EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXILO TEVA 200 MG/245 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva 200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovir disoproxilo (equivalente a 291,22 mg de fosfato de tenofovir disoproxilo o 136 mg de tenofovir).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Excipiente con efecto conocido

Este medicamento contiene menos de 23 mg (1 mmol) de sodio por comprimido, por lo que se considera esencialmente ¿exento de sodio¿.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color verde a verde claro, con forma ovalada, de dimensiones de 18 mm x 10 mm aproximadamente, grabado con ¿E T¿ en una cara y plano en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la infección por VIH-1:

Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva está indicado en la terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) (ver sección 5.1).

Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva también está indicado para el tratamiento de adolescentes de 12 a < 18 años infectados por VIH-1 con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) o toxicidades que impidan el uso de fármacos de primera línea (ver sección 4.2, 4.4 y 5.1).

Profilaxis pre-exposición (PrEP):

Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva está indicado en combinación con prácticas sexuales más seguras para la profilaxis de preexposición para reducir el riesgo de infección por VIH-1 adquirida sexualmente en adultos y adolescentes con alto riesgo (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Posología

Tratamiento de VIH en adultos y adolescentes de 12 años o mayores, con un peso de al menos 35 kg: Un comprimido, administrado una vez al día.

Prevención de VIH en adultos y adolescentes de 12 años o mayores, con un peso de al menos 35 kg: Un comprimido, administrado una vez al día.

Están disponibles preparaciones separadas de emtricitabina y tenofovir disoproxilo para el tratamiento de la infección por VIH-1 si fuera necesario suspender o modificar la dosis de uno de los componentes de Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva. Consultar la Ficha Técnica de estos medicamentos.

Si se omite una dosis de emtricitabina/te­nofovir disoproxilo en el plazo de 12 horas desde la hora habitual de administración, se debe tomar emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo lo antes posible y se debe continuar con la pauta habitual de administración. Si se omite una dosis de emtricitabina/te­nofovir disoproxilo más de 12 horas y es casi la hora de la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis omitida y se debe continuar la pauta habitual de administración.

Si se vomita en el plazo de 1 hora después de tomar emtricitabina/te­nofovir disoproxilo, se debe tomar otro comprimido. Si se vomita más de 1 hora después de tomar emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo , no se debe tomar una segunda dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: No se requiere ningún ajuste en la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal: Emtricitabina y tenofovir se eliminan mediante excreción renal y la exposición a emtricitabina y tenofovir aumenta en individuos con disfunción renal (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Adultos con insuficiencia renal:

Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva debe utilizarse en los individuos con un aclaramiento de creatinina (CrCl) < 80 ml/min si se considera que los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales. Ver Tabla 1

Tabla 1: Recomendaciones de administración en adultos con insuficiencia re­nal

Pacientes pediátricos con insuficiencia renal:

El uso de Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva no se recomienda en pacientes pediátricos infectados por VIH-1 menores de 18 años con insuficiencia renal (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en niños menores de 12 años (ver sección 5.2).

Forma de administración

Administración oral. Es preferible que Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva se tome con alimentos.

Los comprimidos de Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva pueden deshacerse en aproximadamente 100 ml de agua, zumo de naranja o de uva y tomarse inmediatamente.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Uso de Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva para la profilaxis de pre-exposición en individuos con estado del VIH-1 desconocido o positivo.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

Transmisión de VIH

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Pacientes infectados con cepas de VIH-1 portadoras de mutaciones

Se debe evitar la administración de emtricitabina/te­nofovir disoproxilo en pacientes, previamente tratados con tratamiento antirretroviral, infectados con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R (ver sección 5.1).

Estrategia general para la prevención de la infección por VIH-1

La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo no siempre es eficaz en la prevención del contagio de VIH-1. Se desconoce el tiempo hasta la aparición de la protección después de comenzar el tratamiento con la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo.

Sólo se debe utilizar Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva para la profilaxis pre-exposición como parte de una estrategia general para la prevención de la infección por VIH-1 que incluya el uso de otras medidas de prevención del VIH-1 (por ejemplo, uso correcto y constante del preservativo, conocimiento del estado del VIH-1, realización de pruebas regulares para otras infecciones de transmisión sexual).

Riesgo de resistencia con infección por VIH-1 no detectada:

Sólo se debe utilizar Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva para reducir el riesgo de contraer VIH-1 en individuos no infectados por VIH confirmados (ver sección 4.3). Se debe volver a confirmar que los individuos no están infectados por VIH con frecuencia (por ejemplo, al menos cada 3 meses) con una prueba combinada de antígeno/anticuerpo mientras tomen Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva para la profilaxis pre-exposición.

Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva, por sí solo, no constituye una pauta completa para el tratamiento del VIH-1 y han aparecido mutaciones de resistencia del VIH-1 en individuos con infección por VIH-1 no detectada que sólo estaban tomando la combinación de emtricitabina y tenofovir.

Si aparecen síntomas clínicos consistentes con una infección viral aguda y se sospecha de exposiciones recientes (< 1 mes) al VIH-1, se debe retrasar el uso de Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva durante al menos un mes y volver a confirmar el estado del VIH-1 antes de iniciar el tratamiento con Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva para la profilaxis pre-exposición.

Importancia de la adherencia al tratamiento:

Se debe aconsejar a los individuos no infectados por VIH-1 que cumplan estrictamente la pauta de administración recomendada de Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva. La eficacia de la combinación de emtricitabina y tenofovir para reducir el riesgo de contraer VIH-1 está estrechamente relacionada con la adherencia al tratamiento, como muestran las concentraciones medibles del medicamento en la sangre.

Pacientes con infección por el virus de la hepatitis B o C

Los pacientes infectados por VIH-1 con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un manejo de la infección del VIH en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva para la PrEP en pacientes con VHB o VHC.

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte las Fichas Técnicas de estos medicamentos. Ver también Uso con ledipasvir y sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir a continuación.

Tenofovir disoproxilo está indicado para el tratamiento del VHB y emtricitabina ha mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos, pero no se han establecido específicamente la seguridad y la eficacia de la combinación de emtricitabina y tenofovir en pacientes con infección crónica por VHB.

