Eporatio 30.000 UI/1 ml solucion inyectable en jeringa precargada - Ficha técnica

Ficha técnica - Eporatio 30.000 UI/1 ml solucion inyectable en jeringa precargada

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eporatio 1.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

Eporatio 2.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

Eporatio 3.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

Eporatio 4.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

Eporatio 5.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

Eporatio 10.000 UI/1 ml solución inyectable en jeringa precargada

Eporatio 20.000 UI/1 ml solución inyectable en jeringa precargada

Eporatio 30.000 UI/1 ml solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Eporatio 1.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

Una jeringa precargada contiene 1.000 unidades internacionales (UI) (8,3 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) en 0,5 ml de solución inyectable, equivalentes a 2.000 UI (16,7 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) por ml.

Eporatio 2.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

Una jeringa precargada contiene 2.000 unidades internacionales (UI) (16,7 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) en 0,5 ml de solución inyectable, equivalentes a 4.000 UI (33,3 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) por ml.

Eporatio 3.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

Una jeringa precargada contiene 3.000 unidades internacionales (UI) (25 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) en 0,5 ml de solución inyectable, equivalentes a 6.000 UI (50 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) por ml.

Eporatio 4.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

Una jeringa precargada contiene 4.000 unidades internacionales (UI) (33,3 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) en 0,5 ml de solución inyectable, equivalentes a 8.000 UI (66,7 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) por ml.

Eporatio 5.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

Una jeringa precargada contiene 5.000 unidades internacionales (UI) (41,7 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) en 0,5 ml de solución inyectable, equivalentes a 10.000 UI (83,3 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) por ml.

Eporatio 10.000 UI/1 ml solución inyectable en jeringa precargada

Una jeringa precargada contiene 10.000 unidades internacionales (UI) (83,3 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) en 1 ml de solución inyectable, equivalentes a 10.000 UI (83,3 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) por ml.

Eporatio 20.000 UI/1 ml solución inyectable en jeringa precargada

Una jeringa precargada contiene 20.000 unidades internacionales (UI) (166,7 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) en 1 ml de solución inyectable, equivalentes a 20.000 UI (166,7 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) por ml.

Eporatio 30.000 UI/1 ml solución inyectable en jeringa precargada

Una jeringa precargada contiene 30.000 unidades internacionales (UI) (250 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) en 1 ml de solución inyectable, equivalentes a 30.000 UI (250 microgramos) de epoetina zeta (epoetin theta) por ml.

Epoetina zeta (epoetin theta) (eritropoyetina recombinante humana) se obtiene por tecnología DNA recombinante a partir de Células Ováricas de Hamster Chino (CHO-K1)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyección)

La solución es transparente e incolora

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

– Tratamiento de la anemia sintomática asociada a insuficiencia renal crónica en pacientes adultos

– Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con cáncer de neoplasias no mieloides tratados con quimioterapia.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta) debe iniciarse por un médico con experiencia en las indicaciones terapéuticas mencionadas en las indicaciones.

Posología

Anemia sintomática en pacientes con insuficiencia renal crónica

Los síntomas de la anemia y sus secuelas pueden variar en función de la edad, el sexo, y el grado de la enfermedad. Por ello es necesario que el médico realice un seguimiento de la evolución clínica y el estado de cada paciente. Epoetina zeta (epoetin theta) se puede administrar tanto por vía subcutánea como intravenosa con el fin de aumentar la concentración de hemoglobina hasta un nivel no superior a 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Debido a la variabilidad intraindividual, en ciertas ocasiones se pueden observar valores individuales de hemoglobina superiores o inferiores a los niveles deseados. La variabilidad en los niveles de hemoglobina se debe controlar mediante ajuste de la dosis con el objeto de mantener los valores de hemoglobina dentro del intervalo entre 10 g/dl (6,21 mmol/l) y 12 g/dl (7,45 mmol/l). El nivel de hemoglobina no debe mantenerse de forma continuada por encima de 12 g/dl (7,45 mmol/l); más adelante se describen las instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando la concentración de hemoglobina sea superior a 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Se debe evitar un aumento de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,24 mmol/l) durante mas de un periodo de 4 semanas.

Si el aumento de hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,24 mmol/l) durante un periodo de 4 semanas o los valores de hemoglobina exceden a 12 g/dl (7,45 mmol/l), debe reducirse la dosis de un 25 a 50%. Se recomienda que los niveles de hemoglobina sean monitorizados cada dos semanas hasta que los niveles se hayan estabilizado y después de ésto que se monitoricen de forma periódica. Si los niveles de hemoglobina continúan aumentando, se debe interrumpir el tratamiento hasta que los niveles de hemoglobina comiencen a disminuir, momento en el cual debe reiniciarse el tratamiento a una dosis aproximadamente 25 % inferior a la dosis previamente administrada.

