ELZONRIS 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ELZONRIS 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado de solución para perfusión contiene 1 mg de tagraxofusp. Cada vial contiene 1 mg de tagraxofusp.

Tagraxofusp es una proteína de fusión de la toxina de la difteria y la interleucina 3 (IL-3) producida mediante tecnología de DNA recombinante en Escherichia coli.

Excipiente con efecto conocido

Cada vial contiene 50 mg de sorbitol (E420).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Líquido transparente incoloro. Es posible que presente algunas partículas de blancas a translúcidas.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ELZONRIS está indicado como monoterapia para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (NCDPB) (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

ELZONRIS se debe administrar bajo la supervisión de un facultativo con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Se debe disponer del equipamiento de reanimación adecuado.

Posología

La dosis recomendada es de 12 mcg/kg de tagraxofusp administrados mediante perfusión intravenosa durante 15 minutos, una vez al día, los días 1-5 de un ciclo de 21 días. El periodo de administración puede ampliarse en caso de retrasos de la dosis hasta el día 10 del ciclo. El tratamiento debe continuar hasta que se produzca la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable (ver sección 4.4).

Primer ciclo de tratamiento

El primer ciclo de ELZONRIS debe administrarse en el hospital. Se deben controlar los signos y síntomas de hipersensibilidad o síndrome de extravasación capilar de los pacientes (ver sección 4.4) hasta al menos 24 horas después de la última perfusión.

Ciclos de tratamiento posteriores

ELZONRIS se puede administrar en el hospital o en un ámbito ambulatorio idóneo que esté equipado para la supervisión intensiva de pacientes con neoplasias malignas hematológicas que están sometidos a tratamiento.

Medicación previa

Se debe administrar a los pacientes medicación previa: un antihistamínico H1 (p. ej., clorhidrato de difenhidramina), un antihistamínico H2, un corticoesteroide (p. ej., 50 mg de metilprednisolona intravenosa o equivalente) y paracetamol aproximadamente 60 minutos antes del inicio de la perfusión (ver sección 4.4).

Ajustes de la dosis

Se deben vigilar las constantes vitales y comprobar los niveles de albúmina, transaminasas y creatinina antes de preparar cada dosis de ELZONRIS. Ver la Tabla 1 para las modificaciones de la dosis recomendadas y la Tabla 2 para las guías del síndrome de extravasación capilar (SEC).

Se deben vigilar las constantes vitales con frecuencia durante la administración de la dosis.

Tabla 1: Modificaciones recomendadas de la pauta posológica de ELZONRIS

Tabla 2: Guías del SEC

¹ Si se suspende la dosis de ELZONRIS:

• La administración de ELZONRIS puede reanudarse en el mismo ciclo en caso de que se hayan resuelto todos los signos/síntomas del SEC y el paciente no necesitase medidas para tratar la inestabilidad hemodinámica.
• Se debe suspender la administración durante el resto del ciclo si los signos/síntomas del SEC no se han resuelto o si el paciente necesita medidas para tratar la inestabilidad hemodinámica (p. ej., se necesita la administración de líquidos intravenosos o vasopresores para tratar la hipotensión) (aunque se haya resuelto).
• Únicamente podrá reanudarse la administración en el siguiente ciclo en caso de que se hayan resuelto todos los signos/síntomas del SEC y el paciente esté estable desde un punto de vista hemodinámico.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se dispone de datos para pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos para pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis para los pacientes mayores de 65 años (ver sección 5.2). Por lo general, la seguridad fue similar entre los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y los pacientes menores de 65 años tratados con ELZONRIS.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ELZONRIS en niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección 5.1).

No se dispone de datos.

Forma de administración

ELZONRIS está indicado para uso intravenoso.

La dosis preparada de ELZONRIS diluida debe administrarse mediante una bomba de jeringa para perfusión durante 15 minutos. El tiempo total de perfusión debe controlarse con una bomba de jeringa para perfusión para que administre la dosis completa y la solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico en un plazo de 15 minutos.

ELZONRIS no debe administrarse a modo de pulso o bolo intravenoso, sino a través de una vía intravenosa especial y no debe mezclarse con otros medicamentos (ver sección 6.2).