La interrupción del tratamiento con Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva en pacientes infectados por VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes infectados por VHB que interrumpan el tratamiento con Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. En caso de considerarse adecuado, se debe garantizar la reanudación del tratamiento contra la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya que la exacerbación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar una descompensación hepática.

Enfermedad hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. La farmacocinética de tenofovir se ha estudiado en pacientes con alteración hepática y no se requiere ajuste de dosis. La farmacocinética de emtricitabina no se ha estudiado en pacientes con alteraciones hepáticas. Tomando como base el metabolismo hepático mínimo y la vía de eliminación renal de emtricitabina, es poco probable que se requiera un ajuste de dosis de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en pacientes que presentan insuficiencia hepática (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Los pacientes infectados por VIH-1 con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen mayor frecuencia de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARc) y se deben monitorizar de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se tendrá que considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Efectos renales y óseos en adultos

Efectos renales

Emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por el riñón mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Con el uso de tenofovir disoproxilo se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi. Ver sección 4.8).

Monitorización renal

Antes de iniciar Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva para el tratamiento de la infección por VIH-1 o para su uso en la profilaxis pre-exposición, se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los individuos.

En los individuos sin factores de riesgo para enfermedad renal, se recomienda que se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de uso, tras tres meses de uso y cada tres a seis meses a partir de entonces.

En los individuos que presentan riesgo de enfermedad renal, es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal.

Ver también Administración concomitante de otros medicamentos a continuación.

Control renal en pacientes infectados por VIH-1:

Si el valor del fosfato sérico es <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo, la evaluación de la función renal ha de repetirse en la siguiente semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Se debe considerar la interrupción del tratamiento con la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en pacientes que presentan una diminución del aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o disminución del fosfato sérico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

La seguridad renal con la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo sólo se ha estudiado en un número muy limitado de pacientes infectados por VIH-1 con función renal alterada (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min). Se recomienda ajustar el intervalo de dosis en pacientes infectados por VIH-1 con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min (ver sección 4.2). Datos limitados de estudios clínicos sugieren que ampliar el intervalo entre dosis no es óptimo y podría dar como resultado un incremento de la toxicidad y, posiblemente, una respuesta inadecuada. Además, en un estudio clínico de pequeño tamaño, un subgrupo de pacientes con aclaramiento de creatinina entre 50 y 60 ml/min que recibieron tenofovir disoproxilo en combinación con emtricitabina cada 24 horas, tuvieron una exposición a tenofovir de 2 a 4 veces mayor y un empeoramiento de la función renal (ver sección 5.2). Por tanto, cuando se utiliza la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min se necesita una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo y la función renal debe ser cuidadosamente monitorizada en pacientes que reciban la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo a un intervalo prolongado. El uso de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo no está recomendado en pacientes que presentan insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) ni en pacientes que requiere hemodiálisis, ya que no pueden conseguirse unas adecuadas reducciones de dosis con el comprimido de combinación (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Control renal en la PrEP:

La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo no ha sido estudiada en individuos no infectados por VIH-1 con aclaramiento de creatinina <60 ml/min y, por lo tanto, no se recomienda su uso para esta población. Si el valor del fosfato sérico es <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye <60 ml/min en cualquier individuo que reciba la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo para la profilaxis pre-exposición, la evaluación de la función renal ha de repetirse en la siguiente semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Se debe considerar la interrupción del tratamiento con la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en pacientes que presentan una diminución del aclaramiento de creatinina <60 ml/min o disminución del fosfato sérico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

Efectos óseos

Las anormalidades óseas como la osteomalacia, la cual se puede manifestar como dolor de huesos persistente o que empeora, que rara vez pueden contribuir a fracturas, pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal provocada por tenofovir disoproxilo (ver sección 4.8).

Tenofovir disoproxilo también puede causar una reducción de la densidad mineral ósea (DMO).

En pacientes infectados por VIH, en un estudio clínico controlado de 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxilo con estavudina en combinación lamivudina y efavirenz en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo, se observó una pequeña disminución en la DMO de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxilo la disminución de la (DMO) de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fueron significativamente mayores a las 144 semanas. La disminución en la DMO de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas en este estudio

En otros estudios (prospectivos y transversales), las diminuciones más pronunciadas en la DMO se observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo como parte de una pauta que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado. En general, en vista de las anormalidades óseas relacionadas con tenofovir disoproxilo y las limitaciones de los datos a largo plazo sobre los efectos de tenofovir disoproxilo en la salud ósea y el riesgo de fracturas, se deben considerar pautas de tratamiento alternativos en los pacientes con osteoporosis que presenten un alto riesgo de fracturas.

Si hay sospechas de anormalidades óseas o éstas se detectan, se debe realizar la consulta adecuada.

Combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo para la PrEP:

En estudios clínicos de individuos no infectados por VIH-1, se observó una pequeña disminución de la DMO. En un estudio de 498 hombres, los cambios medios de la DMO desde el valor basal hasta la semana 24 oscilaron entre –0,4% y –1,0% en la cadera, la columna vertebral, el cuello femoral y el trocánter en los hombres que recibieron profilaxis diaria con la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo (n=247) frente a placebo (n=251).

Efectos renales y óseos en la población pediátrica

Existen dudas asociadas con los efectos a largo plazo de tenofovir disoproxilo y la toxicidad ósea y renal. Además, no se puede determinar la reversibilidad de la toxicidad renal por completo. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinar para sopesar de forma adecuada, caso por caso, la relación beneficio/riesgo del tratamiento, decidir la supervisión adecuada durante el tratamiento (incluida la decisión de retirar el tratamiento) y considerar la necesidad de complementarlo.

Efectos renales:

Se han notificado reacciones adversas renales compatibles con tubulopatía renal proximal en pacientes pediátricos infectados por VIH-1 de 2 a <12 años en el estudio clínico GS-US-104–0652 (ver secciones 4.8 y 5.1).

Monitorización renal

Se debe evaluar la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) antes del tratamiento, y monitorizar durante el tratamiento como en los adultos infectados por VIH-1 (ver más arriba).