En presencia de hipertensión o enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica, los valores de hemoglobina y los valores óptimos de hemoglobina deben determinarse de forma individual teniendo en cuenta el cuadro clínico.

El tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta) se divide en dos fases:

Fase de corrección

Administración subcutánea: La dosis inicial es de 20 UI/kg de peso 3 veces por semana. La dosis puede incrementarse después de 4 semanas a 40 UI/kg 3 veces por semana, si el aumento de la hemoglobina no ha sido adecuado (< 1 g/dl [0,62 mmol/l] en 4 semanas). Además a intervalos mensuales se pueden realizar incrementos de 25% de la dosis inicial hasta que se obtenga el nivel de hemoglobina individual óptimo.

Administración intravenosa: La dosis inicial es de 40 UI/kg de peso 3 veces por semana. La dosis puede incrementarse después de 4 semanas a 80 UI/kg 3 veces por semana, y si son necesarios se pueden realizar incrementos de 25% de la dosis inicial a intervalos mensuales.

Para ambas vías de administración, la dosis máxima no debería exceder de 700 UI/kg de peso por semana.

Fase de mantenimiento

Si es necesario, se realizarán ajustes de dosis para mantener los niveles de hemoglobina individual óptimos entre 10 g/dl (6,21 mmol/l) y 12 g/dl (7,45 mmol/l), por lo que los niveles de hemoglobina no deberían exceder de 12 g/dl (7,45 mmol/l). Si se requiere un ajuste de dosis para mantener los niveles deseados de hemoglobina, se recomienda que la dosis se ajuste aproximadamente un 25%.

Administración subcutánea: La dosis semanal puede administrarse como una inyección única a la semana o tres veces a la semana.

Administración intravenosa: Los pacientes que permanezcan estables en el régimen de dosis de tres veces a la semana pueden pasar a una administración de dos veces a la semana.

Si se modifica la frecuencia de administración puede ser necesario monitorizar estrechamente los niveles de hemoglobina y un ajuste de dosis.

La dosis máxima no debería exceder de 700 UI/Kg de peso por semana.

Cuando epoetina zeta (epoetin theta) es sustituida por otra epoetina, debe monitorizarse muy estrechamente los niveles de hemoglobina y se debería usar la misma vía de administración

Los pacientes deben ser monitorizados estrechamente para asegurar que se utiliza la dosis eficaz mas baja de epoetina aprobada y que se proporciona un control adecuado de los síntomas de la anemia al tiempo que se mantiene una concentración de hemoglobina igual o inferior a 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Se debe tener precaución al aumentar de forma escalonada las dosis de epoetina zeta (epoetin theta) en pacientes con insuficiencia renal crónica. En pacientes con una respuesta deficiente de la hemoglobina a la epoetina zeta (epoetin theta) se deben considerar explicaciones alternativas para la respuesta deficiente (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Anemia sintomática en pacientes con cáncer de neoplasias no mieloides tratados con quimioterapia.

Se debe administrar epoetina zeta (epoetin theta) por vía subcutánea a pacientes con anemia (p.e. concentración de hemoglobina ≤ 10 g/dl [6,21 mmol/l]). Los síntomas de la anemia y sus secuelas pueden variar en función de la edad, el sexo, y el grado de enfermedad; por ello es necesario que el médico realice un seguimiento de la evolución clínica y el estado de cada paciente.

Debido a la variabilidad intraindividual, en ciertas ocasiones se pueden observar valores individuales de hemoglobina superiores o inferiores a los niveles deseados. La variabilidad en los niveles de hemoglobina se debe controlar mediante ajuste de la dosis para mantener los valores de la hemoglobina dentro del intervalo de 10 g/dl (6,21 mmol/l) y 12 g/dl (7,45 mmol/l). El nivel de hemoglobina no debe estar por encima de 12 g/dl (7,45 mmol/l); más adelante se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando se observen concentraciones superiores a 12 g/dl (7,45 mmol/l).

La dosis inicial recomendada es 20.000 UI, independientemente del peso, administrada una vez a la semana. Si después de 4 semanas de tratamiento, los valores de hemoglobina han aumentado hasta al menos 1g/dl (0,62 mmol/l), se debe continuar con la dosis que en ese momento se esté administrando.

Si los valores de hemoglobina no han aumentado al menos 1 g/dl (0,62 mmol/l), se debe considerar duplicar la dosis semanal a 40.000 UI. Si después de 4 semanas adicionales de tratamiento, el aumento de los valores de hemoglobina es todavía insuficiente, se debe considerar un aumento de la dosis semanal a 60.000 UI.

La dosis máxima no debe exceder de 60.000 UI por semana.