Antes de la perfusión, debe colocarse el acceso venoso y mantenerse con la solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico.

Para consultar las instrucciones de la preparación y administración del medicamento, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Síndrome de extravasación capilar

Se han comunicado casos de síndrome de extravasación capilar (SEC), incluidos los casos potencialmente mortales y mortales, en los que la mayoría de los acontecimientos se produjeron durante los primeros cinco días del primer ciclo de tratamiento. Entre los signos y síntomas más comunes del SEC, se encuentran el aumento de peso, la hipoalbuminemia y la hipotensión. La incidencia del aumento de peso, la hipoalbuminemia, la hipotensión y el aumento de la fosfatasa alcalina en sangre es mayor entre los pacientes que experimentaron SEC en comparación con los pacientes que no lo experimentaron. Se ha comunicado insuficiencia renal y lesión renal aguda en dos pacientes con NCDPB y en un paciente con LMA metastásica del SEC (ver sección 4.8).

Antes de comenzar el tratamiento, asegúrese de que el paciente tiene una actividad cardíaca apropiada y que la albúmina sérica sea ≥ 3,2 g/dl. Durante el tratamiento, vigile con frecuencia los niveles de albúmina sérica antes de iniciar cada dosis, o con mayor frecuencia según esté clínicamente indicado. Además, evalúe al paciente para detectar otros signos/síntomas del SEC como el aumento de peso, edema de nueva aparición, o empeoramiento de este, incluido el edema pulmonar, así como la hipotensión, incluida la inestabilidad hemodinámica (ver Tabla 2).

Se debe enseñar a los pacientes a identificar los síntomas del SEC y cuándo buscar asistencia médica inmediata. Es posible que se necesite aporte complementario intravenoso de albúmina e interrumpir la administración (ver sección 4.2).

Reacciones de hipersensibilidad

Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad graves con ELZONRIS. Entre las reacciones que se han comunicado con frecuencia, se encuentran el exantema (generalizado / maculopapular); sibilancias; prurito; angioedema; hinchazón de la cara y sofocos (ver sección 4.8). Vigile a los pacientes para detectar reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento. En función de la gravedad y de las intervenciones necesarias, suspenda de forma temporal el tratamiento y reanúdelo una vez que se hayan resuelto los síntomas (ver sección 4.2).

Anomalías hematológicas

Se han comunicado trombocitopenia y neutropenia en pacientes tratados con ELZONRIS en monoterapia (ver sección 4.8). La mayoría de los acontecimientos se notificaron en el ciclo 1 y ciclo 2 del tratamiento, no fueron limitantes de la dosis y no se volvieron a producir en ciclos posteriores. Se debe vigilar a los pacientes de forma rutinaria y tratarlos según esté clínicamente indicado.

Síndrome de lisis tumoral

ELZONRIS puede provocar síndrome de lisis tumoral (SLT), que podría ser mortal, como consecuencia de su rápida actividad antitumoral (ver sección 4.8).

Identifique el SLT en función del cuadro clínico y de los síntomas, como la insuficiencia renal aguda, la hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperuricemia o hiperfosfatemia derivada de la lisis tumoral. Se debe tratar a los pacientes que se consideren con riesgo alto de SLT debido a la carga tumoral elevada según esté clínicamente indicado, incluida la corrección de las anomalías de los electrolitos, el control de la función renal y el equilibrio de los líquidos, así como proporcionar cuidados paliativos.

Hepatotoxicidad

Se ha relacionado el tratamiento con ELZONRIS con elevaciones de las enzimas hepáticas (ver sección 4.8). Se ha comunicado insuficiencia hepática aguda y encefalopatía hepática en un paciente tratado con ELZONRIS a una dosis más alta (16 mcg/kg). Durante el tratamiento, vigile con frecuencia los niveles de ALAT y ASAT antes de iniciar cada dosis. Suspenda de forma temporal el tratamiento si las transaminasas aumentan a más de 5 veces el límite superior de la normalidad y reanude el tratamiento cuando las elevaciones de las transaminasas sean ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (ver sección 4.2).

