GALAFOLD 123 MG CAPSULAS DURAS - Ficha técnica

Ficha técnica - GALAFOLD 123 MG CAPSULAS DURAS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Galafold 123 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene clorhidrato de migalastat equivalente a 123 mg de migalastat. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Cápsula dura de tamaño 2 (6,4 × 18,0 mm) con extremo azul opaco y cuerpo blanco opaco con la impresión «A1001» en negro que contiene un polvo de blanco a marrón claro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Galafold está indicado para el tratamiento a largo plazo de adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores con un diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (deficiencia de α-galactosidasa A) y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento (ver tablas en sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con Galafold debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Galafold no está indicado para un uso simultáneo con la terapia de sustitución enzimática (ver sección 4.4).

Posología

La posología recomendada es de 123 mg de migalastat (1 cápsula) en días alternos a la misma hora del día.

Dosis olvidadas

Galafold no se debe tomar durante 2 días consecutivos. Si se olvida una dosis durante todo un día, el paciente debe tomar la dosis olvidada de Galafold solamente en el plazo de 12 horas siguientes a la hora habitual a la que se toma la dosis. Si han transcurrido más de 12 horas, el paciente debe volver a tomar Galafold el día correspondiente a la siguiente dosis y a la hora habitual, de acuerdo con la pauta posológica de días alternos.

Población pediátrica

Adolescentes ≥12 a <18 años y ≥45 kg

123 mg de migalastat (1 cápsula) en días alternos a la misma hora del día (ver sección 5.2).

Niños <12 años

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de Galafold en niños menores de 12 años. No se dispone de datos.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

No se requiere un ajuste de dosis en función de la edad (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

Galafold no está recomendado en pacientes con la enfermedad de Fabry portadores de una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2 (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de dosis de Galafold en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Forma de administración

Para vía oral. La exposición a Galafold se reduce en un 40% aproximadamente cuando se ingiere con alimentos y, por consiguiente, no se deben consumir alimentos al menos 2 horas antes y 2 horas después de tomar Galafold para permitir un ayuno mínimo de 4 horas. Durante este periodo, se pueden consumir líquidos claros, incluidas las bebidas con gas. Galafold se debe tomar en días alternos a la misma hora del día para que el paciente obtenga los mayores beneficios.

Las cápsulas deben tragarse enteras. Las cápsulas no se deben partir, triturar ni masticar.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las cápsulas de 123 mg de migalastat no están indicadas para niños (≥12 años) de menos de 45 kg de peso corporal (ver sección 5.2).

Se recomienda supervisar periódicamente la función renal, los parámetros ecocardiográficos y los marcadores bioquímicos (cada 6 meses) en pacientes que han iniciado un tratamiento con Galafold o han cambiado a este último. En caso de deterioro clínico significativo, debe plantearse una evaluación clínica posterior o la interrupción del tratamiento con Galafold.

Galafold no está indicado en pacientes con mutaciones no susceptibles de responder al tratamiento (ver sección 5.1).

No se ha observado ninguna reducción de la proteinuria en pacientes tratados con Galafold.

Galafold no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave, con una TFG estimada inferior a 30 ml/min/1,73m2 (ver sección 5.2).

Datos limitados sugieren que la administración conjunta de una dosis única de Galafold y de la terapia de sustitución enzimática estándar por perfusión resulta en una exposición a la agalsidasa de 1 a 5 veces mayor como máximo. Este estudio también demostró que la agalsidasa carece de efecto en la farmacocinética de migalastat. Galafold no está indicado para un uso concomitante con la terapia de sustitución enzimática.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

De acuerdo con datos in vitro, migalastat no es un inductor de CYP1A2, 2B6 o 3A4. Asimismo, migalastat no es un inhibidor ni un sustrato de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4/5. Migalastat no es un sustrato de MDR1 o BCRP, ni tampoco un inhibidor de transportadores de eflujos en humanos BCRP, MDR1 o BSEP. Asimismo, migalastat no es un sustrato de MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 u OCT2, ni tampoco es un inhibidor de OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 o de transportadores de absorción en humanos MATE2-K.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

No se recomienda utilizar Galafold en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de Galafold en mujeres embarazadas. En conejos, se observó una toxicidad del desarrollo solamente en dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Galafold durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si Galafold se secreta en la leche materna. No obstante, en ratas lactantes se ha demostrado la presencia de migalastat en la leche. Por consiguiente, no puede excluirse un riesgo de exposición a migalastat en lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Galafold tras valorar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se han estudiado los efectos de Galafold sobre la fertilidad en el ser humano. Se observaron efectos temporales y totalmente reversibles de infertilidad en ratas con migalastat en todas las dosis evaluadas. La reversibilidad completa se obtuvo 4 semanas después de la interrupción del tratamiento. Se observaron similares hallazgos preclínicos como consecuencia de un tratamiento con otros iminoazúcares (ver sección 5.3). Migalastat no afectó a la fertilidad en ratas hembra.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Galafold sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más comunes fueron cefaleas, experimentadas por un 10% de los pacientes tratados con Galafold.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de frecuencia decreciente dentro de la clasificación por órganos y sistemas.

