Rytelo 47, 188 mg – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rytelo 47 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Rytelo 188 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Rytelo 47 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene imetelstat sódico equivalente a 47 mg de imetelstat.

Tras su reconstitución, 1 ml de solución contiene 31,4 mg de imetelstat.

Rytelo 188 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene imetelstat sódico equivalente a 188 mg de imetelstat.

Tras su reconstitución, 1 ml de solución contiene 31,4 mg de imetelstat.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino o amarillento.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rytelo está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con anemia dependiente de transfusiones debida a síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo muy bajo, bajo e intermedio, sin una anomalía citogenética conocida como deleción aislada del 5q, que obtuvieron una respuesta insatisfactoria o que no son candidatos a los tratamientos basados en la eritropoyetina (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Rytelo lo deben administrar y supervisar médicos y profesionales sanitarios con experiencia en enfermedades hematológicas y su tratamiento.

Antes de administrar las dosis se recomienda realizar pruebas de función hepática y un recuento sanguíneo completo. Además, tras administrar las dos primeras dosis, se recomienda realizar un recuento celular sanguíneo todas las semanas (ver sección 4.4).

Antes de administrar la primera dosis de Rytelo, las mujeres con capacidad reproductiva se deben someter a una prueba del embarazo (ver sección 4.6).

Posología

La dosis recomendada de Rytelo es de 7,1 mg/kg de peso corporal una vez cada 4 semanas administrada por perfusión intravenosa. Se debe interrumpir el tratamiento con Rytelo si el paciente no presenta una reducción de la carga transfusional de eritrocitos después de 24 semanas de tratamiento (6 dosis) o si en algún momento se produce una reacción adversa inadmisible.

Premedicación para posibles reacciones relacionadas con la perfusión

Se deben administrar a los pacientes como premedicación difenhidramina (entre 25 y 50 mg) e hidrocortisona (entre 100 y 200 mg), o equivalente, al menos 30 minutos antes de la administración de Rytelo. Debe administrarse esta premedicación antes de iniciar el tratamiento con Rytelo para evitar o reducir las posibles reacciones relacionadas con la perfusión (ver sección 4.4).

Modificaciones de la dosis

En la tabla 1 se recogen las reducciones recomendadas de la dosis para todas las reacciones adversas de grado 3 y 4.

El tratamiento de las reacciones adversas de grado 3 y 4 puede requerir el retraso de la administración, la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, y se pueden consultar en las tablas 2, 3 y 4. El tratamiento con Rytelo debe interrumpirse permanentemente si el paciente no tolera el nivel de dosis más bajo de 4,4 mg/kg.

Tabla 1: Reducciones recomendadas de la dosis para todas las reacciones adversas de grado 3 y 4

Reacciones adversas hematológicas de grado 3 y 4

Retrase la administración de Rytelo si el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 1,0 × 10⁹/l o si el recuento de plaquetas es inferior a 50 × 10⁹/l. Modifique la dosis según lo descrito en la tabla 2.

Tabla 2: Modificaciones de la dosis para reacciones adversas hematológicas de grado 3 y 4

^a Gravedad basada en los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) versión 4.03. ^b Grado 3: grave; grado 4: potencialmente mortal

Reacciones adversas no hematológicas

En la tabla 3 se describen las modificaciones de la administración de las dosis en caso de reacciones relacionadas con la perfusión.

Tabla 3: Modificaciones de la administración de las dosis en caso de reacciones relacionadas con la perfusión

^a Gravedad basada en los CTCAE del NCI, versión 4.03.

^b Grado 1: leve; grado 2: moderada; grado 3: grave; grado 4: potencialmente mortal

En la tabla 4 se describen las modificaciones de la dosis para otras reacciones adversas a medicamentos, incluidas las pruebas de función hepática elevadas.

Tabla 4: Modificaciones de la dosis para reacciones adversas no hematológicas

^a Gravedad basada en los CTCAE del NCI, versión 4.03.

^b Grado 1: leve; grado 3: grave; grado 4: potencialmente mortal

Dosis omitidas

En caso de omisión de la administración de la dosis prevista, el paciente debe recibir Rytelo lo antes posible y continuar el tratamiento según la prescripción con un período de 4 semanas entre las dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a ˂90 ml/min). No hay datos suficientes sobre pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a ˂ 30 ml/min) ni con enfermedad renal terminal que respalden una recomendación posológica (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con pruebas de función hepática de leve a moderadamente anormales (bilirrubina total ≤ límite superior de la normalidad y aspartato-aminotransferasa [AST] > límite superior de la normalidad o bilirrubina total > de 1 a 1,5 veces el límite superior de la normalidad [grado 1] y cualquier valor de AST) o (bilirrubina total > de 1,5 a 3 veces el límite superior de la normalidad [grado 2] y cualquier valor de AST). No hay datos suficientes sobre pacientes con pruebas de función hepática gravemente anormales (bilirrubina total ˃3 veces el límite superior de la normalidad [grado 3] y cualquier valor de AST) que respalden una recomendación posológica (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rytelo en niños y adolescentes con edades comprendidas entre los 28 días y los 18 años. No se dispone de datos.

