FERRIPROX 100 MG/ML SOLUCION ORAL - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ferriprox 100 mg/ml solución oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución oral contiene 100 mg de deferiprona (25 g de deferiprona en 250 ml y 50 g de deferiprona en 500 ml).

Excipiente con efecto conocido

Cada ml de solución oral contiene 0,4 mg de amarillo anaranjado S (E110).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.

Líquido transparente, de color naranja rojizo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Ferriprox en monoterapia está indicado en el tratamiento de la sobrecarga de hierro en pacientes que presentan talasemia mayor cuando el tratamiento quelante actual la terapia con deferoxamina está contraindicado o es inadecuado.

Ferriprox en combinación con otro quelante (ver sección 4.4) está indicado en pacientes con talasemia mayor cuando el tratamiento en monoterapia con cualquier otro quelante del hierro resulta ineficaz, o cuando la prevención o el tratamiento de las consecuencias potencialmente mortales de la sobrecarga de hierro (principalmente sobrecarga cardíaca) justifica la corrección rápida o intensiva (ver sección 4.2).

4.2. Posología y forma de administración

La terapia con deferiprona deberá iniciarla y mantenerla un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con talasemia.

Posología

La deferiprona normalmente se administra en dosis de 25 mg/kg de peso corporal, vía oral, tres veces al día para una dosis total diaria de 75 mg/kg de peso corporal. La dosis por kilogramo de peso corporal deberá calcularse al 2,5 ml más próximo. Ver la tabla de dosis más abajo con las dosis recomendadas para pesos corporales en incrementos de 10 kg.

Tabla de dosis

Para obtener una dosis de unos 75 mg/kg/día, utilice el volumen de solución oral que se muestra en la tabla siguiente, según el peso corporal del paciente. Se enumeran los pesos corporales tipo en incrementos de 10 kg.

No se recomienda una dosis diaria total superior a 100 mg/kg de peso corporal debido al riesgo potencialmente aumentado de reacciones adversas (ver secciones 4.4, 4.8 y 4.9).

Ajuste de la dosis

El efecto de Ferriprox en la disminución del hierro corporal se ve influido directamente por la dosis y el grado de sobrecarga de hierro. Tras iniciar la terapia con Ferriprox, se recomienda que se monitoricen las concentraciones de ferritina en suero, u otros indicadores de la carga de hierro corporal, cada dos a tres meses para evaluar la eficacia a largo plazo del régimen de quelación en el control de la carga de hierro corporal. Deben adaptarse los ajustes de la dosis a la respuesta del paciente individual y los objetivos terapéuticos (mantenimiento o reducción de la carga de hierro corporal). Debe considerarse la interrupción de la terapia con deferiprona si la ferritina en suero desciende por debajo de 500 µg/l.

Ajustes de la dosis cuando se usa con otros quelantes del hierro

En pacientes para los que el tratamiento en monoterapia es inadecuado, Ferriprox se puede usar con deferoxamina en la dosis estándar (75 mg/kg/día) pero no debe sobrepasar los 100 mg/kg/día.

En el caso de insuficiencia cardíaca inducida por el hierro, se debe añadir Ferriprox en dosis de 75–100 mg/kg/día al tratamiento con deferoxamina. Se debe consultar la información sobre la deferoxamina.

No se recomienda el uso simultáneo de quelantes del hierro en pacientes cuya ferritina en suero descienda por debajo de 500 µg/l debido al riesgo de eliminación excesiva de hierro.

Población pediátrica

Se dispone de poca información sobre el uso de la deferiprona en niños de 6 a 10 años. No se dispone de información sobre el uso de la deferiprona en niños menores de 6 años.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (ver sección 5.2). Se desconoce la seguridad y la farmacocinética de Ferriprox en pacientes con nefropatía terminal.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función hepática leve o moderada (ver sección 5.2). Se desconoce la seguridad y la farmacocinética de Ferriprox en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Forma de administración

Para uso oral.

