EVIPLERA 200 mg/25 mg/245 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina (como hidrocloruro) y 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato).

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 277 mg de lactosa monohidrato y 4 microgramos de laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película de color rosa violáceo, con forma de cápsula, de dimensiones 19 mm x 8,5 mm, grabado en una de las caras con “GSI” y liso en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Eviplera está indicado para el tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH‑1) sin mutaciones conocidas asociadas con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN), tenofovir o emtricitabina, y con una carga viral de ARN del VIH‑1 ≤ 100.000 copias/ml (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Las pruebas de resistencia genotípica y/o los antecedentes de resistencia deben guiar el uso de Eviplera (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Eviplera debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Posología

Adultos

La dosis recomendada de Eviplera es de un comprimido, tomado por vía oral, una vez al día. Eviplera se debe tomar con alimentos (ver sección 5.2).

En caso de que esté indicada la interrupción del tratamiento con uno de los componentes de Eviplera, o sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxilo. Consultar la Ficha Técnica de estos medicamentos.

Si un paciente omite una dosis de Eviplera dentro de las 12 horas desde la hora normal de administración, debe tomar Eviplera lo antes posible con alimentos, y continuar la pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de Eviplera más de 12 horas, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración.

Si un paciente vomita dentro de las 4 horas después de tomar Eviplera, debe tomar otro comprimido de Eviplera con alimentos. Si vomita después de 4 horas de tomar Eviplera, no es necesario que tome otra dosis de Eviplera hasta la siguiente dosis pautada de forma regular.

Ajuste de la dosis

Si se administra Eviplera concomitantemente con rifabutina, se recomienda tomar un comprimido adicional de 25 mg de rilpivirina al día concomitantemente con Eviplera, durante toda la duración de la administración concomitante de rifabutina (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado Eviplera en pacientes mayores de 65 años. Eviplera se debe administrar con precaución a los pacientes de edad avanzada (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

El tratamiento con Eviplera dio lugar a un pequeño aumento precoz de los niveles séricos medios de creatinina, que permanecieron estables a lo largo del tiempo y que no se considera clínicamente relevante (ver sección 4.8).

Los datos limitados procedentes de estudios clínicos apoyan la pauta posológica de una dosis diaria de Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina (CrCl) 50‑80 ml/min). Sin embargo, no se han evaluado los datos de seguridad a largo plazo para los componentes emtricitabina y tenofovir disoproxilo de Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal leve. Por tanto, en pacientes con insuficiencia renal leve, sólo se debe utilizar Eviplera si los beneficios potenciales del tratamiento superan a los riesgos potenciales (ver las secciones 4.4 y 5.2).

No se recomienda utilizar Eviplera en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (CrCl < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de los intervalos de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no es posible lograr con el comprimido combinado (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Hay información limitada acerca del uso de Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (puntuación A o B de Child‑Pugh‑Turcotte [CPT]). No se requiere un ajuste de dosis de Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Eviplera se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación C de CPT). Por tanto, no se recomienda utilizar Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Si se interrumpe el tratamiento de Eviplera en pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB), se debe monitorizar cuidadosamente a estos pacientes para detectar evidencias de agudización de la hepatitis (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eviplera en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Embarazo

Durante el embarazo se observaron exposiciones inferiores de rilpivirina (uno de los componentes de Eviplera), por lo que se debe realizar un seguimiento estrecho de la carga viral. De forma alternativa, se puede considerar cambiar a otra pauta de tratamiento antirretroviral (ver las secciones 4.4, 4.6, 5.1 y 5.2).

Forma de administración

Eviplera se debe tomar por vía oral, una vez al día con alimentos (ver sección 5.2). Se recomienda tragar el comprimido de Eviplera entero con agua. El comprimido recubierto con película no se debe masticar, machacar ni partir, ya que ello podría afectar a la absorción de Eviplera.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Eviplera no se debe administrar concomitantemente con los siguientes medicamentos, ya que puede producirse una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (debido a una inducción de las enzimas del citocromo P450 [CYP] 3A o a un aumento del pH gástrico), lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico de Eviplera:

• los antiepilépticos carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína
• los antimicobacterianos rifampicina, rifapentina
• los inhibidores de la bomba de protones como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol
• el glucocorticoide sistémico dexametasona, excepto en tratamiento con dosis única;
• la hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que una supresión viral eficaz con un tratamiento antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Fracaso virológico y desarrollo de resistencia

No se ha evaluado Eviplera en pacientes con fracaso virológico previo a ninguna otra terapia antirretroviral. No existen datos suficientes para justificar el uso en pacientes con fracaso previo de los ITINN. Las pruebas de resistencia y/o los antecedentes de resistencia deben guiar el uso de Eviplera (ver sección 5.1).

En el análisis combinado de eficacia de los dos estudios clínicos de fase III (C209 [ECHO] y C215 [THRIVE]) durante 96 semanas, los pacientes tratados con emtricitabina/te­nofovir disoproxilo + rilpivirina que presentaban una carga viral basal de ARN del VIH‑1 > 100.000 copias/ml tuvieron un mayor riesgo de fracaso virológico (17,6% con rilpivirina frente a 7,6% con efavirenz) en comparación con los pacientes con una carga viral basal de ARN del VIH‑1 ≤ 100.000 copias/ml (5,9% con rilpivirina frente a 2,4% con efavirenz). La tasa de fracaso virológico en los pacientes tratados con emtricitabina/te­nofovir disoproxilo + rilpivirina en las semanas 48 y 96 fue del 9,5% y del 11,5% respectivamente, y del 4,2% y del 5,1% en el grupo tratado con emtricitabina/te­nofovir disoproxilo + efavirenz. La diferencia en la tasa de nuevos fracasos virológicos desde la semana 48 hasta la semana 96 entre los grupos de rilpivirina y efavirenz no fue estadísticamente significativa. Los pacientes con una carga viral basal de ARN del VIH‑1 > 100.000 copias/ml que sufrieron fracaso virológico presentaron una tasa más alta de resistencia emergente a los ITINN. Más pacientes que presentaron fracaso virológico con rilpivirina desarrollaron resistencia asociada a lamivudina/em­tricitabina que los pacientes que presentaron fracaso virológico con efavirenz (ver sección 5.1).

Cardiovascular

En dosis supraterapéuticas (75 mg y 300 mg una vez al día), rilpivirina se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc del electrocardiograma (ECG) (ver las secciones 4.5 y 5.1). Rilpivirina en su dosis recomendada de 25 mg una vez al día no se asocia con un efecto clínicamente importante sobre el QTc. Eviplera se debe usar con precaución cuando se administre concomitantemente con medicamentos asociados a un riesgo conocido de Torsade de Pointes.

Administración concomitante de otros medicamentos

No se debe administrar Eviplera de forma concomitante con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina como lamivudina (ver sección 4.5). No se debe administrar Eviplera de forma concomitante con rilpivirina hidrocloruro, a menos que sea necesario para el ajuste de la dosis con rifabutina (ver las secciones 4.2 y 4.5). No se debe administrar Eviplera de forma concomitante con adefovir dipivoxil (ver sección 4.5).

No se recomienda la administración concomitante de Eviplera y didanosina (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal

No se recomienda el uso de Eviplera en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (CrCl < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de los intervalos de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no es posible lograr con el comprimido combinado (ver las secciones 4.2 y 5.2). Se debe evitar el uso de Eviplera en caso de administración concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos (ver sección 4.5). Si el uso concomitante de Eviplera y fármacos nefrotóxicos es inevitable, hay que controlar semanalmente la función renal (ver las secciones 4.5 y 4.8).

Se han notificado casos de fallo renal agudo tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis altas o en administración múltiple en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo con factores de riesgo para insuficiencia renal. Si se administra Eviplera de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

Se han notificado casos de fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxilo en la práctica clínica (ver sección 4.8).

Se recomienda que se calcule el CrCl en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con Eviplera y que también se monitorice la función renal (CrCl y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de tratamiento, tras tres meses de tratamiento y cada tres a seis meses a partir de entonces en los pacientes sin factores de riesgo renal. En pacientes que presentan riesgo de insuficiencia renal, es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal.

