GALANTAMINA RATIO 16 MG CAPSULAS DURAS DE LIBERACION PROLONGADA EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Galantamina RATIO 8 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG

Galantamina RATIO 16 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG

Galantamina RATIO 24 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula de 8 mg contiene 8 mg de galantamina (como bromhidrato).

Cada cápsula de 16 mg contiene 16 mg de galantamina (como bromhidrato).

Cada cápsula de 24 mg contiene 24 mg de galantamina (como bromhidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras de liberación prolongada.

8 mg: cápsulas de color blanco

16 mg: cápsulas de color carne

24 mg: cápsulas de color naranja

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Galantamina Ratio está indicado en el tratamiento sintomático de la demencia de tipo

Alzheimer leve o moderamente grave.

4.2. Posología y forma de administración

Adultos/Ancianos

Administración

Las cápsulas de liberación prolongada de Galantamina Ratio deben ser administradas una vez aldía por la mañana, preferentemente con alimento. Las cápsulas deben tragarse enteras junto con algúnlíquido. Las cápsulas no deben masticarse o machacarse.

Debe asegurarse una adecuada ingesta de líquido durante el tratamiento (ver sección 4.8).

Antes de iniciar el tratamiento

El diagnóstico de una posible demencia de tipo Alzheimer debe confirmarse adecuadamente deacuerdo a las guías clínicas actuales (ver sección 4.4).

Dosis inicial

La dosis inicial recomendada es de 8 mg/día durante 4 semanas.

Dosis de mantenimiento

• La tolerancia y dosificación de galantamina debe reevaluarse de forma regular, preferiblemente a los tres meses después de iniciar el tratamiento. A partir de entonces, el beneficio clínico de galantamina y la tolerancia de los pacientes al tratamiento deberá seguirse evaluando periódicamente, de acuerdo con las guías clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento podrá continuarse mientras exista un beneficio terapéutico favorable y el paciente tolere el tratamiento con galantamina. En caso de que no haya evidencia de un efecto terapéutico o el paciente no tolereel tratamiento, deberá de valorarse la interrupción del tratamiento.
• La dosis de mantenimiento inicial es de 16 mg/día y los pacientes deben mantenerse con 16 mg/día durante al menos 4 semanas.
• El aumento a la dosis de mantenimiento de 24 mg/día debe hacerse de forma individualizada, tras una adecuada valoración tanto del beneficio clínico como de la tolerabilidad.
• En los pacientes que no muestren un aumento de la respuesta o no toleren la dosis de 24 mg/día, debe considerarse una reducción de la dosis a 16 mg/día.
• No existe efecto rebote tras la suspensión brusca del tratamiento (por ejemplo, en la preparaciónpara una intervención quirúrgica).

Población pediátrica

No hay un uso relevante de galantamina en la población pediátrica.

Insuficiencia hepática y renal

Los niveles plasmáticos de galantamina pueden aumentar en pacientes con insuficiencia hepática orenal de moderada a grave. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada, basándose en unmodelo farmacocinético, se recomienda que la dosis de inicio sea una cápsula de liberaciónpro­longada de 8 mg en días alternos, preferentemente por la mañana, durante una semana. Lospacientes deberían continuar con 8 mg una vez al día durante cuatro semanas. En estos pacientes, ladosis diaria no debe exceder los 16 mg. En pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación deChild-Pugh superior a 9), está contraindicado el uso de galantamina (ver sección 4.3). No es necesarioel ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve.

En los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 9 ml/min no es necesario ningún ajustede la dosis. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9ml/min), está contraindicado el uso de galantamina (ver sección 4.3).

Tratamiento concomitante

En los pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o del CYP3A4, se debe considerar una

reducción de la dosis (ver sección 4.5).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Dado que no se dispone de datos sobre el uso de galantamina en pacientes con insuficiencia hepáticasevera (puntuación de Child-Pugh superior a 9) e insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina

inferior a 9 ml/min), galantamina está contraindicada en estos pacientes. Galantamina está contraindicadaen los pacientes que presentan una insuficiencia renal y hepática significativas.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Galantamina Ratio está indicado en pacientes con demencia de tipo Alzheimer leve o moderadamente grave. No se ha demostrado el beneficio de galantamina en pacientes con otros tipos de demencia u otros tipos de deterioro de la memoria. En dos ensayos clínicos de dos años de duración, en pacientes con deterioro cognitivo leve (deterioro de memoria moderado que no cumplen los criterios de demencia de tipo Alzheimer), el tratamiento con galantamina no demostró ningún beneficio sobre el deterioro cognitivo o ni disminuyó la conversión clínica a demencia. La tasa de mortalidad en el grupo tratado con galantamina fue significativamente mayor que en el grupo placebo, 14/1026 (1,4%) en los pacientes tratados con galantamina y 3/1022 (0,3%) en los pacientes a los que se les administró placebo. El motivo de los fallecimientos fue diverso. En el grupo tratado con galantamina, la causa de alrededor de la mitad de los fallecimientos fue de tipo vascular (infarto de miocardio, ictus y muerte súbita). Se desconoce la importancia de este hallazgo en el tratamiento de pacientes con demencia de tipo Alzheimer. En la demencia de tipo Alzheimer, se han llevado a cabo estudios controlados con placebo de únicamente 6 meses de duración. En estos estudios, en los grupos tratados con galantamina, no se observó un aumento de la mortalidad.

El diagnóstico de demencia tipo Alzheimer debe hacerse conforme a las directrices actuales por un médico experimentado. El tratamiento con galantamina debe realizarse bajo la supervisión de un médico y sólo debe iniciarse si se dispone de un cuidador que vigile regularmente la toma del medicamento por el paciente.

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierden peso. El tratamiento con inhibidores de la colinesterasa, como galantamina, se ha asociado a pérdida de peso en estos pacientes. Se debe vigilar el peso del paciente durante el tratamiento.

Al igual que otros colinomiméticos, galantamina debe administrarse con precaución en las siguientes situaciones:

Trastornos cardíacos

Debido a su acción farmacológica, los colinomiméticos pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia). Los posibles efectos de esta acción pueden ser especialmente importantes en pacientes con “síndrome del seno enfermo” u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular así como en aquellos que utilizan de forma concomitante medicamentos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca, tales como digoxina y betabloqueantes o en pacientes con alteración de electrolitos no corregida (por ejemplo: hiperpotasemia, hipocalemia).

Se debe tener precaución cuando se administre galantamina a pacientes con enfermedades cardiovasculares, por ejemplo en pacientes que hayan sufrido recientemente un infarto de miocardio o en pacientes en los que se diagnostique fibrilación auricular, bloqueo cardiaco de segundo grado o

mayor, angina de pecho inestable, o insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente grupo NYHA III-IV.

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc en pacientes que utilizan dosis terapéuticas de galantamina y casos de torsade de pointes en asociación con sobredosis (ver sección 4.9). Por tanto, galantamina se debe utilizar con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QTc, en pacientes tratados con medicamentos que afectan al intervalo QTc, o en pacientes con enfermedad cardíaca o trastornos electrolíticos preexistentes relevantes.

En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes con demencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observaron con poca frecuencia efectos adversos cardiovasculares (ver sección 4.8). Esto debería tenerse en cuenta cuando se administre galantamina a pacientes con enfermedad cerebrovascular.

Trastornos gastrointestinales

Los pacientes con riesgo elevado de desarrollar úlceras pépticas, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa o predisposición a padecer estas enfermedades, incluyendo aquellos que reciben concomitantemente fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), deberán ser vigilados ante la posible aparición de síntomas. No se recomienda el uso de galantamina en pacientes con obstrucción gastrointestinal o convalecientes de cirugía gastrointestinal.

Trastornos del sistema nervioso

Aunque se cree que los colinomiméticos pueden llegar a provocar convulsiones, la actividad convulsiva puede ser también una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. En casos raros, un aumento del tono colinérgico puede empeorar los síntomas parkinsonianos. En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes con demencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observaron efectos adversos cerebrovasculares (ver sección 4.8 Reacciones adversas).

Esto debería tenerse en cuenta cuando se administre galantamina a pacientes con enfermedad cerebrovascular.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Los colinomiméticos deben prescribirse con precaución en pacientes con antecedentes de asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva,o de infecciones pulmonares activas ( por ejemplo: neumonía).

Trastornos renales y urinarios

No se recomienda el uso de galantamina en pacientes con obstrucción urinaria o que se recuperan de cirugía vesical.