Tabla 1: Reacciones adversas con Galafold

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes
Trastornos psiquiátricos		Depresión
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Parestesia Mareos Hipoestesia
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo
Trastornos cardíacos		Palpitaciones
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Disnea Epistaxis
Trastornos gastrointestinales		Diarrea Náuseas Dolor abdominal Estreñimiento Sequedad de boca Necesidad urgente de defecar Dispepsia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Exantema Prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Espasmos musculares Mialgia Tortícolis Dolor en las extremidades
Trastornos renales y urinarios		Proteinuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Fatiga Dolor
Exploraciones complementarias		Aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre Peso aumentado

Población adolescente

La evaluación de la seguridad en adolescentes se basa en datos de seguridad de 1 mes del ensayo abierto AT1001–020 (de 12 a <16 años) en sujetos que recibieron la misma posología que los adultos (ver sección 5.2). Se espera que la frecuencia, el tipo y la intensidad de las reacciones adversas sea la misma que la de los adultos según estos datos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

En caso de sobredosis, se recomienda asistencia médica general. Las cefaleas y los mareos fueron las reacciones adversas más comunes notificadas con dosis de Galafold de hasta 1250 mg y 2000 mg, respectivamente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el aparato digestivo y metabolismo; Código ATC: A16AX14

La enfermedad de Fabry es un trastorno por almacenamiento lisosómico progresivo ligado al cromosoma X, que afecta a hombres y mujeres. Las mutaciones que causa la enfermedad de Fabry en el gen GLA resultan en una deficiencia de la enzima lisosómica, la ?-galactosidasa A (?-Gal A), que es necesaria para el metabolismo del sustrato glicoesfingolípido (por ejemplo, GL-3, lyso-Gb3). Por consiguiente, una actividad reducida de la ?-Gal A produce la acumulación progresiva de sustrato en órganos y tejidos vulnerables, lo que deriva en la morbilidad y la mortalidad asociadas con la enfermedad de Fabry.

Mecanismo de acción

Algunas mutaciones del gen GLA pueden resultar en la producción de formas mutantes o mal plegadas de la α-Gal A. Migalastat es una chaperona farmacológica diseñada para unirse de forma selectiva y reversible con alta afinidad a los sitios activos de algunas formas mutantes de la ?-Gal A, cuyos genotipos se denominan mutaciones susceptibles de responder al tratamiento. La unión de migalastat estabiliza estas formas mutantes de ?-Gal A en el retículo endoplásmico y facilita su adecuada circulación hacia los lisosomas. Una vez en los lisosomas, la disociación de migalastat restablece la actividad de la ?-Gal A, lo que conduce al catabolismo de la GL-3 y los sustratos relacionados.

Las mutaciones de GLA susceptibles al tratamiento con Galafold figuran en la tabla

2 a continuación. Las mutaciones de GLA también son accesibles por profesionales de la salud en www.galafoldamenabilitytable.com.

Los cambios en los nucleótidos enumerados, representan posibles cambios en la secuencia del ADN que dan lugar a mutación del aminoácido. La mutación del aminoácido (cambio en la secuencia de la proteína) es especialmente relevante cuando determina susceptibilidad. Si hay una doble mutación presente en el mismo cromosoma (varones y mujeres), dicho paciente es susceptible si la doble mutación está presente en una entrada de la tabla 2 (por ejemplo, D55V/Q57L). Si hay una doble mutación presente en diferentes cromosomas (solo en mujeres), dicho paciente es susceptible si una de las mutaciones individuales está presente en la tabla 2.

Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado	Nucleótido modificado	Secuencia proteica modificada
c.7C>G	c.C7G	L3V
c.8T>C	c.T8C	L3P
c.[11G>T; 620A>C]	c.G11T/A620C	R4M/Y207S
c.13A>G	c.A13G	N5D
c.15C>G	c.C15G	N5K
c.16C>A	c.C16A	P6T
c.16C>T	c.C16T	P6S
c.17C>A	c.C17A	P6Q
c.17C>G	c.C17G	P6R
c.17C>T	c.C17T	P6L
c.19G>A	c.G19A	E7K
c.20A>T	c.A20T	E7V
c.21A>T	c.A21T	E7D
c.22C>A	c.C22A	L8I
c.23T>A	c.T23A	L8Q
c.23T>C	c.T23C	L8P
c.25C>T	c.C25T	H9Y
c.26A>G	c.A26G	H9R
c.26A>T	c.A26T	H9L
c.27T>A	c.T27A	H9Q
c.28C>A	c.C28A	L10M
c.28C>G	c.C28G	L10V
c.29T>A	c.T29A	L10Q
c.29T>C	c.T29C	L10P
c.29T>G	c.T29G	L10R
c.31G>A	c.G31A	G11S
c.31G>C	c.G31C	G11R
c.31G>T	c.G31T	G11C
c.32G>A	c.G32A	G11D
c.32G>T	c.G32T	G11V
c.34T>A	c.T34A	C12S
c.34T>C	c.T34C	C12R
c.34T>G	c.T34G	C12G
c.35G>A	c.G35A	C12Y
c.37G>A	c.G37A	A13T
c.37G>C	c.G37C	A13P
c.38C>A	c.C38A	A13E
c.38C>G	c.C38G	A13G
c.40C>G	c.C40G	L14V
c.40C>T	c.C40T	L14F
c.41T>A	c.T41A	L14H
c.43G>A	c.G43A	A15T
c.44C>G	c.C44G	A15G
c.49C>A	c.C49A	R17S
c.49C>G	c.C49G	R17G
c.49C>T	c.C49T	R17C
c.50G>A	c.G50A	R17H
c.50G>C	c.G50C	R17P
c.52T>A	c.T52A	F18I
c.53T>G	c.T53G	F18C
c.54C>G	c.C54G	F18L
c.58G>C	c.G58C	A20P
c.59C>A	c.C59A	A20D
c.59C>G	c.C59G	A20G
c.62T>A	c.T62A	L21H
c.64G>A	c.G64A	V22I
c.64G>C	c.G64C	V22L
c.64G>T	c.G64T	V22F
c.65T>C	c.T65C	V22A
c.65T>G	c.T65G	V22G
c.67T>A	c.T67A	S23T
c.67T>C	c.T67C	S23P
c.70T>C o c.70T>A	c.T70C o c.T70A	W24R
c.70T>G	c.T70G	W24G
c.71G>C	c.G71C	W24S
c.72G>C o c.72G>T	c.G72C o c.G72T	W24C
c.73G>C	c.G73C	D25H
c.77T>A	c.T77A	I26N
c.79C>A	c.C79A	P27T
c.79C>G	c.C79G	P27A
c.79C>T	c.C79T	P27S
c.80C>T	c.C80T	P27L
c.82G>C	c.G82C	G28R
c.82G>T	c.G82T	G28W
c.83G>A	c.G83A	G28E
c.85G>C	c.G85C	A29P
c.86C>A	c.C86A	A29D
c.86C>G	c.C86G	A29G
c.86C>T	c.C86T	A29V
c.88A>G	c.A88G	R30G
c.94C>A	c.C94A	L32M
c.94C>G	c.C94G	L32V
c.95T>A	c.T95A	L32Q
c.95T>C	c.T95C	L32P
c.95T>G	c.T95G	L32R
c.97G>C	c.G97C	D33H
c.97G>T	c.G97T	D33Y
c.98A>C	c.A98C	D33A
c.98A>G	c.A98G	D33G
c.98A>T	c.A98T	D33V
c.99C>G	c.C99G	D33E
c.100A>C	c.A100C	N34H
c.100A>G	c.A100G	N34D
c.101A>C	c.A101C	N34T
c.101A>G	c.A101G	N34S
c.102T>G o c.102T>A	c.T102G o c.T102A	N34K
c.103G>C o c.103G>A	c.G103C o c.G103A	G35R
c.104G>A	c.G104A	G35E
c.104G>C	c.G104C	G35A
c.104G>T	c.G104T	G35V
c.106T>A	c.T106A	L36M
c.106T>G	c.T106G	L36V
c.107T>C	c.T107C	L36S
c.107T>G	c.T107G	L36W
c.108G>C o c.108G>T	c.G108C o c.G108T	L36F
c.109G>A	c.G109A	A37T
c.109G>T	c.G109T	A37S
c.110C>A	c.C110A	A37E
c.110C>G	c.C110G	A37G
c.110C>T	c.C110T	A37V
c.112A>G	c.A112G	R38G
c.112A>T	c.A112T	R38W
c.113G>T	c.G113T	R38M
c.114G>C	c.G114C	R38S