Lesiones en los plexos coroideos

Se ha identificado plexitis coroidea durante los estudios preclínicos (ver sección 5.3). Si bien no se ha observado en estudios clínicos, si los síntomas o signos clínicos sugieren que se ha producido daño en el sistema nervioso central (SNC), se recomienda hacer una exploración clínica y un neurodiagnóstico por imagen completos, incluida oftalmoscopia y resonancia magnética cerebral.

NCDPB con implicación del SNC

Se desconoce cómo traspasa tagraxofusp la barrera hematoencefálica. En caso de enfermedad del SNC, se deben considerar otras alternativas de tratamiento.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Se debe obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en un plazo de 7 días antes de iniciar el tratamiento en el caso de mujeres en edad fértil. Se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz antes de que se administre la primera dosis y durante al menos una semana después de la última dosis.

Intolerancia hereditaria a la fructosa

Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben recibir este medicamento a menos que sea estrictamente necesario.

Se deben obtener los antecedentes detallados de cada paciente con respecto a la IHF antes de que se les administre este medicamento.

Sensibilidad al sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Se debe obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en un plazo de 7 días antes de iniciar el tratamiento en el caso de mujeres en edad fértil. Se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz antes de que se administre la primera dosis y durante al menos una semana después de la última dosis.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de ELZONRIS en mujeres embarazadas.

No se han llevado a cabo estudios sobre la reproducción en animales con tagraxofusp (ver sección 5.3).

No debe utilizarse ELZONRIS durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con tagraxofusp.

Lactancia

Se desconoce si tagraxofusp/metabolitos se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con ELZONRIS y durante al menos una semana después de la última dosis.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios sobre la fertilidad con tagraxofusp (ver sección 5.3). No se dispone de datos sobre el efecto de tagraxofusp sobre la fertilidad en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ELZONRIS sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa más grave que puede producirse durante el tratamiento con ELZONRIS es el SEC (ver las secciones 4.2 y 4.4) que se comunicó en un 18 % de los pacientes con un tiempo medio de aparición del SEC de 6 días.

Las reacciones adversas que se produjeron en ≥ 20 % de los pacientes tratados con ELZONRIS fueron la hipoalbuminemia, el aumento de las transaminasas, la trombocitopenia, las náuseas, la fatiga y la pirexia.

Las reacciones adversas de grado 3 y superior de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (CTCAE) y que se produjeron en > 5 % de los pacientes fueron el aumento de las transaminasas, la trombocitopenia y la anemia.

Resumen de reacciones adversas

La clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC) enumera la frecuencia de la reacción adversa a nivel de término preferente. Las frecuencias de aparición de las reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10) y poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100).

Las reacciones adversas descritas en esta sección se identificaron en estudios clínicos de pacientes con neoplasias malignas hematológicas (N=176), incluidos 89 pacientes con NCDPB. En estos estudios, se administró ELZONRIS como monoterapia a dosis de 7 mcg/kg (12/176, 7 %), 9 mcg/kg (9/176, 5 %) y 12 mcg/kg (155/176, 88 %). La incidencia y gravedad de la reacción adversa en pacientes con NCDPB fueron similares a las de toda la población estudiada.

Tabla 3: Resumen de reacciones adversas según la clasificación de órganos del sistema MedDRA

^a Incluye hipotensión por procedimiento, hipotensión ortostática

^b Incluye exantema pustuloso, exantema maculopapular, exantema eritematoso, exantema generalizado, exantema macular

^c Incluye astenia, letargo

^d Incluye edema generalizado, edema, hinchazón periférica, retención de líquidos, hipervolemia, edema periférico, hipervolemia

^e Incluye aumento de ALAT/ASAT, aumento de la prueba de la función hepática, aumento de las enzimas hepáticas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Síndrome de extravasación capilar