El uso de Rytelo en pacientes pediátricos menores de 28 días de edad no es apropiado.

Forma de administración

Rytelo está indicado para su administración por vía intravenosa.

Rytelo se suministra para un único uso.

Rytelo debe reconstituirse y diluirse utilizando una técnica aséptica bajo la supervisión de un profesional sanitario antes de administrarlo como perfusión intravenosa.

La perfusión intravenosa debe administrase durante 2 horas (es decir, 250 ml/h). Para conocer los valores de velocidad de perfusión reducidos que puedan necesitarse debido a reacciones relacionadas con la perfusión, consulte la tabla 3 en la sección 4.2. No se debe administrar en perfusión rápida o en bolo intravenoso.

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trombocitopenia

Se han notificado casos de trombocitopatía durante el tratamiento con Rytelo, incluidos nuevos casos de trombocitopenia de grado 3 o 4, o empeoramiento de los casos existentes (ver sección 4.8). Se deben llevar a cabo recuentos sanguíneos completos antes de administrar cada dosis de Rytelo, semanalmente tras la administración de las dos primeras dosis y en caso de trombocitopenia de grado 3 o 4, o cuando esté clínicamente indicado. Como medida de precaución, se debe vigilar a los pacientes con trombocitopenia de grado 3 o 4 para detectar sangrados. Se debe considerar si está clínicamente indicada la necesidad de realizar transfusiones de plaquetas. Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen de inmediato cualquier signo o síntoma de cardenales o sangrado. La siguiente dosis debe retrasarse y reanudarse con la misma dosis o una dosis reducida según las recomendaciones formuladas (ver sección 4.2).

Neutropenia

Se han notificado casos de neutropenia durante el tratamiento con Rytelo, incluidos nuevos casos de neutropenia de grado 3 o 4, o empeoramiento de los casos existentes (ver sección 4.8), además de la posibilidad de neutropenia febril. Se deben llevar a cabo recuentos sanguíneos completos antes de administrar cada dosis de Rytelo, semanalmente tras la administración de las dos primeras dosis y en caso de neutropenia de grado 3 o 4. Como medida de precaución, se debe vigilar a los pacientes con neutropenia de grado 3 o 4 para detectar infecciones y sepsis. Se deben administrar factores estimulantes de colonias de granulocitos y tratamientos antinfecciosos. Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen de inmediato cualquier signo o síntoma de neutropenia, como fiebre o infección. La siguiente dosis debe retrasarse y reanudarse con la misma dosis o una dosis reducida según las recomendaciones formuladas (ver sección 4.2).

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión, por lo general, de intensidad leve o moderada, durante el tratamiento con Rytelo (ver sección 4.8). Entre los síntomas más comunes se notificaron cefalea y dolor de espalda. Otras reacciones adversas significativas que se notificaron fueron hipotensión de grado 3, hipertensión, crisis hipertensiva y dolor torácico no cardiaco. Los pacientes experimentaron, en términos generales, una reacción relacionada con la perfusión durante esta o poco después de finalizarla.

Se debe administrar premedicación a los pacientes un mínimo de 30 minutos antes de administrar Rytelo para reducir el riesgo de sufrir reacciones relacionadas con la perfusión (ver sección 4.2). Se debe vigilar a los pacientes para detectar reacciones adversas durante al menos una hora después de finalizar la perfusión.

Los síntomas de las reacciones relacionadas con la perfusión deben tratarse mediante la administración de un tratamiento de apoyo y la consideración de interrumpir la perfusión, reducir la velocidad de la perfusión o interrumpir el tratamiento en función de la intensidad y frecuencia de incidencia de los síntomas, según las recomendaciones formuladas (ver sección 4.2).

Toxicidad embriofetal

Los estudios realizados en animales indican que Rytelo puede dañar al feto y al embrión si se administra a una mujer embarazada. La administración de imetelstat a conejos y ratones hembra preñados durante el periodo de organogénesis provocó mortalidad embriofetal a exposiciones maternas (AUC) ≥ 3,4 veces la exposición humana a la dosis clínica recomendada (ver sección 5.3).

Se debe informar a las mujeres embarazadas del posible riesgo para el feto. A las mujeres con capacidad de gestación se les debe recomendar el uso de anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Rytelo y durante al menos la semana siguiente a la administración de la última dosis (ver sección 4.6).