c.115A>G	c.A115G	T39A
c.115A>T	c.A115T	T39S
c.116C>A	c.C116A	T39K
c.116C>G	c.C116G	T39R
c.116C>T	c.C116T	T39M
c.121A>G	c.A121G	T41A
c.122C>A	c.C122A	T41N
c.122C>G	c.C122G	T41S
c.122C>T	c.C122T	T41I
c.124A>C o c.124A>T	c.A124C o c.A124T	M42L
c.124A>G	c.A124G	M42V
c.125T>A	c.T125A	M42K
c.125T>C	c.T125C	M42T
c.125T>G	c.T125G	M42R
c.126G>A o c.126G>C o c.126G>T	c.G126A o c.G126C o c.G126T	M42I
c.128G>C	c.G128C	G43A
c.133C>A	c.C133A	L45M
c.133C>G	c.C133G	L45V
c.136C>A	c.C136A	H46N
c.136C>G	c.C136G	H46D
c.137A>C	c.A137C	H46P
c.138C>G	c.C138G	H46Q
c.142G>C	c.G142C	E48Q
c.143A>C	c.A143C	E48A
c.149T>A	c.T149A	F50Y
c.151A>G	c.A151G	M51V
c.152T>A	c.T152A	M51K
c.152T>C	c.T152C	M51T
c.152T>G	c.T152G	M51R
c.153G>A o c.153G>T o c.153G>C	c.G153A o c.G153T o c.G153C	M51I
c.157A>C	c.A157C	N53H
c.[157A>C; 158A>T]	c.A157C/A158T	N53L
c.157A>G	c.A157G	N53D
c.157A>T	c.A157T	N53Y
c.158A>C	c.A158C	N53T
c.158A>G	c.A158G	N53S
c.158A>T	c.A158T	N53I
c.159C>G o c.159C>A	c.C159G o c.C159A	N53K
c.160C>G	c.C160G	L54V
c.160C>T	c.C160T	L54F
c.161T>A	c.T161A	L54H
c.161T>C	c.T161C	L54P
c.161T>G	c.T161G	L54R
c.163G>C	c.G163C	D55H
c.163G>T	c.G163T	D55Y
c.164A>C	c.A164C	D55A
c.164A>G	c.A164G	D55G
c.164A>T	c.A164T	D55V
c.[164A>T; 170A>T]	c.A164T/A170T	D55V/Q57L
c.165C>G	c.C165G	D55E
c.167G>A	c.G167A	C56Y
c.167G>T	c.G167T	C56F
c.168C>G	c.C168G	C56W
c.170A>G	c.A170G	Q57R
c.170A>T	c.A170T	Q57L
c.172G>A	c.G172A	E58K
c.175G>A	c.G175A	E59K
c.175G>C	c.G175C	E59Q
c.176A>C	c.A176C	E59A
c.176A>G	c.A176G	E59G
c.176A>T	c.A176T	E59V
c.177G>C	c.G177C	E59D
c.178C>A	c.C178A	P60T
c.178C>G	c.C178G	P60A
c.178C>T	c.C178T	P60S
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c.184_185insTAG	c.184_185insTAG	S62delinsLA
c.184T>C	c.T184C	S62P
c.184T>G	c.T184G	S62A
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c.185C>T	c.C185T	S62F
c.190A>C	c.A190C	I64L
c.190A>G	c.A190G	I64V
c.193A>G	c.A193G	S65G
c.193A>T	c.A193T	S65C
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c.196G>A	c.G196A	E66K
c.197A>G	c.A197G	E66G
c.197A>T	c.A197T	E66V
c.198G>C	c.G198C	E66D
c.199A>C	c.A199C	K67Q
c.199A>G	c.A199G	K67E
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c.200A>T	c.A200T	K67M
c.201G>C	c.G201C	K67N
c.202C>A	c.C202A	L68I
c.205T>A	c.T205A	F69I
c.206T>A	c.T206A	F69Y
c.207C>A o c.207C>G	c.C207A o c.C207G	F69L
c.208A>T	c.A208T	M70L
c.209T>A	c.T209A	M70K
c.209T>G	c.T209G	M70R
c.210G>C	c.G210C	M70I
c.211G>C	c.G211C	E71Q
c.212A>C	c.A212C	E71A
c.212A>G	c.A212G	E71G
c.212A>T	c.A212T	E71V
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Efectos farmacodinámicos

