prueba de cannabinoides

Efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en la orina con algunos métodos de examen en sujetos no infectados e infectados por el VIH que recibían efavirenz. En estos casos se recomiendan pruebas de confirmación mediante un método más específico, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas.

Contraindicaciones de uso concomitante

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no se debe administrar concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina, por ejemplo) ya que la inhibición de su metabolismo puede llevar a reacciones graves y potencialmente mortales (ver sección 4.3).

Elbasvir/grazoprevir

La administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva con elbasvir/grazoprevir está contraindicada porque puede llevar a la pérdida de respuesta virológica a elbasvir/grazoprevir (ver sección 4.3 y Tabla 1).

Voriconazol

La administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada. Dado que Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no deben coadministrarse (ver sección 4.3 y Tabla 1).

Hipérico (Hypericum perforatum)

La administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva e hipérico o medicamentos a base de plantas conteniendo hipérico está contraindicada. Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden reducirse por el uso concomitante de hipérico, debido a la inducción, por parte del hipérico, de las enzimas metabolizadoras del fármaco y/o proteínas de transporte. Si un paciente ya está tomando hipérico, debe interrumpir el hipérico y se deben comprobar los niveles virales y si es posible los niveles de efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden incrementarse cuando se deje de tomar el hipérico. El efecto inductor del hipérico puede persistir durante al menos dos semanas después de haber dejado el tratamiento (ver sección 4.3).

Fármacos que prolongan el intervalo QT

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva está contraindicado con el uso concomitante de fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QTc y podrían causar Torsade de Pointes, tales como: antiarrítmicos de las clases IA y III, neurolépticos y antidepresivos, ciertos antibióticos, incluidos algunos de las clases siguientes: macrólidos, fluoroquinolonas, antifúngicos imidazólicos y triazólicos, ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol), cisaprida, flecainida, ciertos antimaláricos y metadona (ver sección 4.3).

Uso concomitante no recomendado

Atazanavir/ritonavir

Los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la dosificación de atazanavir/ritonavir en combinación con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir y

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva (ver la Tabla 1).

Didanosina

No se recomienda la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva y didanosina (ver Tabla 1).

Sofosbuvir/velpatasvir y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

No se recomienda la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva y sofosbuvir/velpatasvir o de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.4 y Tabla 1).

Medicamentos eliminados por vía renal

Puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva con medicamentos que reducen la función renal o que compiten con la secreción tubular activa (p. ej., cidofovir) puede aumentar las concentraciones en suero de emtricitabina, tenofovir y/u otros medicamentos administrados concomitantemente.

Debe evitarse el uso de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a aminoglicósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver sección 4.4).

Praziquantel

No se recomienda el uso concomitante de praziquantel con efavirenz debido a la significativa reducción de las concentraciones plasmáticas de praziquantel, con riesgo de fracaso del tratamiento debido al aumento del metabolismo hepático por parte de efavirenz. En caso de que la combinación sea necesaria, podría considerarse una dosis aumentada de praziquantel.

Otras interacciones

Las interacciones entre Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva o su(s) componente(s) individual(es) y otros medicamentos se enumeran a continuación en la Tabla 1 (el aumento está indicado como “↑”; la disminución, como “↓”; la ausencia de cambios, como “↔”; la administración cada 12 horas, como “c/12 h”; la administración una vez al día, como “c/24 h”, y una vez cada 8 horas, como “c/8 h”). Si se dispone de los intervalos de confianza del 90%, se muestran entre paréntesis.

Tabla 1: Interacciones entre Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva o sus componentes individuales y otros medicamentos

¹ El metabolito circulante predominante de sofosbuvir.

Estudios realizados con otros medicamentos

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando efavirenz se administró con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudina, antiácidos de hidróxido de aluminio/magnesio, famotidina o fluconazol. No se han estudiado las posibles interacciones entre efavirenz y otros antimicóticos azólicos, como ketoconazol.

No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró concomitantemente emtricitabina con estavudina, zidovudina o famciclovir. No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró concomitantemente tenofovir disoproxilo con emtricitabina o ribavirina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil (ver más abajo y la sección 5.3)

Las mujeres que reciban Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva deben evitar quedarse embarazadas. Antes de iniciar el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva, las mujeres en edad fértil deben someterse a un test de embarazo.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Se utilizarán siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo, ver sección 4.5), mientras se recibe terapia con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva. Debido a la semivida prolongada de efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de suspender la toma de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva.