Control renal

Si se confirma que el valor de fosfato sérico es <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) en cualquier paciente pediátrico que reciba la combinación de emtricitabina/te­nofovir disoproxilo, la evaluación de la función renal ha de repetirse dentro de una semana, incluyendo mediciones de la concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Si se sospechan o detectan anormalidades renales se debe consultar a un nefrólogo para considerar la interrupción del tratamiento. Se debe considerar también la interrupción del tratamiento con la combinación de emtricitabina/te­nofovir disoproxilo en caso de disminución progresiva de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

Administración concomitante y riesgo de toxicidad renal

Se aplican las mismas recomendaciones que en los adultos (ver a continuación, Administración concomitante de otros medicamentos).

Insuficiencia renal

El uso de la combinación de emtricitabina/te­nofovir disoproxilo no se recomienda en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver sección 4.2). No se debe iniciar tratamiento con la combinación de emtricitabina/te­nofovir disoproxilo en pacientes pediátricos con insuficiencia renal y se debe interrumpir en los pacientes pediátricos que desarrollen insuficiencia renal durante el tratamiento con la combinación de emtricitabina/te­nofovir disoproxilo.

Efectos óseos

Tenofovir disoproxilo puede causar una reducción de la DMO. Actualmente, se desconocen los efectos de los cambios en la DMO asociados a tenofovir disoproxilo sobre la salud ósea a largo plazo y el riesgo de futuras fracturas (ver sección 5.1).

Si se detectan o se sospechan anormalidades óseas en pacientes pediátricos se debe consultar a un endocrino y/o un nefrólogo.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento de peso y de los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay una evidencia sólida que relaciones esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Disfunción mitocondrial tras la exposición in utero

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con la estavudina, la didanosina y la zidovudina. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con regímenes que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado raramente trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Infecciones oportunistas

Los pacientes infectados por VIH-1 que reciban la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la estrecha observación clínica de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Administración concomitante de otros medicamentos

Se debe evitar el uso de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos (ver sección 4.5). Si el uso concomitante de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo y fármacos nefrotóxicos es inevitable, se ha de controlar semanalmente la función renal.

Se han notificado casos de fracaso renal agudo tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en dosis altas o en administración múltiple, en pacientes infectados por VIH-1 tratados con tenofovir disoproxilo y con factores de riesgo para disfunción renal. Si se administra la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

Se ha notificado un riesgo más alto de insuficiencia renal en los pacientes infectados por VIH-1 tratados con tenofovir disoproxilo en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. En estos pacientes se requiere una monitorización estrecha de la función renal (ver sección 4.5). En los pacientes infectados por VIH-1 con factores de riesgo renal, se debe evaluar cuidadosamente la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con un inhibidor de la proteasa potenciado.

La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo no debe administrarse de forma concomitante con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina como lamivudina (ver sección 4.5). La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxil.

Uso con ledipasvir y sofosbuvir,so­fosbuvir y velpatasvir o sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir

Se ha demostrado que la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con ledipasvir/so­fosbuvir, sofosbuvir/vel­patasvir o sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir aumenta las concentraciones plasmáticas de tenofovir, especialmente cuando se utiliza en combinación con una pauta para el VIH que contiene tenofovir disoproxilo y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat).

No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se administra de forma concomitante con ledipasvir/so­fosbuvir, sofosbuvir/vel­patasvir o sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir y un potenciador farmacocinético. Se deben considerar los riesgos y beneficios potenciales asociados a la administración concomitante, particularmente en los pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Se debe controlar a los pacientes que reciben ledipasvir/so­fosbuvir, sofosbuvir/vel­patasvir o sofosbuvir/vel­patasvir/ voxilaprevir de forma concomitante con tenofovir disoproxilo y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo.

Administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina:

No se recomienda la administración concomitante (ver sección 4.5).

Triple terapia con análogos de nucleósidos

Se ha notificado una alta tasa de fallos virológicos y de aparición de resistencias en una fase temprana en pacientes infectados por VIH-1 cuando tenofovir disoproxilo se combinó con lamivudina y abacavir y también con lamivudina y didanosina en regímenes de administración de una vez al día. Hay una estrecha similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina y hay similitudes en la farmacocinética y farmacodinamia de estos dos agentes. Por tanto, pueden observarse los mismos problemas si Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva se administra con un tercer análogo de nucleósido.

Pacientes de edad avanzada

La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en individuos mayores de 65 años de edad. Es más probable que los individuos mayores de 65 años tengan la función renal disminuida, por tanto debe tenerse precaución al administrar la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo a las personas mayores.

Excipientes

Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Como esta combinación contiene emtricitabina y tenofovir disoproxilo , cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo . Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

La farmacocinética en estado estacionario de emtricitabina y de tenofovir no se vieron afectadas cuando se administraron juntos emtricitabina y tenofovir disoproxilo versus cada fármaco administrado solo.

Los estudios in vitro y los estudios clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP450, entre emtricitabina y tenofovir disoproxilo con otros medicamentos, es escaso.

Uso concomitante no recomendado

Dado que es una combinación fija, emtricitabina y tenofovir disoproxilo no debe ser administrado concomitantemente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina, como lamivudina (ver sección 4.4).

Combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo no debe ser administrado concomitantemente con adefovir dipivoxil.

Didanosina: No se recomienda la administración concomitante de Combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo y didanosina (ver sección 4.4 y Tabla 2).

Medicamentos eliminados por vía renal: Puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la coadministración de Combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa (p.ej.: cidofovir) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de emtricitabina, tenofovir y/o de otros medicamentos administrados de forma conjunta.

Debe evitarse el uso de combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo si en la actualidad o recientemente se está administrando un medicamento nefrotóxico. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver sección 4.4).

Otras interacciones

Las interacciones entre los componentes de la combinación fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo o su(s) componente(s) individual(es) e y otros medicamentos, se enumeran a continuación en la Tabla 2 (el aumento está indicado como “↑”; la disminución, como “↓”; la ausencia de cambios, como “↔”; la administración cada 12 horas, como “c/12 h”; y la administración una vez al día, como “c/24 h”). Si se dispone de los intervalos de confianza del 90%, se muestran entre paréntesis.