Se comunicó síndrome de extravasación capilar en el 18 % (32/176), con 12 % (21/176) de grado 2, 3 % (6/176) de grado 3,1 % (2/176) de grado 4 y mortal en el 1,7 % (3/176). De los 25 pacientes que retomaron el tratamiento después de experimentar un acontecimiento de SEC, solo 1 paciente experimentó una recurrencia del SEC. El tiempo medio de aparición del SEC fue corto (6 días), experimentando todos salvo 2 pacientes la primera aparición del SEC en el ciclo 1. Ningún paciente experimentó la primera aparición del SEC después del ciclo 2. La incidencia general del SEC fue similar en pacientes con NCDPB (20 %, 18/89), incluido el 12 % (11/89) de grado 2, el 2 % de grado 3 (2/89), el 2 % de grado 4 (2/89) y 3 casos mortales (3 %). Es obligatorio que los pacientes cuenten con una función cardíaca correcta antes de administrar ELZONRIS (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Hepatotoxicidad

Se comunicaron elevaciones de ALAT y ASAT como reacciones adversas en el 47 % (83/176) y el 46 % (81/176) de los pacientes tratados con ELZONRIS en monoterapia, respectivamente. Se comunicaron aumentos de ALAT y ASAT de grado ≥ 3 en el 23 % (40/176) y el 23 % (40/176), respectivamente. Se produjeron aumentos de las enzimas hepáticas en la mayoría de los pacientes en el ciclo 1 y fueron reversibles después interrumpir la administración (ver sección 4.4). Se observaron un tiempo de aparición y una incidencia similares en pacientes con NCDPB, con un 51 % (45/89) de pacientes habiendo experimentado acontecimientos adversos de elevaciones de ALAT y ASAT, con un aumento de ALT y AST de grado ≥3 informado en 28 % (25/89) y 29 % (26/89) respectivamente. Dos pacientes con NCDPB cumplían los criterios para la ley de Hy; en ambos casos se observaron anomalías analíticas durante el ciclo 1.

Anomalías hematológicas

Se comunicó trombocitopenia en el 30 % (53/176) de los pacientes tratados con ELZONRIS en monoterapia y en el 35 % (31/89) de los pacientes con NCDPB. Se comunicó trombocitopenia de grado ≥ 3 en el 23 % (40/176) de los pacientes tratados con ELZONRIS en monoterapia y en el 26 % (23/89) de los pacientes con NCDPB. La mayoría de los acontecimientos de trombocitopenia se comunicaron en el ciclo 1 y ciclo 2 del tratamiento. Se comunicó neutropenia en el 9 % (15/176) de los pacientes tratados con ELZONRIS en monoterapia y en el 11 % (10/89) de los pacientes con NCDPB, con acontecimientos de grado ≥ 3 comunicados en el 6 % (11/176) y el 8 % (7/89), respectivamente.

Hipersensibilidad

Se comunicaron reacciones representativas de hipersensibilidad en el 19 % (33/176) de los pacientes tratados con ELZONRIS en monoterapia y en el 17 % (15/89) de los pacientes con NCDPB, con acontecimientos de grado ≥ 3 comunicados en el 3 % (6/176) y el 4 % (4/89), respectivamente (ver sección 4.4).

Inmunogenicidad

Se evaluó la respuesta inmunitaria mediante la evaluación de la reactividad de la unión sérica frente a tagraxofusp (anticuerpos antifármaco, AAF) y la neutralización de los anticuerpos al inhibir la actividad funcional. La respuesta inmunitaria se evaluó mediante dos inmunoensayos. El primer ensayo detectó reactividad dirigida frente a tagraxofusp (AAF), mientras que el segundo ensayo detectó reactividad frente a la parte de interleucina 3 (IL-3) de tagraxofusp. Se utilizaron dos ensayos celulares para investigar la presencia de anticuerpos neutralizantes al inhibir una actividad funcional celular.

En 190 pacientes tratados con ELZONRIS en cuatro estudios clínicos:

• Se confirmó que el 94 % (176/187) de los pacientes a los que se les podía evaluar la presencia de

  AAF previos en el inicio del estudio, antes de recibir tratamiento, eran positivos, siendo el 27 % positivos para la presencia de anticuerpos neutralizantes. Se previó la elevada prevalencia de AAF en el inicio del estudio, debido a la inmunización contra la difteria.