Si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el CrCl disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba Eviplera, la evaluación de la función renal ha de repetirse dentro del plazo de una semana, incluyendo la determinación de glucosa y potasio en sangre, y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Dado que Eviplera es un producto combinado y el intervalo de dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, el tratamiento con Eviplera tiene que interrumpirse en los pacientes que presentan una disminución confirmada del CrCl a < 50 ml/min o disminución del fosfato sérico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con Eviplera en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa. En caso de que esté indicada la interrupción del tratamiento con uno de los componentes de Eviplera, o donde sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxilo.

Efectos óseos

En un subestudio con absorciometría de rayos X de doble energía (DXA) para los dos estudios de fase III (C209 y C215) se investigó el efecto de rilpivirina en comparación con un control, de forma general y según la pauta de base, sobre los cambios en la densidad mineral ósea (DMO) y el contenido mineral óseo (CMO) de todo el cuerpo en las semanas 48 y 96. Los subestudios con DXA mostraron que las reducciones, de escasa magnitud, pero estadísticamente significativas, en la DMO y el CMO de todo el cuerpo con respecto a la situación basal eran similares para rilpivirina y el control en las semanas 48 y 96. No se observaron diferencias en el cambio en la DMO y el CMO de todo el cuerpo con respecto a la situación basal entre rilpivirina y el control ni en la población general ni en los pacientes tratados con una pauta de base que incluía tenofovir disoproxilo.

En un estudio clínico controlado de 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxilo con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naïve, se observó una pequeña disminución en la DMO de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxilo la disminución de la DMO de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fueron significativamente mayores a las 144 semanas. La disminución en la DMO de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas.

En otros estudios (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas en la DMO se observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo como parte de un régimen que contenía un inhibidor de la proteasa (IP) potenciado. Se deben considerar regímenes de tratamiento alternativos en los pacientes con osteoporosis que presenten un alto riesgo de fracturas.

Las anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a las fracturas) pueden estar asociadas con tubulopatía renal proximal (ver sección 4.8). Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C

Los pacientes con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un manejo óptimo de la infección por el VIH en pacientes coinfectados con el VHB.

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar las Fichas Técnicas de estos medicamentos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eviplera para el tratamiento de la infección crónica por VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos (ver sección 5.1).

La interrupción del tratamiento con Eviplera en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede estar asociada con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes coinfectados con VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con Eviplera mediante un seguimiento clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. Si es adecuado, se debe garantizar la reanudación del tratamiento de la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya que la exacerbación postratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.

Enfermedad hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eviplera en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. No se ha estudiado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes con insuficiencia hepática. Emtricitabina no se metaboliza de forma significativa por parte de las enzimas hepáticas, por lo que la repercusión de la insuficiencia hepática debería ser limitada. No se requiere ajuste de la dosis de rilpivirina hidrocloruro en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (puntuación A o B de CPT). No se ha estudiado rilpivirina hidrocloruro en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación C de CPT). La farmacocinética de tenofovir se ha estudiado en pacientes con alteración hepática y no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes.

Es poco probable que se requiera un ajuste de la dosis para Eviplera en pacientes que presentan insuficiencia hepática leve o moderada (ver las secciones 4.2 y 5.2). Eviplera se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación B de CPT) y no se recomienda su uso en los pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación C de CPT).

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una frecuencia mayor de alteraciones de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y se deben monitorizar de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves con síntomas sistémicos durante la experiencia poscomercialización de Eviplera, que incluyeron pero no se limitaron a exantemas acompañados de fiebre, ampollas, conjuntivitis, angioedema, valores elevados de las pruebas de la función hepática y/o eosinofilia. Estos síntomas remitieron después de interrumpir Eviplera. Eviplera se debe interrumpir tan pronto se observen reacciones graves en la piel y/o las mucosas e iniciar un tratamiento adecuado.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Disfunción mitocondrial tras la exposición in utero

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con pautas de tratamiento que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado de forma rara trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo, la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado Eviplera en pacientes mayores de 65 años de edad. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener la función renal disminuida, por tanto se debe tener precaución al tratar con Eviplera a los pacientes de edad avanzada (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Embarazo

Se observaron exposiciones inferiores de rilpivirina cuando se administró 25 mg de rilpivirina una vez al día durante el embarazo. En los estudios de Fase III (C209 y C215), una exposición inferior de rilpivirina, similar a la observada durante el embarazo, se ha asociado con un aumento del riesgo de fracaso virológico, por lo que se debe realizar un seguimiento estrecho de la carga viral (ver las secciones 4.6, 5.1 y 5.2). De forma alternativa, se puede considerar cambiar a otra pauta de tratamiento antirretroviral.

Excipientes

Eviplera contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Eviplera contiene un colorante llamado laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110), que puede producir reacciones alérgicas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dado que Eviplera contiene emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxilo, cualquier interacción que se haya identificado con estos principios activos individualmente puede ocurrir con Eviplera. Los estudios de interacciones con estos principios activos se han realizado sólo en adultos.

Rilpivirina se metaboliza principalmente a través del CYP3A. Por ello, los medicamentos inductores o inhibidores de CYP3A pueden afectar al aclaramiento de rilpivirina (ver sección 5.2).

Uso concomitante contraindicado

Se ha observado que la administración concomitante de Eviplera con medicamentos inductores de CYP3A reduce las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que potencialmente podría ocasionar la pérdida del efecto terapéutico de Eviplera (ver sección 4.3).

Se ha observado que la administración concomitante de Eviplera con inhibidores de la bomba de protones reduce las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (debido al aumento del pH gástrico), lo que potencialmente podría ocasionar la pérdida del efecto terapéutico de Eviplera (ver sección 4.3).

Uso concomitante no recomendado

No se debe administrar Eviplera de forma concomitante con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo o tenofovir alafenamida. No se debe administrar Eviplera de forma concomitante con rilpivirina hidrocloruro, a menos que sea necesario para el ajuste de la dosis con rifabutina (ver sección 4.2).

Debido a similitudes con emtricitabina, no se debe administrar Eviplera de forma concomitante con otros análogos de citidina, como lamivudina (ver sección 4.4). No se debe administrar Eviplera de forma concomitante con adefovir dipivoxil.

Didanosina

No se recomienda la administración concomitante de Eviplera y didanosina (ver sección 4.4 y Tabla 1).

Medicamentos eliminados por vía renal

Puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la coadministración de Eviplera con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa (p. ej.: cidofovir) puede incrementar las concentraciones plasmáticas de emtricitabina, tenofovir y/o de otros medicamentos administrados de forma conjunta.

Se debe evitar el uso de Eviplera en caso de administración concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina‑2 (también denominada aldesleucina).

Otros ITINN

No se recomienda la administración concomitante de Eviplera con otros ITINN.

Uso concomitante para el que se recomienda precaución

Inhibidores de las enzimas del citocromo P450

Se ha observado que la administración concomitante de Eviplera con medicamentos inhibidores de la actividad de las enzimas CYP3A aumenta las concentraciones plasmáticas de rilpivirina.

Medicamentos que prolongan el QT

Eviplera se debe usar con precaución cuando se admistre concomitantemente con un medicamento asociado a un riesgo conocido de Torsade de Pointes. Hay información limitada disponible sobre el potencial de una interacción farmacodinámica entre rilpivirina y los medicamentos que prolongan el intervalo QTc del electrocardiograma. En un estudio con sujetos sanos, dosis supraterapéuticas de rilpivirina (75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día) han mostrado prolongar el intervalo QTc del ECG (ver sección 5.1).

Sustratos de la glucoproteína P

Rilpivirina inhibe la glucoproteína P (P‑gp) in vitro (la CI50 es 9,2 μM). En un estudio clínico, rilpivirina no afectó significativamente a la farmacocinética de la digoxina. Sin embargo, no se puede descartar por completo que rilpivirina pueda aumentar la exposición a otros medicamentos que son transportados por la P‑gp que sean más sensibles a la inhibición de la P‑gp intestinal (p. ej., dabigatrán etexilato).