Si después de 12 semanas de tratamiento, los valores de hemoglobina no han aumentado al menos 1 g/dl (0,62 mmol/l), la respuesta es poco probable y el tratamiento debe ser discontinuado.

Si al cabo de 4 semanas el incremento de hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,24 mmol/l) o los niveles de hemoglobina exceden a 12 g/dl (7,45 mmol/l) la dosis debe reducirse entre un 25 y un 50 %. El tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta) debe ser temporalmente discontinuado si los niveles de hemoglobina exceden a 13 g/dl (8,07 mmol/l). El tratamiento debe reiniciarse con una dosis aproximadamente un 25% inferior a la dosis previamente administrada después de que los niveles de hemoglobina desciendan hasta un valor menor o igual a 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Se debe continuar con el tratamiento al cabo de 4 semanas de finalizar la quimioterapia.

Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para garantizar que se utiliza la dosis más baja aprobada de epoetina zeta (epoetin theta) que permita un control adecuado de los síntomas de la anemia.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Eporatio en niños y adolescentes de hasta 17 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

La solución puede ser administrada subcutáneamente o intravenosamente. La vía subcutánea es de elección en pacientes que no están en tratamiento de hemodiálisis, ya que así se evita la punción de las venas periféricas. Si epoetina zeta (epoetin theta) es sustituida por otra epoetina, debería usarse la misma vía de administración. Epoetina zeta (epoetin theta) debería ser administrada sólamente por vía subcutánea en pacientes con cáncer de neoplasias no mieloides tratados con quimioterapia.

Las inyecciones subcutáneas deben administrarse en el abdomen, brazo o muslo.

El lugar de la inyección debe cambiarse en cada administración y debe realizarse lentamente para evitar molestias en el lugar de la inyección.

Para consultar las instrucciones de manipulación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo, a otras epoetinas y derivados o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

– Hipertensión no controlada.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

Se recomienda un tratamiento suplementario de hierro para todos aquellos pacientes que tengan unos valores séricos de ferritina inferiores a 100 microgramos/l ó con una saturación de transferrina inferior a 20%. Antes y durante el tratamiento, deben evaluarse los niveles de hierro de todos los pacientes, para asegurar una eritropoyesis efectiva.

Si no hay respuesta al tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta) debe buscarse rápidamente los factores que lo producen. La deficiencia de hierro, de ácido fólico o de vitamina B12 reduce la efectividad de epoetina y por lo tanto deben corregirse. Las infecciones concomitantes, episodios inflamatorios o traumáticos, pérdidas ocultas de sangre, hemólisis, intoxicación por aluminio, enfermedades hematológicas subyacentes o fibrosis de médula ósea pueden comprometer la respuesta eritropoyética. Debe considerarse como parte de la evaluación, realizar un recuento de reticulocitos

Aplasia pura de células rojas (APCR)

Si se han excluido las causas típicas de no respuesta al tratamiento, y el paciente tiene una disminución brusca de hemoglobina asociada con reticulocitopenia, se debe considerar realizar un examen de anticuerpos anti-eritropoyetina y de médula ósea, para el diagnóstico de aplasia pura de células rojas. Se debe considerar la discontinuación del tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta).

Se han descrito casos de APCR causada por anticuerpos neutralizantes anti-eritropoyetina, asociados a tratamientos con eritropoyetinas, incluida la epoetina zeta (epoetin theta). Estos anticuerpos han mostrado reacción cruzada con todas las epoetinas, por lo que los pacientes en los que se sospeche o se haya confirmado la presencia de anticuerpos neutralizantes contra eritropoyetina no deben ser tratados con epoetina zeta (epoetin theta) (ver sección 4.8).

A fin de mejorar la trazabilidad de las epoetinas, el nombre de la epoetina administrada se debe registrar claramente en la historia del paciente.

Una disminución paradójica de la hemoglobina y la aparición de anemia grave asociada a recuentos bajos de reticulocitos deberá instar a suspender el tratamiento con epoetina y realizar pruebas de anticuerpos anti‑eritropoyetina. Se han descrito casos en pacientes con hepatitis C tratados con interferón y ribavirina, a los que se administraban epoetinas de forma simultanea. El uso de las epoetinas no está aprobado para el tratamiento de la anemia asociada a hepatitis C.

Hipertensión

Los pacientes tratados con epoetina zeta (epoetin theta) pueden experimentar un aumento de la presión sanguínea o un empeoramiento de la hipertensión existente, particularmente durante la fase inicial del tratamiento.