Intervenciones quirúrgicas y médicas

Galantamina, como colinomimético, es probable que aumente la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia de pseudocolines­terasa.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Debido a su mecanismo de acción, galantamina no debe administrarse concomitantemente con otros colinomiméticos (tales como ambenonio, donepezilo, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina o pilocarpina administrada sistémicamente). Galantamina posee potencial de antagonizar el efecto de los fármacos anticolinérgicos. Si la medicación anticolinérgica, como atropina, se interrumpe de manera brusca, existe un riesgo potencial de exacerbación de los efectos de la galantamina.

Como es de esperar con los colinomiméticos, es posible que se produzca una interacción farmacodinámica con medicamentos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca, tales como digoxina, betabloqueantes, ciertos agentes bloqueantes de los canales de calcio y amiodarona. Se debe tener precaución con aquellos medicamentos que tienen potencial para causar torsade de pointes. En estos casos se debería considerar la realización de un ECG.

Galantamina, como colinomimético, es probable que aumente la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia de pseudocolines­terasa.

Interacciones farmacocinéticas

En la eliminación de galantamina participan varias vías metabólicas y la excreción renal. La posibilidad de interacciones clínicamente relevantes es baja. Sin embargo, la aparición de interacciones significativas puede ser clínicamente relevante en casos individuales.

La administración concomitante con alimento reduce la velocidad de absorción de galantamina pero no afecta al grado de absorción. Se recomienda tomar Galantamina Ratio con alimentos para reducir al mínimo los efectos secundarios colinérgicos.

Otros medicamentos que afectan al metabolismo de galantamina

Estudios formales sobre interacciones con medicamentos han mostrado un aumento de la biodisponibilidad de galantamina de alrededor del 40 % durante la administración conjunta con paroxetina (un potente inhibidor del CYP2D6) y de un 30% y un 12% durante el tratamiento concomitante con ketoconazol y eritromicina (ambos inhibidores del CYP3A4). Por lo tanto, al iniciar

tratamiento con inhibidores potentes del CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, paroxetina o fluoxetina) o del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol o ritonavir) los pacientes pueden experimentar una mayor incidencia de reacciones adversas colinérgicas, especialmente náuseas y vómitos. En estas circunstancias, y en función de la tolerabilidad, puede considerarse una reducción de la dosis de mantenimiento de galantamina (ver sección 4.2).

Memantina, un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), no tuvo efecto sobre la farmacocinética de galantamina (como Galantamina Ratio 16 mg cápsulas de liberación prolongada una vez al día) en estado estacionario, a una dosis de 10 mg una vez al día durante dos días y a continuación 10 mg dos veces al día durante 12 días.

Efecto de galantamina sobre el metabolismo de otros medicamentos

Dosis terapéuticas de galantamina 24 mg/día no tuvieron ningún efecto sobre la cinética de digoxina, aunque pueden producirse interacciones farmacodinámicas (ver también interacciones farmacodinámicas).

A dosis terapéuticas, galantamina 24 mg/día no tiene ningún efecto en la cinética ni en el tiempo de protombina de la warfarina.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre exposición a galantamina en el embarazo. Los estudios enanimales muestran toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se recomienda precaución al prescribirloa mujeres embarazadas .

Se desconoce si galantamina se excreta por la leche materna y no hay estudios en mujeres lactantes.

Por lo tanto, las mujeres en tratamiento con Galantamina Ratio no deben amamantar.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción ocomprometer la capacidad de utilizar máquinas. Además, galantamina puede provocar mareos ysomnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. La influencia degalantamina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es leve o moderada. Por tanto, elmédico evaluará regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguir conduciendo omanejando maquinaria compleja.

4.8. Reacciones adversas

La tabla a continuación muestra los datos obtenidos con galantamina en siete ensayos clínicos dobleciego, controlados con placebo (N=4457), cinco ensayos clínicos abiertos (N=1454) y de lasnotificaciones espontáneas tras la comercialización.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron náuseas (25%) y vómitos (13%). Estasreacciones adversas se produjeron principalmente durante el período de ajuste de la dosis, tuvieron unaduración inferior a una semana en la mayor parte de los casos y la mayoría de los pacientes sóloexperimentaron un episodio. En estos casos puede ser útil la prescripción de antieméticos y laadministración de una ingesta adecuada de líquidos.

En un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, los acontecimiento­sadversos aparecidos con el tratamiento con galantamina cápsulas de liberación prolongada una vez aldía fueron similares en cuanto a frecuencia y tipo a los observados con comprimidos

Estimación de la frecuencia: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100 a <1/10); poco frecuentes(=1/1­.000 a <1/100); raras (=1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000).