Rilpivirina es un inhibidor in vitro del transportador MATE 2K con una CI50 < 2,7 nM. Actualmente se desconocen las implicaciones clínicas de este hallazgo.

Otras interacciones

Las interacciones entre Eviplera o su(s) componente(s) individual(es) y los medicamentos administrados concomitantemente se enumeran a continuación en la Tabla 1 (el aumento está indicado como “↑”; la disminución, como “↓” y la ausencia de cambios, como “↔”).

Tabla 1: Interacciones entre Eviplera o su(s) componente(s) individual(es) y otros medicamentos

NP = no procede.

1 Este estudio de interacciones se ha realizado con una dosis más alta que la recomendada para rilpivirina hidrocloruro a fin de evaluar el efecto máximo sobre el medicamento administrado concomitantemente. La recomendación posológica es válida para la dosis recomendada de rilpivirina de 25 mg una vez al día.

2 Estos son medicamentos pertenecientes a la misma clase, en los que se podrían predecir interacciones similares.

3 Este estudio de interacciones se ha realizado con una dosis más alta que la recomendada para rilpivirina hidrocloruro a fin de evaluar el efecto máximo sobre el medicamento administrado concomitantemente.

4 El metabolito circulante predominante de sofosbuvir.

5 Estudio realizado con 100 mg adicionales de voxilaprevir para obtener las exposiciones a voxilaprevir esperadas en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C (VHC).

6 Estudio realizado con comprimidos de dosis fija de emtricitabina/ril­pivirina/teno­fovir alafenamida.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres

El uso de Eviplera se debe acompañar del empleo de métodos anticonceptivos efectivos.

Embarazo

No hay estudios adecuados y bien controlados de Eviplera o sus componentes en mujeres embarazadas. Existe un número moderado de datos en mujeres embarazadas (datos entre 300 y 1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal con el uso de rilpivirina (ver las secciones 4.4, 5.1 y 5.2). Durante el embarazo se observaron exposiciones inferiores de rilpivirina; por lo que se debe realizar un seguimiento estrecho de la carga viral. Existe un elevado número de datos en mujeres embarazadas (datos en más de 1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxilo.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción con los componentes de Eviplera (ver sección 5.3).

En caso necesario, se puede considerar el uso de Eviplera durante el embarazo.

Lactancia

Emtricitabina y tenofovir disoproxilo se excretan en la leche materna. Se desconoce si rilpivirina se excreta en la leche humana. Rilpivirina se excreta en la leche de ratas.

No hay datos suficientes sobre los efectos de Eviplera en recién nacidos/niños.

Debido tanto a la capacidad de transmisión del VIH como al potencial de reacciones adversas en lactantes, se debe indicar a las mujeres que no den el pecho si están tomando Eviplera.

Fertilidad

No hay datos en humanos disponibles sobre el efecto de Eviplera en la fertilidad. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro o tenofovir disoproxilo en términos de la fertilidad.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Eviplera sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, hay que informar a los pacientes que se han notificado casos de cansancio, mareos y somnolencia durante el tratamiento con los componentes de Eviplera (ver sección 4.8). Esto se debe tener en cuenta al evaluar la capacidad de un paciente para conducir o manejar maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La combinación de emtricitabina, rilpivirina y tenofovir disoproxilo ha sido estudiada como los productos componentes en pacientes naïve (estudios de fase III C209 y C215). Eviplera, tratamiento en un único comprimido al día (STR), ha sido estudiado en pacientes con supresión virológica que cambiaron desde una pauta que contenía un IP potenciado con ritonavir (estudio GS‑US‑264‑0106 de fase III) o desde efavirenz/emtri­citabina/teno­fovir disoproxilo (estudio GS‑US‑264‑0111 de fase IIb). En pacientes naïve las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con rilpivirina hidrocloruro y emtricitabina /tenofovir disoproxilo, fueron náuseas (9%), mareos (8%), pesadillas (8%), cefalea (6%), diarrea (5%) e insomnio (5%) (datos combinados de los estudios clínicos de fase III C209 y C215, ver sección 5.1). En los pacientes con supresión virológica que cambiaron a Eviplera, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con Eviplera fueron cansancio (3%), diarrea (3%), náuseas (2%) e insomnio (2%) (datos correspondientes a 48 semanas del estudio GS‑US‑264‑0106 de fase III). El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en estos estudios, fue coherente con la experiencia previa con estos fármacos, cuando cada uno fue administrado con otros fármacos antirretrovirales.

En pacientes que reciben tenofovir disoproxilo, se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, fallo renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluyendo Síndrome de Fanconi), que a veces llevan a anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a fracturas). Se recomienda monitorizar la función renal de los pacientes que reciben Eviplera (ver sección 4.4).

La interrupción del tratamiento con Eviplera en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).

Tabla resumen de reacciones adversas

Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con los componentes de Eviplera a partir de la experiencia en estudios clínicos y poscomerciali­zación, se encuentran listadas en la Tabla 2, a continuación, según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabla 2: Resumen tabulado de reacciones adversas a Eviplera a partir de la experiencia en estudios clínicos y poscomercialización con Eviplera y sus componentes individuales

1 Reacción adversa identificada para emtricitabina.

2 Reacción adversa identificada para rilpivirina hidrocloruro.

3 Reacción adversa identificada para tenofovir disoproxilo.

4 Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos fue frecuente la anemia y fue muy frecuente la hiperpigmentación de la piel (ver sección 4.8, Población pediátrica).

5 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.

6 Esta fue una reacción adversa rara para tenofovir disoproxilo. También se identificó como una reacción adversa para emtricitabina mediante la vigilancia poscomercialización pero no se observó en los estudios clínicos aleatorizados controlados en adultos ni en estudios clínicos pediátricos del VIH con emtricitabina. La categoría de frecuencia de poco frecuente se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en estos estudios clínicos (n = 1.563).

7 Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia poscomercialización de Eviplera (combinación a dosis fija) pero no se observó en los estudios clínicos aleatorizados controlados con Eviplera. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a Eviplera o a todos sus componentes en estudios clínicos aleatorizados controlados (n = 1.261). Ver sección 4.8, Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.

8 Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia poscomercialización de tenofovir disoproxilo pero no se observó en los estudios clínicos aleatorizados controlados ni en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Anomalías analíticas

Lípidos

A las 96 semanas, en los estudios de fase III, C209 y C215, combinados, con pacientes naïve, en el grupo tratado con rilpivirina, el cambio medio con respecto a la situación basal en el colesterol total (en ayunas) fue de 5 mg/dl, en el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) (en ayunas) de 4 mg/dl, en el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) (en ayunas) de 1 mg/dl y en los triglicéridos (en ayunas) de ‑7 mg/dl. En el estudio de fase III GS‑US‑264‑0106 de pacientes con supresión virológica que cambiaron a Eviplera desde una pauta que contenía un IP con ritonavir, a las 48 semanas el cambio medio con respecto a la situación basal en el colesterol total (en ayunas) fue de ‑24 mg/dl, en el colesterol‑HDL (en ayunas) de ‑2 mg/dl, en el colesterol‑LDL (en ayunas) de ‑16 mg/dl y en los triglicéridos (en ayunas) de ‑64 mg/dl.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Insuficiencia renal

Dado que Eviplera puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal (ver las secciones 4.4 y 4.8 Resumen del perfil de seguridad). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso del CrCl no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en la situación basal, enfermedad avanzada por el VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores de predisposición, como pacientes con enfermedad hepática descompensada o pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se conoce que causan acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de presentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, lo que incluye desenlaces mortales.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Síndrome de Reconstitución Inmune

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado reacciones cutáneas graves con síntomas sistémicos durante la experiencia poscomercialización de Eviplera, que incluyen exantemas acompañados de fiebre, ampollas, conjuntivitis, angioedema, valores elevados de las pruebas de la función hepática y/o eosinofilia (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No hay datos suficientes de seguridad disponibles para niños menores de 18 años. Eviplera no está recomendado en esta población (ver sección 4.2).