Por tanto, en pacientes tratados con epoetina zeta (epoetin theta), debe tenerse especial cuidado y monitorizar estrechamente la presión sanguínea. Antes de iniciar la terapia y durante la misma, debe controlarse adecuadamente la presión sanguínea para evitar complicaciones agudas como crisis hipertensivas asociadas con síntomas de encefalopatía (p.e. dolor de cabeza, estado de confusión, alteraciones en el habla, deterioro de la marcha) y complicaciones relacionadas (apoplejía, derrame cerebral), las cuales también pueden ocurrir a pacientes individuales tanto con presión arterial normal como con presión arterial baja. Si ocurren estas reacciones será necesaria la atención inmediata de un médico y someter al paciente a cuidados intensivos. Se debe prestar especial atención a dolores de cabeza agudos repentinos tipo migraña que son una posible señal de aviso.

El aumento de la presión sanguínea puede requerir tratamiento con medicamentos antihipertensivos o un aumento de la dosis de la medicación antihipertensiva ya existente. Además, será necesario considerar una reducción de la dosis administrada de epoetina zeta (epoetin theta). Si los valores de presión sanguínea permanecen altos, puede ser necesario interrumpir, de forma transitoria el tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta). Una vez que la hipertensión esté controlada con una terapia más intensiva, se podrá reestablecer el tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta) a una dosis reducida.

Uso incorrecto

El uso incorrecto de epoetina zeta (epoetin theta) en personas sanas puede producir un aumento excesivo de hemoglobina y del hematocrito. Esto puede asociarse con complicaciones cardiovasculares que pueden poner en peligro la vida.

Reacciones adversas cutáneas graves

Se han observado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser potencialmente mortales o mortales, con la administración de epoetinas. Se han observado casos más graves con la administración de epoetinas de acción prolongada.

En el momento de la prescripción, se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas y vigilarles estrechamente por si aparecen reacciones cutáneas. Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones, se debe retirar inmediatamente la epoetina zeta (epoetin theta) y considerar un tratamiento alternativo.

Si el paciente ha presentado una reacción cutánea grave como SSJ o NET debido al uso de epoetina zeta (epoetin theta), el tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta) no debe reanudarse nunca más en ese paciente.

Poblaciones especiales

Debido a la limitada experiencia, la eficacia y seguridad de epoetina zeta (epoetin theta) no puede ser evaluado en pacientes con fallo de la función hepática o anemia de células falciformes homocigótica.

En ensayos clínicos, los pacientes de más de 75 años de edad tuvieron una mayor incidencia de reacciones adversas graves independientemente de una relación causal con el tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta). Por otra parte, las muertes fueron más frecuentes en este grupo de pacientes en comparación con los pacientes más jóvenes.

Pruebas de laboratorio

Se recomienda realizar de forma regular una determinación de hemoglobina, un recuento sanguíneo y un recuento de plaquetas.

Anemia sintomática asociada con insuficiencia renal crónica

El uso de epoetina zeta (epoetin theta) en pacientes nefroescleróticos que no se han sometido todavía a diálisis debe definirse de forma individual ya que no puede descartarse con certeza una posible aceleración de la progresión de la insuficiencia renal.

Los pacientes tratados con epoetina zeta (epoetin theta) pueden necesitar, durante la hemodiálisis un aumento del tratamiento anticoagulante para prevenir la formación de coágulos en la fístula arterio-venosa.

En pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración de hemoglobina en la fase de mantenimiento no debe exceder el límite superior del rango de la concentración de hemoglobina recomendado en la sección 4.2. En ensayos clínicos, se observaron un aumento del riesgo de fallecimientos y de acontecimientos cardiovasculares graves cuando se administraron epoetinas con el fin de alcanzar un nivel de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,45 mmol/l). En ensayos clínicos controlados no se han observado beneficios significativos atribuibles a la administración de epoetinas cuando se aumentaba la concentración de hemoglobina por encima del nivel necesario para controlar los síntomas de la anemia y evitar las transfusiones sanguíneas.

Se debe tener precaución al aumentar de forma escalonada las dosis de epoetina zeta (epoetin theta) en pacientes con insuficiencia renal crónica, ya que las dosis acumuladas altas de epoetina pueden asociarse a un mayor riesgo de mortalidad y de acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares graves. En pacientes con una respuesta deficiente de la hemoglobina a las epoetinas se deben considerar explicaciones alternativas para la respuesta deficiente (ver las secciones 4.2 y 5.1).

Anemia sintomática en pacientes con cáncer de neoplasias no- mieloides tratados con quimioterapia.

