HETLIOZ 20 mg cápsulas duras – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HETLIOZ 20 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 20 mg de tasimelteón.

Excipientes con efecto conocido

Cada cápsula dura contiene 183,25 mg de lactosa (anhidra) y 0,03 mg de amarillo anaranjado S (E110).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras.

Cápsulas duras, opacas, de color azul oscuro (dimensiones 19,4 x 6,9 mm), con la marca “VANDA 20 mg” en tinta blanca.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

HETLIOZ está indicado en el tratamiento del trastorno del ciclo sueño-vigilia diferente de 24 horas («no-24») en adultos completamente ciegos.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Dosis y momento de la administración

La dosis recomendada de tasimelteón es de 20 mg (1 cápsula) al día tomada 1 hora antes de acostarse, a la misma hora cada noche.

HETLIOZ está destinado a un uso prolongado.

Pacientes de edad avanzada

No se recomiendan ajustes de la dosis en personas mayores de 65 años (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se recomiendan ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se recomiendan ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 5.2). Tasimelteón no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C); por lo tanto, se recomienda precaución al prescribir tasimelteón a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de tasimelteón en niños y adolescentes hasta los 18 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral. Las cápsulas duras se tienen que tragar enteras. Evite romperlas, ya que el polvo tiene un sabor desagradable.

Tasimelteón debe tomarse sin comida; si los pacientes ingieren una comida con un alto contenido en grasas, es recomendable esperar al menos 2 horas antes de tomar tasimelteón (ver sección 5.2).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Después de tomar tasimelteón, los pacientes deben limitar su actividad a prepararse para acostarse.

Se deben extremar las precauciones cuando se administra tasimelteón en combinación con fluvoxamina u otros inhibidores potentes de la CYP1A2, particularmente aquellos que además inhiben otras enzimas involucradas en el aclaramiento de tasimelteón, debido al riesgo de un aumento significativo de la exposición a tasimelteón y a un mayor riesgo de reacciones adversas (ver sección 4.5).

Se deben extremar las precauciones cuando se administra tasimelteón en combinación con rifampicina u otros inductores de la CYP3A4, debido al riesgo de una disminución significativa de la exposición a tasimelteón con la consiguiente pérdida de eficacia (ver sección 4.5).

Debe indicarse a los pacientes que inicien el tratamiento con tasimelteón sin tener en cuenta la fase circadiana. Los médicos deberán evaluar la respuesta del paciente a tasimelteón 3 meses después del inicio del tratamiento mediante una entrevista clínica para evaluar su funcionamiento global, prestando especial atención a los síntomas del sueño y la vigilia.

Excipientes

HETLIOZ cápsulas duras contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditariaa galactosa, deficiencia total de lactasa (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

HETLIOZ cápsulas duras contiene el colorante azoico amarillo anaranjado S (E110), que puede producir reacciones alérgicas.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula dura; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a tasimelteón

Se sabe que las enzimas CYP1A2 y CYP3A4 intervienen en el metabolismo de tasimelteón, con un papel menor para CYP2C9/C19. Se ha demostrado que los medicamentos que inhiben la CYP1A2 y la CYP3A4 alteran el metabolismo de tasimelteón in vivo.

Inhibidores potentes de CYP1A2 (p. ej., fluvoxamina, ciprofloxacino y enoxacino) Se deben extremar las precauciones al administrar tasimelteón en combinación con fluvoxamina u otros inhibidores potentes de la CYP1A2 como ciprofloxacino y enoxacino, debido al riesgo de un aumento significativo de la exposición a tasimelteón y a un mayor riesgo de reacciones adversas: el AUC_0-inf y la C_máx de tasimelteón aumentaron 7 veces y 2 veces, respectivamente, cuando se coadministró con fluvoxamina 50 mg (al cabo de 6 días de 50 mg diarios de fluvoxamina). Esto se considera incluso más importante para los inhibidores potentes de la CYP1A2 que además inhiben otras enzimas involucradas en el aclaramiento de tasimelteón (por ejemplo, fluvoxamina y ciprofloxacino).

Inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., ketoconazol)

La exposición a tasimelteón aumentó aproximadamente un 50 % cuando se administró de forma conjunta con ketoconazol 400 mg (después de 5 días de 400 mg diarios de ketoconazol). No está clara la importancia clínica de este único factor, pero con una mayor exposición se recomienda actuar con precaución y controlar al paciente.

Inductores potentes de la CYP3A4 (p. ej., rifampicina)

Se debe evitar el uso de tasimelteón en combinación con rifampicina u otros inductores de la CYP3A4, debido al riesgo de una disminución significativa de la exposición a tasimelteón, con la consiguiente disminución de la eficacia: la exposición a tasimelteón disminuyó aproximadamente un 90 % cuando se administró de forma conjunta con rifampicina 600 mg (al cabo de 11 días de 600 mg diarios de rifampicina).

Tabaco (inductor moderado de la CYP1A2)

La exposición a tasimelteón disminuyó aproximadamente un 40 % en los fumadores en comparación con los no fumadores (ver sección 5.2). Se debe indicar al paciente que deje de fumar o reduzca el consumo de tabaco mientras tome tasimelteón.

Betabloqueantes

La eficacia de tasimelteón se puede reducir en pacientes a los que se administra de forma concomitante antagonistas de los receptores adrenérgicos beta. Se recomienda controlar la eficacia si esta no se consigue en un paciente que está tomando un medicamento betabloqueante; el médico podrá considerar si está justificado cambiar a un medicamento no betabloqueante o suspender el uso de Hetlioz.

Posible efecto del alcohol sobre tasimelteón

En un estudio con 28 voluntarios sanos, se administró una dosis única de etanol (0,6 g/kg a mujeres y 0,7 g/kg a hombres) junto con una dosis de 20 mg de tasimelteón. En los resultados de algunas pruebas psicomotoras (intoxicación, embriaguez, vigilia/somnolencia, equilibrio) se observó una tendencia al aumento de los efectos con tasimelteón más etanol respecto al etanol solo, aunque tales efectos no se consideraron significativos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos, o estos son limitados, relativos al uso de tasimelteón en mujeres embarazadas. En los estudios realizados en animales, la administración de tasimelteón durante la gestación produce toxicidad (mortalidad embriofetal, trastornos neuroconductuales y retraso del crecimiento en la progenie) en dosis superiores a las utilizadas clínicamente. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de tasimelteón durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si tasimelteón o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Así pues, no puede descartarse un cierto riesgo para el lactante. La decisión de continuar o suspender la lactancia o de continuar

o suspender el tratamiento con tasimelteón se debe adoptar teniendo en cuenta los efectos beneficiosos de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos clínicos sobre los efectos de tasimelteón en la fertilidad humana. Los estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo indican una prolongación del ciclo estral en ratas tratadas con dosis alta de tasimelteón, sin efectos sobre los resultados del apareamiento o la fertilidad masculina y solo con un ligero efecto sobre la fertilidad femenina.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tasimelteón puede provocar somnolencia, por lo que puede tener influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Después de tomar tasimelteón, los pacientes deben limitar su actividad a fin de prepararse para acostarse y no deben utilizar máquinas, ya que tasimelteón puede afectar a la eficacia de aquellas actividades que requieran una actividad mental completa.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (> 3 %) en los ensayos clínicos fueron cefalea (10,4 %), somnolencia (8,6 %), náuseas (4,0 %) y mareo (3,1 %). Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron de intensidad leve o moderada y de carácter transitorio.

Se produjeron reacciones adversas que llevaron a suspender el tratamiento en el 2,3 % de los pacientes tratados con tasimelteón. Las reacciones adversas que con más frecuencia condujeron a la suspensión del tratamiento fueron: somnolencia (0,23 %), pesadillas (0,23 %) y cefalea (0,17 %).

Tabla de las reacciones adversas

En los ensayos clínicos con 1 772 pacientes adultos tratados con tasimelteón se notificaron las siguientes reacciones adversas. Se utilizaron los términos y frecuencias siguientes y se presentaron según la clasificación de órganos del sistema MedDRA: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1: Resumen de reacciones adversas al medicamento

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9. Sobredosis

La experiencia clínica sobre los efectos de una sobredosis de tasimelteón es limitada.