• El 100 % (N=170) de los pacientes a los que se les podía evaluar para AAF surgidos durante el tratamiento dieron positivo y la mayoría de ellos mostró un aumento en los valores de AAF al final del ciclo 2 de ELZONRIS.
• El 92 % (155/169) de los pacientes positivos para AAF a los que se les podía evaluar la presencia de anticuerpos neutralizantes después del tratamiento eran positivos para anticuerpos neutralizantes.
• El 75 % (129/171) de los pacientes a los que se les podía evaluar para anticuerpos anti-IL-3 surgidos durante el tratamiento dieron positivo, siendo la mayoría de los pacientes positivos en el ciclo 3 de ELZONRIS.
• El 74 % (93/126) de los pacientes que dieron positivo para anticuerpos de anti-IL-3 y a los que se les podía evaluar la presencia de anticuerpos neutralizantes dieron positivo para estos anticuerpos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se han comunicado casos de sobredosis con ELZONRIS. En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos o síntomas de reacciones adversas; así como proporcionar el tratamiento sintomático adecuado de inmediato.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos antineoplásicos, otros medicamentos antineoplásicos, código ATC: L01XX67

Mecanismo de acción

Tagraxofusp es una citotoxina dirigida a CD123 que se compone la proteína de fusión de la interleucina 3 (IL-3) humana recombinante y de la toxina de la difteria (TD) truncada que ataca las células de expresión de CD123. Tagraxofusp inhibe de forma irreversible la síntesis proteica de las células efectoras al desactivar el factor de prolongación 2 (EF2), lo que provoca la apoptosis (muerte celular).

Eficacia clínica y seguridad

El estudio STML-401-0114 fue un estudio abierto, multicéntrico, no aleatorizado, de múltiples fases (fase 1, aumento de la dosis; fase 2, ampliación; fase 3, de confirmación; fase 4, acceso continuado) de ELZONRIS. ELZONRIS se administró a 65 pacientes adultos con NCDPB no tratados anteriormente y 19 tratados anteriormente, de acuerdo con la clasificación de la OMS, que recibieron una dosis de 12 mcg/kg los días 1-5 de múltiples ciclos de 21 días (Tabla 4). No se incluyó en el estudio a los pacientes que tenían una leucemia del SNC conocida activa o sospecha de esta. El criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta completa (RC; resolución completa de la enfermedad), la respuesta completa clínica (RCc; RC con anomalía residual cutánea no indicativa de enfermedad activa). En los 65 pacientes no tratados anteriormente que recibieron ELZONRIS se obtuvo una tasa de RC/RCc del 56,9 % (IC del 95 %: 44,0, 69,2), lo que incluyó a los 13 pacientes en la cohorte de eficacia confirmatoria en la que la tasa de RC/RCc fue del 53,8 % (IC del 95 %: 25,1, 80,8). (Tabla 5).

Las características iniciales de los pacientes se muestran en la Tabla 4 y las medidas principales de eficacia en la Tabla 5.

Tabla 4: Demografía inicial de los pacientes con NCDPB sin tratamiento previo tratados con 12 mcg/kg de ELZONRIS

Parámetro

BPDCN sin tratamiento

previo

N=65

Sexo, N (%)

Varón

Mujer

53 (80)

13 (20)

Raza, N (%)

Blanco

Otro

57 (88)

8 (12)

Edad (años)

Mediana

Mínimo, máximo

68

22, 84

ECOG, N (%)

0

1

2

31 (48)

31 (48)

2 (3)

NCDPB al inicio del estudio, N (%)

Piel

Médula ósea

Sangre periférica

Ganglios linfáticos

Visceral

60 (92)

32 (49)

17 (26)

33 (51)

10 (15)

Tabla 5: Medidas de eficacia en pacientes con NCDPB sin tratamiento previo tratados con 12 mcg/kg de ELZONRIS

* La RCc se define como la respuesta completa con anomalía residual cutánea no indicativa de enfermedad activa.