Efecto sobre el crecimiento de tumores

Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de glóbulos rojos. Los receptores de eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de diversas células tumorales. Como ocurre con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que las epoetinas puedan estimular el crecimiento de algunos tipos de neoplasias (ver sección 5.1)

En varios estudios controlados, no se ha demostrado que las epoetinas mejoren la supervivencia global o disminuyan el riesgo de progresión de tumores en pacientes con anemia asociada con cáncer. En estudios clínicos controlados, el uso de epoetinas ha demostrado:

– disminución del tiempo de progresión del tumor en pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello que recibían radioterapia cuando se les administró un rango de concentración para conseguir una concentración de hemoglobina superior a 14g/dl (8,69 mmol/l),

– disminución de la supervivencia global y un aumento en los fallecimientos atribuidos a la progresión de la enfermedad a los 4 meses, en pacientes con cáncer de mama metastásico que estaban en tratamiento con quimioterapia cuando se les administró un rango de concentración para conseguir una concentración de hemoglobina entre 12–14g/dl (7,45–8,69 mmol/l),

– aumento el riesgo de fallecimiento cuando se les administró un rango de de concentración para conseguir una concentración de hemoglobina de 12 g/dl (7,45 mmol/l) en pacientes con enfermedad maligna activa y que no recibían ni quimioterapia ni radioterapia.

El uso de las epoetinas no está indicado en esa población de pacientes.

En vista de lo anterior, en algunas situaciones clínicas la transfusión sanguínea debe ser el tratamiento de elección para la anemia en pacientes con cáncer. La decisión de administrar eritropoyetinas recombinantes se tomará en base a la evaluación de la relación beneficio/riesgo junto con la aceptación individual del paciente, teniendo en cuenta el contexto clínico específico. Los factores que deben considerarse en esta evaluación son el tipo de tumor y su estadio, el grado de anemia, la esperanza de vida, el entorno en el que el paciente está siendo tratado y la preferencia del paciente (ver sección 5.1).

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de epoetina zeta (epoetin theta) en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con otras epoetinas no sugieren efectos perjudiciales directos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Eporatio durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si epoetina zeta (epoetin theta)/metabolitos se excreta en la leche materna, pero los datos en neonatos no muestran absorción o actividad farmacológica de eritropoyetina cuando se administra durante el periodo de lactancia. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de la epoetina zeta (epoetin theta) sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se puede esperar que aproximadamente el 9% de los pacientes sufran una reacción adversa. Las reacciones adversas más frecuentes son hipertensión, síntomas gripales y dolor de cabeza.

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de la epoetina zeta (epoetin theta) ha sido evaluada en base a los resultados de ensayos clínicos que incluyeron a 972 pacientes.

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación en la tabla 1 se clasifican de acuerdo a la Clasificación de Órganos del Sistema. Cada intervalo de frecuencia se define de acuerdo a los siguientes criterios:

Muy frecuentes: ≥1/10

Frecuentes: ≥1/100 a <1/10

Poco frecuentes: ≥1/1.000 a <1/100

Raras: ≥1/10.000 a <1/1.000

Muy raras: <1/10.000

Frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Tabla 1: Reacciones adversas
Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Anemia sintomática asociada con insuficiencia renal crónica	Anemia sintomática en pacientes con cáncer de neoplasias no- mieloides tratados con quimioterapia.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Aplasia pura de células rojas (APCR)	No conocida	–
Trastornos del sistema inmunológico	Reacciones de hipersensibilidad	No conocida
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Frecuentes
Trastornos vasculares	Hipertensión	Frecuentes
	Crisis Hipertensiva*	Frecuentes	–
	Trombosis de derivaciones*	Frecuentes	–
	Efectos tromboembólicos	–	No conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Reacciones cutáneas*	Frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	–	Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Síndrome gripal*	Frecuentes
*Ver subsección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” a continuación

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En pacientes con insuficiencia renal crónica se ha notificado la aparición de aplasia pura de células rojas (APCR) mediada por anticuerpos neutralizantes anti-eritropoyetina asociada al tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta) durante la fase de poscomercialización. Si se diagnostica APCR a un paciente, debe interrumpirse el tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta), la cual no debe sustituirse por otra epoetina recombinante (ver sección 4.4).

Una de las reacciones adversas mas frecuentes durante el tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta) es un aumento de la presión sanguínea o un empeoramiento de la hipertensión existente, particularmente durante la fase inicial del tratamiento. La hipertensión aparece en pacientes con insuficiencia renal crónica con más frecuencia durante la fase de corrección que durante la fase de mantenimiento. La hipertensión puede ser tratada con los medicamentos adecuados (ver sección 4.4)

También puede aparecer en algunos pacientes de forma individual tanto con presión arterial normal como con presión arterial baja crisis hipertensivas asociadas con síntomas de encelopatía (p.e. dolor de cabeza, estado de confusión, alteraciones en el habla, deterioro de la marcha) y complicaciones relacionadas (apoplejía, derrame cerebral) (ver sección 4.4)

Puede observarse trombosis de derivaciones, especialmente en pacientes que tengan tendencia a la hipotensión o que muestren complicaciones en la fístula arterio-venosa (p.e. estenosis, aneurismas) (ver sección 4.4).

