Ficha técnica - Elocta 3000 UI polvo y disolvente para solucion inyectable
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
ELOCTA 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable
ELOCTA 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
ELOCTA 750 UI polvo y disolvente para solución inyectable
ELOCTA 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
ELOCTA 1500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
ELOCTA 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
ELOCTA 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
ELOCTA 4000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
ELOCTA 5000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
ELOCTA 6000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
ELOCTA 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 250 UI de efmoroctocog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 83 UI de efmoroctocog alfa.
ELOCTA 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 500 UI de efmoroctocog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 167 UI de efmoroctocog alfa.
ELOCTA 750 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 750 UI de efmoroctocog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 250 UI de efmoroctocog alfa.
ELOCTA 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 1000 UI de efmoroctocog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 333 UI de efmoroctocog alfa.
ELOCTA 1500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 1500 UI de efmoroctocog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 500 UI de efmoroctocog alfa.
ELOCTA 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 2000 UI de efmoroctocog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 667 UI de efmoroctocog alfa.
ELOCTA 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 3000 UI de efmoroctocog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 1000 UI de efmoroctocog alfa.
ELOCTA 4000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 4000 UI de efmoroctocog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 1333 UI de efmoroctocog alfa.
ELOCTA 5000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 5000 UI de efmoroctocog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 1667 UI de efmoroctocog alfa.
ELOCTA 6000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 6000 UI de efmoroctocog alfa. Tras la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 2000 UI de efmoroctocog alfa.
La potencia (Unidades Internacionales) se determina utilizando el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea frente a un estándar interno referenciado al estándar del factor VIII de la OMS. La actividad específica de ELOCTA es de 4.000 – 10.200 UI/mg de proteína.
Efmoroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante humano, proteína de fusión Fc [rFVIIIFc]) consta de 1.890 aminoácidos. Se produce mediante tecnología de DNA recombinante en una línea celular embrionaria de riñón humano (HEK) sin la adición de ninguna proteína exógena de origen humano o animal en el proceso de cultivo celular, la purificación o la formulación final.
Excipiente con efecto conocido
0,6 mmol (o 14 mg) de sodio por vial.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo y disolvente para solución inyectable.
Polvo: liofilizado, suelto o sólido de color blanco a blanquecino.
Disolvente: agua para preparaciones inyectables, una disolución transparente e incolora.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII).
ELOCTA se puede usar en todos los grupos de edad.
4.2. Posología y forma de administración
El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.
Posología
La dosis y la duración del tratamiento de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y la magnitud de la hemorragia y del estado clínico del paciente.
El número de unidades de Fc de factor VIII recombinante administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), en relación con el estándar actual de la OMS para los productos de factor VIII. La actividad plasmática del factor VIII se expresa como un porcentaje (en relación con el plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (en relación con un estándar internacional para el factor VIII plasmático).
La actividad de 1 UI de Fc de factor VIII recombinante equivale a la cantidad de factor VIII presente en 1 ml de plasma humano normal.
Tratamiento a demanda
El cálculo de la dosis necesaria de Fc de factor VIII recombinante se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática del factor VIII en 2 UI/dl. La dosis necesaria se determina mediante la siguiente fórmula:
Unidades necesarias = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl)
La dosis y la frecuencia de administración se establecerán siempre en función de la eficacia clínica observada en cada caso (ver sección 5.2). No se prevé un retraso en el tiempo transcurrido hasta la actividad máxima.
En el caso de los siguientes episodios hemorrágicos, la actividad del factor VIII no debe caer por debajo del nivel de actividad plasmática establecido (en % del nivel normal o UI/dl) durante el periodo correspondiente. La Tabla 1 se puede usar como guía posológica en los episodios hemorrágicos y durante la cirugía:
Tabla 1: Guía posológica de ELOCTA para el tratamiento de los episodios hemorrágicos y durante la cirugía
1 En ciertos pacientes y circunstancias, el intervalo de dosificación se puede prolongar hasta 36 horas. Ver sección 5.2 para consultar los datos farmacocinéticos.
Profilaxis
Para la profilaxis a largo plazo, la dosis recomendada es de 50 UI/kg cada 3 a 5 días. La dosis se puede ajustar en función de la respuesta del paciente dentro de un intervalo comprendido entre 25 y 65 UI/kg (ver las secciones 5.1 y 5.2). En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, es posible que sea necesario acortar los intervalos de administración o usar dosis más elevadas.