Como en cualquier caso de sobredosis, se aplicará tratamiento sintomático y de soporte, junto con un lavado gástrico inmediato, si es conveniente. Cuando sea necesario, se administrarán líquidos por vía intravenosa. Se deben monitorizar la respiración, el pulso, la presión arterial y otras constantes vitales pertinentes, y se aplicarán medidas generales de apoyo.

Aunque la hemodiálisis resultó eficaz para eliminar tasimelteón y la mayor parte de sus metabolitos en pacientes con insuficiencia renal, se desconoce si será eficaz para reducir la exposición al fármaco en caso de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, agonistas del receptor de melatonina, código ATC: N05CH03

Mecanismo de acción

Tasimelteón es un regulador del ciclo circadiano que ajusta el reloj endógeno central en el núcleo supraquiasmático (NSQ). Tasimelteón actúa como un agonista doble del receptor de melatonina (ADRM) con actividad agonista selectiva en los receptores MT₁ y MT₂. Se cree que dichos receptores están implicados en el control de los ritmos circadianos.

El reloj endógeno central regula los ritmos circadianos hormonales, entre ellos, los de la melatonina y el cortisol, y alinea/sincroniza los procesos fisiológicos del ciclo sueño-vigilia y la homeostasis metabólica y cardiovascular.

Efectos farmacodinámicos

Tasimelteón actúa como un ADRM en los receptores MT₁ y MT₂. La afinidad de tasimelteón es mayor para el receptor MT₂ que para el receptor MT₁. Los metabolitos más abundantes de tasimelteón tienen menos de una décima parte de la afinidad de unión de la molécula original, tanto para el receptor MT₁ como para el MT₂.

Ni tasimelteón ni sus metabolitos más abundantes presentan afinidad apreciable para más de 160 del resto de receptores farmacológicamente relevantes. Esto incluye el complejo receptor de GABA, el sitio de unión a los hipnóticos sedantes y los receptores que se unen a neuropéptidos, citocinas, serotonina, noradrenalina, acetilcolina y opiáceos.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de tasimelteón en el tratamiento del trastorno del ciclo sueño-vigilia diferente de 24 horas («no-24») se evaluó en dos estudios aleatorizados, con doble enmascaramiento, controlados con placebo, multicéntricos y de grupos paralelos (SET y RESET) en pacientes completamente ciegos con «no-24».

En el SET, se aleatorizó a 84 pacientes con «no-24» (mediana de edad, 54 años) a recibir tasimelteón 20 mg

o placebo, 1 hora antes de acostarse, a la misma hora cada noche, durante un máximo de 6 meses.

RESET fue un ensayo aleatorizado de retirada en el que participaron 20 pacientes con «no-24» (mediana de edad, 55 años) y que se diseñó para evaluar el mantenimiento de la eficacia de tasimelteón después de 12 semanas. Se trató a los pacientes durante 12 semanas, aproximadamente, con tasimelteón 20 mg, 1 hora antes de acostarse, a la misma hora cada noche. Se aleatorizó a los pacientes cuyo pico máximo calculado de producción de melatonina (acrofase de melatonina) se producía aproximadamente a la misma hora cada día (en contraste con el retraso diario esperado) durante la fase de inclusión a recibir placebo o a continuar el tratamiento diario con tasimelteón 20 mg durante 8 semanas.

Los estudios SET y RESET evaluaron el encarrilamiento ("entrainment") del reloj endógeno central, determinado mediante la aMT6s y el cortisol. Ambos estudios demostraron la capacidad de tasimelteón para encarrilar el reloj endógeno central en pacientes con «no-24» y el RESET demostró que es necesaria la administración diaria continua de una dosis de tasimelteón para mantener el encarrilamiento.