** La duración de la RC/RCc incluye a los pacientes con tratamiento transitorio hacia el trasplante de células madre.

Parámetro

Cohorte confirmatoria

N=13

BPDCN sin tratamiento previo

N=65

Tasa de respuesta

Tasa de RC/RCc*, N (%)

(IC del 95 %)

Duración de la RC/RCc (meses)**

Mediana

Mínimo, máximo

7 (54)

(25,1, 80,8)

NE

4,7, 28,5

37 (57)

(44,0, 62,9)

7,3

0,7, 49,1 Tasa de respuesta general, N (%)

(IC del 95 %)

10 (77)

(46,2, 95,0)

49 (75)

(63,1, 85,2) Tratamiento transitorio hacia el trasplante de células madre

Tasa, N (%)

(IC del 95 %)

6 (46)

(19,2, 74,9)

21 (32)

(21,2, 45,1) Supervivencia global

Mediana

Mínimo, máximo

Supervivencia a los 12 meses, % (IC del 95 %)

Supervivencia a los 18 meses, % (IC del 95 %)

Supervivencia a los 24 meses, % (IC del 95 %)

18,9 (5,2, NE)

0,2, 28,9 53,8 (24,8, 76,0) 53,8 (24,8, 76,0) 46,2 (19,2, 69,6)

12,3 (9,3, 35,9)

0,2, 49,7 52,2 (38,5, 64,2) 48,2 (34,6, 60,5) 40,9 (27,5, 53,9)

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ELZONRIS en todos los grupos de la población pediátrica en NCDPB (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se ha evaluado la farmacocinética de tagraxofusp en 43 pacientes con NCDPB. La mayoría de los pacientes (n=38) presentaban anticuerpos antifármacos (AAF) previos contra el componente de la toxina de la difteria (TD), debido a la vacunación previa. Los AAF previos derivaron en un aclaramiento mayor y en concentraciones más bajas de tagraxofusp. Durante el tratamiento, todos los pacientes desarrollaron valores de AAF elevados y redujeron de forma drástica los niveles de tagraxofusp libre (ver más abajo). Todos los datos que se mencionan más abajo se basan en las concentraciones de tagraxofusp libre en pacientes con NCDPB sin anticuerpos antifármacos (AAF, n=5) previos en el primer ciclo de tratamiento. Se incluye información descriptiva para pacientes con NCDPB con AAF previos (n=38).

Distribución

Tras la administración de ELZONRIS a 12 mcg/kg mediante perfusión de 15 minutos en pacientes con NCDPB sin anticuerpos antifármacos (AAF, N=5) previos, el área libre promedio (DE) bajo la curva de la concentración plasmática del fármaco a lo largo del tiempo (AUC_libre) de tagraxofusp libre el día 1 del primer ciclo de tratamiento (D1C1) fue de 230 (123) h*mcg/l y la concentración plasmática libre máxima (C_máx) fue de 162 (58,1) mcg/l.

El volumen de distribución medio (DE) de tagraxofusp libre el D1C1 fue de 5,1 (1,9) l en 4 pacientes con NCDPB sin anticuerpos antifármacos previos.

Eliminación

Se prevé que tagraxofusp se degrade en péptidos y sus aminoácidos constituyentes mediante la proteólisis, sin implicación de CYP ni de transportadores.

El aclaramiento medio (DE) de tagraxofusp libre el D1C1 fue de 7,1 (7,2) l/h en 4 pacientes con NCDPB sin anticuerpos antifármacos previos, y la semivida terminal media (DE) de tagraxofusp fue de 0,7 (0,3) horas.

Formación de anticuerpos antifármacos que afectan a la farmacocinética

Los pacientes con anticuerpos antifármacos previos presentaron concentraciones plasmáticas de tagraxofusp libre más bajas (AUC y C_máx) el D1C1 que los pacientes sin AAF previos. Debido a la limitación del método bioanalítico en la presencia de AAF, no se puede ofrecer los parámetros farmacocinéticos cuantitativos en estos pacientes.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

Los datos recogidos durante el ciclo 3 mostraron aumentos en los valores de AAF y reducciones drásticas en las concentraciones de tagraxofusp libre. No obstante, la eficacia clínica se ha demostrado más allá del ciclo 1 a pesar de la reducción de la exposición. Debido a la limitación del método bioanalítico, la utilidad de las concentraciones de tagraxofusp libre como factor pronóstico de respuesta es limitada.