Control del tratamiento
Durante el transcurso del tratamiento se recomienda controlar adecuadamente los niveles de factor VIII (mediante el ensayo de coagulación en una fase o el ensayo cromogénico) para estimar la dosis que se debe administrar y la frecuencia de repetición de las inyecciones. La respuesta individual de los pacientes al factor VIII puede variar y presentar distintas semividas y niveles de recuperación. La dosis basada en el peso corporal puede precisar ajustes en los pacientes con bajo peso o sobrepeso. En el caso de las intervenciones de cirugía mayor en particular, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de coagulación (actividad plasmática del factor VIII).
Cuando se utilice una prueba de coagulación de una etapa basada en el tiempo de tromboplastina (TTPa) in vitro para determinar la actividad del factor VIII en las muestras de sangre de los pacientes, los resultados de la actividad plasmática del factor VIII se pueden ver afectados considerablemente tanto por el tipo de reactivo TTPa como por el patrón de referencia utilizado en el análisis. Esto es importante, sobre todo cuando se cambia de laboratorio o de reactivo para la prueba.
Personas de edad avanzada
Se dispone de experiencia limitada en los pacientes ≥65 años.
Población pediátrica
Los niños menores de 12 años pueden precisar dosis más altas o más frecuentes (ver sección 5.1). En los adolescentes de edad igual o superior a 12 años, las recomendaciones posológicas son las mismas que en los adultos.
Forma de administración
ELOCTA es para uso por vía intravenosa.
ELOCTA se debe inyectar por vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administración se debe determinar en función del grado de comodidad del paciente y no debe superar los 10 ml/min.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo (factor VIII de coagulación recombinante humano, o dominio Fc) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Hipersensibilidad
Es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con ELOCTA. Si aparecen síntomas de hipersensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan inmediatamente el uso del medicamento y se pongan en contacto con su médico.
Se debe informar a los pacientes sobre los signos de las reacciones de hipersensibilidad, como habón urticarial, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancia, hipotensión y anafilaxia.
En caso de shock anafiláctico, se debe instaurar el tratamiento médico habitual para el shock.
Inhibidores
La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor VIII es una complicación conocida del tratamiento de los pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son generalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifica en Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma, utilizando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, así como la exposición al factor VIII y es mayor en los primeros 20 días de exposición. Raramente se pueden desarrollar inhibidores tras los primeros 100 días de exposición.
Se han observado casos de inhibidor recurrente (titulación baja) después de cambiar desde un producto de factor VIII a otro, en pacientes tratados anteriormente con más de 100 días de exposición que tenían antecedentes de desarrollo de inhibidores. Por lo tanto, se recomienda vigilar cuidadosamente a todos los pacientes en cuanto a la aparición de inhibidores después de cualquier cambio de producto.
La relevancia clínica del desarrollo de inhibidores dependerá del título de inhibidores, a saber: un título bajo de inhibidores que está presente de forma transitoria o se mantiene bajo de forma constante entraña un menor riesgo de obtener una respuesta clínica insuficiente que un título alto de inhibidores.
En general, todos los pacientes tratados con productos del factor VIII de coagulación deben ser controlados cuidadosamente por si desarrollan inhibidores, mediante las observaciones clínicas y pruebas analíticas adecuadas. Si no se alcanzan los niveles esperados de actividad plasmática del factor VIII o si la hemorragia no se controla con la dosis adecuada, se deben realizar pruebas para descartar la presencia de inhibidores del factor VIII. En los pacientes con niveles altos de inhibidor, el tratamiento con factor VIII puede no ser eficaz y se deben considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes deben dirigirlo médicos con experiencia en pacientes con hemofilia y en inhibidores del factor VIII.
Acontecimientos cardiovasculares
En pacientes con factores de riesgo cardiovascular ya existentes, el tratamiento de sustitución con FVIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.
Complicaciones asociadas al catéter
Si para la administración es necesario un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, incluidas las infecciones locales, la bacteriemia y la trombosis en el lugar de colocación del catéter.
Registro del número de lote
Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre ELOCTA a un paciente, se registren el nombre y el número de lote del producto con el fin de tener una relación entre el paciente y el lote del medicamento.
Población pediátrica
Las advertencias y precauciones descritas son válidas tanto para adultos como para niños y adolescentes.