Pueden ocurrir reacciones cutáneas tales como rash, prurito o reacciones en el lugar de la administración.

Se han notificado síntomas gripales tales como fiebre, escalofríos y astenia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

El margen terapéutico de epoetina zeta (epoetin theta) es muy amplio. En caso de sobredosis, puede aparecer policitemia. Si se produce policitemia, el tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta) debe interrumpirse temporalmente

En caso de aparecer policitemia grave, pueden estar indicados métodos convencionales (flebotomía) para reducir el nivel de hemoglobina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados antianémicos, código ATC: B03XA01

Mecanismo de acción

La eritropoyetina humana es una hormona glicoproteica endógena que es el principal regulador de la eritropoyesis a través de interacciones específicas con el receptor de eritropoyetina o con células precursoras de eritrocitos en la médula ósea. Actúa como factor estimulante de la mitosis y como hormona de diferenciación. La producción de eritropoyetina se produce principalmente y es regulada por el riñón en respuesta a los cambios en la oxigenación del tejido. La producción endógena de eritropoyetina se ve afectada en pacientes con insuficiencia renal crónica y la causa principal de su anemia es la deficiencia de la eritropoyetina. En pacientes con cáncer recibiendo quimioterapia, la etiología de la anemia es multifactorial. En estos pacientes tanto la deficiencia de eritropoyetina como una respuesta reducida de células precursoras de eritrocitos para la producción endógena de eritropoyetina, contribuyen significativamente a la anemia.

Epoetina zeta (epoetin theta) es idéntica a la eritropyetina endógena humana en su secuencia de aminoácidos y similar en su composición de carbohidratos (glicosilación).

Eficacia preclínica

La eficacia biológica de epoetina zeta (epoetin theta) se ha demostrado tras la administración intravenosa y subcutánea en varios modelos animales in vivo (ratones, ratas, perros). Tras la administración de epoetina zeta (epoetin theta), el número de eritrocitos, los valores del hematocrito y el recuento de reticulocitos aumentó.

Eficacia clínica y seguridad

Anemia sintomática asociada con insuficiencia renal crónica

Los datos de los estudios de la fase de corrección en 284 pacientes con fallo renal crónico mostraron que las tasas de respuesta de hemoglobina (definido como niveles de hemoglobina por encima de 11g/dl en dos medidas consecutivas) en el grupo en tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta) (88,4% y 89,4% en estudios con pacientes con diálisis y en pacientes que todavía no estaban sometidos a diálisis respectivamente) fueron comparables a epoetina beta (86,2% y 81,0% respectivamente). El tiempo medio de respuesta fue similar tanto en el grupo de pacientes en hemodialis con 56 días, como en el grupo de pacientes que no estaban todavía sometidos a hemodiálisis con 49 días.

Dos estudios ramdomizados controlados fueron llevados a cabo en 270 pacientes en tratamiento con hemodiálisis y en 288 pacientes que no estaban todavía sometidos a hemodialis, los cuales estaban en tratamiento estable con epoetina beta. Los pacientes fueron randomizados a continuar con su actual tratamiento o cambiarse a epoetina zeta (epoetin theta) (misma dosis que epoetina beta) con el fin de mantener sus niveles de hemoglobina. Durante el periodo de evaluación (semana 15 a 26), la media y mediana de los niveles de hemoglobina en pacientes tratados con epoetina zeta (epoetin theta) fueron virtualmente idénticos a sus niveles basales de hemoglobina. En estos dos estudios, 180 pacientes en hemodiálisis y 193 pacientes que no estaban en tratamiento con hemodiálisis fueron cambiados de tratamiento en fase de mantenimiento con epoetina beta al tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta) por un periodo de seis meses mostrando valores estables de hemoglobina y un perfil de seguridad similar a epoetina beta. En ensayos clínicos, los pacientes que no estaban todavía sometidos a hemodiálisis (administración subcutánea) interrumpían el estudio mas frecuentemente que los pacientes sometidos a hemodiálisis (administración intravenosa) así como los que terminaban el estudio cuando se comenzada con la hemodiálisis.

En estudios a largo plazo, se evaluó la eficacia de epoetina zeta (epoetin theta) en 124 pacientes en tratamiento con hemodiálisis y en 289 pacientes que no estaban todavía sometidos a hemodialis. Los niveles de hemoglobina permanecieron dentro del rango de concentración deseado y epoetina zeta (epoetin theta) fue bien tolerada durante un periodo de hasta 15 meses.