Cuando se administró emtricitabina (uno de los componentes de Eviplera) a pacientes pediátricos, se observaron las siguientes reacciones adversas con más frecuencia, además de las reacciones adversas notificadas en adultos: la anemia fue frecuente (9,5 %) y la hiperpigmentación de la piel fue muy frecuente (31,8 %) en los pacientes pediátricos (ver sección 4.8, Tabla resumen de reacciones adversas).

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado Eviplera en pacientes mayores de 65 años de edad. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener la función renal disminuida, por tanto se debe tener precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con Eviplera (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal

Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en cualquier paciente con insuficiencia renal tratado con Eviplera (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

Pacientes coinfectados por el VIH/VHB o el VHC

El perfil de las reacciones adversas de emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxilo en los pacientes coinfectados por el VIH/VHB o el VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. Sin embargo, como cabe esperar de esta población, la AST y la ALT se elevaron con más frecuencia que en la población general infectada por el VIH.

Exacerbaciones de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento

En pacientes infectados por el VIH coinfectados por el VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio, de hepatitis, tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

En caso de sobredosis se puede observar un riesgo mayor de reacciones adversas asociadas a Eviplera y a sus componentes individuales.

En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver sección 4.8), y administrar tratamiento de apoyo si fuera necesario, incluidas la observación del estado clínico del paciente y la monitorización de las constantes vitales y el ECG (intervalo QT).

No existe un antídoto específico para la sobredosis con Eviplera. Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse con diálisis peritoneal. Dado que rilpivirina presenta una elevada unión a proteínas, es improbable que la diálisis produzca una eliminación significativa del principio activo. Se debe hacer un control adicional según se indique clínicamente o lo recomiende el centro nacional de toxicología, si se dispone.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico; antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones. Código ATC: J05AR08.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxilo se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato. Ambos, emtricitabina y tenofovir, tienen actividad específica frente al VIH‑1, el VIH‑2 y el VHB.

Rilpivirina es un ITINN del VIH‑1 del grupo de las diarilpirimidinas. La actividad de rilpivirina está mediada por una inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa (TI) del VIH‑1.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la TI del VIH‑1, produciendo la terminación de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo. Rilpivirina no inhibe las polimerasas del ADN celulares humanas α, β ni la polimerasa del ADN mitocondrial γ.

Actividad antiviral in vitro

La triple combinación de emtricitabina, rilpivirina y tenofovir demostró actividad antiviral sinérgica en cultivos celulares.

La actividad antiviral de emtricitabina frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH‑1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, en la línea celular MAGI‑CCR5 y en células mononucleares de sangre periférica. Los valores de la concentración efectiva al 50% (CE50) para emtricitabina oscilaron entre 0,0013 y 0,64 µM.

Emtricitabina mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los subtipos del VIH‑1 A, B, C, D, E, F y G (con valores de CE50 de 0,007 a 0,075 µM) y presentó actividad específica de cepa frente al VIH‑2 (con valores de CE50 de 0,007 a 1,5 µM).

En estudios de combinación de emtricitabina con ITIAN (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir y zidovudina), ITINN (delavirdina, efavirenz, nevirapina y rilpivirina) e IP (amprenavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir), se han observado efectos aditivos a sinérgicos.

Rilpivirina mostró actividad frente a cepas de laboratorio del VIH‑1 de tipo salvaje en líneas de linfocitos T infectadas de forma aguda con un valor mediano de la CE50 para el VIH‑1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Aunque rilpivirina demostró una actividad in vitro limitada frente al VIH‑2 con valores de CE50 de 2,510 a 10.830 nM (920 a 3.970 ng/ml), no se recomienda el tratamiento de la infección por el VIH‑2 con rilpivirina hidrocloruro en ausencia de datos clínicos.

Rilpivirina también demostró actividad antiviral frente a un amplio panel de aislados primarios del grupo M del VIH‑1 (subtipo A, B, C, D, F, G, H) con valores de CE50 de 0,07 a 1,01 nM (0,03 a 0,37 ng/ml) y de aislados primarios del grupo O con valores de CE50 de 2,88 a 8,45 nM (1,06 a 3,10 ng/ml).

La actividad antiviral de tenofovir frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH‑1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, células monocíticas/ma­crofágicas primarias y linfocitos de sangre periférica. Los valores de la CE50 de tenofovir oscilaron entre 0,04 y 8,5 µM.

Tenofovir mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente al VIH‑1 subtipo A, B, C, D, E, F, G y O (con valores de CE50 de 0,5 a 2,2 µM) y actividad específica de cepa frente al VIH‑2 (con valores de CE50 de 1,6 a 5,5 µM).

En estudios de combinación de tenofovir con ITIAN (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina y zidovudina), ITINN (delavirdina, efavirenz, nevirapina y rilpivirina) e IP (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir), se han observado efectos aditivos a sinérgicos.

Resistencia

Teniendo en cuenta todos los datos in vitro disponibles y los datos generados en pacientes sin tratamiento previo, las siguientes mutaciones asociadas a resistencia en la TI del VIH‑1, cuando se encuentran presentes en la situación basal, pueden afectar a la actividad de Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L y la combinación de L100I y K103N.

No se puede excluir un impacto negativo por mutaciones de los ITINN diferentes de las enumeradas anteriormente (p. ej. las mutaciones K103N o L100I como mutaciones aisladas), ya que esto no se ha estudiado in vivo en un número suficiente de pacientes.

Al igual que con otros medicamentos antirretrovirales, las pruebas de resistencia y/o los antecedentes de resistencia deben guiar el uso de Eviplera (ver sección 4.4).

En cultivos celulares

Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH‑1, debida al desarrollo de la sustitución M184V o M184I en la TI con emtricitabina o la sustitución K65R en la TI con tenofovir. Además, una sustitución K70E en la TI del VIH‑1 ha sido seleccionada por tenofovir y genera una susceptibilidad reducida de bajo nivel a abacavir, emtricitabina, tenofovir y lamivudina. No se han identificado otros patrones de resistencia a emtricitabina o tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y genera una sensibilidad reducida a estos agentes y a lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoproxilo debe evitarse en pacientes con VIH‑1 portador de la mutación K65R. Los mutantes K65R, M184V y K65R+M184V del VIH‑1 siguen siendo totalmente susceptibles a rilpivirina.

Se seleccionaron cepas resistentes a rilpivirina en cultivos celulares comenzando con VIH‑1 de tipo salvaje de diferentes orígenes y subtipos, así como VIH‑1 resistente a ITINN. Las mutaciones asociaciadas a resistencia que surgieron y se observaron con mayor frecuencia fueron L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C y M230I.

En pacientes naïve infectados por el VIH-1

Para los análisis de resistencia se utilizó una definición más amplia de fracaso virológico que en el análisis principal de eficacia. En el análisis acumulativo y combinado de resistencia en la semana 96, correspondiente a los pacientes que recibieron rilpivirina en combinación con emtricitabina/te­nofovir disoproxilo, se observó mayor riesgo de fracaso virológico en los pacientes del grupo tratado con rilpivirina en las primeras 48 semanas de estos estudios (11,5% en el grupo tratado con rilpivirina y 4,2% en el tratado con efavirenz), mientras que, desde el análisis de la semana 48 al de la semana 96, se observaron tasas bajas de fracaso virológico (15 pacientes o el 2,7% en el grupo tratado con rilpivirina, y 14 pacientes o el 2,6% en el grupo tratado con efavirenz), similares entre los grupos de tratamiento. De estos fracasos virológicos, 5/15 (rilpivirina) y 5/14 (efavirenz) fueron en pacientes con una carga viral basal de ≤ 100.000 copias/ml.