Consideraciones relativas a los excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han notificado interacciones del factor VIII de coagulación humano (rDNA) con otros medicamentos. No se han realizado estudios de interacciones con ELOCTA.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo y lactancia
No se han realizado estudios de reproducción animal con ELOCTA. Se realizó un estudio de transferencia placentaria en ratones (ver sección 5.3). Dado que la hemofilia A aparece raramente en las mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso del factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, solo se debe usar el factor VIII durante el embarazo y la lactancia si está claramente indicado.
Fertilidad
No se dispone de datos sobre la fertilidad. No se han realizado estudios de fertilidad en animales con ELOCTA.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de ELOCTA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Se han observado raramente reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (entre las que se pueden encontrar hinchazón de la cara, erupción, habón urticarial, opresión en el pecho y dificultad para respirar, escozor y punzadas en el lugar de la perfusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud y taquicardia), que en algunos casos pueden evolucionar a anafilaxia grave (incluido shock).
En los pacientes con hemofilia A tratados con factor VIII, incluido ELOCTA, puede producirse el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores). Si aparecen dichos inhibidores, la situación se manifestará en forma de respuesta clínica insuficiente. En estos casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.
Tabla de reacciones adversas
Las frecuencias mostradas en la Tabla 2 siguiente se observaron en un total de 276 pacientes con hemofilia A grave en ensayos clínicos de fase 3 y en un estudio de extensión con una duración de hasta cuatro años. Las reacciones adversas se supervisaron para un total de 893,72 años-paciente. El número total de días de exposición fue de 80.848 días, con una mediana de 294 (intervalo 1 – 735) días de exposición por sujeto.
La Tabla 2, que figura a continuación, está ordenada conforme a la clasificación de órganos del sistema MedDRA (COS y nivel terminológico preferido).
Las frecuencias se han evaluado según la siguiente convención: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muy rara (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla 2: Reacciones adversas notificadas con ELOCTA en los ensayos clínicos
1 La frecuencia se basa en estudios con todos los productos de FVIII que incluyeron a pacientes con hemofilia A grave. PTP = sujetos tratados previamente, PUP = pacientes no tratados previamente.
2 Término del investigador: dolor vascular tras la inyección de ELOCTA.
Población pediátrica
No se han observado diferencias específicas debidas a la edad entre los sujetos pediátricos y los sujetos adultos con respecto a las reacciones adversas.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9. Sobredosis
No se han notificado síntomas de sobredosis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factor VIII de coagulación sanguínea, código ATC: B02BD02
Mecanismo de acción
El complejo factor VIII/factor de von Willebrand consta de 2 moléculas (factor VIII y factor de von Willebrand) con diferentes funciones fisiológicas. Tras la activación de la cascada de la coagulación, el factor VIII se convierte en factor VIII activado y se libera del factor de von Willebrand. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, lo que acelera la conversión del factor X a factor X activado en las superficies fosfolipídicas. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte a su vez el fibrinógeno en fibrina, lo que permite la formación del coágulo sanguíneo.
La hemofilia A es un trastorno hereditario de la coagulación sanguínea ligado al cromosoma X que se debe a una disminución de los niveles de factor VIII funcional, lo que da lugar a hemorragias en las articulaciones, los músculos o los órganos internos, ya sea de forma espontánea o como consecuencia de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos del factor VIII, lo que permite corregir temporalmente la deficiencia de este factor y la tendencia a las hemorragias.
ELOCTA (efmoroctocog alfa) es una proteína de fusión totalmente recombinante con una semivida extendida. ELOCTA está constituida por factor VIII de coagulación humano recombinante con deleción del dominio B, unido covalentemente al dominio Fc de la inmunoglobulina humana G1. La región Fc de la inmunoglobulina humana G1 se une al receptor Fc neonatal. Este receptor se expresa durante toda la vida y forma parte de una vía natural que protege a las inmunoglobulinas de la degradación lisosómica al reciclar estas proteínas de vuelta a la circulación, lo que causa su prolongada semivida plasmática. Efmoroctocog alfa se une al receptor Fc neonatal, de modo que utiliza esta misma vía natural para retrasar su degradación lisosómica y alcanzar una semivida plasmática más prolongada que la del factor VIII endógeno.
Eficacia clínica y seguridad
La seguridad, eficacia y farmacocinética de ELOCTA se evaluaron en 2 estudios pivotales multinacionales abiertos: un estudio de fase 3, al que se hará referencia como Estudio I, y un estudio pediátrico de fase 3, al que se hará referencia como Estudio II (ver Población pediátrica).