Tabla 2: Interacciones entre la combinación fija de emtricitabina y tenofovir o sus componente(s) individual(es) y otros medicamentos

NC = no calculada

NA= no aplica

1 Datos generados a partir de la administración simultánea de ledipasvir/so­fosbuvir. La administración escalonada (12 horas de diferencia) proporcionó resultados similares.

2 El metabolito circulante predominante de sofosbuvir.

3 Estudio realizado con 100 mg adicionales de voxilaprevir para obtener las exposiciones a voxilaprevir esperadas en pacientes infectados por el VHC.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Existen un elevado número de datos en mujeres embarazadas (datos de más de 1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxilo . Los estudios realizados en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxilo no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Por tanto, en casos necesarios, se puede considerar el uso de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo durante el embarazo.

Lactancia

Se ha observado que emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/niños. Por tanto, la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo no debe utilizarse durante la lactancia.

Como regla general, se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH no alimenten a sus hijos con leche materna bajo ningún concepto, para evitar la transmisión del VIH al bebé.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo . Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de la emtricitabina o el tenofovir disoproxilo en términos de la fertilidad.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los pacientes deben saber que se han descrito mareos durante el tratamiento tanto con emtricitabina como con tenofovir disoproxilo.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Infección por VIH-1:Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovir disoproxilo, fueron náuseas (12%) y diarrea (7%) en un estudio abierto aleatorizado en adultos (GS–01–934, ver sección 5.1). El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en este ensayo, fue coherente con la experiencia previa con estos agentes, cuando cada uno fue administrado con otros agentes antirretrovirales.

Profilaxis pre-exposición: No se identificaron nuevas reacciones adversas a la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo a partir de dos estudios aleatorizados controlados con placebo (iPrEx, Partners-PrEP), en los que 2.830 adultos no infectados por VIH-1 recibieron la combinación de emtricitabina y tenofovir una vez al día para la profilaxis pre-exposición. Se efectuó un seguimiento de los individuos durante una mediana de 71 semanas y 87 semanas, respectivamente. La reacción adversa más frecuente notificada en el grupo de la combinación de emtricitabina y tenofovir en el estudio iPrEx fue cefalea (1%).

Resumen tabulado de reacciones adversas

Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con los componentes de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo a partir de la experiencia en ensayos clínicos y post-comercialización en pacientes infectados por VIH-1, se encuentran listadas en la Tabla 3, a continuación, según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabla 3: Resumen tabulado de reacciones adversas asociadas con los componentes individuales de La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo a partir de la experiencia en ensayos clínicos y post-comercialización

1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.

2 Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada).

3 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia post-comercialización pero no se observó para emtricitabina en los ensayos clínicos, aleatorizados controlados, en adultos, o ensayos clínicos de VIH pediátricos, o para tenofovir disoproxilo en ensayos clínicos aleatorizados, controlados, o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en ensayos clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o tenofovir disoproxilo en ensayos clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Insuficiencia renal: Ya que La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal (ver secciones 4.4 y 4.8). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes infectados con VIH-1, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo sólo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores predisponentes tales como pacientes con enfermedad hepática descompensada, o pacientes con tratamiento concomitante conocido por inducir acidosis láctica, están en mayor riesgo de experimentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, incluyendo resultados mortales.

Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con emtricitabina se basa en la experiencia de tres estudios pediátricos (n = 169) en los que se trató a pacientes pediátricos infectados por VIH sin tratamiento previo (n = 123) y con tratamiento previo (n = 46), de entre 4 meses y 18 años, con emtricitabina combinada con otros fármacos antirretrovirales. Además de las reacciones adversas notificadas en adultos, se observó anemia (9,5%) y alteraciones de la coloración de la piel (31,8%) con mayor frecuencia en los ensayos clínicos en pacientes pediátricos que en adultos (ver sección 4.8 Tabla de reacciones adversas).

La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo se basa en dos ensayos aleatorizados (estudios GS-US-104–0321 y GS-US-104–0352), datos de 184 pacientes pediátricos infectados por VIH-1 (de 2 a < 18 años) que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo (n = 93) o placebo/com­parador activo (n = 91) combinados con otros fármacos antirretrovirales durante 48 semanas (ver sección 5.1). Las reacciones adversas observadas en los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fueron compatibles con las observadas en los estudios clínicos de tenofovir disoproxilo en adultos (ver las secciones 4.8 Tabla de reacciones adversas y 5.1).

Se han notificado disminuciones de la DMO en pacientes pediátricos. En los adolescentes infectados por VIH-1 (de 12 a < 18 años) las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que recibieron tenofovir disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que recibieron placebo. En los niños infectados por VIH-1 (de 2 a 15 años) las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que cambiaron a tenofovir disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que siguieron con la pauta que contenía estavudina o zidovudina (ver las secciones 4.4 y 5.1).

En el estudio GS-US-104–0352 se expusieron a tenofovir disoproxilo 89 pacientes

pediátricos infectados por el VIH-1 con una mediana de edad de 7 años (intervalo de 2 a 15 años), durante una mediana de 331 semanas. Ocho de los 89 pacientes (9.0%) abandonaron el fármaco del estudio debido a acontecimientos adversos renales. Cinco pacientes (5,6 %) tuvieron datos de laboratorio compatibles clínicamente con tubulopatía renal proximal, de los cuales 4 interrumpieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo. Siete pacientes presentaron valores estimados de la tasa de filtración glomerular (TFG) entre 70 y 90 ml/min/1,73 m2. De entre ellos, 3 pacientes experimentaron una disminución clínicamente significativa de la TFG estimada durante el tratamiento que mejoró después de la interrupción de tenofovir disoproxilo.

Otra(s) población(es) especial(es)

Individuos con insuficiencia renal: Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en cualquier adulto con insuficiencia renal tratado con La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2). El uso de Emtricitabina/Te­nofovir disoproxilo Teva no se recomienda en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes coinfectados por VIH/VHB o VHC: En el estudio GS-01–934, el perfil de las reacciones adversas de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en un número limitado de pacientes infectados con el VIH, que fueron coinfectados con VHB (n=13) o VHC (n=26), fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar de esta población, la AST y la ALT se elevaron con más frecuencia que en la población general infectada por el VIH.