4.3. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Historial de episodios recurrentes de neutropenia.

• Historial de agranulocitosis.
• Embarazo (ver sección 4.6).
• Lactancia (ver sección 4.6).

• Debido a que se desconoce el mecanismo por el que la deferiprona provoca neutropenia, los pacientes no deberán tomar medicamentos asociados a la neutropenia o que puedan provocar agranulocitosis (ver sección 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El control recomendado de los casos de neutropenia se indica a continuación. Se recomienda contar con un protocolo de control antes de iniciar el tratamiento con deferiprona en cualquier paciente.

No deberá iniciarse el tratamiento con deferiprona si el paciente es neutropénico. El riesgo de agranulocitosis y neutropenia es mayor si el recuento absoluto basal de neutrófilos (RAN) es inferior a 1,5 × 109/l.

Para los casos de neutropenia (RAN <1,5×109/l y >0,5×109/l):

Indique al paciente que debe dejar inmediatamente el tratamiento con deferiprona y el resto de medicamentos que puedan provocar neutropenia. Debe informarse a los pacientes que limiten el contacto con otras personas a fin de reducir el riesgo de infección. Realice un hemograma completo con fórmula leucocítica, corregida para la presencia de hematíes nucleados, un recuento de neutrófilos y plaquetas inmediatamente después de diagnosticar el caso y a continuación deberá repetirse a diario. Se recomienda que tras recuperarse de la neutropenia, se continúen realizando semanalmente los hemogramas completos, las fórmulas leucocíticas y el recuento de neutrófilos y plaquetas durante 3 semanas consecutivas para garantizar la recuperación completa del paciente. Si hubiera algún indicio de infección al mismo tiempo que la neutropenia, deberán realizarse los cultivos apropiados y los procedimientos de diagnóstico e instituirse el régimen terapéutico oportuno.

Para la agranulocitosis (RAN <0,5×109/l):

Siga las directrices anteriores y administre la terapia apropiada, como el factor estimulante de colonias de granulocitos, comenzando el mismo día que se identifique el caso; administre a diario hasta que desaparezca el caso. Proporcione aislamiento protector y, si es necesario, ingrese al paciente en el hospital.

La información disponible sobre la reexposición al fármaco es limitada. Por lo tanto, en el caso de neutropenia, no se recomienda volver a administrar el fármaco. En el caso de agranulocitosis, está contraindicado volver a administrar el fármaco.

Carcinogenici­dad/mutagenici­dad

En vista de los resultados de genotoxicidad, no puede excluirse el potencial carcinogénico de la deferiprona (ver sección 5.3).

Concentración plasmática de Zn2+

Se recomienda monitorizar la concentración plasmática de zinc (Zn2+), y administrar suplementos en caso de deficiencia.

Pacientes VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) positivos o inmunodeprimidos No hay datos disponibles sobre el uso de la deferiprona en pacientes VIH positivos o inmunodeprimidos. Dado que la deferiprona puede asociarse con neutropenia y agranulocitosis, no deberá iniciarse la terapia en pacientes inmunodeprimidos a no ser que los posibles beneficios superen los posibles riesgos.

Insuficiencia renal o hepática y fibrosis hepática

No hay información disponible sobre el uso de deferiprona en pacientes que presentan nefropatía terminal o insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2). Se debe tener precaución en pacientes con nefropatía terminal o alteración hepática grave. Deberá monitorizarse la función renal y hepática en esta población de pacientes durante la terapia con deferiprona. Si se produce un aumento persistente en la aminotransferasa alanina sérica (ALT), deberá considerarse la interrupción de la terapia con deferiprona.

En pacientes que presentan talasemia existe una asociación entre la fibrosis hepática y la sobrecarga de hierro y/o la hepatitis C. Deberá tenerse especial cuidado para asegurar que la quelación férrica en pacientes con hepatitis C es óptima. En estos pacientes, se recomienda la monitorización cuidadosa de la histología hepática.