Embarazo

Efavirenz

Ha habido siete notificaciones retrospectivas de hallazgos relacionados con defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, todos en madres expuestas a pautas que contienen efavirenz (excluyendo cualquier comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz) en el primer trimestre. Se han notificado dos casos adicionales (1 prospectivo y 1 retrospectivo) incluyendo acontecimientos relacionados con defectos del tubo neural con el comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina, y tenofovir disoproxilo. No se ha establecido una relación causal de estos acontecimientos con el uso de efavirenz, y se desconoce el denominador. Debido a que los defectos del tubo neural ocurren en las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento del cierre de los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre de embarazo.

Desde Julio de 2013, el Registro de Embarazos con Antirretrovirales (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry) ha recibido notificaciones prospectivas de 904 embarazos expuestos durante el primer trimestre a pautas que contienen efavirenz, que resultaron en 766 nacidos vivos. Se notificó un caso de defecto del tubo neural, y la frecuencia y el patrón de los otros defectos congénitos fueron similares a los observados en niños expuestos a pautas que no contenían efavirenz, así como los observados en controles VIH negativos. La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general varía entre 0,5-1 caso por 1.000 recién nacidos vivos.

Se han observado malformaciones en fetos de monos tratados con efavirenz (ver sección 5.3).

Emtricitabina y tenofovir disoproxilo

Existe una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas (datos en más de 1 000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Los estudios realizados en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxilo no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se debe utilizar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

Lactancia

Se ha observado que efavirenz, emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de efavirenz, emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/lactantes. No se puede excluir el riesgo en lactantes. Por tanto, Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no debe utilizarse durante la lactancia.

Se recomienda que las mujeres que conviven con el VIH no alimenten a sus hijos con leche materna, para evitar la transmisión del VIH al lactante.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo en términos de fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se ha descrito mareo durante el tratamiento con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Efavirenz puede también producir trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La combinación de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo se ha estudiado en 460 pacientes en forma de comprimido de combinación a dosis fijas conteniendo efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (estudio AI266073) o en forma de los productos componentes (estudio GS-01-934). Las reacciones adversas fueron en general concordantes con las observadas en los estudios previos de los componentes individuales. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en los pacientes tratados hasta un máximo de 48 semanas en el estudio AI266073 fueron los trastornos psiquiátricos (16%), los trastornos del sistema nervioso (13%) y los trastornos gastrointestinales (7%).

Reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas neuropsiquiátricas (incluyendo depresión grave, muerte por suicidio, comportamiento similar a una psicosis, convulsiones); acontecimientos hepáticos graves. Se han notificado pancreatitis y acidosis láctica (algunos de los cuales mortales).

También se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, fallo renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluyendo Síndrome de Fanconi), que a veces llevan a anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a fracturas). Se recomienda controlar la función renal de los pacientes que reciben efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

La interrupción del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).

La administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con alimentos puede aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas a partir de los estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización con la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y los componentes individuales de la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en terapia antirretroviral de combinación se encuentran listadas en la Tabla 2 más abajo, según la clasificación de sistemas de órganos, frecuencia y el(los) componente(s) de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo al(los) que son atribuibles las reacciones adversas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Reacciones adversas asociadas al uso de la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo

Las reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible o probablemente relacionadas con la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo que se notificaron en el estudio AI266073 (más de 48 semanas; n = 203), que no se han asociado con ninguno de los componentes individuales de la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, son:

Frecuentes: - anorexia

Poco frecuentes: - sequedad de la boca

• habla incoherente
• aumento del apetito
• disminución de la libido
• mialgia

Tabla 2: Reacciones adversas asociadas con la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo enumeradas según el(los) componente(s) al(los) que son atribuibles las reacciones adversas

¹ Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada). ² Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo. ³ Para más detalles, ver sección 4.8 Descripción de las reacciones adversas seleccionadas. ⁴ Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia poscomercialización para efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes tratados con efavirenz en los ensayos clínicos (n = 3.969) o expuestos a emtricitabina en ensayos clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o expuestos a tenofovir disoproxilo en ensayos clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Erupción

En los ensayos clínicos con efavirenz, las erupciones consistieron generalmente en erupciones cutáneas maculopapulares leves a moderadas que se produjeron durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió al continuar con el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes. La combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se puede reiniciar en los pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento debido a la erupción. Se recomienda el uso de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

Síntomas psiquiátricos

Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener un riesgo mayor de reacciones adversas psiquiátricas graves enumeradas en la columna de efavirenz de la Tabla 2.