El tratamiento con Galafold en estudios farmacodinámicos de fase 2 resultó en un aumento de la actividad de la α-Gal A endógena en leucocitos, así como en la piel y el riñón para la mayoría de pacientes. En pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento, los niveles de GL-3 tendían a disminuir en la orina y en los capilares intersticiales renales.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia clínica y la seguridad de Galafold se evaluaron en dos estudios clínicos pivotales de fase 3 y dos estudios clínicos de extensión abiertos. Todos los pacientes recibieron la dosis recomendada de 123 mg de Galafold en días alternos.

El primer estudio clínico de fase 3 (ATTRACT) fue un estudio clínico de comparador activo, abierto, aleatorizado, que evaluó la eficacia y la seguridad del Galafold comparado con la terapia de sustitución enzimática (TSE) (agalsidasa beta, agalsidasa alfa) en 52 pacientes varones y mujeres con la enfermedad de Fabry en tratamiento con TSE antes de ser incluidos en el estudio clínico y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento (estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE). El estudio estaba dividido en dos periodos. En el primero (de 18 meses), pacientes previamente tratados con TSE se aleatorizaron a cambiar la TSE por Galafold o a continuar con la TSE. El segundo periodo fue una extensión abierta, opcional, de 12 meses en la que todos los pacientes recibieron Galafold.

El segundo estudio clínico de fase 3 (FACETS) fue un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, de 6 meses (hasta el sexto mes), con un periodo abierto de 18 meses, para evaluar la eficacia y la seguridad de Galafold en 50 pacientes varones y mujeres con la enfermedad de Fabry sin exposición previa a TSE, o que habían sido tratados anteriormente con TSE y lo habían interrumpido durante al menos 6 meses, y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento (estudio con pacientes no expuestos previamente a TSE).

El primer estudio clínico de extensión abierto (AT1001–041) incluyó pacientes de los estudios de fase 2 y fase 3, y se ha finalizado. La extensión media de la exposición a la dosis comercializada de 123 mg de Galafold en días alternos en pacientes que completaron el estudio AT1001–041 fue de 3,57 (±1,23) años (n=85). La exposición máxima fue de 5,6 años.

El segundo estudio clínico de extensión abierto (AT1001–042) incluyó a pacientes provenientes tanto del estudio de extensión abierto AT1001–041 como directamente del estudio de fase 3 ATTRACT. La extensión media de exposición a la dosis comercializada de 123 mg de Galafold en días alternos en pacientes que completaron el estudio fue de 32,3 (±1,23) meses (n=84). La exposición máxima fue de 51,9 meses.

Función renal

En el estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE, la función renal permaneció estable hasta los 18 meses de tratamiento con Galafold. La tasa de cambio medio anualizada en la TFG estimada CKD-EPI fue de –0,40 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: –2,272, 1,478; n=34) en el grupo de Galafold comparado con –1,03 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: –3,636, 1,575; n=18) en el grupo de TSE. En los pacientes tratados con Galafold durante 30 meses, la tasa de cambio medio anualizada de la TFG estimada CKD-EPI desde el periodo basal fue de –1,72 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: –2,653, –0,782; n=31).

En el estudio clínico de extensión abierto con pacientes no expuestos previamente a TSE, la función renal permaneció estable durante un máximo de 5 años de tratamiento con Galafold. Tras una media de 3,4 años de tratamiento, la tasa de cambio medio anualizada de la TFG estimada CKD-EPI fue de –0,74 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: –1,89, 0,40; n=41). No se observaron diferencias clínicamente significativas durante el periodo controlado con placebo de 6 meses inicial.

Se agruparon los datos de la tasa de cambio anualizada de la TFG estimadaCKD-EPI de los sujetos no expuestos previamente a TSE y los sujetos previamente tratados con TSE con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento; los resultados revelaron la durabilidad de la estabilización renal hasta 8,6 años en la tasa de cambio anualizada. Tras una duración media de 5,2 años, los pacientes no expuestos previamente a TSE mostraron una tasa de cambio medio anualizada desde el periodo basal de –1,71 ml/min/1,73 m2 (IC: –2,83, –0,60; n=47). Tras una duración media de 4,3 años, los pacientes previamente tratados con TSE mostraron una tasa de cambio medio anualizada desde el periodo basal de 1,78 ml/min/1,73 m2 (IC: –3,76, 0,20; n=49).