La farmacocinética en poblaciones especiales

Debido a la limitación del método bioanalítico, se considera desconocida la farmacocinética de tagraxofusp en pacientes con insuficiencia renal o hepática, así como el efecto del peso corporal, la edad y el sexo.

Población pediátrica

La farmacocinética de tagraxofusp no se ha estudiado en la población pediátrica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han llevado a cabo estudios de potencial carcinogénico ni de genotoxicidad con tagraxofusp. Tagraxofusp es una proteína recombinante y, por tanto, no se prevé que interactúe directamente con el ADN.

A dosis humanas equivalentes mayores o iguales a 1,6 veces la dosis recomendada en función del área de superficie corporal, se observó degeneración/necrosis tubular aguda del riñón en macacos. A dosis humanas equivalentes iguales a la dosis recomendada, se observó degeneración/necrosis de los plexos coroideos en el cerebro en macacos. Estos hallazgos se observaron por lo general después de 5 días de administración diaria. No se evaluó la reversibilidad de este hallazgo a dosis más bajas, pero el hallazgo fue irreversible y fue aumentando en intensidad a una dosis equivalente humana 1,6 veces la dosis recomendada, 3 semanas después de suspender la administración. Estos hallazgos en el riñón y los plexos coroideos se consideran probablemente relevantes para la situación clínica.

No se han llevado a cabo estudios sobre la fertilidad con tagraxofusp. Una evaluación del riesgo basada en la bibliografía indica que la exposición a la IL-3 exógena o el bloqueo de la señalización de la IL-3 puede tener efectos embriotóxicos en la hematopoyesis fetal y en el desarrollo embriofetal. Se desconocen los efectos de la exposición a la toxina de la difteria sobre el desarrollo placental o embriofetal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Trometamol

Cloruro sódico

Sorbitol (E420)

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Vial sin abrir

3 años.

Después de abrirlo

Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto, el medicamento debe diluirse y perfundirse inmediatamente.

Después de la preparación de la solución para inyección

Se ha demostrado la estabilidad química y física del periodo en uso durante 4 horas a 25 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento se debe usar de forma inmediata. Si no se usa de inmediato, los periodos y condiciones de conservación en uso antes de su uso son responsabilidad del usuario.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar y transportar congelado (–20 °C ± 5 °C).

No volver a congelar después de descongelarlo.

Conservar el vial en el embalaje exterior con objeto de protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio de tipo I plus con un tapón de goma de butilo y un sello de aluminio/plástico separable, que contiene 1 ml del concentrado.

Tamaño de envase de 1 vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Precauciones generales

Se deben seguir los procedimientos para la correcta manipulación, incluido el equipo de protección personal (p. ej., guantes), y la eliminación de medicamentos antineoplásicos. La solución para perfusión debe prepararla un profesional médico mediante una técnica aséptica adecuada durante toda la manipulación de este medicamento.

Preparación y administración

Preparación de la perfusión

Asegúrese de que dispone de los siguientes componentes necesarios para la preparación y administración de la dosis antes de descongelar ENZONRIS:

• Una bomba de jeringa para perfusión
• Un vial estéril de 10 ml vacío
• Solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico
• Tres jeringas estériles de 10 ml
• Una jeringa estéril de 1 ml
• Un conector en Y Mini-Bifuse
• Tubo Microbore
• Un filtro en línea de polietersulfona de unión proteica baja de 0,2 µm

Utilizar únicamente si la solución es transparente e incolora o si tiene algunas partículas de blancas a translúcidas.

Dejar que los viales se descongelen a 25 °C o menos durante un máximo de 1 hora en el embalaje exterior. No volver a congelar el vial una vez descongelado.

Determinar la cantidad de la dosis

Cálculo para determinar la dosis total de ELZONRIS (ml) que se debe administrar (ver sección 4.2):

Dosis ELZONRIS (mcg/kg) x peso corporal del paciente (kg)

Concentración diluida del vial (100 mcg/ml)

=

Dosis total (m

l

) que se debe administrar

Se necesita un proceso de 2 pasos para preparar la dosis final de ELZONRIS:

Paso 1: preparar 10 ml de 100 mcg/ml de ELZONRIS

• Con una jeringa estéril de 10 ml, transfiera 9 ml de la solución para inyección de 9 mg/ml

  (0,9 %) de cloruro sódico a un vial vacío de 10 ml estéril.