Excipientes con efecto conocido

Sodio

Este medicamento contiene 35 mg de sodio (la dosis de un paciente de 80 kg) por dosis o, aproximadamente, el 1,8 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para un adulto.

Se introducirá una carga adicional de sodio en una solución que contenga sodio que se utilizará para preparar su administración (ver sección 6.6). Esto se debe tener en cuenta respecto a la ingesta total diaria de sodio del paciente de todas las fuentes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones en humanos (ver sección 5.2).

El imetelstat in vitro es un inhibidor de la proteína BCRP y de los transportadores de aniones orgánicos humanos OAT1, OATP1B1 y OATP1B3 a concentraciones similares a las alcanzadas el día de la administración de imetelstat. El riesgo de se produzca una interacción con otros medicamentos que cause un aumento de las concentraciones plasmáticas de un sustrato administrado de manera concomitante disminuye con la rápida disminución de las concentraciones de imetelstat en plasma y es probable que no sea pertinente en los días siguientes al intervalo entre dosis.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres con capacidad de gestación/anticoncepción en mujeres

Se debe verificar que las mujeres con capacidad de gestación no estén embarazadas antes de iniciar el tratamiento con Rytelo (ver sección 4.2).

A las mujeres con capacidad de gestación se les debe recomendar el uso de anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Rytelo y durante al menos la semana siguiente a la administración de la última dosis.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de imetelstat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado que imetelstat puede causar la pérdida del feto o embrión (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar imetelstat durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si imetelstat se excreta en la leche materna.

No existen datos sobre la presencia de imetelstat en la leche materna, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. No se puede excluir el riesgo para el lactante. Debido al potencial de las reacciones adversas en lactantes, se debe recomendar a las madres que no den el pecho durante el tratamiento con Rytelo y durante 1 semana después de la administración de la última dosis.

Fertilidad

Los estudios realizados en animales indican que imetelstat puede alterar la fertilidad en mujeres con capacidad de gestación (ver sección 5.3). No se dispone de datos sobre el efecto de imetelstat en la fertilidad en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Rytelo puede afectar ligeramente a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La capacidad de reacción al llevar a cabo estas tareas puede verse afectada debido a los posibles efectos de la astenia y las reacciones relacionadas con la perfusión, como malestar, dolor torácico y crisis hipertensiva tras la administración del tratamiento (ver sección 4.8).

Debe recomendarse a los pacientes que actúen con precaución hasta que los síntomas que afecten a su capacidad para conducir o utilizar máquinas hayan desaparecido.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas a Rytelo notificadas con mayor frecuencia fueron trombocitopenia (94 %), leucopenia (93 %), neutropenia (92 %), aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) (48 %), aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) (42 %), aumento de la fosfatasa alcalina (ALP) (41 %), astenia (26 %) y cefalea (16 %).

Las reacciones adversas intensas (grado ≥ 3) notificadas con mayor frecuencia fueron neutropenia (69 %) y trombocitopenia (63 %).

Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia fueron sepsis (1,7 %), infección del tracto urinario (1,7 %), fibrilación auricular (1,1 %), hemorragia de varices esofágicas (1,1 %), síncope (1,1 %) y trombocitopenia (1,1 %).

La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue del 13 %. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia y que conllevaron la interrupción del tratamiento fueron trombocitopenia (6,3 %) y neutropenia (6,3 %).

La frecuencia de reducción o retraso de la dosis debido a reacciones adversas fue del 65 %. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia y que conllevaron la modificación o la interrupción de la dosis fueron neutropenia (51 %) y trombocitopenia (45 %).

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en los datos combinados de ensayos clínicos realizados en 175 pacientes con SMD de riesgo 1 de bajo a intermedio, anemia dependiente de transfusiones en recaída, refractarios o no aptos para el tratamiento con un agente estimulante de la eritropoyesis (AEE) y en tratamiento con imetelstat con la dosis recomendada. Los pacientes recibieron tratamiento con Rytelo durante una mediana de 7,8 meses.

Estas reacciones adversas se enumeran a continuación según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA y por frecuencia dentro de cada clase de órganos del sistema, y se presentan en orden de frecuencia decreciente. Las frecuencias se definieron como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a ≥ 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a ≥ 1/100), raras (de ≥ 1/10 000 a ≥ 1/1 000), muy raras (≥ 1/10 000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada clasificación, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 5: Reacciones adversas en pacientes con SMD de riesgo 1 de bajo a intermedio tratados con Rytelo en el estudio MDS3001 de fase 2 y 3

^a La infección del tracto urinario incluye infección del tracto urinario, infección de vías urinarias por Escherichia y cistitis. ^b La sepsis incluye sepsis, sepsis enterocócica, sepsis por Escherichia, sepsis neutropénica y urosepsis.