Exacerbaciones de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento: En pacientes infectados de VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio, de hepatitis, tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

4.9. Sobredosis

En caso de sobredosis, deberá vigilarse al individuo por si hay evidencia de toxicidad (ver sección 4.8), y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse con diálisis peritoneal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico; antivirales para el tratamiento de infecciones de VIH, combinaciones, código ATC: J05AR03

Mecanismo de acción

Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxilo se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato. Ambos, emtricitabina y tenofovir, tienen actividad específica frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y frente al virus de la hepatitis B.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

Actividad antiviral in vitro

Se observó una actividad antiviral sinérgica con la combinación de emtricitabina y tenofovir in vitro. Además se han observado efectos sinérgicos en estudios de combinación con inhibidores de la proteasa, y con inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH análogos y no análogos de nucleósidos.

Resistencia

In vitro: Se ha observado resistencia in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1, debida al desarrollo de la mutación M184V/I con emtricitabina o la mutación K65R con tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y provoca una sensibilidad reducida a estos agentes más lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoproxilo debe evitarse en pacientes pretratados con antirretrovirales que tienen VIH-1 portador de la mutación K65R. Además, tenofovir ha seleccionado una sustitución K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 y da lugar a una disminución de bajo nivel de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir.

El VIH-1 que expresa tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluyen la mutación M41L o la mutación L210W de la transcriptasa inversa mostraron sensibilidad reducida a tenofovir disoproxilo .

In vivo, tratamiento del VIH-1:En un ensayo clínico (GS-01–934) abierto, aleatorizado, en pacientes que no han recibido antes tratamiento antirretroviral, se realizó un genotipado en los aislados de VIH-1 del plasma de todos los pacientes con ARN del VIH > 400 copias/ml en las semanas 48, 96 ó 144, o en el momento en el que interrumpieron tempranamente la medicación del ensayo. Hasta la semana 144:

• La mutación M184V/I se desarrolló en 2/19 (10,5%) aislados de los pacientes analizados en el grupo de emtricitabina/te­nofovir disoproxilo /efavirenz y en 10/29 (34,5%) aislados analizados del grupo de lamivudina/zi­dovudina/efavi­renz (valor p < 0,05, según la prueba exacta de Fisher comparando el grupo de emtricitabina+te­nofovir disoproxilo con el grupo lamivudina/zi­dovudina entre todos los pacientes).
• Ningún virus analizado contenía las mutaciones K65R o K70E.
• Se desarrolló resistencia genotípica a efavirenz, predominantemente la mutación K103N, en virus de 13/19 pacientes (68%) en el grupo de emtricitabina/te­nofovir disoproxilo /efavirenz y en virus de 21/29 pacientes (72%) en el grupo comparador.

In vivo, profilaxis pre-exposición: Las muestras de plasma de 2 estudios clínicos de sujetos no infectados por VIH-1, iPrEx y Partners PrEP, fueron analizadas para 4 variantes del VIH-1 que expresan sustituciones de aminoácidos (es decir, K65R, K70E, M184V y M184I) que potencialmente confieren resistencia a tenofovir o emtricitabina. En el estudio clínico iPrEx, no se detectaron variantes del VIH-1 que expresan K65R, K70E, M184V, o M184I en el momento de la seroconversión entre los sujetos que se infectaron con el VIH-1 depués del reclutamiento en el estudio. En 3 de los 10 sujetos que tenían infección aguda por VIH en el reclutamiento del estudio, se detectaron mutaciones M184I y M184V en el VIH de 2 de los 2 sujetos de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo y de 1 de los 8 sujetos en el grupo de placebo.

En el estudio clínico Partners PrEP, no se detectaron variantes del VIH-1 que expresan K65R, K70E, M184V o M184I en el momento de la seroconversión entre los sujetos que se infectaron con VIH-1 durante el estudio. En 2 de 14 sujetos que tenían infección aguda por VIH en el reclutamiento del estudio, se detectó mutación K65R en el VIH de 1 de 5 sujetos en el grupo de tenofovir disoproxilo 245 mg y se detectó mutación M184V (asociada con la resistencia a emtricitabina) en el VIH de 1 de 3 sujetos en el grupo de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo.

Datos clínicos

Tratamiento de la infección por VIH-1: En un ensayo clínico abierto, aleatorizado (GS-01–934), pacientes adultos infectados con VIH-1 que no habían recibido antes tratamiento antirretroviral, recibieron o un régimen de una vez al día de emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz (n=255), o una combinación fija de lamivudina y zidovudina administrado dos veces al día y efavirenz una vez al día (n=254). A los pacientes en el grupo de emtricitabina y tenofovir disoproxilo se les dio La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo y efavirenz desde la semana 96 a la semana 144. En el momento basal, los grupos aleatorizados tenían similar mediana plasmática de ARN del VIH-1 (5,02 y 5,00 log10 copias/ml) y recuento de CD4 (233 y 241 células/mm3 ). La variable primaria de eficacia para este ensayo era alcanzar y mantener las concentraciones confirmadas de ARN del VIH-1 < 400 copias/ml a lo largo de 48 semanas. Los análisis de eficacia secundaria a lo largo de 144 semanas incluyeron la proporción de pacientes con concentraciones de ARN del VIH-1 < 400 ó < 50 copias/ml, y el cambio desde el nivel basal en el recuento de células CD4.

Los datos de la variable primaria a 48 semanas mostraron que la combinación de emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz proporcionaron una eficacia antiviral superior en comparación con la combinación fija de lamivudina y zidovudina con efavirenz como se muestra en la Tabla 4. Los datos de la variable de valoración secundaria a 144 semanas también se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4: Datos de eficacia a 48 y 144 semanas, del ensayo GS-01–934 en el cual se administró emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz a pacientes con infección por VIH-1 que no habían recibido antes tratamiento antiretroviral

* A los pacientes que recibieron emtricitabina, tenofovir disoproxilo

y efavirenz se les administró La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo más efavirenz desde la semana 96 a la 144.