En la semana 96, el análisis combinado de resistencia de los pacientes tratados con emtricitabina/te­nofovir disoproxilo + rilpivirina hidrocloruro en los estudios clínicos de fase III C209 y C215, hubo 78 pacientes con fracaso virológico, para 71 de los cuales se disponía de información sobre resistencias genotípicas. En este análisis, las mutaciones asociadas con resistencia a ITINN que aparecieron con mayor frecuencia en estos pacientes fueron: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y y F227C. Las mutaciones más frecuentes fueron las mismas en los análisis de la semana 48 y de la semana 96. En los estudios, la presencia de las mutaciones V90I y V189I en la situación basal no afectó a la respuesta. La sustitución E138K apareció con mayor frecuencia durante el tratamiento con rilpivirina, habitualmente en combinación con la sustitución M184I. El 52% de los pacientes con fracaso virológico en el grupo de tratamiento con rilpivirina presentó mutaciones concomitantes para ITINN e ITIAN. Las mutaciones asociadas con resistencia a ITIAN que aparecieron en 3 o más pacientes fueron K65R, K70E, M184V/I y K219E durante el periodo de tratamiento.

Hasta la semana 96, en una menor cantidad de pacientes del grupo tratado con rilpivirina con una carga viral basal ≤ 100.000 copias/ml aparecieron sustituciones asociadas a la resistencia y/o resistencia fenotípica a rilpivirina (7/288) que en los pacientes con una carga viral basal > 100.000 copias/ml (30/262). En los pacientes que presentaron resistencia a rilpivirina, 4/7 pacientes con una carga viral basal ≤ 100.000 copias/ml y 28/30 pacientes con una carga viral basal > 100.000 copias/ml presentaron una resistencia cruzada a otros ITINN.

En pacientes con supresión virológica infectados por el VIH‑1

Estudio GS‑US‑264‑010­6:

De los 469 pacientes tratados con Eviplera (317 pacientes que cambiaron a Eviplera en la situación basal [grupo de Eviplera] y 152 pacientes que cambiaron en la semana 24 [grupo de cambio retardado]), se analizó a un total de 7 pacientes en cuanto a desarrollo de resistencia y todos ellos disponían de datos genotípicos y fenotípicos. Hasta la semana 24, dos pacientes que cambiaron a Eviplera en la situación basal (2 de 317 pacientes, 0,6%) y un paciente que mantuvo su pauta basada en un IP potenciado con ritonavir (grupo que mantuvo la pauta basal [MPB]; 1 de 159 pacientes, 0,6%) desarrollaron resistencia genotípica y/o fenotípica a los fármacos del estudio. Después de la semana 24, el VIH‑1 de 2 pacientes adicionales del grupo de Eviplera desarrolló resistencia en la semana 48 (un total de 4 de 469 pacientes, 0,9%). Los 3 pacientes restantes tratados con Eviplera no mostraron resistencia emergente.

Las mutaciones más frecuentes de resistencia emergente en los pacientes tratados con Eviplera fueron la M184V/I y la E138K en la TI. Todos los pacientes siguieron siendo sensibles a tenofovir. De los 24 pacientes tratados con Eviplera que presentaron la sustitución K103N asociada a ITINN preexistente en la situación basal en su VIH‑1, 17 de 18 pacientes del grupo de Eviplera y 5 de 6 pacientes del grupo MPB mantuvieron la supresión virológica después de cambiar a Eviplera durante 48 semanas y 24 semanas respectivamente. Un paciente con K103N preexistente en la situación basal sufrió fracaso virológico con una resistencia emergente adicional en la semana 48.

Estudio GS‑US‑264‑011­1:

Hasta la semana 48, no se desarrolló ninguna resistencia emergente en los 2 pacientes que fracasaron virológicamente entre los pacientes que habían cambiado a Eviplera desde efavirenz/emtri­citabina/teno­fovir disoproxilo (0 de 49 pacientes).

Resistencia cruzada

No se ha demostrado ninguna resistencia cruzada significativa entre las variantes del VIH‑1 resistentes a rilpivirina y emtricitabina o tenofovir, ni tampoco entre las variantes resistentes a emtricitabina o tenofovir y rilpivirina.

En cultivos celulares

Emtricitabina

Los virus resistentes a emtricitabina con la sustitución M184V/I presentaron resistencia cruzada a lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina.

Los virus portadores de sustituciones que confieren una susceptibilidad reducida a estavudina y zidovudina – mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) – o a la didanosina (L74V) siguieron siendo sensibles a emtricitabina. El VIH‑1 con la sustitución K103N u otras sustituciones asociadas con resistencia a rilpivirina y otros ITINN fue susceptible a emtricitabina.

Rilpivirina hidrocloruro

En un panel de 67 cepas de laboratorio recombinantes del VIH‑1 con una mutación asociada a resistencia en posiciones de la TI asociadas con resistencia a los ITINN, incluidas las más frecuentemente encontradas K103N y Y181C, rilpivirina mostró actividad antiviral frente a 64 (96%) de estas cepas. Las mutaciones asociadas a resistencia únicas asociadas con una pérdida de la susceptibilidad a rilpivirina fueron: K101P y Y181V/I. La sustitución K103N por sí sola no ocasionó una disminución de la susceptibilidad a rilpivirina, pero la combinación de K103N y L100I ocasionó una susceptibilidad 7 veces menor a rilpivirina. En otro estudio, la sustitución Y188L dio lugar a una susceptibilidad 9 veces menor a rilpivirina para aislados clínicos y 6 veces menor para los mutantes de sitio dirigido.

Tenofovir disoproxilo

La sustitución K65R y también la K70E generan una susceptibilidad reducida a abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina y tenofovir, pero conservan la sensibilidad a zidovudina.

Los pacientes cuyo VIH‑1 expresa tres o más TAM que incluyen la sustitución M41L o la sustitución L210W de la TI mostraron una respuesta reducida a tenofovir disoproxilo.

La respuesta virológica a tenofovir disoproxilo no se redujo en los pacientes cuyo VIH‑1 expresaba la sustitución M184V asociada a resistencia a abacavir/emtri­citabina/lami­vudina.

Los VIH‑1 con las sustituciones K103N, Y181C o asociadas a rilpivirina con resistencia a los ITINN fueron susceptibles a tenofovir.

En pacientes naïve

En la Tabla 3 a continuación se muestran los resultados de resistencia, incluso la resistencia cruzada a otros ITINN, en pacientes que recibieron rilpivirina hidrocloruro en combinación con emtricitabina/te­nofovir disoproxilo en los estudios de fase III (datos combinados de C209 y C215) y experimentaron fracaso virológico.

Tabla 3: Resultados de resistencia fenotípica y resistencia cruzada de los estudios C209 y C215 (datos combinados) para pacientes que recibieron rilpivirina hidrocloruro en combinación con emtricitabina/te­nofovir disoproxilo en la semana 96 (basados en el análisis de resistencia)

1 Resistencia fenotípica a rilpivirina (cambio de > 3,7 veces en comparación con el control).

2 Resistencia fenotípica (Antivirogram).

En pacientes con supresión virológica infectados por el VIH‑1

En el estudio GS‑US‑264‑0106, 4 de 469 pacientes que cambiaron desde una pauta basada en un inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir a Eviplera presentaron un VIH‑1 con susceptibilidad reducida a al menos uno de los componentes de Eviplera hasta la semana 48. Se observó en 4 casos una resistencia de novo a emtricitabina/la­mivudina, y en 2 casos también a rilpivirina, con una resistencia cruzada consiguiente a efavirenz (2/2), nevirapina (2/2) y etravirina (1/2).

Efectos en el electrocardiograma

El efecto de rilpivirina hidrocloruro en su dosis recomendada de 25 mg una vez al día sobre el intervalo QTcF se evaluó en un estudio cruzado, aleatorizado y controlado con placebo y fármaco activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 60 adultos sanos, con 13 mediciones a lo largo de 24 horas en el estado estacionario. Rilpivirina hidrocloruro en su dosis recomendada de 25 mg una vez al día no se asocia con un efecto clínicamente importante sobre el QTc.

Cuando se estudiaron dosis supraterapéuticas de 75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día de rilpivirina hidrocloruro en adultos sanos, las diferencias medias máximas sincronizadas con el tiempo (límite superior de confianza del 95%) en el intervalo QTcF con respecto al placebo tras la corrección para la situación basal fueron 10,7 (15,3) y 23,3 (28,4) ms, respectivamente. La administración en el estado estacionario de 75 mg de rilpivirina hidrocloruro una vez al día y 300 mg una vez al día dio lugar a una Cmáx media aproximadamente 2,6 y 6,7 veces más alta, respectivamente, que la Cmáx media en estado estacionario observada con la dosis de rilpivirina hidrocloruro recomendada de 25 mg una vez al día.

Experiencia clínica

Pacientes naïve infectados por el VIH-1

La eficacia de Eviplera se basa en los análisis de los datos correspondientes a 96 semanas de los dos estudios controlados, aleatorizados y a doble ciego C209 y C215. Se reclutaron pacientes naïve infectados por el VIH‑1 (n = 1.368) con un ARN del VIH‑1 plasmático ≥ 5.000 copias/ml y se les realizaron pruebas sistemáticas en busca de susceptibilidad a los ITIANt y de ausencia de mutaciones asociadas a resistencia específicas frente a ITINN. El diseño de los estudios es idéntico, con la excepción de la pauta de base (PB). Se aleatorizó a los pacientes en proporción 1:1 a recibir rilpivirina hidrocloruro 25 mg (n = 686) una vez al día o efavirenz 600 mg (n = 682) una vez al día, además de una PB. En el estudio C209 (n = 690), la PB era emtricitabina/te­nofovir disoproxilo. En el estudio C215 (n = 678), la PB estaba constituida por 2 ITIANt seleccionados por el investigador: emtricitabina/te­nofovir disoproxilo (60%, n = 406) o lamivudina/zi­dovudina (30%, n = 204) o abacavir más lamivudina (10%, n = 68).

En el análisis combinado de C209 y C215 de los pacientes tratados con una pauta de base de emtricitabina/te­nofovir disoproxilo, las características demográficas y basales estaban equilibradas entre los grupos de tratamiento con rilpivirina y efavirenz. En la Tabla 4 se muestran las características demográficas y características basales de la enfermedad, seleccionadas. La mediana del ARN del VIH‑1 plasmático era de 5,0 y de 5,0 log10 copias/ml y la mediana del recuento de CD4+ de 247 × 106 células/l y 261 × 106 células/l para los pacientes aleatorizados a los grupos tratados con rilpivirina y efavirenz, respectivamente.

Tabla 4: Características demográficas y basales de los pacientes adultos naïve infectados por el VIH‑1 en los estudios C209 y C215 (datos combinados para los pacientes tratados con rilpivirina hidrocloruro o efavirenz en combinación con emtricitabina/te­nofovir disoproxilo) en la semana 96

En la Tabla 5 se muestra un análisis por subgrupos de la respuesta virológica (ARN del VIH‑1 < 50 copias/ml), tanto a las 48 semanas como a las 96 semanas, y del fracaso virológico según la carga viral basal (datos combinados de los dos estudios clínicos de fase III, C209 y C215, para pacientes tratados con la pauta de base de emtricitabina/te­nofovir disoproxilo). La tasa de respuesta (carga viral no detectada, confirmada de ARN del VIH‑1 < 50 copias/ml) en la semana 96 fue comparable entre los grupos de tratamiento con rilpivirina y efavirenz. La incidencia de fracaso virológico fue mayor en el grupo tratado con rilpivirina que en el tratado con efavirenz en la semana 96; no obstante, la mayor parte de los fracasos virológicos ocurrieron en las primeras 48 semanas de tratamiento. Las interrupciones por acontecimientos adversos fueron mayores en el grupo de tratamiento con efavirenz en la semana 96 que en el grupo de tratamiento con rilpivirina.

Tabla 5: Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado de los estudios C209 y C215 (datos combinados para los pacientes tratados con rilpivirina hidrocloruro o efavirenz en combinación con emtricitabina/te­nofovir disoproxilo) en la semana 48 (primario) y en la semana 96

n = número total de pacientes por grupo de tratamiento.

a IDT TPRV = intención de tratar, tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica.

b La diferencia en la tasa de respuesta es del 1% (intervalo de confianza del 95% ‑3% a 6%) usando una aproximación normal.

c Hubo 17 nuevos fracasos virológicos entre el análisis primario de la semana 48 y la semana 96 (6 pacientes con carga viral basal ≤ 100.000 copias/ml y 11 pacientes con carga viral basal > 100.000 copias/ml). Hubo también reclasificaciones en el análisis primario de la semana 48, siendo la más frecuente la reclasificación de fracaso virológico a abandono por motivo distinto de AA.

d Hubo 10 nuevos fracasos virológicos entre el análisis primario de la semana 48 y la semana 96 (3 pacientes con carga viral basal ≤ 100.000 copias/ml y 7 pacientes con carga viral basal > 100.000 copias/ml). Hubo también reclasificaciones en el análisis primario de la semana 48, siendo la más frecuente la reclasificación de fracaso virológico a suspensión por motivo distinto de AA.

e p. ej., pérdida para el seguimiento, falta de cumplimiento, retirada del consentimiento.

Emtricitabina/te­nofovir disoproxilo + rilpivirina hidrocloruro ha demostrado ser no inferior a emtricitabina/te­nofovir disoproxilo + efavirenz a la hora de lograr un ARN del VIH‑1 < 50 copias/ml.

En la semana 96, la media del cambio en el recuento de células CD4+ desde la basal fue de +226 × 106 células/l y de +222 × 106 células/l para los grupos de tratamiento con rilpivirina y efavirenz, respectivamente, de los pacientes tratados con la pauta de base de emtricitabina/te­nofovir disoproxilo.

No hubo nuevos patrones de resistencia cruzada en la semana 96 en comparación con la semana 48. En la Tabla 6 se muestran los resultados de resistencia para los pacientes con fracaso virológico y resistencia fenotípica, según las definiciones del protocolo, en la semana 96:

Tabla 6: Resultados de resistencia fenotípica de los estudios C209 y C215 (datos combinados para los pacientes tratados con rilpivirina hidrocloruro o efavirenz en combinación con emtricitabina/te­nofovir disoproxilo) en la semana 96 (basados en análisis de resistencia)

En los pacientes con fracaso para la terapia con Eviplera y que desarrollaron resistencia a Eviplera se observó generalmente resistencia cruzada a otros ITINN autorizados (etravirina, efavirenz, nevirapina).

Pacientes con supresión virológica infectados por el VIH‑1

Estudio GS‑US‑264‑0106

Se evaluaron la eficacia y seguridad del cambio desde un IP potenciado con ritonavir combinado con dos ITIAN, a Eviplera STR en un estudio aleatorizado abierto realizado en adultos infectados por el VIH‑1 con supresión virológica. Los pacientes debían estar recibiendo su primera o su segunda pauta antirretroviral sin antecedentes de fracaso virológico, no debían presentar ni tener antecedentes de resistencia a ninguno de los tres componentes de Eviplera, y debían tener supresión virológica estable (ARN del VIH‑1 < 50 copias/ml) durante al menos 6 meses antes del cribado. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en proporción 2:1 para cambiar a Eviplera en la situación basal (grupo de Eviplera, n = 317), o bien para continuar con su pauta de antirretrovirales durante 24 semanas (grupo MPB, n = 159) antes de cambiar a Eviplera durante 24 semanas adicionales (grupo de cambio retardado, n = 152). Los pacientes tenían una edad media de 42 años (rango 19‑73), el 88% eran hombres, el 77% eran blancos, el 17% negros y el 17% hispanos/latinos. El recuento medio de células CD4 en la situación basal fue de 584 × 106 células/l (rango 42‑1.484). La aleatorización fue estratificada utilizando tenofovir disoproxilo y/o lopinavir/ri­tonavir en la pauta basal.

Los resultados del tratamiento durante 24 semanas se presentan en la Tabla 7.

Tabla 7: Resultados del tratamiento aleatorizado en el estudio GS‑US‑264‑0106 en la semana 24a

a La ventana de la semana 24 es entre los días 127 y 210 (inclusive).

b Análisis de “foto fija”.

c Incluye a los pacientes que tenían ARN del VIH‑1 ≥ 50 copias/ml en la ventana de la semana 24, pacientes que abandonaron precozmente debido a ausencia o pérdida de eficacia, pacientes que abandonaron por motivos distintos de un acontecimiento adverso (AA) o muerte, y que en el momento del abandono tenían un valor viral de ≥ 50 copias/ml.

d Incluye a los pacientes que abandonaron debido a un AA o muerte en cualquier momento desde el día 1 hasta la ventana de la semana 24, lo que redundó en una ausencia de datos virológicos sobre el tratamiento durante la ventana especificada.

e Incluye a los pacientes que abandonaron por motivos distintos de un AA, muerte o ausencia o pérdida de eficacia, p. ej., que retiraron el consentimiento, se perdieron para el seguimiento, etc.