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4.9. Sobredosis

Síntomas

Es previsible que los signos y síntomas de una sobredosis significativa de galantamina sean similares alos de la sobredosis con otros colinomiméticos. Estos efectos afectan generalmente al sistema nerviosocentral, al sistema nervioso parasimpático y a la unión neuromuscular. Además de debilidad muscularo fasciculaciones, pueden desarrollarse algunos o todos los signos de una crisis colinérgica: náuseasintensas, vómitos, espasmos gastrointestinales, salivación, lagrimeo, micción, defecación, sudoración,bra­dicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. El incremento de la debilidad muscular junto con lahipersecreción traqueal y el broncoespasmo podría producir compromiso vital de la vía aérea.

Existen síntomas de post-comercialización en los que se notificaron casos de torsade de pointes,prolon­gación del intervalo QT, bradicardia, taquicardia ventricular y pérdida momentánea deconciencia asociados a sobredosis accidentales de galantamina. Se ha dado un caso en el que la dosisingerida fue ocho comprimidos de 4 mg (32 mg en total) en un solo día.

Se notificaron dos casos más de toma accidental de 32 mg (náuseas, vómitos y sequedad de boca;náuseas, vómitos y dolor de pecho subesternal) y uno de 40 mg (vómitos) que dieron lugar a períodosde hospitalizaciones breves para observación, con recuperación completa. Un paciente, al que se leprescribió 24 mg/día y que tenía un historial de alucinaciones durante los dos años anteriores, recibióequivo­cadamente 24 mg dos veces al día durante 34 días y desarrolló alucinaciones que requirieronhos­pitalización. Otro paciente al que se prescribió 16 mg/día de solución oral, inadvertidamente tomó160 mg (40 ml) y experimentó sudoración, vómitos, bradicardia y presíncope una hora después, el cualnecesitó tratamiento hospitalario. Los síntomas se resolvieron en 24 horas.

Tratamiento

Como en cualquier caso de sobredosis, deben usarse medidas generales de soporte vital. En casosgraves,se pueden emplear anticolinérgicos, tales como atropina, como un antídoto general paracolinomimé­ticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg i.v., con dosis adicionales enfunción de la respuesta clínica.

Dado que las estrategias para el tratamiento de la sobredosis están evolucionando continuamente, esaconsejable ponerse en contacto con un centro de control de intoxicaciones para determinar las últimas

ecomendaciones para el tratamiento de una sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antidemencia, código ATC: N06DA04

Galantamina, un alcaloide terciario, es un inhibidor selectivo, competitivo y reversible de laacetilcolines­terasa. Además, galantamina mejora la acción intrínseca de la acetilcolina sobre losreceptores nicotínicos, probablemente mediante la unión a un punto alostérico del receptor. Enconsecuencia, puede lograrse una mayor actividad en el sistema colinérgico asociada a una mejorfunción cognitiva en pacientes con demencia de tipo Alzheimer.

Estudios clínicos

Galantamina se desarrolló originalmente en forma de comprimidos de liberación inmediata para suadministración dos veces al día. Las dosis de galantamina eficaces en estos ensayos clínicoscontrolados con placebo con una duración de 5 a 6 meses fueron 16, 24 y 32 mg/día. Se determinó queestas dosis de 16 y 24 mg/día tenían la mejor relación beneficio/riesgo y son las dosis demantenimiento recomendadas. La eficacia de galantamina se ha demostrado mediante los cambios enlas puntuaciones de diferentes escalas que evalúan los tres principales complejos sintomatológicos dela enfermedad y una escala global: ADAS-cog/11 (medida de la cognición basada en la capacidad deejecución), DAD y ADCS-ADL-Inventory (mediciones de actividades de la vida cotidiana básicas einstrumentales), Neuropsychiatric Inventory (escala que mide trastornos conductuales) y CIBIC-plus(valoración global realizada por un médico independiente basada en una entrevista clínica con elpaciente y el cuidador).

Análisis compuesto de los pacientes respondedores basado en mejoras de al menos 4 puntos en

ADAS-cog/11 en comparación con el valor basal y en la puntuación CIBICplus sin cambios +

mejoría (1–4) y DAD/ADL sin cambios + mejoría. Ver la siguiente tabla

La eficacia de las cápsulas de liberación prolongada de galantamina se estudió en un ensayoaleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, GAL-INT-10, con aumento de dosis cada 4semanas y régimen posológico flexible de 16 ó 24 mg/día en un tratamiento de 6 meses de duración.