Encarrilamiento en el trastorno del ciclo sueño-vigilia diferente de 24 horas

En el estudio SET, tasimelteón encarriló los ritmos circadianos en el mes 1 con una tasa significativamente más alta que placebo, según la determinación de la aMT6s y el cortisol (20 % frente a 2,6 % y 17,5 % frente a 2,6 %, respectivamente). Los análisis del encarrilamiento en el mes 7 en una subpoblación de pacientes demostraron que el 59 % de los pacientes tratados con tasimelteón habían presentado encarrilamiento en dicho mes, lo que indicaba que algunos pacientes pueden tardar semanas o meses en responder. El estudio RESET demostró el mantenimiento del encarrilamiento con el tratamiento con tasimelteón, comparado con la retirada mediante placebo (aMT6s: 90 % frente a 20 % y cortisol: 80 % frente a 20 %).

Respuesta clínica en el trastorno del ciclo sueño-vigilia diferente de 24 horas

En los estudios SET y RESET se determinó la eficacia de tasimelteón en el tratamiento de los síntomas clínicos, incluido el ciclo circadiano de sueño-vigilia y el funcionamiento clínico global en pacientes con «no-24» (Tabla 33). En el SET se utilizó una escala compuesta de 4 mediciones de la duración y el desarrollo cronológico del sueño nocturno y diurno y el funcionamiento global para evaluar la respuesta clínica. Para considerar que un paciente presentaba respuesta clínica, era necesario el encarrilamiento más una puntuación ≥ 3 en dicha escala, denominada Escala de respuesta clínica no-24 (N24CRS). Los componentes de la escala se indican en laTabla 2 2.

Tabla 2: Escala de respuesta clínica no-24

Respuesta clínica de las determinaciones de duración sueño-vigilia y desarrollo cronológico

Los estudios SET y RESET evaluaron la duración y el desarrollo cronológico del sueño nocturno y las cabezadas diurnas mediante los diarios registrados por los pacientes. En el estudio SET, los pacientes llevaron un registro una media de 88 días durante la selección y de 133 días durante la aleatorización. En el estudio RESET, los pacientes llevaron un diario una media de 57 días durante la fase de inclusión y de 59 días durante la fase de retirada aleatorizada.

Dado que los síntomas de alteración del sueño nocturno y de somnolencia diurna son cíclicos en pacientes con «no-24», y que la intensidad varía según el estado de alineación del ritmo circadiano con el día de 24 horas de cada paciente en particular (menos intensos cuando están completamente alineados y más intensos cuando se apartan 12 horas de la alineación), los criterios de valoración de la eficacia para el tiempo total de sueño nocturno y la duración de las cabezadas diurnas se basaron en el 25 % de las noches con el menor tiempo de sueño nocturno y el 25 % de los días con el mayor tiempo de cabezadas diurnas. En el estudio SET, los pacientes del grupo de tasimelteón tenían, en el momento basal, una media de 195 minutos de sueño nocturno y de 137 minutos de cabezadas diurnas en el 25 % de las noches y días más sintomáticos, respectivamente. Se evaluó el desarrollo cronológico medio del sueño en relación al periodo individual deseado para un sueño consolidado durante al menos un periodo circadiano. El tratamiento con tasimelteón mejoró significativamente, comparado con placebo, todos estos criterios de valoración en los estudios SET y RESET (ver Tabla 33).

Tabla 3: Efectos del tratamiento con tasimelteón 20 mg sobre la respuesta clínica en el

«no-24»

⁽¹⁾ Los números más altos indican mejora

⁽²⁾ Análisis de sensibilidad

⁽³⁾ El valor de p se basó en el análisis del modelo de covarianza; las unidades corresponden a la media de MC en minutos

⁽⁴⁾ Los números más bajos indican mejora

⁽⁵⁾ Análisis {i>a posteriori<i}

Mediciones del funcionamiento clínico global

Los pacientes tratados con tasimelteón experimentaron una mejoría general en el funcionamiento clínico global (ICG-C = 2,6) respecto a los pacientes tratados con placebo, que no mejoraron su estado (ICG-C = 3,4) en comparación con la intensidad del «no-24» en el momento basal (diferencia en la media de MC = -0,8; p = 0,0093) (Tabla 44). En el estudio SET se evaluó la eficacia de tasimelteón para mejorar el funcionamiento clínico global. La ICG-C es un reflejo del desempeño general de las funciones del paciente, desde el punto de vista social, laboral y sanitario, y se evaluó mediante una escala de 7 puntos centrada en sin cambios (4), que los investigadores utilizaron para clasificar la mejoría de los síntomas y las funciones generales de los pacientes desde el momento basal. La clasificación fue: 1 = muchísimo mejor; 2 = mucho mejor; 3 = algo mejor; 4 = sin cambios; 5 = algo peor; 6 = mucho peor; 7 = muchísimo peor.