En el Estudio I se incluyeron 165 pacientes varones previamente tratados (de 12 a 65 años) con hemofilia A grave. Los sujetos que estaban recibiendo pautas profilácticas antes de su entrada en el estudio se asignaron al grupo de profilaxis individualizada. Los sujetos que estaban recibiendo tratamiento a demanda antes de su entrada se incorporaron al grupo de profilaxis individualizada o se aleatorizaron a los grupos de profilaxis semanal o tratamiento a demanda.
Pautas de profilaxis:
Profilaxis individualizada: de 25 a 65 UI/kg cada 3 a 5 días.
Profilaxis semanal: 65 UI/kg
De 153 sujetos que terminaron el Estudio I, se incluyeron 150 en el Estudio III (estudio de extensión). La mediana de tiempo total en el Estudio I+III fue de 4,2 años y la mediana del número de días de exposición fue de 309.
Profilaxis individualizada: La mediana del consumo anual de factores fue de 4.212 UI/kg (mín. 2.877, máx. 7.943) en el Estudio I y de 4.223 UI/kg (mín. 2.668, máx. 8.317) en el Estudio III. La mediana respectiva de la tasa de hemorragia anualizada fue de 1,60 (mín. 0, máx. 18,2) y de 0,74 (mín. 0, máx. 15,6).
Profilaxis semanal: La mediana del consumo anual de factores fue de 3.805 UI/kg (mín. 3.353, máx. 6.196) en el Estudio I y de 3.510 UI/kg (mín. 2.758, máx. 3.984) en el Estudio III. La mediana respectiva de la tasa de hemorragia anualizada fue de 3,59 (mín. 0, máx. 58,0) y de 2,24 (mín. 0, máx. 17,2).
Tratamiento a demanda: La mediana del consumo anual de factores fue de 1.039 UI/kg (mín. 280, máx. 3.571) para 23 pacientes asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento a demanda en el Estudio I y de 671 UI/kg (mín. 286, máx. 913) para 6 pacientes que permanecieron al menos un año en el tratamiento a demanda en el Estudio III.
Los sujetos que cambiaron del tratamiento a demanda a la profilaxis semanal durante el Estudio III tuvieron una mediana de la tasa de hemorragia anualizada de 1,67.
Cabe destacar que la mediana de la tasa de hemorragia anualizada no es comparable entre diferentes concentrados de factores ni entre diferentes estudios clínicos.
Tratamiento de las hemorragias: Se trataron 2.490 episodios hemorrágicos durante el Estudio I y III con una mediana de dosis de 43,8 UI/kg (mín. 13,0, máx. 172,8) para controlar cada hemorragia. Los pacientes calificaron el 79,2% de las primeras inyecciones de excelentes o buenas.
Tratamiento perioperatorio (profilaxis quirúrgica): Se realizaron y evaluaron un total de 48 intervenciones de cirugía mayor en 34 sujetos en el Estudio I y el Estudio III. Los médicos calificaron la respuesta hemostática de excelente en 41 y de buena en 3 de 44 intervenciones de cirugía mayor. La mediana de la dosis para mantener la hemostasia durante la cirugía fue de 60,6 UI/kg (mín. 38, máx. 158).
Población pediátrica
En el Estudio II se incluyeron un total de 71 pacientes pediátricos varones <12 años previamente tratados que padecían hemofilia A grave. De los 71 pacientes incluídos, 69 recibieron al menos 1 dosis de ELOCTA y fueron evaluables para la eficacia (35 eran <6 años y 34 tenían entre 6 y <12 años). La pauta profiláctica de inicio consistió en la administración de 25 UI/kg en el primer día seguidos de 50 UI/kg en el cuarto día. Se permitió una dosificación de hasta 80 UI/kg e intervalos de dosificación tan cortos como de dos días, y se utilizó en un número limitado de pacientes. De los 67 sujetos que terminaron el Estudio II, se incluyeron 61 en el Estudio III (estudio de extensión). La mediana de tiempo total en el Estudio II+III fue de 3,4 años y la mediana del número de días de exposición fue de 332.
Profilaxis, edad <6 años: La mediana del intervalo de dosis fue de 3,50 días en el Estudio II y el Estudio III. La mediana del consumo anual de factores fue de 5.146 UI/kg (mín. 3.695, máx. 8.474) en el Estudio II y 5.418 UI/kg (mín. 3.435, máx. 9.564) en el Estudio III. La mediana respectiva de la tasa de hemorragia anualizada fue de 0,00 (mín. 0, máx. 10,5) y de 1,18 (mín. 0, máx. 9,2).