^c La trombocitopenia (recuento de plaquetas disminuido), la neutropenia (recuento de neutrófilos disminuido), la leucopenia (recuento de leucocitos disminuido), la AST elevada, la ALP elevada y la ALT elevada están basadas en valores de laboratorio.

^d Las reacciones relacionadas con la perfusión incluyen dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen, artralgia, astenia, dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico, diarrea, molestia, disnea, eritema, rubefacción, cefalea, hiperhidrosis, hipertensión, crisis hipertensiva, hipotensión, dolencia, malestar, náuseas, dolor torácico no cardiaco, edema periférico, eritema palmar, prurito, pirexia, dolor espinal, urticaria y vómitos. Solo se incluyen los acontecimientos que se consideran relacionados con las reacciones a la perfusión.

^e El síncope incluye pérdida de consciencia, presíncope y síncope.

^f La fibrilación auricular incluye fibrilación auricular y aleteo auricular.

^g El sangrado gastrointestinal incluye hemorragia anal, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hematoquecia, hemorragia hemorroidal, hemorragia intestinal, hemorragia rectal y hemorragia de varices esofágicas. ^h La astenia incluye astenia y fatiga.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trombocitopenia

En pacientes que recibieron imetelstat, se produjo trombocitopenia en un 94,3 %. La incidencia de la trombocitopenia de grado 3 o 4 fue del 62,9 %. La mediana de tiempo hasta la aparición de acontecimientos de grado 3 o superior fue de 5 semanas (intervalo: 1,7, 89,7). La mediana de duración de los acontecimientos de trombocitopenia de grado 3 o superior fue de 1,4 semanas (intervalo: 0,1, 15,0) (ver secciones 4.2 y 4.4). Los episodios de trombocitopenia notificados (acontecimientos adversos de cualquier grado que se presentan o empeoran con posterioridad a la primera dosis del medicamento en estudio) conllevaron la reducción de la dosis o el retraso del ciclo en el 24,6 % y el 44,6 % de los pacientes, respectivamente. El tratamiento se interrumpió de manera permanente en el 6,3 % de los pacientes.

Neutropenia

En pacientes que recibieron imetelstat, se produjo neutropenia en un 92,0 %. La incidencia de la neutropenia de grado 3 o 4 fue del 69,1 %. La mediana de tiempo hasta la aparición de acontecimientos de grado 3 o superior fue de 4,3 semanas (intervalo: 1,0, 118,6). La mediana de duración de los acontecimientos de neutropenia de grado 3 o superior fue de 2,0 semanas (intervalo: 0,0, 16,7) (ver secciones 4.2 y 4.4). Los episodios de neutropenia notificados (acontecimientos adversos de cualquier grado que se presentan o empeoran con posterioridad a la primera dosis del medicamento en estudio) conllevaron la reducción de la dosis o el retraso del ciclo en el 36,6 % y el 50,3 % de los pacientes, respectivamente. El tratamiento se interrumpió de manera permanente en el 6,3 % de los pacientes.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En pacientes que recibieron imetelstat, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en un 8,6 %. La incidencia de las reacciones relacionadas con la perfusión de grado 3 o 4 fue del 3,4 %. En general, las reacciones relacionadas con la perfusión fueron de intensidad leve o moderada. Las reacciones relacionadas con la perfusión notificadas con mayor frecuencia fueron cefalea (3,4 %) y dolor de espalda (2,3 %). Otras reacciones relacionadas con la perfusión significativas que se notificaron fueron acontecimientos de grado 3 de hipotensión (0,6 %), hipertensión (0,6 %), crisis hipertensiva (0,6 %) y dolor torácico no cardiaco (0,6 %). Por lo general, las reacciones relacionadas con la perfusión se produjeron durante esta o poco después de finalizarla (ver secciones 4.2 y 4.4). Las reacciones relacionadas con la perfusión condujeron a una reducción de la dosis o a un retraso del ciclo en el 0,6 % de los pacientes o a una interrupción o finalización temporal de la perfusión en el 5,7 % de los pacientes. El tratamiento se interrumpió de manera permanente en el 0,6 % de los pacientes.