Síntomas del sistema nervioso

Los síntomas del sistema nervioso son frecuentes con efavirenz, uno de los componentes de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva. En los estudios clínicos controlados de efavirenz, el 19% (grave 2%) de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a grave y el 2% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a estos síntomas. Generalmente comienzan durante el primer día o los dos primeros días de tratamiento con efavirenz y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Cuando la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se administra junto con las comidas pueden aparecer más frecuentemente debido posiblemente a un incremento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2). La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas (ver sección 4.2).

Fallo hepático con efavirenz

Fallo hepático, incluyendo casos de pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables, como los indicados en las notificaciones poscomercialización, se caracterizaron a veces por un curso fulminante, que en algunos casos progresó a trasplante o muerte.

Insuficiencia renal

Ya que la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo puede causar daño renal, se recomienda controlar la función renal (ver las secciones 4.4 y 4.8 Resumen del perfil de seguridad). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores de predisposición, como pacientes con insuficiencia hepática grave (CPT, clase C) (ver sección 4.3) o pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se conoce que causan acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de presentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, lo que incluye desenlaces mortales.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Síndrome de reconstitución inmune

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Para niños menores de 18 años de edad, no hay suficientes datos de seguridad disponibles. Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva no está recomendado en esta población (ver sección 4.2).

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. Es más probable que los pacientes de edad avanzada tengan la función hepática o renal disminuida, por tanto, debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia renal

Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda un seguimiento estrecho de la función renal en cualquier paciente con insuficiencia renal leve tratado con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Zentiva (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

Pacientes coinfectados con VIH/VHB o con VHC

En el estudio GS-01-934 sólo un reducido número de pacientes estaban coinfectados con VHB (n = 13) o VHC (n = 26). El perfil de las reacciones adversas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados con VIH/VHB o VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar en esta población de pacientes, la AST y la ALT se elevaron más frecuentemente que en la población general infectada por VIH.

Exacerbaciones de la hepatitis tras suspender el tratamiento

En pacientes infectados de VIH coinfectados con VHB, puede aparecer evidencia clínica y de laboratorio de hepatitis tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han descrito más síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver sección 4.8), y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

Puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el efavirenz no absorbido. No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con efavirenz. Como efavirenz se fija altamente a proteínas, es poco probable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse con diálisis peritoneal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones de VIH, combinaciones, código ATC: J05AR06

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Efavirenz es un ITINN de VIH-1. Efavirenz inhibe no competitivamente la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TI del virus de la inmunodeficiencia humana-2 (VIH-

1. 2) o las polimerasas de ácido desoxirribonucleico (ADN) celular (α, β, γ y δ). Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxilo se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

Electrofisiología cardiaca

El efecto de efavirenz sobre el intervalo QTc fue evaluado en un estudio abierto cruzado de QT, con control positivo y de placebo, de secuencia única fija en 3 periodos y con 3 tratamientos en 58 sujetos sanos enriquecidos para polimorfismos de CYP2B6. La media de C_máx de efavirenz en los sujetos con el genotipo CYP2B6 *6/*6 tras la administración de una dosis diaria de 600 mg durante 14 días fue de 2,25 veces la media de C_máx observada en sujetos con el genotipo CYP2B6 *1/*1. Se observó una relación positiva entre la concentración de efavirenz y la prolongación del intervalo QTc. En función de la relación concentración-QTc, la media de prolongación del QTc y su intervalo de confianza del 90% del límite superior son de 8,7 ms y 11,3 ms en los sujetos con el genotipo CYP2B6*6/*6 tras la administración de la dosis diaria de 600 mg durante 14 días (ver sección 4.5).

Actividad antiviral in vitro

Efavirenz demostró actividad antiviral contra la mayoría de los aislados clado no-B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J y N) pero tuvo una actividad antiviral reducida contra los virus del grupo O. Emtricitabina mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F y G. Tenofovir mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F, G y O. Tanto la emtricitabina como el tenofovir mostraron actividad específica de la cepa contra el VIH-2 y actividad antiviral contra el VHB.

En estudios de combinación que evaluaban la actividad antiviral de efavirenz y emtricitabina juntos, efavirenz y tenofovir juntos y emtricitabina y tenofovir juntos, se han observado efectos antivirales entre aditivos y sinérgicos.