Los comprimidos de liberación inmediata de Galantamina(Gal-IR) se utilizaron como una rama decontrol activo. Se evaluó la eficacia utilizando las puntuaciones de ADAS-cog/11 y CIBIC-plus comocriterios de eficacia coprimarios y las puntuaciones ADCS-ADL y NPI como criterios secundarios devaloración. Las cápsulas de liberación prolongada de Galantamina(Gal-PR) mostraron mejorasestadís­ticamente significativas en la puntuación de ADAS-cog/11 en comparación con placebo, perono se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la puntuación del CIBIC-plus encomparación con placebo. Las diferencias frente a placebo en la puntuación del ADCS-ADL fueronestadís­ticamente significativas en la semana 26.

Análisis compuesto de los pacientes respondedores en la semana 26 basado en mejoras de al menos 4 puntos comparado con el valor basal en ADAS-cog/11, puntuación total ADL sin cambios + mejoría (??0) y no empeoramiento en la puntuación CIBIC-plus (1–4). Ver la siguiente tabla.

Los resultados de un ensayo, doble ciego, controlado con placebo de 26 semanas de duración, en elcual fueron incluidos pacientes con demencia vascular y pacientes con demencia de tipo Alzheimer yenfermedad cerebrovascular concomitante (¿Demencia mixta¿), indicaron que el efecto sintomático dela galantamina es mantenido en pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad cerebrovascular­concomitante (ver sección 4.4 Trastornos del Sistema nervioso). En un análisis de subgrupo post-hoc,no se observó efecto estadísticamente significativo en el subgrupo de pacientes con solo demenciavascular.

En un segundo ensayo, controlado con placebo, de 26 semanas de duración, en el que se incluyeronpacientes con probable demencia vascular, no se demostró un beneficio clínico del tratamiento con

galantamina.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Galantamina es un compuesto alcalino con una constante de ionización (pKa 8,2). Es ligeramenteli­pofílico y tiene un coeficiente de partición (Log P) entre n-octanol/solución tampón (pH 12) de 1,09.

La solubilidad en agua (pH 6) es de 31 mg/ml. Galantamina tiene tres centros quirales. S, R, S es laforma natural. Galantamina es metabolizada parcialmente por diversos citocromos, principalmente elCYP2D6 y el CYP3A4. Se ha demostrado que algunos de los metabolitos formados durante ladegradación de galantamina son activos in vitro, pero carecen de importancia in vivo.

Características generales de galantamina

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de galantamina es alta, 88,5 ± 5,4 %. Las cápsulas de de liberaciónpro­longada de Galantamina son bioequivalentes con los comprimidos de liberación inmediataadmi­nistrados dos veces al día en lo que se refiere al AUC24h y la Cmin. El valor de la Cmáx se alcanzadespués de 4,4 horas y es alrededor de un 24 % menor que la del comprimido. El alimento no tieneefecto significativo sobre el AUC de las cápsulas de liberación prolongada. La Cmáx aumentó en10alrededor de un 12 % y el Tmáx aumentó en cerca de 30 minutos al administrar la cápsula después detomar alimento. Sin embargo, es improbable que estos cambios tengan relevancia clínica.

Distribución

El volumen medio de distribución es de 175 l. La unión a proteínas plasmáticas es baja, de un 18 %.

Metabolismo

Hasta un 75 % de la dosis de galantamina se elimina mediante metabolización. Los estudios in vitroindican que el CYP2D6 participa en la formación de O-desmetilgalantamina y que el CYP3A4participa en la formación de N-óxido-galantamina. Los niveles de excreción de radiactividad total enorina y heces no fueron diferentes entre metabolizadores CYP2D6 lentos y rápidos. En el plasma demetabolizadores lentos y rápidos, galantamina inalterada y su glucurónido representaban la mayorparte de la radiactividad de la muestra. Ninguno de los metabolitos activos de galantamina(nor­galantamina, O-esmetilgalantamina y O-desmetilnorga­lantamina) pudieron detectarse en suforma no conjugada en el plasma de los metabolizadores lentos y rápidos después de unaadministración única. Norgalantamina fue detectable en el plasma de pacientes después de variasadminis­traciones, pero no representaba más del 10 % de los niveles de galantamina. Los estudios invitro indicaron que el potencial de inhibición de alantamina en lo que se refiere a las principalesformas del citocromo P450 humano es muy bajo.

