FASENRA 30 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fasenra 30 mg solución inyectable en jeringa precargada

Fasenra 30 mg solución inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 30 mg de benralizumab* en 1 ml.

Pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 30 mg de benralizumab* en 1 ml.

* Benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido en células de ovario de hámster chino (COH) mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada (inyectable)

Solución inyectable en pluma precargada (inyectable) (Fasenra Pen)

Solución transparente u opalescente, incolora o de color amarillo, que puede contener partículas translúcidas o blancas o blanquecinas.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Fasenra está indicado como tratamiento de mantenimiento adicional en pacientes adultos con asma grave eosinofílica no controlada a pesar de la administración de corticosteroides inhalados en dosis altas y agonistas β de acción prolongada (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con Fasenra se debe iniciar por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del asma grave.

Tras un entrenamiento adecuado en la técnica de inyección subcutánea y formación en signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.4), los pacientes sin antecedentes conocidos de anafilaxia, o con ayuda de sus cuidadores, pueden administrarse Fasenra si su médico establece que es apropiado, con el seguimiento médico que sea necesario. La autoadministración debe considerarse únicamente en pacientes con experiencia en el tratamiento con Fasenra.

Posología

La dosis recomendada es de 30 mg de benralizumab mediante inyección subcutánea cada 4 semanas para las 3 primeras dosis y luego cada 8 semanas. Si se olvida una inyección en la fecha planificada, la dosificación debe reanudarse tan pronto como sea posible en la pauta posológica indicada; no debe administrarse una dosis doble.

Fasenra está concebido para tratamiento a largo plazo. La decisión de continuar con el tratamiento debe reevaluarse al menos una vez al año en función de la gravedad de la enfermedad, el grado de control de las exacerbaciones y el recuento de eosinófilos en sangre.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal y hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Fasenra en niños de 6 a 18 años.

No hay datos disponibles para niños de 6 a 11 años de edad. Los datos actualmente disponibles en adolescentes de 12 años de edad a menos de 18 años están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Fasenra se administra mediante una inyección subcutánea.

Se debe inyectar en el muslo o en el abdomen. Si un profesional sanitario o cuidador administra la inyección, también puede ser utilizada la parte superior del brazo. No se debe inyectar en zonas en las que la piel presente dolor, equimosis, eritema o endurecimiento.

En las ‘Instrucciones de uso’ se proporcionan instrucciones completas para administración con la jeringa precargada/pluma precargada (Fasenra Pen).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Fasenra no se debe usar para tratar las exacerbaciones asmáticas agudas.

Hay que indicar a los pacientes que acudan al médico si el asma sigue sin controlarse o empeora después de iniciar el tratamiento.

No se recomienda suspender bruscamente los corticosteroides después de iniciar el tratamiento con Fasenra. La reducción de las dosis de los corticosteroides, si procede, debe ser gradual y estar supervisada por un médico.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han producido reacciones sistémicas agudas, incluyendo reacciones anafilácticas, y reacciones de hipersensibilidad (p. ej., urticaria, urticaria papulosa, exantema), tras la administración de benralizumab (ver sección 4.8). Estas reacciones pueden manifestarse en las horas siguientes a la administración, pero en algunos casos tienen un comienzo tardío (es decir, días).

Los antecedentes de anafilaxia no relacionada con benralizumab podrían ser un factor de riesgo para la anafilaxia tras la administración de Fasenra (ver sección 4.3). Según la práctica clínica, los pacientes deben ser monitorizados durante un tiempo adecuado tras la administración de Fasenra.

En caso de reacción de hipersensibilidad, hay que suspender Fasenra definitivamente e iniciar un tratamiento adecuado.

Infección por parásitos (helmintos)

Los eosinófilos pueden intervenir en la respuesta inmunitaria a algunas infecciones por helmintos. Los pacientes con infecciones conocidas por helmintos fueron excluidos de participar en ensayos clínicos. No se conoce si Fasenra puede influir en la respuesta de un paciente contra las infecciones por helmintos.