Profilaxis, de 6 a 12 años de edad: La mediana del intervalo de dosis fue de 3,49 días en el Estudio II y de 3,50 días en el Estudio III. La mediana del consumo anual de factores fue de 4.700 UI/kg (mín. 3.819, máx. 8.230 UI/kg) en el Estudio II y de 4.990 UI/kg (mín. 3.856, máx. 9.527) en el Estudio III. La mediana respectiva de la tasa de hemorragia anualizada fue de 2,01 (mín. 0, máx. 27,2) y de 1,59 (mín. 0, máx. 8,0).
Doce sujetos adolescentes de 12 a 18 años de edad fueron incluidos en la población adulta del estudio en el tratamiento profiláctico. La mediana del consumo anual de factores fue de 5.572 UI/kg (mín. 3.849, máx. 7.035) en el Estudio I y de 4.456 UI/kg (mín. 3.563, máx. 8.011) en el Estudio III. La mediana respectiva de la tasa de hemorragia anualizada fue de 1,92 (mín. 0, máx. 7,1) y de 1,25 (mín. 0, máx. 9,5).
Tratamiento de las hemorragias: Se trataron 447 episodios hemorrágicos durante el Estudio II y III con una mediana de dosis de 63 UI/kg (mín. 28, máx. 186) para controlar cada hemorragia. Los pacientes calificaron el 90,2% de las primeras inyecciones de excelentes o buenas.
Inmunogenicidad
La inmunogenicidad de ELOCTA se evaluó en el programa de ensayos clínicos en 276 pacientes con hemofilia A grave tratados previamente (207 adolescentes y adultos y 69 pacientes pediátricos). Ninguno de estos pacientes desarrolló inhibidores.
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ELOCTA en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la deficiencia hereditaria del factor VIII (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Todos los estudios farmacocinéticos con ELOCTA se realizaron en pacientes previamente tratados que padecían hemofilia A grave. Los datos que se presentan en esta sección se obtuvieron mediante los ensayos cromogénico y de coagulación en una fase. Los parámetros farmacocinéticos derivados de los resultados del ensayo cromogénico fueron similares a los obtenidos con el ensayo en una fase.
Las propiedades farmacocinéticas se evaluaron en 28 sujetos (≥15 años) tratados con ELOCTA (rFVIIIFc). Tras un periodo de lavado de al menos 96 horas (4 días), los sujetos recibieron una dosis única de 50 UI/kg de ELOCTA. Se recogieron muestras farmacocinéticas antes de la dosis y con posterioridad a la misma en 7 puntos temporales que se extendieron hasta 120 horas (5 días) después de la dosis. Los parámetros farmacocinéticos después de una dosis de 50 UI/kg de ELOCTA se presentan en las Tablas 3 y 4.
Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos de ELOCTA utilizando el ensayo de coagulación en una fase
1 Los parámetros farmacocinéticos se presentan en medias geométricas (IC del 95%)
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; Cmax= actividad máxima; AUC = área bajo la curva de actividad del FVIII – tiempo; t½= semivida terminal; CL = aclaramiento; Vee = volumen de distribución en el estado estacionario; TRM = tiempo de residencia medio.
Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos de ELOCTA utilizando el ensayo cromogénico
1 Los parámetros farmacocinéticos se presentan en medias geométricas (IC del 95%)
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; Cmax= actividad máxima; AUC = área bajo la curva de actividad del FVIII – tiempo; t½= semivida terminal; CL = aclaramiento; Vee = volumen de distribución en el estado estacionario; TRM = tiempo de residencia medio.
Los datos farmacocinéticos demuestran que ELOCTA tiene una semivida de circulación prolongada.
Población pediátrica
Los parámetros farmacocinéticos de ELOCTA se determinaron en los adolescentes del estudio I (el muestreo farmacocinético se realizó antes de la dosis, seguido de una evaluación en múltiples puntos temporales que se extendieron hasta 120 horas [5 días] después de la dosis) y en los niños del estudio II (el muestreo farmacocinético se realizó antes de la dosis, seguido de una evaluación en múltiples puntos temporales que se extendieron hasta 72 horas [3 días] después de la dosis). En las Tablas 5 y 6 se presentan los parámetros farmacocinéticos calculados a partir de los datos pediátricos de los sujetos menores de 18 años.