Tabla 4: Mediciones del funcionamiento clínico global en pacientes con «no-24»

Ver sección 4.8 para consultar la información sobre seguridad.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con HETLIOZ en uno o más grupos de la población pediátrica de pacientes completamente ciegos con «no-24». Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de tasimelteón es lineal en un intervalo posológico de 3 a 300 mg (0,15 a 15 veces la dosis diaria recomendada). La farmacocinética de tasimelteón y sus metabolitos no cambia con la administración de dosis repetidas.

Absorción

La concentración máxima de tasimelteón se alcanzó aproximadamente 0,5 horas (T_máx) después de la administración oral en ayunas. La biodisponibilidad oral absoluta media de tasimelteón es del 38 %.

Cuando se administró con alimentos ricos en grasas, la C_máx de tasimelteón fue un 44 % inferior a cuando se administró en ayunas y la mediana del T_máx se retrasó aproximadamente 1,75 horas. Por tanto, tasimelteón se debe tomar sin alimentos; si el paciente ha tomado alimentos ricos en grasas, se recomienda esperar al menos 2 horas antes de la administración de tasimelteón.

Distribución

El volumen aparente de distribución en el estado estacionario tras la administración oral de tasimelteón en sujetos jóvenes sanos es aproximadamente de 59 - 126 litros. A concentraciones terapéuticas, tasimelteón se une a las proteínas en un 88,6 % a 90,1 %.

Biotransformación

Tasimelteón se metaboliza ampliamente. El metabolismo de tasimelteón consiste fundamentalmente en oxidación en múltiples puntos y desalquilación oxidativa que induce la apertura del anillo de dihidrofurano y posterior oxidación que origina un ácido carboxílico. Se sabe que las enzimas CYP1A2 (35,4%) y CYP3A4 (24,3%) intervienen en el metabolismo de tasimelteón. Las enzimas CYP2C9 (18,8%) y CYP2C19 (15,1%) también contribuyen al metabolismo de tasimelteón. El aclaramiento de tasimelteón no parece verse afectado por polimorfismos en estas enzimas.

La glucuronidación fenólica es la principal vía metabólica de fase II.

Los principales metabolitos tienen 13 veces menos actividad que tasimelteón sobre los receptores de melatonina.

Eliminación

Tras la administración oral de tasimelteón radiomarcado, el 80 % de la radiactividad total se excretó en la orina, y aproximadamente un 4 % en las heces, lo que supuso una recuperación total del 84 %. Menos del 1 % de la dosis se excretó en la orina como compuesto original.

La semivida de eliminación media observada para tasimelteón es de 1,3 ± 0,4 horas. La semivida de eliminación terminal media ± la desviación estándar de los principales metabolitos oscila entre 1,3 ± 0,5 y 3,7 ± 2,2.

Dosis únicas diarias repetidas de tasimelteón no modifican los parámetros farmacocinéticos ni causan acumulación significativa del fármaco.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, la exposición a tasimelteón aumenta aproximadamente dos veces en comparación con los pacientes de no edad avanzada. Debido a la variabilidad interindividual global de tasimelteón, este aumento no es clínicamente significativo y no se recomiendan ajustes de la dosis.

Sexo

La exposición global media a tasimelteón fue aproximadamente 1,6 veces superior en las mujeres que en los hombres. Debido a la variabilidad interindividual global de tasimelteón, este incremento no es clínicamente significativo y no se recomiendan ajustes de la dosis.

Procedencia étnica

La procedencia étnica no afecta a la eliminación aparente de tasimelteón.