Trastornos hepatobiliares

En pacientes que recibieron imetelstat, se produjo un aumento de la AST, la ALT y el ALP en el 48,0 %, 41,7 % y 41,1 %, respectivamente. La incidencia de los acontecimientos de grado 3 o 4 fue del 2,3 %, 4,0 % y 0 %, respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición de acontecimientos de grado 3 o superior fue de 30,4 semanas (intervalo: 25,9, 63,1) para los acontecimientos de aumento de la AST y de 32,0 semanas (intervalo: 1,0, 84,1) para los acontecimientos de aumento de la ALT. La mediana de duración de los acontecimientos de grado 3 o superior fue de 1,2 semanas (intervalo: 0,4, 2,4) para los casos de aumento de la AST y de 1,5 semanas (intervalo: 0,7, 4,0) para los casos de aumento de la ALT. Los acontecimientos (acontecimientos adversos de cualquier grado que se presentan o empeoran con posterioridad a la primera dosis del medicamento en estudio) conllevaron el retraso del ciclo en el 1,7 % de los pacientes en los casos de aumento de la AST y en el 0,6 % en los casos de aumento de la ALT. Ningún acontecimiento conllevó la interrupción del tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis o de administración incorrecta (por ejemplo, en perfusión rápida o en bolo intravenoso), se debe vigilar a los pacientes para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas, y administrar el tratamiento sintomático adecuado y el tratamiento de apoyo habitual.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antineoplásicos, otros antineoplásicos, código ATC: L01XX80

Mecanismo de acción

Imetelstat es un inhibidor de la telomerasa compuesto por oligonucleótidos que se une a la región molde del componente del ARN telomérico humano (hTR), lo que impide la unión telomérica.

Se conoce que la actividad de la telomerasa y la expresión de ARN de la telomerasa transciptasa inversa humana (hTERT) son especialmente elevadas en el SMD, así como en las células progenitoras y madre malignas. El tratamiento con imetelstat conlleva la reducción de la longitud telomérica, la inhibición de la proliferación de células progenitoras y madre malignas, y la inducción de la apoptosis, con la consiguiente reducción de los clones malignos.

Efectos farmacodinámicos

Inmunogenicidad

Durante el tratamiento con imetelstat a la dosis recomendada, se detectaron anticuerpos contra el fármaco en el 17 % de los participantes. No se observó afectación de la farmacocinética, la eficacia o la seguridad por los anticuerpos contra el fármaco; sin embargo, los datos siguen siendo limitados.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de imetelstat se evaluó en el ensayo Imerge, un estudio de fase 3 aleatorizado, con enmascaramiento doble, comparado con placebo y multicéntrico (MDS3001). en el que participaron 178 pacientes adultos con SMD de riesgo bajo o intermedio-1, según el sistema internacional de puntuación pronóstica (IPSS), y dependientes de transfusiones (requerían ≥ 4 unidades de glóbulos rojos durante un periodo de 8 semanas durante las 16 semanas previas a la aleatorización). El diagnóstico de SMD para la inclusión se llevó a cabo según la clasificación de la OMS de 2008. Los pacientes considerados aptos debían no haber mostrado respuesta —o haberla perdido— al tratamiento con un agente estimulante de la eritropoyesis (AEE) o no considerarse aptos para dicho tratamiento y tener un recuento absoluto de neutrófilos de 1,5 × 10⁹/l y de plaquetas de 75 × 10⁹/l o superiores. Los pacientes no se consideraron aptos si presentaban una anomalía citogenética conocida como deleción del 5q o habían recibido tratamiento previo con lenalidomida o agentes hipometilantes.

A los participantes se les aleatorizó en una proporción de 2:1 para recibir una perfusión intravenosa de 7,1 mg/kg de imetelstat (n = 118) o placebo (n = 60) durante 2 horas cada 4 semanas hasta alcanzar la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o la retirada del estudio. La aleatorización se estratificó según la carga previa de transfusión de glóbulos rojos y por grupo de riesgo según el IPSS. Los pacientes recibieron pretratamiento con un antihistamínico y un corticosteroide para mitigar las reacciones relacionadas con la perfusión. Los retrasos o las reducciones de la dosis para toxicidades de grado 3 o 4 que se observaron en la administración de la siguiente dosis programada se evaluaron de conformidad con las modificaciones de las dosis especificadas (ver sección 4.2). Todos los pacientes recibieron tratamiento de apoyo, que incluyó transfusiones de glóbulos rojos.

De los 178 pacientes que participaron, el 62 % eran hombres y el 80 % se identificaban como caucásicos. La mediana de edad fue de 72 años (intervalo: de 39 a 87 años): el 20 % (36/178) de los pacientes tenía menos de 65 años, el 47 % (84/178) tenía entre 65 y 75 años, y el 33 % (58/178), 75 años o más. Un total de 118 pacientes recibieron imetelstat durante una mediana de 7,8 meses (intervalo: de 0,03 a 32,5 meses) y 59 pacientes recibieron placebo durante una mediana de 6,5 meses (intervalo: de 0,03 a 26,7 meses). La mediana de seguimiento fue de 19,5 meses (intervalo: de 1,4 a 36,2) en el grupo de imetelstat y de 17,5 meses (intervalo: de 0,7 a 34,3) en el grupo de placebo. En la tabla 6 se muestran las principales características de la enfermedad al inicio del estudio de la población de eficacia.