** El valor–p basado en el Test Cochran-Mantel-Haenszel estratificado para el recuento de células CD4 en el nivel basal TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Tiempo hasta la Pérdida de la Respuesta Virológica) a: Test de Van Elteren

En un estudio clínico aleatorizado (M02–418), 190 adultos que recibían por primera vez tratamiento antirretroviral fueron tratados una vez al día con emtricitabina y tenofovir disoproxilo en combinación con lopinavir/ritonavir dado una o dos veces al día. A las 48 semanas, el 70% y el 64% de los pacientes presentaron un ARN del VIH-1 < 50 copias/ml con regímenes diarios de una y dos tomas de lopinavir/rito­navir, respectivamente. La media del cambio en el recuento de células CD4 desde el momento basal fue de +185 células/mm3 y de +196 células/mm3, respectivamente.

La experiencia clínica limitada en pacientes coinfectados con VIH y VHB sugiere que el tratamiento con emtricitabina o tenofovir disoproxilo en una terapia antirretroviral combinada para controlar la infección por VIH da como resultado una reducción en el ADN del VHB (una reducción de 3 log10, o una reducción de 4 a 5 log10, respectivamente) (ver sección 4.4).

Profilaxis pre-exposición: En el estudio iPrEx (CO-US-104–0288) se evaluó la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo o placebo en 2.499 hombre (o mujeres transexuales) no infectados por VIH que practican sexo con hombres y que se consideraron de alto riesgo para contraer la infección por VIH. Se efectuó un seguimiento de 4.237 personas-año. Las características basales se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5: Población de estudio del estudio CO-US-104–0288 (iPrEx)

SARNP = sexo anal receptivo no protegido

En la Tabla 6 se muestran las incidencias de la seroconversión de VIH en general y en el subgrupo que notifica sexo anal receptivo no protegido. La eficacia se correlacionó estrechamente con la adherencia según se evaluó mediante la detección de los niveles de fármaco intracelulares o en plasma en un estudio de caso-control (Tabla 7).

Tabla 6: Eficacia en el estudio CO-US-104–0288 (iPrEx)

a Valores de p mediante la prueba de rango logarítmico. Los valores de p de SARNP hacen referencia a la hipótesis nula de que la eficacia difería entre los estratos de subgrupos (SARNP, no SARNP).

b Reducción del riesgo relativo calculada por ITT modificado según la nueva seroconversión, es decir, que se produce después del periodo basal durante la primera visita posterior al tratamiento (aproximadamente 1 mes después de la última dispensación del fármaco del estudio).

Tabla 7: Eficacia y adherencia en el estudio CO-US-104–0288 (iPrEx, análisis de caso-control emparejado)

a Reducción del riesgo relativo calculada sobre la nueva seroconversión (después del periodo basal) del periodo de tratamiento de doble ciego y durante un periodo de seguimiento de 8 semanas. Sólo se evaluaron las muestras de plasma de los sujetos aleatorizados a la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo para determinar niveles plasmáticos o intracelulares detectables de tenofovir disoproxilo-DP.

El estudio clínico Partners PrEP (CO-US-104–0380) evaluó la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo 245 mg o placebo en 4.758 sujetos no infectados por VIH procedentes de Kenia o Uganda en parejas heterosexuales serodiscordantes. Se efectuó un seguimiento de 7.830 personas-año. Las características basales se resumen en la Tabla 8.

Tabla 8: Población de estudio del estudio CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

La incidencia de la seroconversión de VIH se presenta en la Tabla 9. La tasa de seroconversión del VIH-1 en los hombres fue de 0,24/100 personas-año de exposición a la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo y en las mujeres fue de 0,95/100 personas-año de exposición a la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo. La eficacia se correlacionó estrechamente con la adherencia según se evaluó mediante la detección de los niveles de fármaco intracelulares o en plasma, y fue mayor entre los participantes del subestudio que recibieron asesoramiento activo sobre la adherencia al tratamiento, como se muestra en la Tabla 10.

Tabla 9: Eficacia en el estudio CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

a Reducción del riesgo relativo calculada para la cohorte por ITT modificado según la nueva seroconversión (después del periodo basal). Se realizan comparaciones de grupos de estudio activos frente a placebo.

Tabla 10: Eficacia y adherencia en el estudio CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

a “Caso” = seroconversor VIH; “Cohorte” = 100 sujetos seleccionados aleatoriamente de cada grupo de tenofovir disoproxilo 245 mg y la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Sólo se evaluaron las muestras de Caso o Cohorte de los pacientes aleatorizados a tenofovir disoproxilo 245 mg o a la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo para los niveles de tenofovir detectables en plasma.

b Los participantes del subestudio recibieron monitorización activa de la adherencia al tratamiento, por ejemplo, visitas a casa sin previo aviso y recuento de comprimidos, y asesoramiento para mejorar el cumplimiento con el medicamento del estudio.

Población pediátrica

No se han realizado estudios clínicos con la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en la población pediátrica.

La eficacia y seguridad clínicas de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo se han establecido a partir de los estudios realizados con emtricitabina y tenofovir disoproxilo administrados como fármacos únicos.

Estudios con emtricitabina

En lactantes y niños mayores de 4 meses, la mayoría de los pacientes que recibieron emtricitabina lograron o mantuvieron una supresión completa del ARN del VIH-1 en plasma durante 48 semanas (el 89% logró ≤ 400 copias/ml y el 77% logró ≤ 50 copias/ml).

Estudios con tenofovir disoproxilo

En el estudio GS-US-104–0321, 87 pacientes con tratamiento previo infectados por VIH-1 de 12 a < 18 años de edad se trataron con tenofovir disoproxilo (n = 45) o placebo (n = 42) combinados con una pauta de base optimizada (PBO) durante 48 semanas. Debido a las limitaciones del estudio, no se demostró un beneficio de tenofovir disoproxilo sobre placebo basado en los niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 en la semana 24. Sin embargo, se espera un beneficio para la población adolescente basándose en la extrapolación de datos en adultos y datos de farmacocinética comparativa (ver sección 5.2).