Insuficiencia hepática

Se comparó el perfil farmacocinético de una dosis de 20 mg de tasimelteón entre 8 pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh ≥ 5 e ≤ 6 puntos), 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh ≥ 7 e ≤ 9 puntos) y 13 controles equiparables sanos. La exposición a tasimelteón aumentó menos de 2 veces en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por tanto, no se recomiendan ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Tasimelteón no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C); por lo tanto, se recomienda precaución al prescribir HETLIOZ a tales pacientes.

Insuficiencia renal

Se comparó el perfil farmacocinético de una dosis de 20 mg de tasimelteón en 8 pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] ≤ 29 ml/min/1,73m²), 8 pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) (TFG < 15 ml/min/1,73m²) sometidos a hemodiálisis y 16 controles equiparables sanos. No se encontró una relación aparente entre el CL/F de tasimelteón y la función renal, medida bien por el aclaramiento de creatinina estimado o bien por la TFGe. Los pacientes con insuficiencia renal grave presentaron un CL/F un 30 % menor que los controles equiparables; sin embargo, cuando se tuvo en cuenta la variabilidad, la diferencia no fue significativa. No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Fumadores (el tabaco es un inductor moderado de la CYP1A2)

La exposición a tasimelteón disminuyó aproximadamente un 40 % en los fumadores en comparación con los no fumadores (ver sección 4.5). Deberá indicarse al paciente que deje de fumar o reduzca el consumo de tabaco mientras tome tasimelteón.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Únicamente se observaron efectos en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico.

Toxicidad para la función reproductora

En ratas gestantes a las que se administró tasimelteón durante la fase de organogénesis, no se observaron efectos sobre el desarrollo embriofetal. En conejas gestantes a las que se administró tasimelteón durante la fase de organogénesis, se observó mortalidad embrionaria y toxicidad embriofetal (reducción del peso corporal fetal y retraso de la osificación) a la dosis más alta probada (200 mg/kg/día).

La administración oral de tasimelteón a ratas durante la organogénesis y la lactancia produjo una reducción persistente del peso corporal, retraso de la madurez sexual y el desarrollo físico y trastornos neuroconductuales en la progenie, a las dosis máximas probadas, así como reducción del peso corporal de la progenie a las dosis medias. La dosis sin efecto observado (50 mg/kg/día) es unas 25 veces la dosis recomendada para los seres humanos, en una equivalencia de mg/m².

Carcinogénesis

No se observaron indicios de potencial carcinogénico en ratones; la dosis máxima probada fue de unas 75 veces la dosis recomendada para los seres humanos, de 20 mg/día, en una equivalencia de mg/m². En ratas, la incidencia de tumores hepáticos fue mayor en machos (adenoma y carcinoma) y hembras (adenoma) a dosis de 100 y 250 mg/kg/día; la incidencia de tumores del útero (adenocarcinoma endometrial) y de útero y cuello uterino (carcinoma de células escamosas) aumentó a dosis de 250 mg/kg/día. No se observó un aumento de los tumores a la dosis más baja en ratas, que es aproximadamente 10 veces la dosis recomendada para los seres humanos, en una equivalencia de mg/m².

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo de la cápsula dura

Lactosa anhidra

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula dura

Gelatina

Dióxido de titanio

Azul brillante FCF

Eritrosina

Amarillo anaranjado S (E 110)

Tinta de impresión blanca

Goma laca

Propilenglicol

Hidróxido de sodio

Povidona

Dióxido de titanio

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

4 años

Después de abrir por primera vez el frasco: 30 días

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el envase original y mantener el frasco completamente cerrado para proteger el producto de la humedad y la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) que contiene 30 cápsulas duras, con tapón de polipropileno a prueba de niños que contiene un cierre de inducción de resina de polipropileno. Cada frasco contiene además un pequeño recipiente con 1,5 g de gel de sílice (desecante) y material de relleno de poliéster. Un frasco de HDPE en cada caja de cartón.

Tamaño del envase: 30 cápsulas duras.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Vanda Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Basisweg 10

1043 AP Amsterdam

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1008/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 3 de julio de 2015

Fecha de la última renovación: 3 de julio de 2020

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de http://www.ema.europa.eu.