Tabla 5: Parámetros farmacocinéticos de ELOCTA en los pacientes pediátricos utilizando el ensayo de coagulación en una fase
1 Los parámetros farmacocinéticos se presentan en medias geométricas (IC del 95%)
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; AUC = área bajo la curva de actividad del FVIII – tiempo; t½ = semivida terminal; CL = aclaramiento; MRT = tiempo de residencia medio; Vee = volumen de distribución en el estado estacionario
*Los parámetros farmacocinéticos de los pacientes de 12 a <18 años incluían a sujetos de todos los grupos del estudio I con diferentes programas de muestreo
Tabla 6: Parámetros farmacocinéticos de ELOCTA en los pacientes pediátricos utilizando el ensayo cromogénico
1 Los parámetros farmacocinéticos se presentan en medias geométricas (IC del 95%)
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; AUC = área bajo la curva de actividad del FVIII – tiempo; t½ = semivida terminal; CL = aclaramiento; MRT = tiempo de residencia medio; Vee = volumen de distribución en el estado estacionario
*Los parámetros farmacocinéticos de los pacientes de 12 a <18 años incluían a sujetos de todos los grupos del estudio I con diferentes programas de muestreo
En comparación con los adolescentes y adultos, los niños menores de 12 años pueden presentar un mayor aclaramiento y una semivida más corta, lo que concuerda con los datos observados para otros factores de la coagulación. Estas diferencias se deben tener en cuenta para la pauta posológica.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad aguda y a dosis repetidas (que incluyeron evaluaciones de la toxicidad local y de la farmacología de seguridad). No se han realizado estudios para investigar la genotoxicidad, la carcinogenicidad, la toxicidad para la reproducción o el desarrollo fetoembrionario. En los estudios de transferencia placentaria, se ha constatado que ELOCTA atraviesa la placenta en pequeñas cantidades en los ratones.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Polvo
Sacarosa
Cloruro de sodio
L-histidina
Cloruro de calcio dihidrato
Polisorbato 20
Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)
Disolvente
Agua para preparaciones inyectables
6.2. Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Solo se debe usar el equipo de perfusión suministrado, ya que el factor VIII de coagulación se puede adsorber a las superficies internas de otros equipos de inyección con el consiguiente fracaso terapéutico.
6.3. Periodo de validez
Vial sin abrir
4 años
Durante el periodo de validez, el medicamento se puede conservar a temperatura ambiente (hasta 30 °C) durante un periodo único que no supere los 6 meses. Se debe anotar en la caja la fecha de extracción del medicamento de la nevera. Tras la conservación a temperatura ambiente, el medicamento no se puede reintroducir en la nevera. No utilizar después de la fecha de caducidad impresa en el vial o seis meses después de retirar la caja de la nevera, según cuál de estas circunstancias se produzca primero.
Tras la reconstitución
Tras la reconstitución, la estabilidad química y física se ha demostrado durante 6 horas cuando se conservaba a temperatura ambiente (hasta 30 °C). Proteger el medicamento de la luz solar directa. Tras la reconstitución, si el medicamento no se utiliza en un plazo de 6 horas, se debe desechar. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente después de la reconstitución. De lo contrario, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al uso serán responsabilidad del usuario.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Cada envase contiene:
- polvo en un vial de vidrio tipo 1 con un tapón de goma de clorobutilo
- 3 ml de disolvente en una jeringa precargada de vidrio tipo 1 con un tapón de émbolo de goma de bromobutilo
- un vástago del émbolo
- un adaptador del vial estéril para la reconstitución
- un equipo de perfusión estéril
- dos toallitas con alcohol
- dos tiritas
- una gasa
Tamaño de envase: 1.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
El polvo liofilizado inyectable del vial se debe reconstituir con el disolvente suministrado (agua para preparaciones inyectables) de la jeringa precargada utilizando el adaptador del vial estéril para la reconstitución.
El vial se debe mover suavemente en círculos hasta que todo el polvo se haya disuelto.
Consultar el prospecto para información adicional sobre la reconstitución y la administración.
La solución reconstituida debe ser transparente a ligeramente opalescente e incolora. Las soluciones que presenten un aspecto turbio o contengan depósitos no se deben utilizar. El medicamento reconstituido se debe inspeccionar visualmente en busca de material particulado y signos de cambio de color antes de la administración.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
SE-112 76 Stockholm
Suecia
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/15/1046/001
EU/1/15/1046/002
EU/1/15/1046/003
EU/1/15/1046/004
EU/1/15/1046/005
EU/1/15/1046/006
EU/1/15/1046/007
EU/1/15/1046/008
EU/1/15/1046/009
EU/1/15/1046/010
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 19/noviembre/2015
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.