En los pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo o placebo la media de

la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar fue –1,004 y –0,809, y la media de la puntuación Z de la DMO de todo el cuerpo fue –0,866 y –0,584, respectivamente, al inicio. Los cambios medios en la semana 48 (final de la fase de doble ciego) fueron –0,215 y –0,165 en la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar, y –0,254 y –0,179 en la puntuación Z de la DMO de todo el cuerpo para los grupos de tenofovir disoproxilo y placebo, de forma respectiva. La tasa media de aumento de DMO fue inferior en el grupo de tenofovir disoproxilo comparado con el grupo de placebo. En la semana 48, seis adolescentes del grupo de tenofovir disoproxilo y un adolescente del grupo de placebo presentaron una pérdida significativa de DMO de la columna lumbar (definida como una pérdida de > 4%). En 28 pacientes que recibieron 96 semanas de tratamiento con tenofovir disoproxilo, las puntuaciones Z de la DMO disminuyeron a –0,341 para la columna lumbar y –0,458 para todo el cuerpo.

En el estudio GS-US-104–0352 se aleatorizaron 97 pacientes con tratamiento previo de 2 a < 12 años de edad con supresión viral estable con pautas que contenían estavudina o zidovudina, para sustituir estavudina o zidovudina por tenofovir disoproxilo (n = 48) o continuar con su pauta original (n = 49) durante 48 semanas. En la semana 48 el 83% de los pacientes del grupo de tratamiento de tenofovir disoproxilo y el 92% de los pacientes del grupo de tratamiento de estavudina o zidovudina presentaron concentraciones de ARN del VIH-1 < 400 copias/ml. La diferencia en el porcentaje de pacientes que mantuvieron < 400 copias/ml a la semana 48 se vio principalmente influenciada por el mayor número de interrupciones en el grupo de tratamiento de tenofovir disoproxilo. Cuando se excluyeron los datos ausentes (missing data), el 91% de los

pacientes del grupo de tratamiento de tenofovir disoproxilo y el 94% de los pacientes del

grupo de tratamiento de estavudina o zidovudina presentaron concentraciones de ARN del VIH-1 < 400 copias/ml en la semana 48.

Se han notificado disminuciones de la DMO en pacientes pediátricos. En los pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo, o estavudina o zidovudina, la media de la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar fue –1,034 y –0,498, y la media de la puntuación Z de la DMO de todo el cuerpo fue –0,471 y –0,386, respectivamente, al inicio. Los cambios medios en la semana 48 (final de la fase de aleatorización) fueron 0,032 y 0,087 en la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar, y –0,184 y –0,027 en la puntuación Z de la DMO de todo el cuerpo para los grupos de tenofovir disoproxilo, y estavudina o zidovudina, de forma respectiva. La tasa media de aumento óseo de la columna lumbar en la semana 48 fue similar entre el grupo de tratamiento de tenofovir disoproxilo y el grupo de tratamiento de estavudina o zidovudina. El aumento óseo de todo el cuerpo fue inferior en el grupo de tratamiento de tenofovir disoproxilo comparado con el grupo de tratamiento de estavudina o zidovudina. Un sujeto tratado con tenofovir disoproxilo y ningún sujeto tratado con estavudina o zidovudina experimentaron una pérdida significativa de DMO de la columna lumbar (> 4%) en la semana 48. Las puntuaciones Z de la DMO disminuyeron a –0,012 para la columna lumbar y –0,338 para todo el cuerpo en los 64 sujetos que fueron tratados con tenofovir disoproxilo durante 96 semanas. Las puntuaciones Z de la DMO no se ajustaron por estatura y peso.

En el estudio GS-US-104–0352, 8 de los 89 pacientes pediátricos (9%) expuestos a tenofovir disoproxilo abandonaron el fármaco del estudio debido a acontecimientos adversos renales. Cinco sujetos (5,6 %) tuvieron datos de laboratorio compatibles clínicamente con tubulopatía renal proximal, de los cuales 4 interrumpieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo (mediana de exposición a tenofovir disoproxilo de 331 semanas).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en niños menores de 12 años en el tratamiento de la infección por VIH-1. La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la infección por VIH-1 y para la profilaxis pre-exposición (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo con una cápsula dura de emtricitabina 200 mg y un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxilo 245 mg, se estableció tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas. Tras la administración oral de La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo a sujetos sanos, emtricitabina y tenofovir disoproxilo se absorben rápidamente y tenofovir disoproxilo se convierte en tenofovir. Las concentraciones máximas de emtricitabina y tenofovir se observan en suero entre 0,5 y 3,0 h de la administración en ayunas. La administración de La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo con alimentos dio como resultado un retraso de aproximadamente tres cuartos de hora para alcanzar las concentraciones máximas de tenofovir y un incremento del AUC y Cmax de aproximadamente 35% y 15%, respectivamente, cuando se administró con una comida muy grasa o ligera, comparado con la administración en ayunas. Para optimizar la absorción de tenofovir, se recomienda que se tome La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo con alimentos.

Distribución

Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina y tenofovir fue aproximadamente 1,4 l/kg y 800 ml/kg, respectivamente. Tras la administración oral de emtricitabina y tenofovir disoproxilo , emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue < 4% y resultó independiente de la concentración sobre el rango de 0,02 a 200 microgramos (µg)/ml. A concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 microgramos (µg)/ml la unión in vitro de tenofovir a proteínas tanto plasmáticas como séricas fue inferior a 0,7 y 7,2%, respectivamente.

Biotransformación

Emtricitabina se metaboliza poco. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxilo ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP450. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de medicamentos. Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5'-difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.

Eliminación

Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min. Después de la administración oral, su semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.

Tenofovir es excretado principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70–80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas.

Pacientes de edad avanzada

No se han hecho estudios de farmacocinética con emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad).

Sexo

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes masculinos y femeninos.

Raza

No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con la raza para la emtricitabina. No se ha estudiado la farmacocinética específica del tenofovir en diferentes grupos étnicos.

Población pediátrica

No se han hecho estudios de farmacocinética con la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en niños y adolescentes (menores de 18 años de edad). Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de tenofovir en estado estacionario en 8 pacientes adolescentes (de 12 a < 18 años), infectados por el VIH-1, con un peso corporal ≥ 35 kg y en 23 niños de 2 a < 12 años infectados por el VIH-1. La exposición al tenofovir alcanzada en estos pacientes pediátricos que recibieron dosis diarias por vía oral de tenofovir disoproxilo de 245 mg o de 6,5 mg/kg de peso corporal de tenofovir disoproxilo hasta una dosis máxima de 245 mg fue similar a las exposiciones conseguidas en los adultos que recibieron dosis una vez al día de 245 mg de tenofovir disoproxilo. No se han hecho estudios de farmacocinética con tenofovir disoproxilo en niños menores de 2 años. En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños y adolescentes (de 4 meses a 18 años) es similar a la observada en adultos.