Resistencia

La resistencia a efavirenz se puede seleccionar in vitro y resultó en sustituciones únicas o múltiples de aminoácidos en la TI del VIH-1, incluso L100I, V108I, V179D y Y181C. K103N fue la sustitución de la TI observada con mayor frecuencia en aislamientos virales de pacientes que experimentaron un rebote en la carga viral durante estudios clínicos de efavirenz. También se observaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 de TI, pero con frecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N. Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina in vitro demostraron que la sustitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres ITINNs.

El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y ITIANs es bajo debido a los diferentes lugares de fijación en el objetivo y al mecanismo de acción. El potencial para resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs es bajo debido a que las enzimas involucradas son distintas.

Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1, debida al desarrollo de una sustitución en M184V o M184I de la TI con emtricitabina o una sustitución K65R de la TI con tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y provoca una sensibilidad reducida a estos fármacos más lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoproxilo debe evitarse en pacientes con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R. Tanto la mutación K65R como la M184V/I permanecen completamente susceptibles a efavirenz. Además, tenofovir ha seleccionado una sustitución K70E en la TI del VIH-1 y da lugar a una disminución de bajo nivel de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir.

Los pacientes cuyo VIH-1 expresa tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluyen una sustitución M41L o L210W, en la TI mostraron susceptibilidad reducida a tenofovir disoproxilo.

Resistencia in vivo (pacientes naïve para el tratamiento antirretroviral):

En un estudio clínico (GS-01-934) abierto, aleatorizado, de 144 semanas de duración, en pacientes que no habían recibido antes tratamiento antirretroviral, en el que se emplearon efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo como formulaciones individuales (o como efavirenz y la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo desde la semana 96 a la 144), se realizó un genotipado en los aislados de VIH-1 del plasma de todos los pacientes con ARN confirmado del VIH > 400 copias/ml en la semana 144 o en aquellos que abandonaron el tratamiento en estudio de forma prematura (ver sección sobre Experiencia clínica). Hasta la semana 144:

• La mutación M184V/I se desarrolló en 2/19 (10,5%) aislados de los pacientes analizados en el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxilo y en 10/29 (34,5%) aislados analizados del grupo de efavirenz + lamivudina/zidovudina (valor p < 0,05, según la prueba exacta de Fisher cuando se comparó el grupo de emtricitabina + tenofovir disoproxilo con el grupo lamivudina/zidovudina entre todos los sujetos).
• Ningún virus analizado contenía las mutaciones K65R o K70E.
• Se desarrolló resistencia genotípica a efavirenz, predominantemente la mutación K103N, en virus de 13/19 pacientes (68%) en el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxilo y en virus de 21/29 pacientes (72%) en el grupo efavirenz + lamivudina/zidovudina. En la Tabla 3 se incluye un resumen del desarrollo de la mutación de resistencia.

Tabla 3: Desarrollo de resistencia en el estudio GS-01-934 hasta la semana 144

^* Valor de p < 0,05, prueba exacta de Fisher de comparación entre el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxilo y el grupo de efavirenz + lamivudina/zidovudina entre todos los pacientes.

¹ Otras mutaciones de resistencia a efavirenz incluyeron A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) y M230L (n = 1).

² Las mutaciones asociadas a análogos de timidina incluyeron D67N (n = 1) y K70R (n = 1).

En la fase de extensión abierta del estudio GS-01-934, en la que los pacientes recibieron la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, se observaron 3 casos adicionales de resistencia. Los 3 pacientes habían recibido una combinación de dosis fija de lamivudina y zidovudina y efavirenz durante 144 semanas y a continuación cambiaron a la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Dos pacientes con rebote virológico confirmado desarrollaron sustituciones asociadas con resistencia a los ITINNs a efavirenz, incluidas las sustituciones de la transcriptasa inversa K103N, V106V/I/M e Y188Y/C en la semana 240 (96 semanas en tratamiento con la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo) y en la semana 204 (60 semanas en tratamiento con la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo). Un tercer paciente que tenía previamente sustituciones asociadas con resistencia a los ITINNs a efavirenz y la sustitución de la transcriptasa inversa asociada con resistencia M184V a emtricitabina en el momento de su entrada en la fase de ampliación de la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo presentó una respuesta virológica subóptima y desarrolló las sustituciones asociadas con resistencia a los ITIANs K65K/R, S68N y K70K/E en la semana 180 (36 semanas en tratamiento con la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo).