Índice de masa ventricular izquierda (IMVI)

En el estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE, después de 18 meses de tratamiento con Galafold se produjo una reducción estadísticamente significativa del IMVI (p< 0,05). Los valores iniciales fueron de 95,3 g/m2 en el grupo de Galafold y 92,9 g/m2 en el grupo de TSE y el cambio medio respecto al periodo basal en el IMVI en el mes 18 fue de –6,6 (IC del 95 %: –11,0, –2.1; n=31) para Galafold y –2,0 (IC del 95 %: –11,0, 7,0; n=13) para TSE. El cambio desde el periodo basal hasta el mes 18 en el IMVI en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda (mujeres con IMVI basal > 95 g/m2 y hombres con IMVI basal > 115 g/m2) fue de –8,4 (IC del 95 %: –15,7, 2,6; n=13) para migalastat y de 4,5 (IC del 95 %: –10,7, 18,4; n=5) para TSE. Tras 30 meses de tratamiento con Galafold, el cambio medio desde el periodo basal en el IMVI fue de –3,8 (IC del 95 %: –8,9, 1,3; n=28) y el cambio medio desde el periodo basal en el IMVI en los pacientes con hipertrofia ventricular izquierda en el inicio fue de –10,0 (IC del 95 %: –16,6, –3,3; n=10).

En el estudio clínico en pacientes no expuestos previamente a TSE, Galafold produjo un descenso estadísticamente significativo del IMVI (p< 0,05); el cambio promedio desde el periodo basal en el IMVI en los meses de 18 a 24 fue de –7,7 (IC del 95 %: –15,4, –0,01; n=27). Tras seguimiento en el ensayo de extensión abierto, el cambio promedio desde el periodo basal en el IMVI en el mes 36 fue de –8,3 (IC del 95 %: –17,1, 0,4; n=25) y en el mes 48 fue de –9,1 (IC del 95 %: –20,3, 2,0; n=18). El cambio promedio desde el periodo basal del IMVI en los meses de 18 a 24 en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda en el periodo basal (mujeres con IMVI basal > 95 g/m2 o varones con IMVI basal > 115 g/m2) fue de –18,6 (IC del 95 %: –38,2, 1,0; n=8). Tras seguimiento en el ensayo de extensión abierto, el cambio promedio desde el periodo basal hasta el mes 36 en el IMVI en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda en el periodo basal fue de –30,0 (IC del 95 %: –57,9, –2,2; n=4) y en el mes 48 fue de –33,1 (IC: –60,9, –5,4; n=4). No se observaron diferencias clínicamente significativas en el IMVI durante el periodo controlado con placebo de 6 meses inicial.

En los estudios clínicos con pacientes previamente tratados con TSE y pacientes no expuestos previamente a TSE, tras el seguimiento del estudio clínico de extensión abierto AT1001–042, el cambio medio en el IMVI desde el periodo basal del AT1001–042 fue de 1,2 g/m2 (IC del 95 %: –5,3, 7,7; n=15) y –5,6 g/m2 (IC 95 %: –28,5, 17,2; n=4), respectivamente, en los pacientes tratados con Galafold durante una media de 2,4 y 2,9 años (hasta 4,0 y 4,3 años respectivamente).

Sustrato de la enfermedad

En el estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE, los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 aumentaron ligeramente pero permanecieron bajos en los pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento tratados con Galafold durante los 30 meses que duró el estudio. Los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 también permanecieron bajos en los pacientes con TSE durante un máximo de 18 meses.

En el estudio clínico con pacientes no expuestos previamente a TSE, Galafold mostró reducciones estadísticamente significativas en las concentraciones plasmáticas de lyso-Gb3 y en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal en pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento. Los pacientes elegidos al azar para el uso de Galafold en la fase 1 demostraron una mayor reducción estadísticamente significativa (±SEM) en la deposición de GL-3 por capilar intersticial promedio (-0,25±0,10; –39 %) en el mes 6 comparado con el placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Los pacientes elegidos al azar para utilizar placebo en la fase 1 y que cambiaron a Galafold en el mes 6 (fase 2) también demostraron descensos estadísticamente significativos en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial en el mes 12 (-0,33±0,15; –58%) (p=0,014). Las reducciones cualitativas en los niveles de GL-3 se observaron en varios tipos de células renales: podocitos, células mesangiales y células endoteliales glomerulares, respectivamente, durante 12 meses de tratamiento con Galafold.

Criterios de valoración clínicos combinados

En el estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE, un análisis de un criterio de valoración clínico combinado formado por eventos renales, cardíacos y cerebrovasculares, o la muerte, reveló que la frecuencia de eventos observados en el grupo de tratamiento con Galafold fue del 29% en comparación con el 44% en el grupo de TSE a lo largo de 18 meses. La frecuencia de los eventos en los pacientes tratados con Galafold a lo largo de 30 meses (32 %) fue similar a la del periodo de 18 meses.