Insuficiencia renal

Existen datos farmacocinéticas limitados de emtricitabina y tenofovir tras la coadministración de las preparaciones separadas o como La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo , en pacientes con insuficiencia renal. Los parámetros farmacocinéticos principalmente se determinaron después de la administración de dosis únicas de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados por VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al aclaramiento de creatinina basal (CrCL) (función renal normal cuando el CrCl > 80 ml/min; insuficiencia leve con CrCl = 50–79 ml/min; insuficiencia moderada con CrCl = 30–49 ml/min, e insuficiencia grave con CrCl = 10–29 ml/min).

La media (%CV) de exposición al fármaco emtricitabina aumentó de 12 (25%) µg•h/ml en sujetos con una función renal normal, a 20 (6%) microgramos (µg) •h/ml, 25 (23%) microgramos (µg) •h/ml y 34 (6%) microgramos (µg) •h/ml, en aquellos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente.

La exposición media (%CV) de tenofovir se incrementó desde 2.185 (12%) ng•h/ml en sujetos con función renal normal, hasta 3.064 (30%) ng•h/ml, 6.009 (42%) ng•h/ml y 15.985 (45%) ng•h/ml, en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

El incremento del intervalo de dosis para la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en pacientes infectados por VIH-1 con insuficiencia renal moderada se espera que de lugar a concentraciones plasmáticas más altas y a menores niveles de Cmin en comparación con pacientes con función renal normal.

En sujetos con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a 53 (19%) microgramos (µg) •h/ml de emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 (29%) ng•h/ml de tenofovir.

Se realizó un pequeño ensayo clínico para evaluar la seguridad, actividad antiviral y farmacocinética de tenofovir disoproxilo en combinación con emtricitabina en pacientes infectados por VIH con insuficiencia renal. Un subgrupo de pacientes con aclaramiento de creatinina basal entre 50 y 60 ml/min, que recibieron una dosis diaria, tuvieron un incremento de 2 a 4 veces en exposición a tenofovir y un empeoramiento en la función renal.

No se ha estudiado la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No se dispone de datos para hacer recomendaciones posológicas (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de La combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en personas no infectadas por el VHB con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en sujetos infectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de las personas infectadas por el VIH.

Una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo se administró a pacientes no infectados por el VIH, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación de Child–Pugh–Turcotte (CPT). Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis en estos sujetos. La media (%CV) de los valores de tenofovir de Cmáx y AUC0-∞ fue 223 (34,8%) ng/ml y 2.050 (50,8%) ng•h/ml, respectivamente, en sujetos normales, comparada con 289 (46,0%) ng/ml y 2.310 (43,5%) ng•h/ml en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24,8%) ng/ml y 2.740 (44,0%) ng•h/ml en sujetos con insuficiencia hepática severa.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Emtricitabina: Los datos de los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Tenofovir disoproxilo : Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad de tenofovir disoproxilo no muestran riesgos especiales para los seres humanos. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos con niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico incluyen toxicidad renal y ósea y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la densidad mineral ósea (DMO) (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas y perros adultos jóvenes se produjo a exposiciones ≥ 5 veces la exposición en los pacientes pediátricos o adultos; se produjo toxicidad ósea en monos infectados jóvenes, a exposiciones muy altas después de la administración por vía subcutánea (≥ 40 veces la exposición en los pacientes). Los resultados de los estudios en las ratas y monos indicaron que se produjo una disminución en la absorción intestinal de fosfatos atribuible al fármaco, con una posible reducción secundaria de la DMO ósea.

Se han realizado estudios de genotoxicidad que revelaron resultados positivos en el ensayo in vitro de linfoma de ratón, resultados equívocos en una de las cepas usadas en el test de Ames y resultados ligeramente positivos en un test de SDA en hepatocitos primarios de rata. Sin embargo, el resultado fue negativo en un ensayo in vivo del micronúcleo de la médula ósea de ratón.

Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones sólo revelaron una baja incidencia de tumores duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Estos tumores no parecen ser de relevancia para humanos.

Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, el tenofovir disoproxilo redujo el índice de viabilidad y peso de las crías en estudios peri- y postnatal de toxicidad a dosis tóxicas para la madre.

Combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo : Estudios de genotoxicidad y de toxicidad a dosis repetidas, de un mes o menos, con la combinación de estos dos componentes encontraron que no se produjo exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación con los estudios de los componentes por separado.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Manitol (E421)

Celulosa microcristalina (E460)

Hidroxipropil­celulosa de baja sustitución (E463)

Hipromelosa (E464)

Estearil fumarato sódico

Recubrimiento:

Alcohol polivinílico ¿ parcialmente hidrolizado (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

Laca de aluminio índigo carmín (E132)

Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

Blíster: 2 años

Frasco HDPE: 2 años

Estabilidad en uso

Frasco HDPE

Se ha demostrado que el producto es estable hasta 30 días después de la primera apertura del frasco.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Blísters: No conservar por encima de 30 °C. Conservar en el envase blíster original para proteger de la humedad.

Frascos: Conservar en el frasco original para proteger de la humedad. Mantener el frasco bien cerrado.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blísters

Blíster de OPA/Alu/PVC-Aluminio

Blíster de OPA/Alu/PE+de­secante-Alu/PE

Tamaño de envase de 30, 30 (30×1) y 90 comprimidos recubiertos con película

Frascos de HDPE con cierre de seguridad para niños

Frasco de HDPE de 100 ml blanco opaco de pared gruesa con un cierre 38 mm de polipropileno (PP) y depósito con 3 g de desecante.

Frasco de HDPE de 100 ml blanco opaco de pared gruesa con un cierre 38 mm de polipropileno (PP) con 4 g de tamiz molecular.

Tamaño de envase de 30 y 90 (3×30) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura, 11 Edificio Albatros B, 1ªplanta

28108 Alcobendas (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

80988

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).