Consultar en la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de los componentes individuales si se desea información adicional sobre la resistencia in vivo con estos medicamentos.

Eficacia clínica y seguridad

En un estudio clínico aleatorizado y abierto, de 144 semanas de duración (GS-01-934), pacientes infectados por el VIH-1, naive al tratamiento antirretroviral, recibieron tratamiento una vez al día de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo o una combinación fija de lamivudina y zidovudina administrada dos veces al día y efavirenz una vez al día. A los pacientes que completaron 144 semanas de tratamiento con cualquiera de los grupos de tratamiento en el estudio GS-01-934 se les dio la opción de continuar en una fase de extensión abierta del estudio con la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo administrado con el estómago vacío. Se dispone de los datos de 286 pacientes que cambiaron a la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo: 160 habían recibido anteriormente efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo, y 126 habían recibido antes lamivudina y zidovudina y efavirenz. Los pacientes de ambos grupos de tratamiento inicial que posteriormente recibieron la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en la fase de extensión abierta del estudio mantuvieron altas tasas de supresión virológica. Tras 96 semanas de tratamiento con la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, las concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1 permanecieron < 50 copias/ml en el 82% de los pacientes y < 400 copias/ml en el 85% de los pacientes (análisis de intención de tratar (ITT), ausente = fracaso).

El estudio AI266073 era un estudio clínico aleatorizado y abierto, de 48 semanas, en pacientes infectados por el VIH, que comparaba la eficacia de la combinación de

efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo como tratamiento antirretroviral y consiste en al menos dos inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa (ITIAN) con un inhibidor de la proteasa o con un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido; sin embargo, no era una pauta que contuviese todos los componentes efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. La combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se administró con el estómago vacío (ver sección 4.2). Los pacientes no habían presentado nunca fallo virológico con una terapia antirretroviral anterior, no presentaban mutaciones conocidas del VIH-1 que confirieran resistencia a alguno de los tres componentes (efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo) y habían estado suprimidos virológicamente durante al menos tres meses al inicio. A los pacientes se les cambió el tratamiento a la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (N = 203) o continuaron con la pauta de tratamiento antirretroviral original (N = 97). Los datos a las 48 semanas mostraron que los niveles altos de supresión virológica, comparables a la pauta de tratamiento original, se mantuvieron en los pacientes que fueron aleatorizados para cambiar a la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver Tabla 4).

Tabla 4: Datos de eficacia a las 48 semanas del estudio AI266073 en el que se administró la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo a pacientes suprimidos virológicamente en terapia antirretroviral combinada

RVP (KM): respuesta virológica pura evaluada mediante el método de Kaplan Meier (KM) A: Ausentes

LOCF modificado: análisis post-hoc en el que los pacientes que fracasaron virológicamente o discontinuaron debido a acontecimientos adversos se consideraron como fracasos; para otros abandonos, se aplicó el método LOCF (última observación realizada).

Cuando se analizaron los dos estratos por separado, las tasas de respuesta en el estrato con tratamiento previo con inhibidores de la proteasa eran numéricamente más bajas en pacientes que cambiaron a la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo [92,4% frente a 94,0% para RVP (análisis de sensibilidad) para la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y pacientes que permanecieron con su pauta inicial (SBR) respectivamente; una diferencia (IC 95%) de -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. En el estrato de tratamiento previo con ITINN, las tasas de respuesta fueron 98,9% frente a 97,4% para la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y pacientes que permanecieron con su pauta inicial respectivamente; una diferencia (IC 95%) de 1,4% (-4,0%, 6,9%).

En un estudio retrospectivo de cohortes se observó una tendencia parecida en un análisis del subgrupo de pacientes con tratamiento previo, con un nivel basal de ARN del VIH-1 < 75 copias/ml (datos recogidos durante 20 meses, ver Tabla 5).

Tabla 5: Mantenimiento de la respuesta virológica pura (% de Kaplan Meier (error estándar) [IC 95%]) en la semana 48 en los pacientes con tratamiento previo con un nivel basal de ARN del VIH-1 < 75 copias/ml que cambiaron el tratamiento a la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, según el tipo de pauta antirretroviral previa (base de datos de los pacientes de Kaiser Permanente)

Actualmente no se dispone de datos de estudios clínicos con la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes naïve al tratamiento ni en pacientes altamente pretratados. No hay experiencia clínica con la combinación de

efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes que sufren fallo virológico con un tratamiento antirretroviral de primera línea o en combinación con otros antirretrovirales.

Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB

La experiencia clínica limitada en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB sugiere que el tratamiento con emtricitabina o tenofovir disoproxilo en una terapia antirretroviral combinada para controlar la infección por el VIH también da como resultado una reducción en el ADN del VHB (una reducción de 3 log₁₀, o una reducción de 4 a 5 log₁₀, respectivamente) (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en niños menores de 18 años.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las presentaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo se utilizaron para determinar la farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo, administrados por separado a pacientes infectados por el VIH. Se estableció la bioequivalencia de un comprimido recubierto con película conteniendo efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con un comprimido recubierto con película de efavirenz 600 mg más una cápsula dura de emtricitabina 200 mg más un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxilo 245 mg (equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato), administrados juntos, tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas en el estudio GS-US-177-0105 (ver Tabla 6).

Tabla 6: Resumen de los datos farmacocinéticos del estudio GS-US-177-0105

Prueba: comprimido de combinación de dosis única y fija, tomado en ayunas. Referencia: dosis única de un comprimido de 600 mg de efavirenz, cápsula de 200 mg de emtricitabina y comprimido de 300 mg de tenofovir disoproxilo tomados en ayunas. Los valores de prueba y de referencia son la media (% coeficiente de variación). GMR = razón media geométrica de mínimos cuadrados, IC = intervalo de confianza.

Absorción

En pacientes infectados por el VIH, los picos de las concentraciones plasmáticas de efavirenz se lograron a las 5 horas y se alcanzaron concentraciones plasmáticas en equilibrio estacionario a los 6 a 7 días. En los 35 pacientes que recibían 600 mg de efavirenz una vez al día, el pico de la concentración en estado estacionario (C_max) fue de 12,9 ± 3,7 μM (29%) [media ± desviación estándar (DS.) (coeficiente de variación (% CV)], la Cmin en estado estacionario fue de 5,6 ± 3,2 μM (57%), y el AUC fue de 184 ± 73 μM•h (40%).

Emtricitabina se absorbe rápidamente dándose picos de concentraciones plasmáticas de 1 a 2 horas tras la dosis. Después de la administración oral de varias dosis de emtricitabina a 20 pacientes infectados por el VIH, la C_max en estado estacionario fue 1,8 ± 0,7 μg/ml (media ± DS) (39% CV), la C_min en estado estacionario fue 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%) y la AUC fue 10,0 ± 3,1 μg•h/ml (31%) durante un intervalo de dosificación de 24 horas.

Después de la administración oral de una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a pacientes infectados por el VIH-1 en ayunas, las concentraciones máximas de tenofovir se alcanzaron en una hora y los valores de la C_max y AUC (media ± DS) (%CV) fueron 296 ± 90 ng/ml (30%) y 2.287 ± 685 ng•h/ml (30%), respectivamente. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxilo en pacientes en ayunas fue aproximadamente del 25%.

Efecto de los alimentos

La combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no ha sido evaluado en presencia de alimentos.

La administración de cápsulas de efavirenz con una comida muy grasa incrementó la media de AUC y la C_max de efavirenz en 28% y 79%, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. En comparación con la administración en ayunas, la dosificación de tenofovir disoproxilo y emtricitabina en combinación con una comida muy grasa o ligera incrementó la media de AUC de tenofovir en 43,6% y 40,5%, y la C_max en 16% y 13,5%, respectivamente, sin afectar a las exposiciones a emtricitabina.

Se recomienda la administración de la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver las secciones 4.4 y 4.8). Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxilo si se toma con alimentos (ver sección 5.1).

Distribución

Efavirenz presenta una alta unión (> 99%) a proteínas plasmáticas humanas, en especial a albúmina.

La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas humanas es < 4% y resultó independiente de las concentraciones en el intervalo de 0,02 a 200 μg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina fue aproximadamente 1,4 l/kg. Tras la administración oral, emtricitabina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. La relación de la concentración media en plasma y en sangre fue aproximadamente 1,0 y la relación de la concentración media en semen y plasma fue aproximadamente 4,0.

La unión in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas o séricas humanas es < 0,7 y 7,2%, respectivamente en el intervalo de concentración de tenofovir de 0,01 a 25 μg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de tenofovir fue aproximadamente 800 ml/kg. Tras la administración oral, tenofovir se distribuye ampliamente por todo el cuerpo.