Decoloración de la orina

Deberá informarse a los pacientes que la orina puede presentar un color rojizo/marrón debido a la excreción del complejo hierro-deferiprona.

Trastornos neurológicos

Se han observado trastornos neurológicos en niños que han sido tratados durante varios años con una dosis 2,5 veces mayor que la dosis recomendada, pero dichos trastornos también se han observado con dosis estándares de deferiprona. El médico prescriptor debe recordar que no se recomienda el uso de dosis mayores a 100 mg/kg/día. Si se observan trastornos neurológicos, se debe interrumpir el uso de deferiprona (ver las secciones 4.8 y 4.9).

Uso combinado con otros quelantes del hierro

El uso de un tratamiento combinado se debe considerar caso por caso. La respuesta al tratamiento se debe evaluar periódicamente, y la aparición de acontecimientos adversos se debe vigilar de forma estrecha. Se han notificado muertes y situaciones potencialmente mortales (causadas por agranulocitosis) con deferiprona en combinación con deferoxamina. No se recomienda el tratamiento combinado con deferoxamina cuando el tratamiento en monoterapia con cualquiera de los dos quelantes sea adecuado o cuando la ferritina en suero descienda por debajo de 500 µg/l. Se dispone de poca información sobre el uso combinado de Ferriprox y deferasirox, y hay que tener precaución si se toma en consideración el uso de dicha combinación.

Excipientes

Ferriprox solución oral contiene el agente colorante amarillo anaranjado S (E110) que puede provocar reacciones alérgicas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a que se desconoce el mecanismo por el que la deferiprona provoca neutropenia, los pacientes no deberán tomar medicamentos que están asociados a la neutropenia o que puedan provocar agranulocitosis (ver sección 4.3).

Como la deferiprona se fija a cationes metálicos, existe un potencial de interacciones entre la deferiprona y los medicamentos de cationes trivalentes, tales como los antiácidos con base de aluminio. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de la deferiprona y los antiácidos con base de aluminio.

No se ha estudiado formalmente la seguridad del uso concomitante de la deferiprona y la vitamina C. En función de la interacción adversa notificada que puede producirse entre la deferoxamina y la vitamina C, deberá tenerse cuidado cuando se administre deferiprona y vitamina C simultáneamente.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de la deferiprona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo en los seres humanos.

Debe aconsejarse a las mujeres en edad de procrear que eviten el embarazo debido a las propiedades clastógenas y teratógenas de la especialidad farmacéutica. Debe aconsejarse a estas mujeres que tomen medidas anticonceptivas y debe aconsejarse que dejen de tomar inmediatamente deferiprona si se quedan embarazadas o planean quedarse embarazadas (véase la sección 4.3).

Lactancia

No se sabe si deferiprona se excreta en la leche humana. No se han realizado estudios reproductivos prenatales ni posnatales en animales. Deferiprona no debe usarse por madres durante el periodo de lactancia. Si el tratamiento es inevitable, debe detenerse la lactancia (véase la sección 4.3).

Fertilidad

No se observaron efectos sobre la fertilidad o desarrollo embrionario temprano en animales (véase la sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más comunes notificadas durante la terapia con deferiprona en ensayos clínicos fueron náuseas, vómitos, dolor abdominal y cromaturia, que se notificaron en más del 10% de los pacientes. La reacción adversa más grave notificada en los ensayos clínicos con deferiprona fue agranulocitosis, definida como un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 0,5 × 109/l, que se produjo en aproximadamente el 1% de los pacientes. Se notificaron episodios menos graves de neutropenia en aproximadamente el 5% de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas

Frecuencias de las reacciones adversas: Muy frecuentes (≥1/10), Frecuentes (≥1/100, <1/10), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