Eliminación

La concentración plasmática de galantamina desciende biexponencialmente, con una semividaterminal de alrededor de 8–10 horas en sujetos sanos. El aclaramiento oral característico en lapoblación objetivo es de alrededor de 200 ml/min, con una variabilidad intersujetos de un 30 % segúnse deriva del análisis poblacional de los comprimidos de liberación inmediata. Siete días después deuna dosis oral única de 4 mg de ³H-galantamina, se recuperó el 90–97 % de la radiactividad en orina yel 2,2–6,3 % en heces. Tras la infusión i.v. y la administración oral, el 18–22 % de la dosis se excretócomo galantamina inalterada a través de la orina en 24 horas, con un aclaramiento renal de 68,4 ± 22,0ml/min, lo que representa un 20–25 % del aclaramiento plasmático total.

Linealidad de la dosis

En las cápsulas de liberación prolongada de Galantaminala farmacocinética de galantamina esproporcional a la dosis dentro del intervalo posológico de 8 a 24 mg una vez al día en los grupos deedad de ancianos y jóvenes.

Características en pacientes

Los resultados de los ensayos clínicos indican que las concentraciones plasmáticas de galantamina enlos pacientes con enfermedad de Alzheimer son de un 30 % a un 40 % mayores que en sujetos jóvenessanos, principalmente debido a la edad avanzada y a la disminución de la función renal. Basado en unanálisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento en mujeres fue un 20 % menor que en varones.

El aclaramiento de galantamina en metabolizadores lentos del CYP2D6 es cerca de un 25 % inferiorque en los metabolizadores rápidos, pero no se observa bimodalidad en la población. Por lo tanto, nose considera que el estado metabólico del paciente tenga relevancia clínica en la población general.

La farmacocinética de galantamina en sujetos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6) fue comparable a la de los sujetos sanos. En los pacientes con insuficiencia hepáticamoderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el AUC y la semivida de galantamina aumentaroncerca de un 30 % (ver sección 4.2).

La eliminación de galantamina disminuye al reducirse el aclaramiento de creatinina, según se haobservado en un estudio en sujetos con insuficiencia renal. En comparación con los pacientes conAlzheimer, las concentraciones máxima y valle no aumentaron en los pacientes con un aclaramientode creatinina ??9 ml/min. Por lo tanto, no se espera un aumento de los acontecimientos adversos y noes necesario ajustar la dosis (ver sección 4.2)

Relación farmacocinéti­ca/farmacodiná­mica

No se observaron correlaciones evidentes entre las concentraciones plasmáticas promedio y losparámetros de eficacia (es decir, cambio en ADAS-cog/11 y CIBIC-plus en el mes 6) en los grandesensayos de fase III con un régimen posológico de 12 y 16 mg dos veces al día.

Las concentraciones plasmáticas en pacientes que presentaron síncope estuvieron dentro del mismointervalo que en otros pacientes tratados con la misma dosis.

Se ha demostrado que la aparición de náuseas se correlaciona con la presencia de concentraciones­plasmáticas máximas elevadas (ver sección 4.5)..

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos, según losestudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad ypotencial carcinógeno.

Los estudios de toxicidad reproductiva revelaron un leve retraso del desarrollo en ratas y conejos condosis por debajo del umbral de toxicidad en las mujeres embarazadas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Comprimidos:

Celulosa microcristalina

Hipromelosa

Etilcelulosa

Estearato de magnesio

Cápsulas:

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

La cápsula de 16 mg contiene también óxido de hierro rojo (E172).

La cápsula de 24 mg contiene también óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172),

eritrosina e índigo carmín.

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Tamaños de envase disponibles:

8 mg: 28 cápsulas duras de liberación prolongada (blister de PVC-PE-PVDC/ Aluminio)

16 mg: 28 cápsulas duras de liberación prolongada (blister de PVC-PE-PVDC/ Aluminio)

24 mg: 28cápsulas duras de liberación prolongada (blister de PVC-PE-PVDC/ Aluminio)

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

RATIOPHARM ESPAÑA, S.A.

C/ Anabel Segura 11, Edificio Albatros B 1ª Planta, Alcobendas

28108– Madrid

España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2021