Resultados reportados por los pacientes – Escala de evaluación de síntomas gastrointestinales

En el estudio clínico en pacientes no expuestos previamente a TSE, los análisis de la escala de evaluación de síntomas gastrointestinales demostraron que el tratamiento con Galafold estaba asociado a mejoras estadísticamente significativas (p<0,05) comparado con el placebo desde el periodo basal hasta el mes 6 en el ámbito de la diarrea, y del reflujo en pacientes con síntomas en el periodo basal. Durante la extensión abierta, se observaron mejoras estadísticamente significativas (p<0,05) desde el periodo basal en los ámbitos de la diarrea y la indigestión, con una tendencia de mejora en el ámbito del estreñimiento.

Población pediátrica

El estudio AT1001–020 es un estudio de fase IIIb, de 2 etapas, abierto, no controlado y multicéntrico para evaluar la seguridad, la farmacocinética (FC), la farmacodinámica (FD) y la eficacia del tratamiento con migalastat en sujetos pediátricos con enfermedad de Fabry de 12 a <18 años de edad, de ≥45 kg de peso corporal y que presentaban mutaciones modificables en el gen que codifica la α-galactosidasa A (GLA). Los sujetos no habían recibido terapia de sustitución enzimática (TSE) previa o habían suspendido la TSE al menos 14 días antes de la selección. El número medio de años desde el diagnóstico de enfermedad de Fabry era de 10,2 (± 4,12) años. La etapa 1 consistió en un periodo de tratamiento de aproximadamente 1 mes (4 semanas con 4 mujeres y 5 varones). Durante este tiempo se llevaron a cabo evaluaciones de la seguridad en las visitas iniciales y del mes 1 y evaluaciones de FC al inicio y entre los días 15 y 30 para los sujetos de 12 a <16 años de edad y de ≥45 kg de peso corporal. El acontecimiento adverso surgido durante el tratamiento (AAST) más frecuente fue infección de las vías respiratorias altas. Todos los AAST fueron leves y 1 erupción farmacológica en una participante se resolvió con corticoesteroides tópicos. Ningún sujeto experimentó acontecimientos adversos graves surgidos durante el tratamiento, suspendió el tratamiento por AAST ni experimentó acontecimientos adversos (AA) que provocaran la muerte (ver secciones 4.2 y 5.2).

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Galafold en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad de Fabry (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad absoluta (AUC) de una dosis única oral de 150 mg de clorhidrato de migalastat o una perfusión intravenosa de 150 mg de dos horas fue aproximadamente del 75%. Después de una única dosis oral de 150 mg de solución de clorhidrato de migalastat, el tiempo hasta la concentración plasmática máxima fue de aproximadamente 3 horas. La exposición plasmática de migalastat (AUC0-∞) y Cmáx demostró aumentos proporcionales a la dosis en dosis orales de clorhidrato de migalastat de 50 mg a 1 250 mg en adultos.

Migalastat administrado con una comida rica en grasa o una hora antes de una comida ligera o rica en grasa, o una hora después de una comida ligera, resultó en reducciones significativas del 37% al 42% de la exposición total promedio a migalastat (AUC0-∞) y reducciones del 15% al 40% en una exposición máxima promedio a migalastat (Cmáx) comparado con el estado de ayuno (ver sección 4.2).

Distribución

En voluntarios sanos, el volumen de distribución (Vz/F) de migalastat después de dosis orales únicas en ascenso (25–675 mg de migalastat HCl) variaron de 77 a 133 l, lo que indica que se distribuye bien en los tejidos y que es mayor que el agua corporal total (42 litros). No se observó unión a proteínas plasmáticas detectable tras la administración de clorhidrato de [14C]-migalastat en el rango de concentración entre 1 y 100 ?M.

Biotransformación

De acuerdo con datos in vivo, migalastat es un sustrato de UGT, por lo tanto, una vía de eliminación menor. Migalastat no es un sustrato de la P-glicoproteína in vitro y se considera poco probable que migalastat estuviera sujeto a interacciones entre fármacos con citocromo P450s. Un estudio farmacocinético en voluntarios varones sanos con 150 mg de [14C]-migalastat HCl reveló que el 99% de la dosis radiomarcada recuperada en plasma estaba formada por migalastat inalterado (77%) y 3 metabolitos conjugados deshidrogenados con O-glucurónido, M1 a M3 (13%). Aproximadamente el 9% de la radiactividad total carecía de asignación.

Eliminación

Un estudio farmacocinético en voluntarios varones sanos con 150 mg de clorhidrato de [14C]-migalastat reveló que aproximadamente el 77% de la dosis radiomarcada se recuperó en orina, de la cual el 55% se excretó como migalastat inalterado y el 4% como los metabolitos combinados M1, M2 y M3. Aproximadamente el 5% de la radiactividad total de la muestra estaba formada por componentes no asignados. Aproximadamente el 20% de la dosis radiomarcada total fue excretada en las heces, donde migalastat inalterado fue el único componente medido.