Biotransformación

Estudios en humanos y estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos han demostrado que efavirenz se metaboliza principalmente por el sistema de CYP a metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidación de los mismos. Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-

1. 1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isozimas responsables de metabolizar efavirenz, y que éste inhibe las isozimas 2C9, 2C19 y 3A4 de CYP. En los estudios in vitro efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 sólo a concentraciones muy superiores a las conseguidas clínicamente.

La exposición plasmática a efavirenz puede verse aumentada en los pacientes con la variante genética homozigótica de G516T de la isozima CYP2B6. Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo; sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de un aumento de la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a efavirenz.

Se ha visto que efavirenz induce CYP3A4 y CYP2B6, cuyo resultado es la inducción de su propio metabolismo, lo que puede ser clínicamente importante en algunos pacientes. En voluntarios no infectados, las dosis múltiples de 200 a 400 mg al día durante 10 días produjeron una acumulación inferior a la prevista (22 a 42% más baja) y una semivida más corta de 40 a 55 horas (semivida de la dosis única 52 a 76 horas). También se ha visto que efavirenz induce UGT1A1. Las exposiciones a raltegravir (un sustrato de UGT1A1) disminuyen en presencia de efavirenz (ver sección 4.5, Tabla 1). Aunque los datos in vitro sugieren que efavirenz inhibe CYP2C9 y CYP2C19, han surgido informes contradictorios de exposiciones tanto aumentadas como disminuidas a los sustratos de estas enzimas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz in vivo. El efecto neto de la administración concomitante no está claro.

Emtricitabina se metaboliza poco. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxilo ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo de fármacos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP humanas implicadas en el metabolismo de fármacos. Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5'-difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.

Eliminación

Efavirenz posee una semivida relativamente larga, de al menos 52 horas tras dosis únicas (ver también los datos del estudio de bioequivalencia descritos más arriba), y de 40 a 55 horas tras dosis múltiples. Aproximadamente un 14 a 34% de la dosis de efavirenz marcada radiactivamente se recupera en la orina y menos de un 1% de la dosis se excreta en la orina como efavirenz sin alterar.

Después de la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas. Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min.

Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas. Tenofovir se excreta principalmente por los riñones, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70 a 80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Edad

No se han hecho estudios de farmacocinética con efavirenz, emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad).

Sexo

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes masculinos y femeninos. Los datos limitados sugieren que las mujeres podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

Raza

Los datos limitados sugieren que los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

Población pediátrica

No se han hecho estudios de farmacocinética con la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en lactantes y niños de menos de 18 años (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

La farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo tras la administración concomitante de las preparaciones individuales o como la combinación de

efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia renal.

Se determinaron los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis únicas de las preparaciones individuales de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados por el VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al aclaramiento de creatinina basal (función renal normal cuando el aclaramiento de creatinina > 80 ml/min; insuficiencia leve con aclaramiento de creatinina = 50 a 79 ml/min; insuficiencia moderada con aclaramiento de creatinina = 30 a 49 ml/min, e insuficiencia grave con aclaramiento de creatinina = 10 a 29 ml/min).

La media (%CV) de exposición a emtricitabina aumentó de 12 μg•h/ml (25%) en sujetos con una función renal normal, a 20 μg•h/ml (6%), 25 μg•h/ml (23%) y 34 μg•h/ml (6%), en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente.

La exposición media (%CV) de tenofovir se incrementó desde 2.185 ng•h/ml (12%) en sujetos con función renal normal, hasta 3.064 ng•h/ml (30%), 6.009 ng•h/ml (42%) y 15.985 ng•h/ml (45%), en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a 53 μg•h/ml (19%) de emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 ng•h/ml (29%) de tenofovir.

La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en la orina, por lo tanto, parece ser mínimo el impacto de la insuficiencia renal sobre la exposición a efavirenz.

La combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no pueden conseguirse con el comprimido de combinación (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática infectados por el VIH. La combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve (ver las secciones 4.3 y 4.4).

La combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no deberá administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En un estudio de dosis única con efavirenz, la semivida fue el doble en el único paciente con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh-Turcotte), lo que indica que potencialmente puede acumularse en mayor grado. Un estudio de dosis múltiples con efavirenz no mostró efectos significativos sobre la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh-Turcotte) en comparación con los controles. No existían datos suficientes para determinar si la insuficiencia hepática moderada o grave (Clase B o C de Child-Pugh-Turcotte) afecta a la farmacocinética de efavirenz.