La reacción adversa más grave notificada en los ensayos clínicos con deferiprona es agranulocitosis (neutrófilos <0,5 × 109/l), con una incidencia del 1,1% (0,6 casos por 100 años- paciente de tratamiento) (ver sección 4.4). Los datos procedentes de estudios clínicos agrupados en pacientes con sobrecarga de hierro sistémica muestran que el 63 % de los episodios de agranulocitosis ocurrieron durante los primeros seis meses de tratamiento, el 74 % durante el primer año y el 26 % después de un año de tratamiento. La mediana del tiempo hasta la aparición del primer episodio de agranulocitosis fue de 190 días (con una variación de 22 días a 17,6 años) y la mediana de la duración fue de 10 días en los ensayos clínicos. Se observó un desenlace mortal en el 8,3 % de los episodios de agranulocitosis notificados de ensayos clínicos y la experiencia postcomerciali­zación.

Se han notificado episodios de diarrea, principalmente de carácter leve y transitorio, en pacientes tratados con deferiprona. Los efectos gastrointestinales son más frecuentes al comienzo del tratamiento y en la mayoría de los pacientes desaparecen a las pocas semanas sin dejar el tratamiento. En algunos pacientes, podrá ser beneficioso reducir la dosis de deferiprona y después volverla a subir gradualmente a la dosis previa. Asimismo se han notificado casos de artropatía, que abarcaron desde dolor leve en una o más articulaciones hasta artritis severa con efusión y discapacidad significativa, en pacientes tratados con deferiprona. Las artropatías de carácter leve son generalmente transitorias.

Se ha notificado un aumento de los niveles de enzimas hepáticas en suero en algunos pacientes que toman deferiprona. En la mayoría de estos pacientes, el aumento fue asintomático y transitorio, y volvió a los niveles basales sin dejar ni disminuir la dosis de deferiprona (ver apartado 4.4).

Algunos pacientes experimentaron una progresión de la fibrosis asociada con un aumento de la sobrecarga de hierro o de hepatitis C.

Se han asociado a la deferiprona niveles plasmáticos de zinc bajos, en un número pequeño de pacientes. Los niveles se normalizaron con suplementos de zinc por vía oral.

Se han observado trastornos neurológicos (tales como síntomas de afecciones del cerebelo, diplopía, nistagmo lateral, disminución de la actividad psicomotora, movimientos de las manos e hipotonía axial) en niños a los que, voluntariamente, se les ha administrado una dosis 2,5 veces mayor que la dosis recomendada de 100 mg/kg/día durante varios años. Se han notificado episodios de hipotonía, inestabilidad, incapacidad para caminar e hipertonía con incapacidad para mover las extremidades en niños en el entorno de poscomercialización con dosis estándares de deferiprona. Los trastornos neurológicos desaparecieron progresivamente después de interrumpir la administración de deferiprona (ver secciones 4.4 y 4.9).

El perfil de seguridad del tratamiento combinado (deferiprona y deferoxamina) observado en ensayos clínicos, durante la experiencia poscomercialización o en la literatura médica publicada fue coherente con el que se caracterizó para el tratamiento en monoterapia.

Los datos de la base de datos de seguridad combinada de ensayos clínicos (1343 pacientes-años de exposición a Ferriprox en monoterapia y 244 pacientes-años de exposición a Ferriprox y deferoxamina) mostraron diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05) en la incidencia de reacciones adversas de acuerdo al Sistema de Clasificación de Órganos del sistema para „Trastornos cardiacos“, „Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo“ y „Trastornos renales y urinarios“. Las incidencias de „Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo“ y „Trastornos renales y urinarios“ fueron menores durante el tratamiento combinado en comparación con el tratamiento en monoterapia, mientras que la incidencia de „Trastornos cardiacos“ fue mayor durante el tratamiento combinado en comparación con el tratamiento en monoterapia. La tasa mayor de „Trastornos cardiacos“ notificada durante el tratamiento combinado en comparación con el tratamiento en monoterapia se debió posiblemente a la mayor incidencia de trastornos cardiacos preexistentes en pacientes que recibieron el tratamiento combinado. Está justificado realizar un control cuidadoso de los episodios cardiacos en los pacientes tratados con el tratamiento combinado (ver sección 4.4).