Tras dosis orales únicas en aumento (25–675 mg de clorhidrato de migalastat), no se hallaron tendencias para el aclaramiento, CL/F). A una dosis de 150 mg, el CL/F era de aproximadamente 11 a 14 l/h. Tras la administración de las mismas dosis, la semivida de eliminación promedio (t1/2) variaba de entre 3 y 5 horas aproximadamente.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Galafold no ha sido estudiado en pacientes con la enfermedad de Fabry portadores de una TFG estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2. En un estudio de dosis única con Galafold en sujetos sin la enfermedad de Fabry con diferentes grados de insuficiencia renal, las exposiciones aumentaron de 4,3 veces en sujetos con insuficiencia renal grave (TFG< 30 ml/min/1,73 m2).

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios en sujetos con una función hepática deficiente. En lo referente al metabolismo y las vías de secreción, no se espera que una función hepática reducida pueda afectar a la farmacocinética de migalastat.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

Estudios clínicos de Galafold incluyeron un pequeño número de pacientes mayores de 65 años. El efecto de la edad fue evaluado en un análisis farmacocinético de la población sobre el aclaramiento plasmático de migalastat en pacientes no expuestos previamente a TSE. La diferencia de aclaramiento entre pacientes con Fabry de 65 años o mayores y menores de 65 años fue del 20%, lo cual no se consideró como clínicamente significativo.

Población pediátrica

La farmacocinética de migalastat se caracterizó en 9 sujetos adolescentes (de 12 a <16 años y de ≥45 kg de peso corporal) con enfermedad de Fabry que recibieron la misma posología que los adultos (cápsulas de 123 mg de migalastat en días alternos) en un ensayo de fase IIIb abierto (AT1001–020).

La evaluación de bioequivalencia de la exposición se simuló en sujetos adolescentes (de 12 a <16 años) de ≥45 kg de peso que recibieron migalastat 123 mg en días alternos frente a adultos que recibieron la misma posología. El AUCss derivado del modelo en sujetos adolescentes (de 12 a <18 años) fue similar al de las exposiciones en adultos, con niveles medios plasmáticos de Cmáx ligeramente elevados (intervalo 7 – 16 %).

Sexo

Las características farmacocinéticas de migalastat no fueron significativamente diferentes entre varones y mujeres ni en el caso de los voluntarios sanos ni en los pacientes con la enfermedad de Fabry.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios no clínicos sugieren que no hay peligros específicos para los humanos con arreglo a estudios de dosis única y repetida, a excepción de una infertilidad temporal y totalmente reversible en ratas macho asociada al tratamiento con migalastat. La infertilidad asociada al tratamiento con migalastat fue indicada en exposiciones clínicamente importantes. La reversibilidad completa se obtuvo 4 semanas después de la interrupción del tratamiento. Se observaron hallazgos preclínicos similares a raíz de un tratamiento con otros iminoazúcares. En el estudio de toxicidad embrionaria y fetal del conejo, se observaron resultados entre los que se incluyen muerte embrionaria y fetal, reducción del peso fetal promedio, retraso en la osificación e incidencias ligeramente mayores de anomalías esqueléticas menores solamente en dosis asociadas a la toxicidad de la madre.

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas, se observó una mayor incidencia de adenomas en células islote pancreáticas, en machos, a un nivel de dosis 19 veces mayor que la exposición (AUC) en la dosis clínicamente efectiva. Se trata de un tumor espontáneo común en ratas macho alimentadas ad libitum. En ausencia de hallazgos similares en hembras, ausencia de hallazgos en la batería de genotoxicidad o en el estudio de carcinogenicidad con ratones Tg.rasH2 y ausencia de hallazgos pancreáticos preneoplásicos en roedores o monos, esta observación en ratas macho no se considera asociada al tratamiento y se desconoce su pertinencia en humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Contenido de la cápsula

Almidón pregelificado (maíz)

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Indigotina (E132)

Tinta de impresión

Goma laca

Óxido de hierro negro

Hidróxido de potasio

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

4 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC / PCTFE / PVC/Al. Envase de 14 cápsulas.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amicus Therapeutics Europe Limited

Block 1, Blanchardstown Corporate Park

Ballycoolin Road

Blanchardstown, Dublin

D15 AKK1

Irlanda

Tel: +353 (0) 1 588 0836

Fax: +353 (0) 1 588 6851

e-mail: info@amicusrx.co.uk

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1082/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

26/mayo/2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

DD/mes/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.