Tabla 6: Características de la enfermedad al inicio del estudio de los pacientes con SMD en el estudio MDS3001 de fase 3

Abreviaturas: ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group (Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este); AEE = agente estimulante de la eritropoyesis; IPSS = sistema internacional de puntuación pronóstica; SMD = síndromes mielodisplásicos; RS+ = positividad para sideroblastos en anillo; RS- = negatividad para sideroblastos en anillo; OMS = Organización Mundial de la Salud.

^a La carga previa de transfusiones de glóbulos rojos se define como el número máximo de unidades de glóbulos rojos transfundidas durante un periodo de 8 semanas en las 16 semanas previas a la aleatorización. ^b RS+ incluye anemia refractaria con sideroblastos en anillo, citopenia refractaria con displasia multilineal y ≥ 15 % de sideroblastos en anillo.

^c RS- incluye otros casos.

La eficacia se determinó en función de la proporción de pacientes que lograron la independencia de las transfusiones de glóbulos rojos a las 8 y las 24 semanas. La independencia de las transfusiones de glóbulos rojos se presenta como la ausencia de transfusiones de glóbulos rojos durante cualquier periodo consecutivo de 8 semanas (56 días) o 24 semanas (168 días), respectivamente, con independencia de las interrupciones del tratamiento o del uso de una terapia anticancerosa posterior (estrategia de política de tratamiento). Los resultados de eficacia se resumen en la tabla 7.

Tabla 7: Resultados de eficacia en el estudio MDS3001 de fase 3

IC = intervalo de confianza.

^a Independencia de las transfusiones sin tener en cuenta la interrupción del tratamiento o el uso de una terapia anticancerosa posterior (estrategia de política de tratamiento).

^b IC del 95 % para la tasa de respuesta basado en el método del intervalo de confianza exacto de Clopper-Pearson.

^c IC del 95 % para la diferencia basado en el método de la puntuación de Wilson.

^d Valor de p basado en las pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada por carga previa de transfusiones de glóbulos rojos (≤ 6 frente a ˃ 6 unidades de glóbulos rojos) y el grupo de riesgo según el IPSS (bajo frente a intermedio-1).

La mediana de duración del periodo de independencia de las transfusiones de glóbulos rojos ≥ 8 semanas fue de 51,6 semanas, y la mediana de aumento de hemoglobina (Hb) durante el periodo más largo de independencia de las transfusiones de glóbulos rojos fue de 3,55 g/dl en pacientes con respuesta al tratamiento con imetelstat.

El efecto del tratamiento con imetelstat sobre el periodo de independencia de las transfusiones de glóbulos rojos ≥ 8 semanas fue homogéneo en todos los subgrupos de características de la enfermedad clínicamente pertinentes, incluidos los pacientes que no presentaban sideroblastos en anillo.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Rytelo en el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos, incluida la leucemia mielomonocítica juvenil, en uno o más grupos de la población pediátrica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Imetelstat se administra mediante perfusión intravenosa. No se han realizado estudios en otras vías de administración.

En pacientes con SMD que recibieron una perfusión intravenosa de 7,1 mg/kg de imetelstat durante 2 horas, la concentración máxima (Cmáx) de la media geométrica (coeficiente de variación [CV] porcentual) en plasma fue de 89,5 μg/ml (27,3 %). Las concentraciones más altas se observaron al final de la perfusión. Según la Cmáx, imetelstat no se acumula entre los ciclos de tratamiento administrados cada cuatro semanas en pacientes con SMD.

Distribución

La unión de imetelstat a proteínas plasmáticas humanas fue del 94 %.

Biotransformación

Es probable que imetelstat lo metabolicen nucleasas en los tejidos para generar fragmentos de menor tamaño.

Eliminación

La vida media aparente de la media geométrica (CV porcentual) de imetelstat en plasma es de, aproximadamente, 4,9 horas (43,2 %) en pacientes con SMD tras una dosis de 7,1 mg/kg.

Linealidad/No linealidad

El AUC_{0-24 h} de imetelstat en plasma aumenta de manera más que proporcional a la dosis en el intervalo de dosificación de 0,4 a 11,0 mg/kg.

Poblaciones especiales

No hay datos pertinentes disponibles para evaluar la farmacocinética de imetelstat en poblaciones especiales.