Las incidencias de reacciones adversas experimentadas por 18 niños y 97 adultos tratados con el tratamiento combinado no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos de edad excepto en la incidencia de artropatía (11,1 % en los niños frente a ninguno en los adultos, p = 0,02). La evaluación de la tasa de reacciones por 100 pacientes-años de exposición mostró que solo la tasa de diarrea fue significativamente mayor en los niños (11,1) que en los adultos (2,0, p = 0,01).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

No se han presentado informes sobre casos de sobredosis aguda. Sin embargo, se han observado afecciones neurológicas (tales como síntomas en el cerebelo, diplopía, nistagmo lateral, disminución psicomotora, movimiento de las manos e hipotonía axial) en niños a los que, voluntariamente, se les ha administrado una dosis 2,5 veces mayor que la dosis recomendada de 100 mg/kg/día durante varios años. Los síntomas de las afecciones neurológicas disminuyeron progresivamente después de interrumpir la administración de deferiprona.

En caso de sobredosis, es necesario realizar un cuidadoso control clínico del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes quelantes del hierro, código ATC: V03AC02 Mecanismo de acción

El principio activo es deferiprona (3-hidroxi-1,2-dimetilpiridina-4-ona), un ligando bidentado que se fija al hierro en una proporción molar 3:1.

Efectos farmacodinámicos

Los estudios clínicos han demostrado que la Ferriprox es eficaz para fomentar la excreción de hierro y que una dosis de 25 mg/kg tres veces al día puede evitar la progresión de acumulación de hierro según se valora por medio de la ferritina sérica, en pacientes que presentan talasemia y que dependen de transfusiones. Los datos procedentes de la bibliografía médica publicada sobre el balance del hierro en pacientes con talasemia mayor muestran que el uso de Ferriprox de forma simultánea con deferoxamina (administración conjunta de ambos quelantes durante el mismo día, bien de forma simultánea o secuencial, p. ej., Ferriprox durante el día y deferoxamina durante la noche), fomenta una mayor excreción de hierro que cualquiera de los dos medicamentos administrados en monoterapia. Las dosis de Ferriprox en esos estudios variaban de 50 a 100 mg/kg/día y las dosis de deferoxamina de

40 a 60 mg/kg/día. Sin embargo, la terapia quelante no protegerá necesariamente de las lesiones de órganos inducidas por el hierro.

Eficacia clínica y seguridad

Los estudios LA16–0102, LA-01 y LA08 –9701 compararon la eficacia de Ferriprox con la de deferoxamina en el control de la ferritina en suero en pacientes con talasemia que dependen de transfusiones. Ferriprox y deferoxamina fueron equivalentes en cuanto al fomento de una reducción o estabilización neta de la carga de hierro corporal, a pesar de la administración continua de hierro mediante transfusión en esos pacientes (sin diferencia en la proporción de pacientes con una tendencia negativa en la ferritina en suero entre los dos grupos de tratamiento mediante análisis de regresión;

p > 0,05).

También se usó un método de formación de imágenes mediante resonancia magnética (RM), T2*, para cuantificar la carga de hierro miocárdico. La sobrecarga de hierro provoca una pérdida de señal T2* de RM dependiente de la concentración, por tanto, un aumento del hierro miocárdico reduce los valores de T2* de RM miocárdica. Los valores de T2* de RM miocárdica inferiores a 20 ms representan una sobrecarga de hierro en el corazón. Un aumento de T2* de RM con el tratamiento indica que se está eliminando el hierro del corazón. Se ha documentado una correlación positiva entre los valores de T2* de RM y la función cardiaca (medida mediante la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF)).

El estudio LA16–0102 comparó la eficacia de Ferriprox con la de deferoxamina en la disminución de la sobrecarga de hierro cardiaco y en la mejora de la función cardiaca (medido mediante la LVEF) en pacientes con talasemia que dependen de transfusiones. Sesenta y un pacientes con sobrecarga de hierro cardiaco, tratados previamente con deferoxamina, se aleatorizaron a continuar con deferoxamina (dosis promedio de 43 mg/kg/día; N=31) o a cambiarse a Ferriprox (dosis promedio de 92 mg/kg/día N=29) . En la duración de 12 meses del estudio, Ferriprox fue superior a deferoxamina en la disminución de la carga de hierro cardiaco. Hubo una mejora en el T2* cardiaco de más de 3 ms en pacientes tratados con Ferriprox en comparación con un cambio de aproximadamente 1 ms en pacientes tratados con deferoxamina. En el mismo punto de tiempo, LVEF había aumentado desde el nivel inicial en 3,07 ± 3,58 unidades absolutas (%) en el grupo de Ferriprox y en 0,32 ± 3,38 unidades absolutas (%) en el grupo de deferoxamina (diferencia entre grupos; p=0,003).

El estudio LA12–9907 comparó la supervivencia, incidencia de enfermedad cardiaca y progresión de la enfermedad cardiaca en 129 pacientes con talasemia mayor tratados durante al menos 4 años con Ferriprox (N=54) o deferoxamina (N=75). Los criterios de valoración cardiacos se evaluaron mediante ecocardiograma, electrocardiograma, la clasificación de la Asociación Cardiaca de Nueva York y la muerte debida a enfermedad cardiaca. No hubo ninguna diferencia significativa en el porcentaje de pacientes con disfunción cardiaca en la primera evaluación (13% para Ferriprox frente al 16% para deferoxamina) . De los pacientes con disfunción cardiaca en la primera evaluación, ninguno tratado con deferiprona en comparación con cuatro (33%) tratados con deferoxamina tuvo un empeoramiento de su estado cardiaco (p=0,245). Apareció una disfunción cardiaca recién diagnosticada en 13 (20,6%) pacientes tratados con deferoxamina y en 2 (4,3%) pacientes tratados con Ferriprox que estaban libres de enfermedad cardiaca en la primera evaluación (p=0,013). De manera global, menos pacientes tratados con Ferriprox que pacientes tratados con deferoxamina mostraron un empeoramiento de la de disfunción cardiaca desde la primera evaluación hasta la última evaluación (4% frente al 20%, p=0,007).

Los datos de la bibliografía publicada concuerdan con los resultados de los estudios Apotex, mostrando menos enfermedad cardiaca y/o un aumento de la supervivencia en pacientes tratados con Ferriprox que en aquellos tratados con deferoxamina.

Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo evaluó el efecto del tratamiento simultáneo con Ferriprox y deferoxamina en pacientes con talasemia mayor, que anteriormente habían recibido el tratamiento quelante estándar en monoterapia con deferoxamina subcutánea y tuvieron una sobrecarga de hierro cardiaca de leve a moderada (T2* miocárdica de 8 a 20 ms). Tras la aleatorización, 32 pacientes recibieron deferoxamina (34,9 mg/kg/día durante 5 días/semana) y Ferriprox (75 mg/kg/día) y 33 pacientes recibieron deferoxamina en monoterapia (43,4 mg/kg/día durante 5 días/semana). Tras un año de tratamiento del estudio, los pacientes en el tratamiento quelante simultáneo experimentaron una disminución significativamente mayor de la ferritina en suero (1574 µg/l a 598 µg/l con el tratamiento simultáneo frente a 1379 µg/l a 1146 µg/l con deferoxamina en monoterapia, p < 0,001), una disminución significativamente mayor de la sobrecarga de hierro miocárdica, determinada por un aumento en T2* en RM (11,7 ms hasta 17,7 ms con el tratamiento simultáneo frente a 12,4 ms hasta 15,7 ms con deferoxamina en monoterapia, p = 0,02) y una disminución significativamente mayor de la concentración de hierro hepático, también determinada por un aumento en T2* en RM (4,9 ms hasta 10,7 ms con el tratamiento simultáneo frente a 4,2 ms hasta 5,0 ms con deferoxamina en monoterapia, p < 0,001).

El estudio LA37–1111 se realizó para evaluar el efecto de dosis terapéuticas (33 mg/kg) y supraterapéuticas (50 mg/kg) orales únicas de deferiprona sobre la duración del intervalo cardíaco QT en sujetos sanos. La diferencia máxima entre los métodos de MC de la dosis terapéutica y el placebo fue de 3,01 ms (LSC unilateral del 95 %: 5,01 ms), y entre los métodos de MC de la dosis supraterapéutica y el placebo fue de 5,23 ms (LSC unilateral del 95 %: 7,19 ms). Se concluyó que Ferriprox no producía ninguna prolongación significativa del intervalo QT

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La deferiprona se absorbe rápidamente desde la parte superior del aparato digestivo. La concentración sérica máxima se produce de 45 a 60 minutos tras una sola dosis en pacientes en ayunas. Esto puede prolongarse a 2 horas en pacientes que no están en ayunas.

Tras una dosis de 25 mg/kg, se han detectado concentraciones séricas máximas inferiores en pacientes que no están en ayunas [85 µmol (micromol)/l] que en pacientes que están en ayunas [126 µmol (micromol)/l], aunque no se produjo una disminución en la cantidad de deferiprona absorbida cuando se administró con comida.

Biotransformación

La deferiprona se metaboliza predominantemente a un conjugado glucurónido. Este metabolito carece de capacidad para fijarse al hierro debido a la inactivación del grupo 3-hidroxi de la deferiprona. Las concentraciones séricas máximas del glucurónido se producen de 2 a 3 horas después de la administración de la deferiprona.

Eliminación

En los seres humanos, la deferiprona se elimina principalmente por los riñones; se notifica que entre el 75% y el 90% de la dosis ingerida se recupera en la orina durante las primeras 24 horas, en forma de deferiprona libre, el metabolito glucurónido y el complejo hierro-deferiprona. Se ha notificado asimismo una cantidad variable de eliminación a través de las heces. La semivida de eliminación en la mayoría de los pacientes es de 2 a 3 horas.

Insuficiencia renal

Se realizó un estudio clínico abierto, no aleatorizado, de grupos paralelos para evaluar el efecto de la alteración de la función renal sobre la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de una dosis oral única de 33 mg/kg de Ferriprox. Los sujetos se dividieron en 4 grupos en función de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR): voluntarios sanos (eGFR de ≥ 90 ml/min/1,73 m2), insuficiencia renal leve (eGFR de 60–89 ml/min/1,73m2), insuficiencia renal moderada (eGFR de 30– 59 ml/min/1,73m2) e insuficiencia renal grave (eGFR de 15–29 ml/min/1,73m2). La exposición sistémica a la deferiprona y a su metabolito deferiprona 3-O-glucurónido e evaluó mediante los parámetros FC Cmáx y ABC.

Independientemente del grado de insuficiencia renal, la mayor parte de la dosis de Ferriprox se excretó en la orina durante las primeras 24 horas como deferiprona 3-O-glucurónido. No se observó ningún efecto significativo de la insuficiencia renal en la exposición sistémica a la deferiprona. La exposición sistémica al 3-O-glucurónido inactivo aumentó con la disminución del eGFR. En base a los resultados de este estudio, no se requiere ningún ajuste de la pauta posológica de Ferriprox en pacientes con alteración de la función renal. Se desconoce la seguridad y la farmacocinética de Ferriprox en pacientes con nefropatía terminal.