Se debe tratar a los pacientes con infecciones preexistentes por helmintos antes de iniciar el tratamiento con Fasenra. Si los pacientes se infectan mientras reciben el tratamiento con Fasenra y no responden al tratamiento antihelmíntico, se debe suspender Fasenra hasta que se resuelva la infección.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En un estudio doble ciego, aleatorizado y de grupos paralelos, en el que participaron 103 pacientes con asma grave y edades comprendidas entre los 12 y 21 años, las respuestas humorales por anticuerpos inducidas por la vacunación contra el virus de la gripe estacional parecen no estar afectadas por el tratamiento con benralizumab. No cabe esperar un efecto de benralizumab en la farmacocinética de los medicamentos administrados de forma conjunta (ver sección 5.2).

Las enzimas del citocromo P450, bombas de flujo y los mecanismos de unión a proteínas no están implicados en el aclaramiento de benralizumab. No hay indicios de expresión de IL‑5Rα en los hepatocitos. La depleción de los eosinófilos no produce alteraciones sistémicas crónicas de citocinas proinflamatorias.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Se dispone de pocos datos (de menos de 300 embarazos) sobre el uso de benralizumab en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Los anticuerpos monoclonales, como benralizumab, se transportan a través de la placenta de forma lineal a medida que progresa el embarazo; por tanto, es probable que la exposición potencial del feto sea mayor durante el segundo y tercer trimestre de la gestación.

Es preferible evitar el uso de Fasenra durante el embarazo. Su administración a mujeres embarazadas solo se debe considerar si el beneficio previsto para la madre es mayor que cualquier posible riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si benralizumab o sus metabolitos se excretan en la leche humana o animal. No se puede excluir un riesgo para el niño lactante.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia materna o interrumpir/e­vitar el uso de Fasenra tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos de fertilidad en seres humanos. Los estudios con animales no han mostrado efectos adversos de benralizumab en la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Fasenra sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento son cefalea (8 %) y faringitis (3 %). Se ha informado sobre la aparición de reacciones anafilácticas.

Tabla de reacciones adversas

Durante los estudios clínicos de 48 a 56 semanas de duración, un total de 2.514 pacientes, de los cuales 1.663 padecían un asma grave eosinofílica no controlada, recibieron benralizumab.

La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1. Tabla de reacciones adversas

* La faringitis se definió mediante los siguientes términos preferidos agrupados: «Faringitis», «Faringitis bacteriana», «Faringitis viral», «Faringitis estreptocócica».

Las reacciones de hipersensibilidad se definieron mediante los siguientes términos preferidos agrupados: «Urticaria», «Urticaria papulosa» y «Exantema». Ver ejemplos de las manifestaciones relacionadas notificadas y una descripción del tiempo hasta el inicio en la sección 4.4.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en el lugar de la inyección

En estudios controlados con placebo, la tasa de reacciones en el lugar de la inyección (p. ej., dolor, eritema, prurito, pápulas) fue del 2,2 % en los pacientes tratados con la dosis recomendada de benralizumab, en comparación con el 1,9 % en los pacientes tratados con el placebo.

Seguridad a largo plazo

En un ensayo de extensión (ensayo 4) en pacientes con asma de los ensayos 1, 2 y 3, de 56 semanas de duración, 842 pacientes fueron tratados con Fasenra a la dosis recomendada y permanecieron en el ensayo. El perfil general de acontecimientos adversos fue similar al de los ensayos de asma descritos anteriormente. Además, en un ensayo de extensión, abierto, de seguridad (ensayo 5) en pacientes con asma de ensayos anteriores, 226 pacientes fueron tratados con Fasenra a la dosis recomendada durante un máximo de 43 meses. En combinación con el periodo de tratamiento en estudios anteriores, esto corresponde a una mediana de seguimiento de 3,4 años (intervalo de 8,5 meses a 5,3 años). El perfil de seguridad durante este periodo de seguimiento fue consistente con el perfil de seguridad conocido de Fasenra.

Población pediátrica

Existen datos limitados de pacientes pediátricos (ver sección 5.1). Se observó que la frecuencia, el tipo y la intensidad de las reacciones adversas en la población adolescente eran similares a las observadas en los adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de notificación nacional incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

En ensayos clínicos se administraron dosis de hasta 200 mg por vía subcutánea a pacientes con asma eosinofílica sin indicios de toxicidades relacionadas con la dosis.

No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis de benralizumab. Si se produce una sobredosis se debe tratar al paciente con medidas complementarias y realizar una monitorización adecuada, según sea necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, otros fármacos sistémicos para las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, código ATC: R03DX10.

Mecanismo de acción

Benralizumab es un anticuerpo monoclonal antieosinófilos, humanizado y afucosilado (IgG1, kappa). Se une con gran afinidad y especificidad a la subunidad alfa del receptor de la interleucina humana 5 (IL‑5Rα). El receptor IL‑5 se expresa específicamente en la superficie de eosinófilos y basófilos. La ausencia de fucosa en el dominio Fc de benralizumab determina una gran afinidad por los receptores Fc?RIII en células efectoras inmunitarias como los linfocitos citolíticos naturales (células NK). Esto causa apoptosis de eosinófilos y basófilos mediante un refuerzo de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), que reduce la inflamación eosinofilica.

Efectos farmacodinámicos

Efecto en los eosinófilos en sangre

El tratamiento con benralizumab produce una depleción casi completa de los eosinófilos en sangre en las 24 horas siguientes a la primera dosis, que se mantiene durante todo el tratamiento. La disminución de los eosinófilos en sangre se acompaña de una reducción en suero de las proteínas granulares eosinofílicas, de la neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN), de la proteína catiónica de los eosinófilos (ECP), y de una disminución de los basófilos en sangre.

Efecto en los eosinófilos de la mucosa de las vías respiratorias

Se evaluó el efecto de benralizumab en los eosinófilos de la mucosa de las vías respiratorias de pacientes asmáticos con recuentos elevados de eosinófilos en el esputo (al menos el 2,5 %) en un estudio clínico en fase 1, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 12 semanas de duración con benralizumab 100 ó 200 mg SC. En este estudio, la mediana de la disminución de los eosinófilos de la mucosa de las vías respiratorias con respecto al momento basal, fue del 96 % en el grupo tratado con benralizumab y del 47 % en el grupo del placebo (p = 0,039).

Eficacia clínica

La eficacia de Fasenra se evaluó en 3 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos y de 28 a 56 semanas de duración, en pacientes de 12 a 75 años.

En estos estudios, Fasenra se administró en una dosis de 30 mg una vez cada 4 semanas para las 3 primeras dosis y luego cada 4 u 8 semanas como como tratamiento adicional al tratamiento de base, y se evaluó en comparación con placebo.

Los dos ensayos de exacerbaciones, SIROCCO (ensayo 1) y CALIMA (ensayo 2), incluyeron a un total de 2.510 pacientes con asma grave no controlada y con una media de edad de 49 años, de los cuales el 64 % eran mujeres. Los pacientes tuvieron antecedentes de dos o más exacerbaciones asmáticas con necesidad de corticosteroides orales o sistémicos (media de 3) en los últimos 12 meses, una puntuación de 1,5 o superior en el ACQ‑6 en la visita inicial, y una función pulmonar reducida en el momento basal (media pronosticada de volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV1] de 57,5%) antes del broncodilatador a pesar del tratamiento regular con corticosteroides inhalados (ICS) en dosis altas (ensayo 1) o con ICS en dosis intermedias o altas (ensayo 2) y un agonista β de acción prolongada (LABA); se administró al menos un fármaco controlador adicional al 51% y al 41% de estos pacientes, respectivamente.

En el ensayo de reducción de corticosteroides orales (OCS) ZONDA (ensayo 3), se reclutó un total de 220 pacientes asmáticos (61 % mujeres; media de edad de 51 años) tratados con OCS a diario (8 a 40 mg/día; mediana de 10 mg), además de un uso regular de ICS en dosis altas y LABA con al menos un fármaco controlador adicional para mantener el control del asma en el 53% de los casos. El ensayo tuvo un periodo de preinclusión de 8 semanas en el que se ajustaron los OCS hasta la dosis eficaz mínima sin perder el control del asma. Los pacientes tuvieron un recuento de eosinófilos en sangre ≥ 150 células/µl y antecedentes de al menos una exacerbación en los últimos 12 meses.

Aunque se estudiaron dos pautas posológicas en los ensayos 1, 2 y 3, la pauta posológica recomendada es Fasenra administrado cada 4 semanas para las 3 primeras dosis y luego cada 8 semanas (ver sección 4.2), porque no se observó ningún beneficio adicional con una administración más frecuente. A continuación se resumen los resultados para el régimen de dosificación recomendado.

Ensayos de exacerbación

La variable principal fue la tasa anual de exacerbaciones por asma clínicamente significativas en pacientes con un recuento basal de eosinófilos en sangre ≥300 células/µl que estaban recibiendo ICS en dosis altas y LABA. Una exacerbación asmática clínicamente significativa se definió como un empeoramiento del asma que precisaba corticosteroides orales/sistémicos durante al menos 3 días, o visitas al servicio de urgencias que requerían corticosteroides orales/sistémicos, hospitalización o lo uno y lo otro. En los pacientes con corticosteroides orales de mantenimiento, se definió como un incremento temporal de la dosis estable de corticosteroides orales/sistémicos durante al menos 3 días o una dosis única inyectable de corticosteroides de liberación prolongada.

En los ensayos, los pacientes tratados con Fasenra experimentaron una disminución significativa de la tasa de exacerbaciones anuales en comparación con placebo cuando los eosinófilos en sangre eran ≥ 300 células/µl. Además, se midió la variación del FEV1 que demostró efectos beneficiosos ya a las 4 semanas, manteniéndose hasta el final del tratamiento (Tabla 2).

Se observaron disminuciones de las tasas de exacerbación con independencia del recuento basal de eosinófilos; sin embargo, se advirtió que el aumento del recuento basal de eosinófilos era un posible factor de predicción de una mejor respuesta al tratamiento, en particular para el FEV1.

Tabla 2. Resultados de la tasa de exacerbaciones anuales y de la función pulmonar al final del tratamiento de los ensayos 1 y 2 según el recuento de eosinófilos

En los ensayos 1 y 2 combinados se produjo una disminución numéricamente mayor de la tasa de exacerbaciones y una mayor mejora del FEV1 cuando los eosinófilos en sangre estaban aumentados en el momento basal.

La tasa de exacerbaciones con necesidad de hospitalización o visitas al servicio de urgencias en los pacientes tratados con Fasenra, en comparación con placebo, en el ensayo 1, fue de 0,09 frente a 0,25 (cociente de tasas 0,37, IC del 95 %: 0,20, 0,67, p = < 0,001), mientras que en el ensayo 2 fue de 0,12 frente a 0,10 (cociente de tasas 1,23, IC del 95 %: 0,64, 2,35, p = 0,538). En el ensayo 2 hubo muy pocos episodios en el grupo de placebo para extraer conclusiones con respecto a las exacerbaciones con necesidad de hospitalización o visitas a urgencias.

En ambos ensayos 1 y 2, los pacientes tratados con Fasenra experimentaron disminuciones estadísticamente significativas de los síntomas del asma (Puntuación total de Síntomas del Asma) en comparación con los que recibieron el placebo. Se observó una mejoría semejante con Fasenra en el Cuestionario de Control del Asma‑6 (ACQ‑6) y en el Cuestionario normalizado de Calidad de Vida relacionada con el asma para los mayores de 12 años (AQLQ(S)+12) (Tabla 3).

Tabla 3. Diferencia entre los tratamientos en la variación media de las puntuaciones totales de los síntomas de asma, ACQ‑6 y AQLQ(S)+12, al final del tratamiento con respecto al momento basal – Pacientes con dosis altas de ICS y eosinófilos en sangre ≥300 células / μL

Análisis de subgrupos según las exacerbaciones previas

Los análisis de subgrupos de los ensayos 1 y 2 indicaron que una incidencia mayor de exacerbaciones previas era un posible factor de predicción de una mejor respuesta al tratamiento. Cuando se consideran por separado o en combinación con el recuento basal de eosinófilos en sangre, estos factores pueden identificar a los pacientes que obtienen una mayor respuesta con benralizumab (Tabla 4).

Tabla 4. Tasa de exacerbaciones y función pulmonar (FEV1) al final del tratamiento según el número de exacerbaciones en el año anteriora - Pacientes con dosis altas de ICS y eosinófilos en sangre ≥300 células / μl

Ensayo de reducción de la dosis de los corticosteroi­des orales

En el ensayo 3 se evaluó el efecto de Fasenra en la reducción del uso de corticosteroides orales de mantenimiento. La variable fue la disminución porcentual de la dosis final de OCS durante las semanas 24 a 28 con respecto al momento basal, manteniendo el control del asma. En la Tabla 5 se resumen los resultados del ensayo 3.

Tabla 5. Efecto de Fasenra en la reducción de la dosis de OCS, ensayo 3

* Solo los pacientes con una dosis basal optimizada de OCS de 12,5 mg o inferior fueron aptos para conseguir una reducción del 100 % de la dosis de OCS durante el estudio.

La función pulmonar, la puntuación de los síntomas asmáticos, el ACQ‑6 y el AQLQ(S)+12 se evaluaron también en el ensayo 3 y presentaron resultados semejantes a los de los ensayos 1 y 2.

Ensayos de extensión de larga duración

La seguridad y eficacia a largo plazo de Fasenra fueron evaluadas en el ensayo de extensión fase 3 BORA (ensayo 4), de 56 semanas de duración. En este ensayo se reclutaron 2.123 pacientes procedentes de los ensayos 1, 2 y 3, de los cuales 2.037 eran adultos y 86 adolescentes (≥ 12 años). En el ensayo 4 se evaluaron los efectos a largo plazo de Fasenra en la tasa anual de exacerbaciones, función pulmonar, ACQ-6, AQLQ(S)+12 y mantenimiento de la reducción de OCS en los dos regímenes de dosis estudiados en los estudios previos.

En la pauta posológica recomendada, se mantuvo la reducción de la tasa anual de exacerbaciones observada en los ensayos con control placebo, ensayos previos 1 y 2 (en pacientes con un recuento de esosinófilos basal ≥ 300 células/µL que estaban tomando dosis altas de ICS) durante el segundo año de tratamiento (Tabla 6). En los pacientes que habían recibido Fasenra en los ensayos previos 1 y 2, el 73% no padecieron ninguna exacerbación durante el ensayo de extensión 4.

Tabla 6. Exacerbaciones en un período de tiempo extendidoa

En el ensayo 4, se observó que el efecto se mantiene de forma similar en la función pulmonar, ACQ-6 y AQLQ(S)+12 (Tabla 7).

Tabla 7. Cambio de la función pulmonar basal, ACQ-6 y AQLQ(S)+12a

n= número de pacientes con datos en el punto temporal DE =desviación estándar

a. recuento basal de eosinófilos ≥300 células/µL y tomando dosis altas de ICS: Fasenra administrado según el régimen de dosis recomendado.

b. El análisis integrado de la línea basal de los ensayos 1 y 2 incluye adultos y adolescentes.c. Análisis integrado al Final del Tratamiento (FDT) del ensayo 1 (semana 48) y del ensayo 2 (semana 56)d. El FDT para el ensayo 4 fue de 48 semanas (último punto temporal para los datos de adultos y adolescentes).

e. La línea basal es anterior al tratamiento con Fasenra en los ensayos 1 y 2.

La eficacia en el ensayo 4 fue evaluada también en pacientes con recuento basal de eosinófilos <300 células/µL y fue consistente con los ensayos 1 y 2.

El mantenimiento de la reducción de la dosis diaria de OCS fue observada también a lo largo del ensayo de extensión en pacientes del ensayo 3 (Figura 1).

Figura 1. Mediana del porcentaje de reducción en OCS diario a lo largo del tiempo (Ensayos 3 y 4)a

En el ensayo 5, un segundo estudio de extensión de seguridad a largo plazo (ver sección 4.8), la tasa anual de exacerbaciones (0,47) en los pacientes que recibieron el régimen de dosificación aprobado fue comparable a la notificada en los ensayos predecesores 1, 2 (0,65) y 4 (0,48).

Inmunogenicidad

En general, se desarrolló una respuesta de anticuerpos anti-fármaco con el tratamiento en 107 pacientes de 809 (un 13 %) tratados con Fasenra en la pauta posológica recomendada durante el periodo de tratamiento de 48 a 56 semanas de los ensayos de exacerbación fase 3 controlados con placebo. La mayor parte de los anticuerpos fueron neutralizantes y persistentes. Los anticuerpos anti‑benralizumab aumentaron el aclaramiento de benralizumab y la cantidad de eosinófilos en sangre en los pacientes con títulos elevados de anticuerpos anti-fármaco en comparación con los pacientes sin anticuerpos; en casos raros, los niveles de eosinófilos en sangre volvieron a los niveles previos al tratamiento. Basado en el seguimiento actual de pacientes, no se observaron indicios de una relación entre los anticuerpos contra el medicamento y la eficacia o la seguridad.