• Remueva suavemente con movimientos circulares el vial de ELZONRIS, quite el tapón y, con una jeringa de 1 ml estéril, extraiga 1 ml de ELZONRIS descongelado del vial del producto.
• Transfiera ese 1 ml de ELZONRIS al vial de 10 ml que contiene 9 ml de solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico. Invierta suavemente el vial al menos 3 veces para mezclar el contenido. No lo agite con fuerza.
• Después de la dilución, la concentración final de ELZONRIS es de 100 mcg/ml.

Paso 2: preparar el kit de perfusión de ELZONRIS

• Calcule el volumen necesario de ELZONRIS diluido (100 mcg/ml) de acuerdo con el peso del paciente.

• Prepare el volumen necesario en una nueva jeringa (si se necesitan más de 10 ml de

  ELZONRIS diluido [100 mcg/ml] para la dosis calculada del paciente, repita el paso 1 con un segundo vial de ELZONRIS). Etiquete la jeringa de ELZONRIS.

• Prepare una jeringa aparte con al menos 3 ml de solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %)

  de cloruro sódico para irrigar el kit de administración una vez que se haya administrado la dosis de ELZONRIS.

• Etiquete la jeringa de irrigación de la solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico.
• Conecte la jeringa de irrigación de solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico a una de las entradas del conector en Y y asegúrese de que la pinza esté cerrada.
• Conecte la jeringa del medicamento a la otra entrada del conector en Y y asegúrese de que la pinza esté cerrada.
• Conecte el extremo terminal del conector en Y al tubo Microbore.
• Quite el tapón del lado de suministro del filtro de 0,2 µm y acóplelo al extremo terminal del tubo Microbore.
• Suelte la entrada del conector en Y conectada a la jeringa de irrigación de la solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico. Irrigue el conector en Y hasta la intersección (no irrigue todo el kit de perfusión con la solución para inyección de 9 mg/ml [0,9 %] de cloruro sódico). Vuelva a pinzar la línea del conector en Y en la entrada para irrigación de la jeringa de irrigación de la solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico.
• Quite el tapón del extremo terminal del filtro de 0,2 µm y apártelo. Suelte la entrada del conector en Y conectada a la jeringa del medicamento e irrigue todo el kit de perfusión, incluido el filtro. Vuelva a ponerle el tapón al filtro y vuelva a pinzar la línea del conector en Y en el lado del medicamento. Con esto, el kit de perfusión está preparado para la administración de la dosis.

La solución diluida debe utilizarse de inmediato una vez que se haya preparado.

Administración

1. 1.

   Coloque el acceso venoso y mantenga la solución para inyección estéril de 9 mg/ml (0,9 %)

   de cloruro sódico.

2. 2. Administre la dosis preparada de ELZONRIS mediante perfusión con una bomba de jeringa para perfusión durante 15 minutos. El tiempo total de perfusión se controlará con una bomba de jeringa para perfusión para que administre la dosis completa y la irrigación de la solución de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico para inyección durante 15 minutos.
3. 3. Introduzca la jeringa de ELZONRIS en la bomba de jeringa para perfusión, abra la pinza del lado de ELZONRIS del conector en Y y administre la dosis preparada de ELZONRIS.
4. 4. Una vez que se haya vaciado la jeringa de ELZONRIS, retírela de la bomba y coloque la jeringa para irrigación de la solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico en la bomba de jeringa para perfusión.
5. 5. Abra la pinza del lado de irrigación de la solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico del conector en Y y retome la perfusión mediante la bomba de jeringa para perfusión al ritmo preestablecido para expulsar la dosis de ELZONRIS restante de la línea de perfusión para completar la administración.

Eliminación

ELZONRIS es para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Stemline Therapeutics B.V.

Basisweg 10,

1043 AP Ámsterdam

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/20/1504/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 07/enero/2021

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu