Ficha técnica - FLEBOGAMMA DIF 100 mg/ml SOLUCION PARA PERFUSION
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Flebogamma DIF 100 mg/ml solución para perfusión
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Inmunoglobulina humana normal (IgIV)
Un ml contiene:
Inmunoglobulina humana normal ……………100 mg
(La pureza es de al menos 97% IgG)
Cada vial de 50 ml contiene: 5 g de inmunoglobulina humana normal
Cada vial de 100 ml contiene: 10 g de inmunoglobulina humana normal
Cada vial de 200 ml contiene: 20 g de inmunoglobulina humana normal
El porcentaje de subclases IgG es (valores aproximados):
IgG1 66,6%
IgG2 27,9%
IgG3 3,0%
IgG4 2,5%
El contenido máximo de IgA es de 100 microgramos/ml.
Producido a partir de plasma humano procedente de donantes humanos.
Excipiente con efecto conocido:
Un ml contiene 50 mg de D‑sorbitol.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución para perfusión
La solución es transparente o ligeramente opalescente, incolora o de color amarillo pálido.
Flebogamma DIF es isotónico, con una osmolalidad de 240 a 370 mOsm/kg.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de reposición en adultos, niños y adolescentes (2–18 años) en:
– Síndromes de inmunodeficiencia primaria (IDP) con producción de anticuerpos deteriorada.
– Síndromes de inmunodeficiencia secundaria (SIS) en pacientes que sufren infecciones graves o recurrentes, que no responden al tratamiento antimicrobiano y que han demostrado una deficiencia de anticuerpos específicos (PSAF)* o un nivel sérico de <4 g/l.
*PSAF= incapacidad de duplicar el título de anticuerpos IgG ante el antígeno de las vacunas neumocócica polisacárida y polipeptídica.
Inmunomodulación en adultos, niños y adolescentes (2–18 años) en:
- Trombocitopenia inmune primaria, en pacientes con riesgo elevado de sufrir hemorragia o en pacientes antes de someterse a cirugía para corregir el recuento de plaquetas.
- Síndrome de Guillain Barré.
- Enfermedad de Kawasaki (junto con ácido acetilsalicílico; ver 4.2).
- Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PCID).
- Neuropatía motora multifocal (NMM).
4.2. Posología y forma de administración
El tratamiento de reposición debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de inmunodeficiencias.
Posología
La dosis y el régimen de dosificación dependen de la indicación.
Puede ser necesario individualizar la dosificación para cada paciente, dependiendo de su respuesta clínica. La dosis en base al peso corporal puede requerir un ajuste en pacientes con bajo peso o con sobrepeso. A título informativo se indica el siguiente régimen de dosificación.
Tratamiento de reposición en síndromes de inmunodeficiencia primaria
El régimen de dosificación debe alcanzar un nivel de IgG pre-infusión (medido antes de la siguiente perfusión) de por lo menos 6 g/l o que esté dentro de los valores normales de referencia de la edad de población. Se requieren de tres a seis meses desde el inicio del tratamiento para establecer el estado estacionario de IgG. La dosis inicial recomendada es de 0,4‑0,8 g/kg en una única administración seguida de al menos 0,2 g/kg cada tres o cuatro semanas.
La dosis requerida para conseguir un nivel pre-infusión de IgG de 6 g/l es de aproximadamente 0,2‑0,8 g/kg/mes. El intervalo de dosificación cuando se ha conseguido el estado estacionario varía de 3 a 4 semanas.
Los niveles pre-infusión de IgG se deben medir y valorar junto con la incidencia de la infección. Para reducir el nivel de infecciones bacterianas, puede ser necesario incrementar la dosis a fin de alcanzar los niveles pre-infusión superiores.
Inmunodeficiencias secundarias (tal y como se definen en 4.1)
La dosis recomendada es de 0,2‑0,4 g/kg cada tres o cuatro semanas.
Los niveles pre-infusión de IgG deben medirse y valorarse junto con la incidencia de la infección. La dosis debe ajustarse según sea necesario para alcanzar la protección óptima frente a las infecciones, puede ser necesario un aumento en pacientes con infección persistente; puede considerarse una disminución de la dosis cuando el paciente esté libre de infección.
Trombocitopenia inmune primaria
Existen dos regímenes alternativos de tratamiento:
- 0,8 a 1 g/kg administrados el primer día; esta dosis puede repetirse una vez en los tres días siguientes
- 0,4 g/kg administrados diariamente durante 2‑5 días.
El tratamiento puede repetirse en caso de recidiva.
Síndrome de Guillain Barré
0,4 g/kg/día durante 5 días (posibilidad de repetir la dosis en caso de recidiva).
Enfermedad de Kawasaki
Deben administrarse 2,0 g/kg en dosis única. Los pacientes deben recibir tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico.
Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PCID)
Dosis inicial: 2 g/kg en varias dosis durante 2–5 días consecutivos.
Dosis de mantenimiento: 1 g/kg durante 1–2 días consecutivos cada 3 semanas.
El efecto del tratamiento debe valorarse después de cada ciclo; si no se ve ningún efecto en el tratamiento tras 6 meses, el tratamiento debe suspenderse.
Si el tratamiento es efectivo, el tratamiento a largo plazo estará sujeto al criterio del médico en base a la respuesta del paciente y a la respuesta de mantenimiento. La dosificación y los intervalos se podrán adaptar de acuerdo con la evolución individual de la enfermedad.
Neuropatía motora multifocal (NMM)
Dosis inicial: 2 g/kg durante 2–5 días consecutivos.
Dosis de mantenimiento: 1 g/kg cada 2 a 4 semanas o 2 g/kg cada 4 a 8 semanas.
El efecto del tratamiento debe valorarse después de cada ciclo; si no se ve ningún efecto en el tratamiento tras 6 meses, el tratamiento debe suspenderse.
Si el tratamiento es efectivo, el tratamiento a largo plazo estará sujeto al criterio del médico en base a la respuesta del paciente y a la respuesta de mantenimiento. La dosificación y los intervalos se podrán adaptar de acuerdo con la evolución individual de la enfermedad.
La posología recomendada se detalla en la siguiente tabla:
| Indicación | Dosis | Frecuencia de perfusión |
| Tratamiento de reposición: | ||
| Síndromes de inmunodeficiencia primaria | Dosis inicial: 0,4‑0,8 g/kg Dosis de mantenimiento: 0,2‑0,8 g/kg | cada 3‑4 semanas |
| Inmunodeficiencias secundarias (tal y como se definen en 4.1) | 0,2‑0,4 g/kg | cada 3‑4 semanas |
| Inmunomodulación: | ||
| Trombocitopenia inmune primaria | 0,8‑1 g/kg o 0,4 g/kg/d | el 1er día, pudiéndose repetir una vez dentro de los 3 días siguientes de 2‑5 días |
| Síndrome de Guillain Barré | 0,4 g/kg/d | durante 5 días |
| Enfermedad de Kawasaki | 2 g/kg | en una dosis, junto con ácido acetilsalicílico |
| Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PCID) | Dosis inicial: 2 g/kg Dosis de mantenimiento: 1 g/kg | en varias dosis durante 2‑5 días cada 3 semanas durante 1‑2 días |
| Neuropatía motora multifocal (NMM) | Dosis inicial: 2 g/kg Dosis de mantenimiento: 1 g/kg o 2 g/kg | en varias dosis durante 2‑5 días consecutivos cada 2‑4 semanas cada 4‑8 semanas en varias dosis durante 2‑5 días |
Población pediátrica
Flebogamma DIF 100 mg/ml está contraindicado en niños de 0 a 2 años (ver sección 4.3).
La posología en niños y adolescentes (2–18 años) no es diferente de la de los adultos, puesto que la posología para cada indicación va asociada al peso corporal y se ajusta al resultado clínico de las condiciones arriba indicadas.
Insuficiencia hepática
No hay evidencia de que se requiera un ajuste en la dosis.
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis a menos que se justifique clínicamente, ver sección 4.4.
Ancianos
No es necesario ajustar la dosis a menos que se justifique clínicamente, ver sección 4.4.
Forma de administración
Por vía intravenosa.
Flebogamma DIF 100 mg/ml debe administrarse por vía intravenosa a una velocidad inicial de 0,01 ml/kg/min durante los primeros treinta minutos. Ver sección 4.4. En caso de que se produzca una reacción adversa, se reducirá la velocidad de administración o se suspenderá la administración. Si se tolera bien, aumentar la velocidad a 0,02 ml/kg/min durante los segundos treinta minutos. De nuevo, si se tolera, aumentar la velocidad a 0,04 ml/kg/min durante los terceros treinta minutos. Si el paciente tolera bien la administración, se puede ir incrementando adicionalmente 0,02 ml/kg/min a intervalos de 30 minutos hasta un máximo de 0,08 ml/kg/min.
Se ha probado que la frecuencia de las reacciones adversas de IgIV incrementa con la velocidad de administración. La velocidad de administración debe ser lenta en las administraciones iniciales. Si no se producen reacciones adversas, la velocidad para perfusiones sucesivas puede aumentarse gradualmente hasta alcanzar la velocidad máxima. Para pacientes que han sufrido reacciones adversas, es aconsejable reducir la velocidad de administración en perfusiones sucesivas, limitando la velocidad máxima a 0,04 ml/kg/min o administrar IgIV a una concentración de 5% (ver sección 4.4).
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo (inmunoglobulinas humanas) o a alguno de los excipientes (ver secciones 4.4 y 6.1).
Intolerancia a la fructosa (ver sección 4.4).
En bebés y niños pequeños (0–2 años), la intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) puede no haber sido diagnosticada y podría ser fatal, por lo que no deben recibir este medicamento.
Pacientes con deficiencia IgA selectiva que han desarrollado anticuerpos contra la IgA, dado que administrar un producto que contiene IgA puede producir anafilaxia.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Sorbitol
Cada ml de este medicamento contiene 50 mg de sorbitol. Aquellos pacientes que padezcan problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.
En personas de más de 2 años de edad con IHF, se desarrolla una aversión espontánea a la fructosa que contienen algunos alimentos y que puede dar lugar a la aparición de algunos síntomas (tales como vómitos, trastornos gastrointestinales, apatía, retraso de altura y peso). Por lo tanto, es necesario un historial detallado con respecto a los síntomas de la IHF para cada paciente antes de recibir Flebogamma DIF.
En el caso de que se hubiera administrado sin haber realizado dicha comprobación y se sospeche de la presencia de intolerancia a la fructosa, se deberá detener inmediatamente la perfusión, proceder a restablecer el nivel normal de glicemia y a estabilizar la función orgánica mediante cuidados intensivos.
No son de esperar interferencias en la determinación de los niveles de glucosa en sangre.
Trazabilidad
Para mejorar la trazabilidad de los productos medicinales biológicos, se dejará constancia del nombre del medicamento y del número de lote administrado.
Precauciones de uso
Con frecuencia, las posibles complicaciones pueden evitarse, comprobando que:
– los pacientes no sean sensibles a la inmunoglobulina humana normal, inyectando primero el medicamento lentamente (a una velocidad inicial de 0,01 ml/kg/min).
– durante todo el periodo de perfusión, se vigile minuciosamente la presencia de cualquier síntoma en los pacientes. En particular, los pacientes tratados por primera vez con inmunoglobulina humana normal, pacientes que han cambiado de producto IgIV o cuando ha transcurrido un largo periodo de tiempo desde la perfusión anterior, deben monitorizarse en el hospital durante la primera perfusión y durante la primera hora después de la primera perfusión a fin de detectar posibles reacciones adversas. Se debe observar al resto de pacientes al menos durante 20 minutos después de la administración.
En todos los pacientes, la administración de IgIV requiere:
– una hidratación adecuada antes de iniciar la perfusión de IgIV
– monitorizar la diuresis
– monitorizar los niveles de creatinina sérica
– evitar el uso concomitante de diuréticos del asa (ver 4.5).
En caso de que se produzcan reacciones adversas, se reducirá la velocidad de administración o se suspenderá la administración.
El tratamiento adecuado depende de la naturaleza y gravedad de la reacción adversa.
Reacción a la perfusión
Determinadas reacciones adversas (tales como cefalea, eritema, escalofríos, mialgia, dificultad respiratoria, taquicardia, dolor lumbar, náuseas e hipotensión) pueden estar relacionadas con la velocidad de administración. La velocidad de administración recomendada descrita en la sección 4.2 debe respetarse estrictamente. Los pacientes deben ser monitorizados y vigilados minuciosamente por si aparece algún síntoma durante el periodo de perfusión.
Determinadas reacciones adversas pueden producirse de forma más frecuente
- en pacientes que reciben inmunoglobulina humana normal por primera vez o, en casos poco frecuentes, al cambiar de producto de inmunoglobulina humana normal o cuando ha transcurrido un largo periodo desde la perfusión anterior
- en pacientes con una infección sin tratamiento o con inflamación crónica.
Hipersensibilidad
Las reacciones de hipersensibilidad son de rara frecuencia.
La anafilaxia se puede desarrollar en pacientes
- con IgA indetectable que tienen anticuerpos contra IgA
- que han tolerado un tratamiento previo con una inmunoglobulina humana normal.
En caso de shock, se debe proceder de acuerdo con el tratamiento médico estándar.
Tromboembolismo
Existen evidencias clínicas que asocian la administración de IgIV con la aparición de eventos tromboembólicos como el infarto de miocardio, accidente cerebro vascular (incluyendo ictus), embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda, que se suponen que están relacionados con el incremento relativo de la viscosidad sanguínea por el alto flujo de la inmunoglobulina en pacientes de riesgo. Se debe tener precaución al prescribir y perfundir una IgIV en pacientes obesos y en pacientes con factores de riesgo preexistentes de eventos trombóticos (como edad avanzada, hipertensión, diabetes mellitus y con historia de enfermedad vascular o eventos trombóticos, pacientes con trombofilia congénita o adquirida, pacientes con periodos prolongados de inmovilización, pacientes con hipovolemia grave y pacientes con enfermedades que incrementen la viscosidad de la sangre).
En aquellos pacientes con riesgo de sufrir reacciones adversas tromboembólicas, se deben administrar los productos con IgIV a la mínima velocidad de perfusión y dosis practicable.
Insuficiencia renal aguda
Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que recibieron tratamiento con IgIV. En la mayoría de casos, se han identificado los factores de riesgo, tales como insuficiencia renal preexistente, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, tratamiento concomitante con fármacos nefrotóxicos o edad superior a 65 años.
Deben valorarse los parámetros renales antes de la administración de IgIV, especialmente en pacientes con un posible riesgo elevado de sufrir un fallo renal agudo, y también en los intervalos apropiados. En pacientes con riesgo de sufrir un fallo renal agudo, se deben administrar los productos con IgIV a la mínima velocidad de perfusión y dosis practicable. En caso de insuficiencia renal, debe considerarse suspender el tratamiento con IgIV.
Mientras que los casos de disfunción renal y de insuficiencia renal aguda se han asociado con el uso de algunas IgIV comercializadas que emplean diversos excipientes como sacarosa, glucosa y maltosa, se ha observado que existe una acumulación de casos en aquellas que contienen sacarosa como estabilizante. En pacientes de riesgo debe considerarse el uso de productos IgIV que no contengan estos excipientes. Flebogamma DIF no contiene sacarosa, maltosa ni glucosa.
Síndrome de meningitis aséptica
Se ha notificado un síndrome de meningitis aséptica asociado al tratamiento con IgIV. El síndrome suele aparecer desde varias horas a 2 días después del tratamiento con IgIV. Los estudios de líquido cefalorraquídeo suelen revelar pleocitosis con varios miles de células por mm3, principalmente de la serie granulocítica, y niveles elevados de proteína con varios cientos de mg/dl. Este síndrome suele darse con más frecuencia asociado a altas dosis de IgIV (2 g/kg).
Los pacientes que presenten estos signos y síntomas se les deberán realizar un examen neurológico riguroso, incluyendo estudios LCR, para descartar otras causas de meningitis.
La interrupción del tratamiento con IgIV ha hecho remitir el síndrome en unos días y sin secuelas.
Anemia hemolítica
Los productos con IgIV pueden contener anticuerpos de grupos sanguíneos, pudiendo actuar como hemolisinas e inducir a la aglutinación in vivo de glóbulos rojos con inmunoglobulinas in vivo, causando una reacción antiglobulina directa positiva (test de Coombs) y, en raras ocasiones, una hemólisis. La anemia hemolítica puede desarrollarse tras el tratamiento con IgIV debido a una mayor captación de glóbulos rojos. Los pacientes que reciben IgIV deben ser monitorizados para la detección de signos clínicos y síntomas de hemólisis. (Ver sección 4.8)
Neutropenia/Leucopenia
Se han notificado casos de disminución en el conteo de neutrófilos y/o episodios de neutropenia, algunos de ellos graves, después del tratamiento con IgIV. Generalmente, esto ocurre a las horas o días tras la administración de IgIV y se resuelve espontáneamente a los 7 a 14 días.
Lesión pulmonar aguda producida por transfusión (TRALI)
Se han recibido algunos informes de edema pulmonar agudo no cardiogénico [Lesión pulmonar aguda producida por transfusión (TRALI)] en pacientes que han recibido IgIV. TRALI se caracteriza por una hipoxia grave, disnea, taquipnea, cianosis, fiebre e hipotensión. Los síntomas de TRALI generalmente se desarrollan durante o a las 6 horas tras la transfusión, normalmente a las 1–2 horas. Por lo tanto, se deben monitorizar los receptores de IgIV y la administración de IgIV deberá suspenderse inmediatamente en caso de reacciones adversas pulmonares. TRALI es una condición potencialmente mortal que requiere un tratamiento en unidad de cuidados intensivos.
Interferencia con pruebas serológicas
Después de la administración de inmunoglobulina, el incremento transitorio de varios de los anticuerpos transferidos de forma pasiva a la sangre del paciente puede dar lugar a la aparición de falsos positivos en pruebas serológicas.
La transmisión pasiva de anticuerpos de antígenos eritrocitarios, por ejemplo A, B, D, puede afectar a algunas pruebas serológicas de anticuerpos eritrocitarios, por ejemplo al test directo de antiglobulina (DAT, test directo de Coombs).
Agentes transmisibles
Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, se toman medidas estándar como la selección de donantes, análisis de marcadores específicos de infecciones en las donaciones individuales y las mezclas de plasma, así como la inclusión de etapas en el proceso de fabricación para eliminar e inactivar virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, no se puede excluir totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Esto también se refiere a virus y agentes infecciosos emergentes o de naturaleza desconocida.
Las medidas tomadas se consideran efectivas para los virus envueltos como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC), y para los virus no envueltos de la hepatitis A y el parvovirus B19.
Existe experiencia clínica que confirma la ausencia de transmisión de hepatitis A o parvovirus B19 con inmunoglobulinas y también se asume que el contenido de anticuerpos constituye una importante contribución en cuanto a seguridad vírica.
Es altamente recomendable que cada vez que se administre Flebogamma DIF a un paciente, se deje constancia del nombre del medicamento y del número de lote administrado a fin de mantener una relación entre el paciente y el lote del producto.
Contenido en sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”. Sin embargo, dependiendo de la dosis requerida, el paciente puede recibir más de 1 vial.
Estudio de seguridad posautorización
Un estudio de seguridad posautorización sugirió una proporción mayor de perfusiones asociadas a efectos adversos potencialmente relacionados con Flebogamma DIF 100 mg/ml, comparado con Flebogamma DIF 50 mg/ml (ver sección 5.1).
Población pediátrica
Se recomienda monitorizar las constantes vitales de los pacientes pediátricos cuando se administre Flebogamma DIF.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Vacunas con virus vivos atenuados
La administración de inmunoglobulinas puede alterar la eficacia de las vacunas con virus vivos atenuados tales como sarampión, rubéola, paperas y varicela durante un periodo de al menos 6 semanas y hasta 3 meses. Después de la administración de este producto, se debe dejar transcurrir un periodo de 3 meses antes de administrar vacunas con virus vivos atenuados. En el caso del sarampión, esta interacción puede llegar hasta 1 año. Por lo tanto, se deben controlar los niveles de anticuerpos en pacientes que vayan a recibir la vacuna del sarampión.
Diuréticos de asa
Evitar el uso concomitante de diuréticos del asa.
Población pediátrica
Se espera que las mismas interacciones mencionadas para los adultos puedan observarse en la población pediátrica.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se ha establecido la seguridad de este medicamento en ensayos clínicos controlados en cuanto a su uso durante el embarazo y, por lo tanto, debe administrarse con precaución en mujeres embarazadas y madres en periodo de lactancia. Se ha demostrado que los productos con IgIV atraviesan la placenta de manera más intensa durante el tercer trimestre. La experiencia clínica con inmunoglobulinas indica que no son de esperar efectos perjudiciales durante el embarazo, en el feto o en el recién nacido.
Lactancia
Las inmunoglobulinas se excretan con la leche materna. No se esperan efectos negativos en los recién nacidos/niños lactantes.
Fertilidad
La experiencia clínica con inmunoglobulinas indica que no son de esperar efectos perjudiciales sobre la fertilidad.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada por algunas reacciones adversas, tales como mareo, relacionadas con Flebogamma DIF. Los pacientes que hayan sufrido reacciones adversas durante el tratamiento deben esperar a que éstas desaparezcan para poder conducir o utilizar máquinas.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas debidas a la inmunoglobulina humana normal (en orden decreciente de frecuencia) incluyen (ver también sección 4.4):
- escalofríos, cefalea, mareos, fiebre, vómitos, reacciones alérgicas, nauseas, artralgia, presión sanguínea baja y leve dolor de espalda
- reacción hemolítica reversible; especialmente en aquellos pacientes de los grupos sanguíneos A, B y AB y (raramente) en anemia hemolítica que requiera transfusión
- (raramente) una disminución repentina de la presión sanguínea y, en casos aislados, shock anafiláctico, incluso cuando los pacientes no mostraron hipersensibilidad en anteriores administraciones.
- (raramente) reacciones cutáneas transitorias (incluido lupus eritematoso cutáneo; frecuencia no conocida)
- (muy raramente) reacciones tromboembólicas tales como infarto de miocardio, accidente cerebro vascular, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda
- casos de meningitis aséptica reversible
- casos de incremento en los niveles de creatinina sérica y/o aparición de insuficiencia renal aguda
- casos de lesión pulmonar aguda producida por transfusión (TRALI)
En cuanto a la información sobre seguridad con respecto a agentes transmisibles, ver sección 4.4.
Tabla de las reacciones adversas
Se ha observado en los ensayos clínicos un aumento de la frecuencia en las reacciones adversas probablemente relacionado con el aumento de la velocidad de perfusión (ver sección 4.2).
La siguiente tabla sigue la clasificación de órganos del sistema MedDRA (SOC y nivel de término preferido).
Las frecuencias se han evaluado de acuerdo con los siguientes criterios:
- muy frecuentes (>1/10)
- frecuentes (>1/100, <1/10)
- poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)
- raras (>1/10.000, <1/1.000)
- muy raras (<1/10.000)
- frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.
Fuente de la base de datos sobre seguridad en estudios clínicos y estudios de seguridad postautorización en un total de 160 pacientes tratados con Flebogamma DIF 100 mg/ml (con un total de 915 perfusiones)
| Clasificación de órganos del Sistema MedDRA | Reacción adversa | Frecuencia por paciente | Frecuencia por perfusión |
| Infecciones e infestaciones | Gripe, Meningitis aséptica, Infección del tracto urinario | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Bicitopenia, Leucopenia | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad | Frecuentes | Poco frecuentes |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Apetito disminuido | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
| Trastornos psiquiátricos | Insomnio, Inquietud | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Muy frecuentes | Muy frecuentes |
| Mareo, Temblor | Frecuentes | Poco frecuentes | |
| Radiculopatía, Síncope | Poco frecuentes | ||
| Trastornos oculares | Fotofobia | Frecuentes | Poco frecuentes |
| Conjuntivitis, Maculopatía, Visión borrosa | Poco frecuentes | ||
| Trastornos del oído y del laberinto | Vértigo | Frecuentes | Poco frecuentes |
| Dolor de oídos | Poco frecuentes | ||
| Trastornos cardíacos | Taquicardia | Frecuentes | Frecuentes |
| Cianosis | Poco frecuentes | Poco frecuentes | |
| Trastornos vasculares | Hipotensión | Frecuentes | Frecuentes |
| Hipertensión diastólica, Hipertensión | Poco frecuentes | ||
| Rubefacción, Hematoma, Linfoedema, Hipertensión sistólica, Trombosis | Poco frecuentes | ||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Sibilancia | Frecuentes | Poco frecuentes |
| Epistaxis, Congestión nasal, Síndrome de tos de las vías respiratorias superiores, Dolor sinusal, Disnea | Poco frecuentes | ||
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas | Muy frecuentes | Frecuentes |
| Vómitos | Frecuentes | ||
| Dolor abdominal, Dolor en la zona superior del abdomen, Diarrea, Flatulencia | Poco frecuentes | ||
| Molestia abdominal, Distensión abdominal, Boca seca, Hematemesis | Poco frecuentes | ||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Prurito, Erupción | Frecuentes | Poco frecuentes |
| Acné, Alopecia, Equimosis, Eritema, Hiperhidrosis, Eritema palmar, Purpura | Poco frecuentes | ||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor de espalda, Mialgia | Frecuentes | Frecuentes |
| Molestias en miembros, Espasmos musculares, Tirantez muscular, Cervicalgia, Dolor en una extremidad | Poco frecuentes | ||
| Artralgia, Molestia musculoesquelética | Poco frecuentes | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Pirexia, Rigor | Muy frecuentes | Frecuentes |
| Escalofrío | Frecuentes | ||
| Malestar torácico, Dolor torácico, Fatiga, Sensación de frío, Reacción en el lugar de infusión, Malestar general, Edema periférico, Dolor | Poco frecuentes | ||
| Sensación de inquietud, Enfermedad de tipo gripal, Eritema en la zona de infusión, Dolor en el lugar de infusion, Deterioro general del estado físico | Poco frecuentes | Poco frecuentes | |
| Exploraciones complementarias | Temperatura corporal elevada | Frecuentes | Frecuentes |
| Presión arterial diastólica disminuida, Presión arterial aumentada, Presión arterial sistólica aumentada, Frecuencia cardiaca aumentada | Poco frecuentes | ||
| Presión arterial sistólica disminuida, Hemoglobina disminuida, Frecuencia cardiaca disminuida, Recuento elevado de reticulocitos | Poco frecuentes | ||
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | Contusión | Frecuentes | Poco frecuentes |
| Reacción asociada a una infusión | Poco frecuentes |
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia desde que se autorizó el producto para ambas concentraciones fueron dolor en el pecho, eritema, aumento y disminución de la presión arterial, malestar, disnea, náuseas, vómitos, pirexia, dolor de espalda, cefalea y escalofríos.
Población pediátrica
Se evaluaron los resultados de seguridad obtenidos en 4 pacientes pediátricos (? 17 años) incluidos en el estudio de inmunodeficiencia primaria y los resultados obtenidos en 13 niños (entre 3 y 16 años) incluidos en el estudio de púrpura trombocitopénica inmune (PTI). Se observó que la proporción de cefalea, escalofríos, pirexia, náuseas, vómitos, hipotensión, taquicardias y dolor de espalda era mayor en niños que en adultos. Se informó de cianosis en un niño, pero no se observó en adultos. La evaluación de las constantes vitales en los estudios clínicos realizados en la población pediátrica no mostró ningún patrón de cambios clínicamente relevante.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9. Sobredosis
La sobredosis puede provocar sobrecarga de fluidos e hiperviscosidad, particularmente en pacientes de riesgo, incluyendo ancianos o pacientes con insuficiencia cardíaca o renal (ver sección 4.4).
Población pediátrica
No hay datos en cuanto a la sobredosis con Flebogamma DIF en niños. Sin embargo, al igual que en la población adulta, la sobredosis puede provocar sobrecarga de fluidos e hiperviscosidad, como en otras inmunoglobulinas intravenosas.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: sueros inmunes e inmunoglobulinas: inmunoglobulina humana
normal para administración intravascular. Código ATC: J06BA02.
La inmunoglobulina humana normal contiene principalmente inmunoglobulina G (IgG) con un amplio espectro de anticuerpos contra agentes infecciosos.
La inmunoglobulina humana normal contiene los anticuerpos IgG presentes en la población normal. Normalmente se prepara a partir de mezclas de plasma de no menos de 1000 donaciones. La distribución de subclases de la inmunoglobulina G es estrechamente proporcional a la del plasma humano nativo.
Las dosis suficientes de este producto farmacéutico pueden restablecer las concentraciones anormalmente bajas de inmunoglobulina G hasta los valores normales.
El mecanismo de acción en aquellas indicaciones distintas al tratamiento de reposición no se ha aclarado completamente, pero incluye efectos inmunomoduladores.
Se realizaron tres ensayos clínicos con Flebogamma DIF, uno de tratamiento de reposición en pacientes con inmunodeficiencia primaria (en adultos y en niños de más de 6 años) y dos de inmunomodulación en pacientes con púrpura trombocitopénica inmune (uno en adultos y otro en adultos y en niños de entre 3 y 16 años).
En un estudio de seguridad posautorización que incluyó 66 pacientes, Flebogamma DIF 100 mg/ml mostró una proporción mayor (18,46%, n=24/130) de perfusiones asociadas a efectos adversos potencialmente relacionados que Flebogamma DIF 50 mg/ml (2,22%, n=3/135). Sin embargo, un sujeto tratado con Flebogamma DIF 100 mg/ml presentó episodios leves de cefaleas en todas las perfusiones y otro paciente tuvo 2 episodios de pirexia en 2 perfusiones. Por tanto, se debe considerar que estos 2 sujetos contribuyeron al aumento de la frecuencia de perfusiones con reacciones en este grupo. No hubo más sujetos con más de 1 perfusión con reacciones adversas en ambos grupos.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Inmediatamente después de su administración intravenosa, la inmunoglobulina está completamente biodisponible en la circulación del paciente. Se distribuye con relativa rapidez entre el plasma y el líquido extravascular, alcanzándose aproximadamente después de 3–5 días un equilibrio entre los compartimentos intravascular y extravascular.
Flebogamma DIF 100 mg/ml tiene una semivida de 34‑37 días. Esta semivida puede variar según el paciente, sobre todo en casos de inmunodeficiencia primaria.
Las IgG y los complejos IgG se catabolizan en las células del sistema retículo endotelial.
Población pediátrica
No se esperan diferencias en las propiedades farmacocinéticas en la población pediátrica.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Se realizaron estudios de toxicidad a dosis única con ratas y cobayas. La ausencia de mortalidad en los estudios no‑clínicos realizados con Flebogamma DIF con dosis de hasta 2500 mg/kg y la ausencia total de reacciones adversas relevantes que afectaran al sistema respiratorio, circulatorio y nervioso central de los animales tratados demuestran la seguridad de Flebogamma DIF.
Los estudios de toxicidad a dosis repetida y los estudios de toxicidad embrio‑fetal no se pueden realizar debido a la inducción y a la interferencia con anticuerpos. No se han estudiado los efectos del medicamento sobre el sistema inmunitario del recién nacido.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
D‑sorbitol
Agua para preparaciones inyectables
6.2. Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, ni con otros productos IgIV.
6.3. Periodo de validez
2 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30 ºC.
No congelar.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
50 ml, 100 ml o 200 ml de solución en viales (vidrio tipo II) con tapón (caucho clorobutilo).
Tamaño del envase: 1 vial
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
El medicamento debe alcanzar la temperatura ambiente o corporal antes de su uso.
La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente e incolora o de color amarillo pálido. Las soluciones que estén turbias o presenten sedimentos no deben utilizarse.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasc, 2 – Parets del Vallès
08150 Barcelona – España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/07/404/006–008
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 23 de Agosto de 2007
Fecha de la última renovación: 24 de Abril 2017
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
MM/AAAA
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.