Del total de 510 pacientes procedentes de los ensayos fase 3 controlados con placebo, y después de un segundo año de tratamiento, 18 pacientes (4%) habían desarrollado nuevos anticuerpos anti-fármaco. En general, en los pacientes que ya presentaban anticuerpos anti-fármaco en los ensayos previos, los títulos se mantuvieron estables o disminuyeron en el segundo año de tratamiento. No se han observado evidencias de una asociación entre la presencia de anticuerpos anti-fármaco con la eficacia o con la seguridad.

Población pediátrica

En los ensayos en fase 3 participaron 108 adolescentes de 12 a 17 años de edad con asma (ensayo 1: n = 53, ensayo 2: n = 55). De ellos, 46 recibieron un placebo, 40 recibieron Fasenra cada 4 semanas para las 3 primeras dosis y luego cada 8 semanas, y 22 recibieron Fasenra cada 4 semanas. En estos ensayos, la tasa de exacerbaciones asmáticas en los pacientes adolescentes tratados con Fasenra administrado en la dosis recomendada fue de 0,70 (n = 40, IC del 95 %: 0,42, 1,18) en comparación con 0,41 con el placebo (n = 46, IC del 95 %: 0,23, 0,73) [Razón de tasas 1,70, IC del 95 %: 0,78, 3,69].

Los adolescentes de edades entre 12 y 17 años (n=86) de los ensayos 1 y 2 continuaron el tratamiento con Fasenra en el ensayo 4 hasta las 108 semanas. La eficacia y seguridad fueron consistentes con las de los ensayos previos.

No se pueden extraer conclusiones sobre la eficacia en asma para la población pediátrica.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Fasenra en la población pediátrica de edad comprendida desde el nacimiento hasta menos de 6 años, para el asma (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Fasenra en uno o más subgrupos de la población pediátrica, para el asma (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de benralizumab en los pacientes con asma fue proporcional a la dosis, tras la administración subcutánea, en un intervalo de dosis de 2 a 200 mg.

Absorción

Después de la administración subcutánea a pacientes asmáticos, la semivida de absorción fue de 3,5 días. Según un análisis de farmacocinética poblacional, la biodisponibilidad absoluta estimada fue de un 59% y no hubo diferencias clínicamente importantes en la biodisponibilidad relativa tras la administración en abdomen, muslo o brazo.

Distribución

Según el análisis de farmacocinética poblacional, el volumen de distribución central y periférico de benralizumab en una persona de 70 kg fue de 3,1 l y 2,5 l, respectivamente.

Biotransformación

Benralizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se degrada por la acción de enzimas proteolíticas distribuidas ampliamente en el organismo y no restringidas al tejido hepático.

Eliminación

En el análisis farmacocinético poblacional, benralizumab mostró una farmacocinética lineal y no hubo indicios de vía de aclaramiento mediada por receptores diana. El aclaramiento sistémico (CL) estimado de benralizumab fue de 0,29 l/d. Tras la administración subcutánea, la semivida de eliminación fue de 15,5 días aproximadamente.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

Según el análisis de farmacocinética poblacional, la edad no afectó al aclaramiento de benralizumab. Sin embargo, no hay datos disponibles en pacientes mayores de 75 años de edad.

Población pediátrica

Según el análisis de farmacocinética poblacional, la farmacocinética de benralizumab en adolescentes de 12 a 17 años fue la misma que la de los adultos. Benralizumab no se ha estudiado en niños (de 5 a 11 años de edad) (ver sección 4.2).