Cambiar a Eviplera fue no inferior en mantener un ARN del VIH‑1 < 50 copias/ml comparado con los pacientes que se mantuvieron en un IP potenciado con ritonavir en combinación con dos ITIAN (diferencia de tratamientos [IC 95%]: + 3,8% [‑1,6% a 9,1%]).

Entre los pacientes del grupo MPB que mantuvieron su pauta basal durante 24 semanas y después cambiaron a Eviplera, el 92% (140/152) de los pacientes tuvo un ARN del VIH‑1 < 50 copias/ml después de haber recibido Eviplera durante 24 semanas, lo que es coherente con los resultados de la semana 24 para los pacientes que cambiaron a Eviplera en la situación basal.

En la semana 48, el 89% (283/317) de los pacientes asignados aleatoriamente a cambiar a Eviplera en la situación basal (Eviplera) presentaban un ARN del VIH‑1 < 50 copias/ml, el 3% (8/317) fueron considerados fracasos virológicos (ARN del VIH‑1 ≥ 50 copias/ml), y del 8% (26/317) no se disponía de datos en la ventana de la semana 48. De los 26 pacientes para los que no había datos disponibles en la ventana de la semana 48, 7 pacientes abandonaron el tratamiento por un acontecimiento adverso (AA) o muerte, 16 pacientes abandonaron el tratamiento por otros motivos, y a 3 pacientes les faltaban datos pero siguieron tomando la medicación del estudio. La mediana del cambio en el recuento de células CD4 en la semana 48 fue de +17 × 106 células/l, en el análisis de la población en tratamiento.

Hubo 7/317 pacientes (2%) del grupo de Eviplera y 6/152 pacientes (4%) del grupo del cambio retardado que abandonaron la medicación del estudio de forma permanente debido a un acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento (AAAT). Ningún paciente abandonó el estudio debido a un AAAT en el grupo MPB.

Estudio GS‑US‑264‑0111

Se evaluaron la eficacia, seguridad y farmacocinética del cambio de efavirenz/emtri­citabina/teno­fovir disoproxilo como STR a Eviplera STR en un estudio abierto realizado en adultos con supresión virológica infectados por el VIH‑1. Los pacientes debían haber recibido anteriormente solo efavirenz/emtri­citabina/teno­fovir disoproxilo como su primera pauta antirretroviral durante al menos tres meses, y deseaban cambiar de pauta debido a una intolerancia a efavirenz. Los pacientes debían tener supresión virológica estable durante al menos 8 semanas antes de incorporarse al estudio, no debían presentar ni tener antecedentes de resistencia a ninguno de los tres componentes de Eviplera, y tener un ARN del VIH‑1 < 50 copias/ml en el cribado. A los pacientes con efavirenz/emtri­citabina/teno­fovir disoproxilo se les cambió a Eviplera sin periodo de lavado. De los 49 pacientes que recibieron al menos una dosis de Eviplera, el 100% de los pacientes mantuvieron supresión virológica (ARN del VIH‑1 < 50 copias/ml) en la semana 12 y en la semana 24. En la semana 48 el 94% (46/49) de los pacientes mantuvieron supresión virológica y el 4% (2/49) se consideraron fracasos virológicos (ARN del VIH‑1 ≥ 50 copias/ml). Un paciente (2%) no tenía datos disponibles en la ventana de la semana 48, abandonó la medicación del estudio debido a una violación del protocolo (es decir, por un motivo distinto a un AA o muerte) y el último dato obtenido de ARN del VIH‑1 fue < 50 copias/ml.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Eviplera en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento del VIH‑1 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Embarazo

En el estudio TMC114HIV3015 se evaluó rilpivirina (administrado como Eviplera en 16 de 19 pacientes y otra pauta de tratamiento de base en 3 de 19 pacientes) en mujeres embarazadas durante el 2º y el 3er trimestre y en el posparto. Los datos farmacocinéticos demuestran que la exposición total (AUC) a rilpivirina como parte de una pauta de tratamiento antirretroviral fue aproximadamente un 30 % inferior durante el embarazo en comparación con el posparto (6–12 semanas). Por lo general, la respuesta virológica se mantuvo durante todo el estudio: de las 12 pacientes que finalizaron el estudio, 10 pacientes presentaron supresión al final del estudio; en las otras 2 pacientes se observó un aumento de la carga viral solo en el posparto, debido, al menos en 1 paciente, a una adherencia supuestamente deficiente. No se produjo ninguna transmisión maternofilial en los 10 lactantes nacidos de las madres que finalizaron el estudio y cuyo estado de VIH estaba disponible. Rilpivirina se toleró bien durante el embarazo y el posparto. No se produjeron nuevos hallazgos de seguridad en comparación con el perfil de seguridad conocido de rilpivirina en los adultos infectados por el VIH-1 (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de Eviplera con una cápsula dura de emtricitabina 200 mg, un comprimido recubierto con película de rilpivirina (como hidrocloruro) 25 mg y un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxilo 245 mg, se estableció tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en condiciones de ingesta de alimentos. Tras la administración oral de Eviplera con alimentos, emtricitabina se absorbe rápida y extensamente y alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas dentro de las 2,5 horas posteriores a la dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas de tenofovir se observan dentro de las 2 horas posteriores y las de rilpivirina generalmente dentro de las 4‑5 horas posteriores. Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo a pacientes infectados por el VIH, tenofovir disoproxilo se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. La biodisponibilidad absoluta de emtricitabina procedente de cápsulas duras de 200 mg se estimó en un 93%. La biodisponibilidad oral de tenofovir procedente de comprimidos de tenofovir disoproxilo en pacientes en ayunas fue de aproximadamente el 25%. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de rilpivirina. La administración de Eviplera a sujetos adultos sanos con una comida ligera (390 kcal) o con una comida normal (540 kcal) ocasionó un aumento de los niveles de exposición a rilpivirina y tenofovir con respecto a las condiciones de ayuno. La Cmáx y el AUC de rilpivirina aumentaron en un 34% y un 9% (comida ligera) y en un 26% y un 16% (comida normal), respectivamente. La Cmáx y el AUC de tenofovir aumentaron en un 12% y un 28% (comida ligera) y en un 32% y un 38% (comida normal), respectivamente. Los niveles de exposición a emtricitabina no se vieron afectados por los alimentos. Eviplera tiene que administrarse con alimentos para asegurar su óptima absorción (ver sección 4.2).

Distribución

Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de los componentes individuales emtricitabina y tenofovir fue aproximadamente 1.400 ml/kg y 800 ml/kg, respectivamente. Tras la administración oral de los componentes individuales emtricitabina y tenofovir disoproxilo, emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue < 4% y resultó independiente de la concentración sobre el rango de 0,02 a 200 µg/ml. La unión in vitro de rilpivirina a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 99,7%, principalmente a la albúmina. A concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 µg/ml la unión in vitro de tenofovir a proteínas tanto plasmáticas como séricas fue inferior a 0,7% y 7,2%, respectivamente.

Biotransformación

Emtricitabina se metaboliza poco. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3’‑sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2’‑O‑glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Experimentos in vitro indican que rilpivirina hidrocloruro sufre principalmente un metabolismo oxidativo mediado por el sistema del CYP3A. Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxilo ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP450. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de medicamentos. Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin‑5’‑difos­foglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.

Eliminación

Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min. Después de la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.

La semivida de eliminación terminal de rilpivirina es de aproximadamente 45 horas. Tras la administración oral de una dosis única de [14C]‑rilpivirina, se pudo recuperar un promedio del 85% y del 6,1% de la radiactividad en las heces y la orina, respectivamente. En las heces, rilpivirina sin metabolizar correspondió a un promedio del 25% de la dosis administrada. En la orina sólo se detectaron trazas de rilpivirina sin metabolizar (< 1% de la dosis).