En los ensayos clínicos, 174 pacientes en pre-diálisis de la fase de mantenimiento del estudio y 111 pacientes en pre-diálisis del estudio a largo plazo, fueron tratados una vez a la semana con epoetina zeta (epoetin theta).

En pacientes con insuficiencia renal crónica (tratados con diálisis, no tratados con diálisis, pacientes diabéticos y pacientes no diabéticos) se han realizado análisis agrupados post hoc de los estudios clínicos de epoetinas. Se observó una tendencia a un aumento en las estimaciones del riesgo para la mortalidad por todas las causas y para los acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares asociados a dosis acumuladas más altas de epoetina independientemente de que los pacientes padecieran o no diabetes y de que recibieran o no tratamiento con diálisis (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Anemia sintomática en pacientes con cáncer de neoplasias no- mieloides tratados con quimioterapia.

Se incluyeron en dos estudios prospectivos, uno doble ciego randomizado y otro placebo-controlado 409 pacientes con cáncer que estaban siendo tratados con quimioterapia. El primer estudio fue conducido en 186 pacientes con neoplasias no mieloides (55% con neoplasias hematológicas y 45% con tumores sólidos) no recibiendo quimioterapia con platino. El segundo estudio fue llevado a cabo en 223 pacientes con varios tumores sólidos que estaban recibiendo quimioterapia con platino. En ambos estudios, el tratamiento con epoetina zeta (epoetin theta) resultó tener una respuesta significativa de hemoglobina (p<0,001), definida como un incremento de hemoglobina de ≥ 2 g/dl sin transfusión, y una reducción significativa de los requerimientos de transfusión (p<0,05) en comparación con placebo.

Efecto sobre el crecimiento de tumores

La eritropoyetina es un factor de crecimiento que principalmente estimula la producción de glóbulos rojos. Los receptores de eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células tumorales.

Se ha estudiado la supervivencia y la progresión tumoral en cinco ensayos controlados que incluyeron a un total de 2.833 pacientes, de los cuales cuatro fueron ensayos doble-ciego controlados con placebo y uno fue un ensayo abierto. Dos de los ensayos reclutaron pacientes que estaban siendo tratados con quimioterapia. El nivel de concentración de hemoglobina en los dos estudios fue > 13 g/dl; en los otros tres ensayos fue entre 12 – 14 g/dl. En el ensayo abierto no se observaron diferencias en la supervivencia global, entre los pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante y el grupo control. En los cuatro ensayos controlados con placebo, los ratios de riesgo de la supervivencia global oscilaron entre el rango de 1,25 y 2,47 en favor de los controles. En estos ensayos se ha observado un aumento de la mortalidad inexplicable y estadísticamente significativo en pacientes que presentaban anemia asociada con diversos tipos frecuentes de cáncer y que recibieron eritropoyetina humana recombinante, en comparación con los grupos control. Las diferencias observadas en la incidencia de trombosis y complicaciones relacionadas, entre los pacientes que recibieron eritropoyetina humana recombinante y los que formaban parte del grupo de control, no permiten explicar de forma satisfactoria los resultados de supervivencia global observados en los ensayos.

Los datos de tres ensayos clínicos placebo-controlados en 586 pacientes con cáncer y anemia llevados a cabo con epoetina zeta (epoetin theta), no mostraron efectos negativos de epoetina zeta (epoetin theta) sobre la supervivencia. Durante los estudios, la mortalidad fue menor en el grupo con epoetina zeta (epoetin theta) (6,9%) comparado con placebo (10,3%)

También se ha realizado una revisión sistemática de los datos de más de 9.000 pacientes con cáncer que participaban en un total de 57 ensayos clínicos. Un metanálisis de los datos de supervivencia global produjo un ratio de riesgo de 1.08 en favor de los grupos control (IC 95%: 0,99, 1,18; 42 ensayos y 8.167 pacientes). Se observó un aumento del riesgo relativo de acontecimientos tromboembólicos (RR 1,67; 95% IC: 1,35, 2,06; 35 ensayos y 6.769 pacientes) en pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante. Existe, por lo tanto, una evidencia sólida que sugiere que los pacientes con cáncer que son tratados con eritropoyetina humana recombinante pueden sufrir un daño significativo. El grado en que estos resultados pueden relacionarse con la administración de eritropoyetina humana recombinante a pacientes con cáncer tratados con quimioterapia para alcanzar concentraciones de hemoglobina inferiores a 13 g/dl no se conoce con exactitud, debido a que en los datos revisados se incluyeron pocos pacientes con estas características.