Sexo y raza

Un análisis de farmacocinética poblacional no indicó ningún efecto significativo del sexo y la raza en el aclaramiento de benralizumab.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios clínicos formales para investigar el efecto de la insuficiencia renal en benralizumab. Según el análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento de benralizumab fue similar en los pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min y en los pacientes con función renal normal. Se dispone de pocos datos de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min; sin embargo, benralizumab no se elimina por vía renal.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios clínicos formales para investigar el efecto de la insuficiencia hepática en benralizumab. Los anticuerpos monoclonales IgG no se eliminan primordialmente por vía hepática; no se espera que la alteración de la función hepática influya en la depuración de benralizumab. Según un análisis farmacocinético poblacional, los biomarcadores de la función hepática basal (ALT, AST y bilirrubina) no tienen un efecto clínicamente importante en la depuración de benralizumab.

Interacción farmacológica

No cabe esperar un efecto de benralizumab en la farmacocinética de los medicamentos administrados de forma conjunta. Según el análisis de farmacocinética poblacional, los medicamentos comúnmente administrados de manera concomitante (montelukast, paracetamol, inhibidores de la bomba de protones, macrólidos y teofilina/ami­nofilina), no tuvieron ningún efecto en el aclaramiento de benralizumab en pacientes con asma.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Como benralizumab es un anticuerpo monoclonal, no se han efectuado estudios de genotoxicidad o carcinogenicidad.

Toxicología y/o farmacología en animales

Los datos preclínicos no indican riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad o los estudios de toxicidad a dosis repetidas con monos. La administración intravenosa y subcutánea a macacos cangrejeros produjo disminuciones de los recuentos de eosinófilos en sangre periférica y médula ósea, sin problemas toxicológicos.

Gestación

En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal de macacas cangrejeras preñadas no se observaron efectos maternos, embriofetales o posnatales relacionados con benralizumab.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios en animales a este respecto. No se apreciaron alteraciones de los parámetros de la reproducción relacionadas con benralizumab en macacos cangrejeros de ambos sexos. No se sugirió ninguna alteración de la fertilidad al examinar los parámetros de fertilidad sustitutos (incluidos los pesos de los órganos y la histopatología de los tejidos reproductivos) en animales tratados con benralizumab. Sin embargo, hubo una reducción en los eosinófilos de las crías de monas dosificadas durante el embarazo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Histidina

Hidrocloruro de histidina monohidrato

Trehalosa dihidrato

Polisorbato 20

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). Fasenra se puede conservar a temperatura ambiente hasta 25ºC durante un máximo de 14 días. Tras ser retirado de la nevera, Fasenra se debe usar en 14 días o desecharse. Conservar la jeringa precargada/pluma precargada (Fasenra Pen) en el envase original para protegerla de la luz.

No congelar. No agitar. No exponer al calor.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Jeringa precargada

Un ml de solución en una jeringa precargada de un solo uso de vidrio de tipo I con una aguja de acero inoxidable integrada de calibre 29 ½‑pulgada (12,7 mm), un protector rígido de la aguja y un pistón revestido de Fluorotec en un dispositivo de seguridad pasivo.

El envase contiene 1 jeringa precargada para un solo uso.

Pluma precargada

Un ml de solución en una pluma precargada estéril, de un solo uso, de vidrio tipo I con una aguja de acero inoxidable integrada de calibre 29 ½‑pulgada (12,7 mm), un protector rígido de la aguja, y un tapón revestido de Fluorotec.

El envase contiene 1 pluma precargada de un solo uso (Fasenra Pen).

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Fasenra solución inyectable se suministra en una jeringa precargada estéril o en una pluma precargada de un solo uso para utilización individual. No agitar. No congelar.

Antes de la administración, atempere Fasenra dejando el envase de cartón a temperatura ambiente. Esto requiere generalmente 30 minutos.

Inspeccione visualmente Fasenra antes de la administración por si hay partículas o alteraciones en el color. Fasenra es transparente u opalescente, de incoloro a amarillento, y puede contener partículas translúcidas o blancas o blanquecinas. No use Fasenra si el líquido está turbio, tiene un color anormal o contiene partículas grandes o extrañas.

El prospecto y las “Instrucciones de uso” proporcionan información adicional e instrucciones para la preparación y administración de Fasenra usando la jeringa precargada o la pluma precargada (Fasenra Pen).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB

SE‑151 85 Södertälje

Suecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/17/1252/001 1 jeringa precargada

EU/1/17/1252/002 1 pluma precargada

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 08 enero 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.