Tenofovir se excreta principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo (transportador humano de aniones orgánicos [hOAT1]), excretándose aproximadamente un 70–80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Los análisis farmacocinéticos poblacionales en los pacientes infectados por el VIH mostraron que la farmacocinética de rilpivirina no presenta diferencias en el rango de edad evaluado (18 a 78 años), con sólo 2 pacientes de 65 años de edad o más.

Sexo

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en hombres y mujeres. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de rilpivirina entre hombres y mujeres.

Etnia

No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes en relación con la etnia.

Población pediátrica

En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños y adolescentes (de 4 meses hasta los 18 años) es similar a la observada en adultos. Se está investigando la farmacocinética de rilpivirina y tenofovir disoproxilo en niños y adolescentes. No se puede hacer una recomendación posológica para los pacientes pediátricos debido a la insuficiencia de datos (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

Los datos limitados procedentes de estudios clínicos respaldan la pauta posológica de una dosis diaria de Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 50‑80 ml/min). Sin embargo, no se han evaluado los datos de seguridad a largo plazo para los componentes emtricitabina y tenofovir disoproxilo de Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal leve. Por tanto, en pacientes con insuficiencia renal leve, sólo se debe utilizar Eviplera si se considera que los beneficios potenciales del tratamiento superan a los riesgos potenciales (ver las secciones 4.2 y 4.4).

No se recomienda el uso de Eviplera en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (CrCl < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de los intervalos de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no es posible lograr con el comprimido combinado (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Los parámetros farmacocinéticos principalmente se determinaron después de la administración de dosis únicas de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados por el VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al CrCl basal (función renal normal cuando el CrCl > 80 ml/min; insuficiencia leve con CrCl = 50–79 ml/min; insuficiencia moderada con CrCl = 30–49 ml/min, e insuficiencia grave con CrCl = 10–29 ml/min).

La exposición media (%CV) a emtricitabina aumentó de 12 (25%) µg•h/ml en pacientes con una función renal normal, a 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml y 34 (6%) µg•h/ml, en aquellos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente.

La exposición media (%CV) a tenofovir se incrementó desde 2.185 (12%) ng•h/ml en pacientes con función renal normal, hasta 3.064 (30%) ng•h/ml, 6.009 (42%) ng•h/ml y 15.985 (45%) ng•h/ml, en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a 53 (19%) µg•h/ml para emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 (29%) ng•h/ml para tenofovir.

Se realizó un pequeño estudio clínico para evaluar la seguridad, actividad antiviral y farmacocinética de tenofovir disoproxilo en combinación con emtricitabina en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia renal. Un subgrupo de pacientes con CrCl basal entre 50 y 60 ml/min, que recibieron una dosis diaria, tuvieron un incremento de 2 a 4 veces en la exposición a tenofovir y un empeoramiento en la función renal.

La farmacocinética de rilpivirina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. La eliminación renal de rilpivirina es insignificante. En los pacientes con insuficiencia renal grave o ESRD, las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la alteración de la absorción, la distribución y/o el metabolismo del fármaco secundaria a la disfunción renal. Dado que rilpivirina se une en un alto grado a las proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver sección 4.9).

Insuficiencia hepática

No se sugiere ajuste de dosis de Eviplera, pero se aconseja precaución en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación C de CPT). Por tanto, no se recomienda el uso de Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.2 y 4.4).

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes con diferentes grados de insuficiencia hepática.

Rilpivirina hidrocloruro se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. En un estudio en el que se comparó a 8 pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación A de CPT) con 8 controles emparejados y a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación B de CPT) con 8 controles emparejados, la exposición tras múltiples dosis a rilpivirina fue un 47% más alta en los pacientes con insuficiencia hepática leve y un 5% más alta en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Rilpivirina no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación C de CPT) (ver sección 4.2). No obstante, no se puede excluir que la exposición a rilpivirina farmacológicamente activa, sin unir, esté significativamente aumentada en la insuficiencia moderada.

Una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo se administró a sujetos no infectados por el VIH, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación de CPT. Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis en estos sujetos. La media (%CV) de los valores de tenofovir de Cmáx y AUC0‑∞ fue 223 (34,8%) ng/ml y 2.050 (50,8%) ng•h/ml, respectivamente, en sujetos normales, comparada con 289 (46,0%) ng/ml y 2.310 (43,5%) ng•h/ml en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24,8%) ng/ml y 2.740 (44,0%) ng•h/ml en sujetos con insuficiencia hepática grave.

Infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C

En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH.

Los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron que la infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C no produjo un efecto clínicamente importante sobre la exposición a rilpivirina.

Cambio desde un régimen basado en efavirenz

Los datos de eficacia del estudio GS‑US‑264‑0111 (ver sección 5.1) indican que el breve periodo de menor exposición a rilpivirina no tiene impacto sobre la eficacia antiviral de Eviplera. Debido al descenso de los niveles plasmáticos de efavirenz, el efecto inductivo disminuyó y las concentraciones de rilpivirina comenzaron a normalizarse. Durante el período de descenso de los niveles plasmáticos de efavirenz y aumento de los niveles plasmáticos de rilpivirina después del cambio, ninguno de los pacientes presentó niveles de efavirenz o rilpivirina inferiores a sus niveles respectivos de IC90 al mismo tiempo. No se requiere ajuste de la dosis después de un cambio desde una pauta que contenga efavirenz.

Embarazo y posparto

Tras tomar rilpivirina 25 mg una vez al día como parte de una pauta de tratamiento antirretroviral, la exposición total a rilpivirina fue inferior durante el embarazo (similar para el 2º y el 3er trimestre) en comparación con el posparto. La disminución en la exposición a la fracción libre de rilpivirina (es decir, activa) durante el embarazo en comparación con el posparto fue menos pronunciada que para la exposición total de rilpivirina.

En las mujeres que recibieron rilpivirina 25 mg una vez al día durante el 2º trimestre del embarazo, la media de los valores intraindividuales Cmáx, AUC24h y Cmín correspondientes a rilpivirina total fueron un 21 %, 29 % y 35 % inferiores, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el 3er trimestre del embarazo, los valores de Cmáx, AUC24h y Cmín fueron un 20 %, 31 % y 42 % inferiores, respectivamente, en comparación con el posparto.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Los datos en los estudios no clínicos de rilpivirina hidrocloruro no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de farmacología de seguridad, distribución del fármaco, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Se observó toxicidad hepática asociada con inducción de enzimas hepáticas en roedores. En perros, se advirtieron efectos de tipo colestático.

Los estudios de carcinogenicidad con rilpivirina en ratas y ratones mostraron potencial tumorígeno específico para estas especies, pero se consideran irrelevantes para los seres humanos.

Los estudios en animales han mostrado que rilpivirina atraviesa la placenta de forma limitada. Se desconoce si existe transferencia placentaria de rilpivirina en las mujeres embarazadas. No se observó teratogenia con rilpivirina en ratas ni conejos.

Los datos de los estudios preclínicos de tenofovir disoproxilo no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos con niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico incluyeron cambios renales y óseos y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la DMO (ratas y perros).

Los estudios de genotoxicidad y de toxicidad a dosis repetidas, de un mes o menos, con la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo no mostraron ninguna exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación con los estudios de los componentes por separado.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Croscarmelosa sódica

Lactosa monohidrato

Estearato magnésico

Celulosa microcristalina

Polisorbato 20

Povidona

Almidón de maíz pregelatinizado

Recubrimiento con película

Hipromelosa

Laca de aluminio índigo carmín

Lactosa monohidrato

Polietilenglicol

Óxido de hierro rojo

Laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110)

Dióxido de titanio

Triacetina

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con un cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños, que contiene 30 comprimidos recubiertos con película y un desecante de gel de sílice.

Este medicamento está disponible en envases que contienen 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos con película y en envases que contienen 90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ιrlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28/noviembre/2011

Fecha de la última renovación: 22/julio/2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.