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes no infectados por el VHB con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH.

Una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo se administró a pacientes no infectados por el VIH, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación CPT. Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis de tenofovir disoproxilo en estos sujetos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Efavirenz

Los estudios preclínicos de farmacología de seguridad del efavirenz no muestran riesgos especiales para los seres humanos. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, se observó hiperplasia biliar en monos Cynomolgus tratados con efavirenz durante ≥ 1 año a una dosis que produjo valores medios de AUC aproximadamente 2 veces superiores a los de los humanos que recibieron la dosis recomendada. La hiperplasia biliar revirtió al suspender la administración. Se ha observado fibrosis biliar en ratas. Se observaron convulsiones no mantenidas en algunos monos tratados con efavirenz durante ≥ 1 año a dosis que producían valores de AUC en plasma de 4 a 13 veces mayores que las obtenidas en humanos a las dosis recomendadas.

Efavirenz no fue mutagénico ni clastogénico en ensayos convencionales de genotoxicidad. Los estudios de carcinogénesis mostraron una incidencia aumentada de tumores hepáticos y de pulmón en ratones hembra pero no en machos. Se desconoce el mecanismo de formación del tumor y su potencial importancia en humanos. Los estudios de carcinogénesis en ratones machos, y en ratas machos y hembras fueron negativos.

Los estudios de toxicidad para la reproducción mostraron un aumento de reabsorciones fetales en ratas. No se observaron malformaciones en fetos de ratas y conejos tratados con efavirenz. No obstante, se observaron malformaciones en 3 de 20 fetos/recién nacidos de monos Cynomolgus tratados con efavirenz usando dosis que produjeron concentraciones de efavirenz en plasma similares a las observadas en humanos. Se observó anencefalia y anoftalmia unilateral con macroglosia secundaria en un feto, microoftalmia en otro y fisura palatina en un tercero.

Emtricitabina

Los datos de los estudios preclínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Tenofovir disoproxilo

Los estudios preclínicos de farmacología de seguridad de tenofovir disoproxilo no muestran riesgos especiales para los seres humanos. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos con niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico incluyen toxicidad renal y ósea y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la DMO (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas y perros adultos jóvenes se produjo a exposiciones ≥ 5 veces la exposición en los pacientes pediátricos o adultos; se produjo toxicidad ósea en monos infectados jóvenes, a exposiciones muy altas después de la administración por vía subcutánea (≥ 40 veces la exposición en los pacientes). Los resultados de los estudios en las ratas y monos indicaron que se produjo una disminución en la absorción intestinal de fosfatos atribuible al fármaco, con una posible reducción secundaria de la DMO ósea.

Se han realizado estudios de genotoxicidad que revelaron resultados positivos en el ensayo in vitro de linfoma de ratón, resultados equívocos en una de las cepas usadas en el test de Ames y resultados ligeramente positivos en un test de SDA en hepatocitos primarios de rata. Sin embargo, el resultado fue negativo en un ensayo in vivo del micronúcleo de la médula ósea de ratón.

Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones sólo revelaron una baja incidencia de tumores duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Estos tumores no parecen ser de relevancia para humanos.

Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, el tenofovir disoproxilo redujo el índice de viabilidad y peso de las crías en estudios peri- y postnatales de toxicidad a dosis tóxicas para la madre.

Combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo

Estudios de genotoxicidad y de toxicidad a dosis repetidas, de un mes o menos, con la combinación de estos dos componentes encontraron que no se produjo exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación con los estudios de los componentes por separado.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Hidroxipropilcelulosa

Laurilsulfato de sodio

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidra

Talco

Recubrimiento con película

Polivinil alcohol

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol

Talco

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

El período de validez después de la primera apertura es de 30 días.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con un tapón de rosca de polipropileno, a prueba de niños, y termosellado por inducción (con lámina de aluminio).

El frasco contiene 30 comprimidos recubiertos con película y un desecante de gel de sílice (en un contenedor).

Están disponibles los siguientes tamaños de envase:

Envases de 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos con película y envases conteniendo 90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Los frascos deben abrirse presionando la tapa a prueba de niños hacia abajo y girando en sentido contrario a las agujas del reloj.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prague 10

República Checa

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/17/1210/001

EU/1/17/1210/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 Julio 2017

Fecha de la última renovación: 17 Mayo 2022

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.