Insuficiencia hepática

Se realizó un estudio clínico abierto, no aleatorizado, de grupos paralelos para evaluar el efecto de la alteración de la función hepática sobre la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de una dosis oral única de 33 mg/kg de Ferriprox. Los sujetos se dividieron en 3 grupos en función de la puntuación de la clasificación de Child-Pugh: voluntarios sanos, insuficiencia hepática leve (clase A: 5– 6 puntos) e insuficiencia hepática moderada (clase B: 7– 9 puntos). La exposición sistémica a la deferiprona y a su metabolito deferiprona 3-O-glucurónido se evaluóa mediante los parámetros FC Cmáx y ABC. Las ABC de la deferiprona no se diferenciaron entre los grupos de tratamiento, pero la Cmáx disminuyó un 20 % en los sujetos con alteración de la función hepática leve o moderada en comparación con los voluntarios sanos. La ABC de la deferiprona 3-O-glucurónido disminuyó un 10 % y la Cmáx disminuyó un 20 % en los sujetos con alteración leve y moderada en comparación con los voluntarios sanos. Se observó un acontecimiento adverso grave de daño hepático y renal agudo en un sujeto con insuficiencia hepática moderada. En base a los resultados de este estudio, no se requiere ningún ajuste de la pauta posológica de Ferriprox en pacientes con alteración de la función hepática leve o moderada.

No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de la deferiprona y la deferiprona 3-O-glucurónido. Se desconoce la seguridad y la farmacocinética de Ferriprox en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios no clínicos en especies animales entre las que se incluyen ratones, ratas, conejos, perros y monos.

Los hallazgos más frecuentes en animales sin sobrecarga de hierro con las dosis de 100 mg/kg/día y superiores a ésta, fueron efectos hematológicos tales como hipocelularidad de la médula ósea y disminución del recuento de leucocitos, hematíes y/o plaquetas en la sangre periférica.

Con las dosis de 100 mg/kg/día y superiores a ésta, se notificaron atrofia del timo, de los tejidos linfoides y de los testículos, e hipertrofia de las glándulas suprarrenales, en los animales sin sobrecarga de hierro.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad en animales con deferiprona. Se evaluó el potencial genotóxico de la deferiprona en una serie de pruebas in vitro e in vivo. La deferiprona no mostró propiedades mutagénicas directas; sin embargo, sí mostró características clastogénicas en valoraciones in vitro y en animales.

La deferiprona resultó teratogénica y embriotóxica en estudios de reproducción en ratas embarazadas y conejos sin sobrecarga de hierro con dosis tan bajas como 25 mg/kg/día. No se observaron efectos sobre la fertilidad o desarrollo embrionario temprano en ratas macho y hembra sin sobrecarga de hierro que recibieron deferiprona por vía oral en dosis de hasta 75 mg/kg dos veces al día durante 28 días (machos) o dos semanas (hembras) antes del apareamiento y hasta la finalización (machos) o a través de la gestación temprana. En hembras, un efecto sobre el ciclo estral retrasó el tiempo hasta el apareamiento confirmado en todas las dosis sometidas a prueba.

No se han realizado estudios de reproducción prenatal ni postnatal en animales.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

Agua purificada

Hidroxietilcelulosa

Glicerol (E422)

Ácido clorhídrico, concentrado, para ajustar el pH

Sabor artificial de cereza

Aceite de menta

Amarillo anaranjado S (E110)

Sucralosa (E955)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

Tras abrir el envase por primera vez, utilizar el producto en un plazo de 35 días

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para proteger de la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frascos de polietilenteref­talato (PET) ámbar con cierre de seguridad resistente a niños (polipropileno) y una taza para medir graduada (polipropileno).

Cada envase contiene un frasco de 250 ml o 500 ml de solución oral.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex B.V.

Keizersgracht 311

1016 EE Amsterdam

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/108/002

EU/1/99/108/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 agosto 1999

Fecha de la última renovación: 21 septiembre 2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.