Se ha realizado también un análisis de datos a nivel de los pacientes en más de 13.900 pacientes con cáncer (quimioterapia, radioterapia o sin tratamiento) que participaron en 53 ensayos clínicos controlados con varias epoetinas. El metanálisis de los datos de supervivencia global produjo una estimación del ratio de riesgo de 1,06 en favor de los grupos control (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensayos y 13.933 pacientes) y, en el caso de los pacientes con cáncer que recibieron quimioterapia, el ratio de riesgo de supervivencia global fue de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensayos y 10.441 pacientes). Los metanálisis también indican de manera consistente una disminución significativa del riesgo relativo de acontecimientos tromboembólicos en los pacientes con cáncer que reciben eritropoyetina humana recombinante (ver sección 4.4).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

General

La farmacocinética de la epoetina zeta (epoetin theta) se ha estudiado tanto en voluntarios sanos como en pacientes con insuficiencia renal crónica y en pacientes con cáncer recibiendo quimioterapia. La farmacocinética de epoetina zeta (epoetin theta) es independiente de la edad y del género.

Administración subcutánea

Tras la inyección subcutánea de 40 UI/Kg de peso de epoetina zeta (epoetin theta) en tres sitios diferentes (antebrazo, abdomen, muslo) en voluntarios sanos, se observaron niveles de perfiles plasmáticos similares. La extensión de la absorción (AUC) fue ligeramente mayor tras la inyección en el abdomen en comparación con otras zonas.

La concentración máxima se alcanza tras un promedio de 10 a 14 horas y los rangos promedio terminales de vida media fueron aproximadamente de 22 a 41 horas.

La biodisponibilidad promedio de epoetina zeta (epoetin theta) tras la administración subcutánea es aproximadamente 31 % comparado con la administración intravenosa.

En pacientes en pre-diálisis con insuficiencia renal crónica tras la inyección subcutánea de 40 UI/Kg de peso, los resultados de la absorción prolongada de una concentración en meseta, la máxima concentración se alcanzó en un promedio de aproximadamente 14 horas. La vida media terminal es mayor en el estado de equilibrio tras dosis repetidas administradas tres veces a la semana con un promedio de 34 horas que tras una administración intravenosa de dosis única con un promedio de 25 horas, sin que se produzca una acumulación de epoetina zeta (epoetin theta).

En pacientes con cáncer recibiendo quimioterapia, tras la administración repetida de 20.000 UI de epoetina zeta (epoetin theta) una vez a la semana, la vida media terminal es de 29 horas tras la primera dosis y 28 horas en el estado de equilibrio. No se observó acumulación de epoetina zeta (epoetin theta).

Administración intravenosa

En pacientes con insuficiencia renal crónica bajo tratamiento con hemodiálisis, la vida media de eliminación de epoetina zeta (epoetin theta) es de 6 horas tras la administración de una dosis única y de 4 horas en el estado estacionario después de la administración intravenosa de dosis repetidas de 40 UI/Kg de peso de epoetina zeta (epoetin theta) tres veces a la semana. No se observó acumulación de epoetina zeta (epoetin theta). Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución se aproxima al volumen total sanguíneo.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos con epoetina zeta (epoetin theta) no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

Los datos de los estudios no clínicos con otras epoetinas no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de genotoxicidad y toxicidad para la reproducción.

Los efectos de los estudios de toxicidad reproductiva realizados con otras epoetinas, pueden interpretarse como un efecto secundario a la disminución del peso materno y fueron observadas a dosis suficientemente en exceso a las dosis humanas recomendadas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Dihidrógeno de sodio fosfato dihidrato.

Cloruro sódico

Polysorbato 20

Trometamol

Ácido clorhídrico (6M) (para ajuste del pH)

Agua para inyección

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

Eporatio 1.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

2 años

Eporatio 2.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

2 años

Eporatio 3.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

2 años

Eporatio 4.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

2 años

Eporatio 5.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

30 meses

Eporatio 10.000 UI/1 ml solución inyectable en jeringa precargada

30 meses

Eporatio 20.000 UI/1 ml solución inyectable en jeringa precargada

30 meses

Eporatio 30.000 UI/1 ml solución inyectable en jeringa precargada

30 meses

Para el uso ambulatorio, el paciente puede sacar el producto de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25ºC por un periodo de tiempo de hasta 7 días sin que exceda de la fecha de caducidad. Una vez que es sacado de la nevera, el medicamento debe ser usado dentro de ese intervalo de tiempo o ser desechado.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC)

No congelar

Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Eporatio 1.000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

0,5 ml de solución en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con un capuchón (goma de bromobutilo), un émbolo (goma de clorobutilo teflonada) y una aguja para inyección (acero inoxidable) o una aguja para inyección (acero inoxidable) con protector de seguridad (aguja de seguridad) o una aguja para inyección (acero inoxidable) con dispositivo de seguridad.

Envases de 6 jeringas precargadas; 6 jeringas precargadas con aguja de seguridad o 6 jeringas precargadas con dispositivo de seguridad.