De los pacientes con SMD que recibieron imetelstat durante el estudio MDS3001, en función de las pruebas de función hepática (NCI-ODWG), 31 pacientes presentaron pruebas de función hepática ligeramente anormales (bilirrubina total ≤ límite superior de la normalidad y AST ˃ límite superior de la normalidad, o bilirrubina total ˃ de 1 a 1,5 veces el límite superior de la normalidad [grado 1] y cualquier valor de AST), 17 pacientes presentaron pruebas de función hepática moderadamente anormales (bilirrubina total ˃ de 1,5 a 3 veces el límite superior de la normalidad [grado 2] y cualquier valor de AST) y 2 pacientes presentaron pruebas de función hepática gravemente anormales (bilirrubina total ˃3 veces el límite superior de la normalidad [grado 3] y cualquier valor de AST).

En función del aclaramiento de creatinina, 42 pacientes referían insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 60 a ˂ 90 ml/min), 39 pacientes referían insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a ˂ 60 ml/min) y 1 paciente refería insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a ˂ 30 ml/min).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicología general

En los estudios realizados en ratones y monos de 6 y 9 meses de duración, respectivamente, se observaron aumentos de peso en el hígado y los riñones relacionados con la dosis. El análisis microscópico demostró cambios hepáticos de leves a moderados (focos con células inflamatorias, aumento de las células de Kupffer, depósito de pigmento, telangiectasia) y cambios renales (engrosamiento mesangial, glomerulonefritis/esclerosis, depósito intersticial, hemorragia en los túbulos renales, cilindros proteicos). Estos cambios se recuperaron completamente o disminuyeron en intensidad tras un período sin tratamiento de entre 8 y 14 semanas. No se observaron alteraciones significativas en los parámetros de función hepática o renal. En estos estudios, la dosis máxima administrada sin efecto adverso observado en ratones y la dosis máxima administrada no tóxica en monos se identificaron como las dosis más altas aplicadas, las cuales produjeron exposiciones de hasta 2,4 y 28,1 veces, respectivamente, la exposición humana a la dosis clínica recomendada.

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con imetelstat.

Genotoxicidad

Imetelstat no mostró potencial genotóxico en estudios in vitro ni in vivo.

Fertilidad

La evaluación de los efectos sobre los órganos genitales realizada en estudios de toxicidad crónica con dosis repetidas indica la posibilidad de que afecte a la fertilidad femenina. Se observó atrofia del endometrio en monos que recibieron 14,1 mg/kg una vez por semana durante 9 meses con una exposición media (basada en el AUC) de, aproximadamente, 20,0 veces la exposición humana a la dosis clínica recomendada. Este efecto se pudo revertir tras un período de recuperación de 14 semanas.

No se observaron cambios histológicos ni macroscópicos en los tejidos reproductivos masculinos a ninguna dosis probada en estudios de toxicidad crónica con dosis repetidas (hasta 18,8 mg/kg en ratones y 14,1 mg/kg en monos), con exposiciones medias (basadas en el AUC) de 2,4 veces (ratones) y 28,1 veces (monos) la exposición humana a la dosis clínica recomendada.

Desarrollo embriofetal

En los estudios de toxicidad durante el desarrollo embriofetal, se administraron dosis de 4,7, 14,1 o 28,2 mg/kg de imetelstat a ratones y conejos hembra preñados durante el período de organogénesis. Imetelstat no fue teratogénico y no se ha demostrado que produzca malformaciones fetales en ratones. Se observaron aumentos en las esternebras fusionadas con dosis de 28,2 mg/kg administradas en conejos (dosis que se consideraron tóxicas para la madre debido a la disminución en el peso corporal medio durante la gestación). Se observaron efectos letales en los embriones con dosis de 28,2 mg/kg administradas en ambas especies que se manifestaron como un aumento de los fallos tras la implantación debido a un aumento en las reabsorciones precoces, con la consiguiente disminución de los fetos viables y el tamaño de la camada por animal. No se observó ningún aumento significativo en los fallos tras la implantación a exposiciones (basadas en el AUC) de hasta 1,5 veces (ratones) o 13,0 veces (conejos) la exposición humana a la dosis clínica recomendada. Se desconoce la trascendencia de estos efectos en humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Carbonato sódico (para el ajuste del pH)

Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Vial sin abrir

4 años

Solución preparada

Solución reconstituida

Usar de inmediato para preparar la solución diluida para perfusión intravenosa.

Solución diluida

Usar en un plazo de 48 horas si se conserva refrigerada a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C (incluido el tiempo total desde la reconstitución hasta la finalización de la perfusión).

Usar en un plazo de 18 horas si se conserva a una temperatura ambiente de entre 20 °C y 25 °C (incluido el tiempo total desde la reconstitución hasta la finalización de la perfusión).

Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 48 horas a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C, o durante 18 horas a una temperatura de entre 20 °C y 25 °C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y los tiempos de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y, por normal general, no deben superar las 24 horas a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C, a menos que la reconstitución y la dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Rytelo 47 mg polvo para concentrado para solución para perfusión es un vial de 8 ml de vidrio transparente de tipo 1, con tapón de goma de clorobutilo, sello de aluminio y tapa de plástico de color verde oscuro.

Tamaño de envase: 1 vial.

Rytelo 188 mg polvo para concentrado para solución para perfusión es un vial de 10 ml de vidrio transparente de tipo 1, con tapón de goma de clorobutilo, sello de aluminio y tapa de plástico de color azul marino.

Tamaño de envase: 1 vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Para un solo uso.

Instrucciones para la preparación, la administración y la manipulación

Rytelo se presenta como un polvo liofilizado de color blanco a blanquecino o amarillento indicado únicamente para perfusión intravenosa, y debe reconstituirse y diluirse antes de su administración.

Reconstitución

• Calcule la dosis de Rytelo (total en mg) en función del peso corporal del paciente (kg):

  peso corporal (X kg) × dosis (7,1 mg/kg, a menos que esté justificada la reducción de la dosis a 5,6 mg/kg o 4,4 mg/kg).

• Determine el número de viales de Rytelo necesarios. Es posible que, para alcanzar la dosis completa, se necesite más de un vial. Cada vial de Rytelo contiene 47 mg o 188 mg.

• Saque los viales de Rytelo de la nevera. Deje que los frascos se asienten durante 10-15 minutos

  (no debe dejarlos más de 30 minutos) para que alcancen la temperatura ambiente (entre 20 °C y 25 °C) antes de reconstituir la solución.

• Reconstituya los viales de Rytelo según la dosis y las instrucciones que se especifican a continuación:

  • Viales de 47 mg de Rytelo polvo para concentrado para solución para perfusión

    Inyecte 1,8 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) directamente sobre el polvo liofilizado para obtener un volumen administrable de 1,5 ml. La concentración final de la solución reconstituida será de 31,4 mg/ml por vial.

  • Viales de 188 mg de Rytelo polvo para concentrado para solución para perfusión

    Inyecte 6,3 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) directamente sobre el polvo liofilizado para obtener un volumen administrable de 6,0 ml. La concentración final de la solución reconstituida será de 31,4 mg/ml por vial.

Cada vial contiene un volumen adicional para abordar la posibilidad de que durante la preparación y la extracción de la solución reconstituida se pierda líquido, por lo que la concentración final es de 31,4 mg/ml, tal y como se especifica anteriormente.

• Remueva suavemente cada vial con movimientos circulares para evitar la formación de espuma hasta que el polvo se haya reconstituido por completo (no sobrepase los 15 minutos). No agite los viales.
• Inspeccione visualmente la solución reconstituida en busca de partículas y decoloración antes de proceder a la dilución. La solución reconstituida en cada vial debe tener un aspecto entre transparente y ligeramente turbio, esencialmente libre de partículas o contaminantes visibles. No la utilice si observa un cambio de color o la presencia de partículas.
• Utilice la solución reconstituida de inmediato para preparar la solución diluida de Rytelo en la bolsa de perfusión (ver sección 6.3).

Dilución

• Calcule el volumen de solución reconstituida necesario para el paciente en función de su peso corporal.

  Volumen (ml) =

  Peso corporal (kg) × dosis (7,1 mg/kg, a menos que esté justificada la reducción de la dosis a 5,6 mg/kg o 4,4 mg/kg)

  31,4 mg/ml (concentración de la solución reconstituida)

• A una bolsa de perfusión de 500 ml de solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), añada el volumen de solución reconstituida necesario. Elimine cualquier exceso de líquido que quede en el vial y que no se necesite para alcanzar la dosis requerida.
• Invierta suavemente la bolsa de perfusión 5 veces, como mínimo, para garantizar que la solución reconstituida se haya mezclado correctamente. No agite la bolsa de perfusión antes de administrar la solución.

Conservación de la solución diluida

• Usar en un plazo de 48 horas si se conserva refrigerada a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C

  (incluido el tiempo total desde la reconstitución hasta la finalización de la perfusión); ver sección 6.3.

• Usar en un plazo de 18 horas si se conserva a una temperatura ambiente de entre 20 °C y 25 °C

  (incluido el tiempo total desde la reconstitución hasta la finalización de la perfusión); ver sección 6.3.

Eliminación

• Ninguna condición especial para su eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Geron Netherlands B.V.

La Guardiaweg 58

1043 DJ Amsterdam

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/24/1894/001

EU/1/24/1894/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 07 de marzo de 2025

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.