HYCAMTIN 0,25 mg CAPSULAS DURAS - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HYCAMTIN 0,25 mg cápsulas duras

HYCAMTIN 1 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

HYCAMTIN 0,25 mg cápsulas duras

Cada cápsula contiene 0,25 mg de topotecan (como clorhidrato).

HYCAMTIN 1 mg cápsulas duras

Cada cápsula contiene 1 mg de topotecan (como clorhidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

HYCAMTIN 0,25 mg cápsulas duras

Las cápsulas son de color blanco a blanco amarillento, opacas, e impresas con “HYCAMTIN” y “0.25 mg”

HYCAMTIN 1 mg cápsulas duras

Las cápsulas son de color rosa, opacas, e impresas con “HYCAMTIN” y “1 mg”.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

HYCAMTIN cápsulas está indicado como monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) recidivante para los que no se considera apropiado el re-tratamiento con el esquema de primera línea (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

HYCAMTIN cápsulas sólo debe prescribirse y administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la utilización de quimioterapia.

Posología

Antes de la administración del primer ciclo de topotecan, los pacientes deben presentar un recuento basal de neutrófilos ≥1,5 × 109/l, un recuento de plaquetas ≥100 × 109/l y un nivel de hemoglobina ≥9 g/dl (después de transfusión, si fuese necesario).

Dosis inicial

La dosis recomendada de HYCAMTIN cápsulas es de 2,3 mg/m2 de superficie corporal al día administrados durante cinco días consecutivos, con un intervalo de tres semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad (ver sección 4.8 y 5.1).

La(s) cápsula(s) debe(n) tragarse entera(s), y no debe(n) masticarse, machacarse o dividirse.

HYCAMTIN cápsulas puede tomarse con o sin alimentos (ver sección 5.2).

Dosis posteriores

Topotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 × 109/l, el recuento de plaquetas > 100 × 109/l y el nivel de hemoglobina > 9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).

La práctica clínica estándar en oncología para el manejo de neutropenia consiste, bien en administrar topotecan junto con otros medicamentos (ej. G-CSF) o bien en reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 × 109/l) durante siete ó más días o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o aquéllos que han tenido un retraso en el tratamiento debido a la neutropenia, la dosis debe reducirse en 0,4 mg/m2/día, hasta 1,9 mg/m2/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,5 mg/m2/día si fuese necesario).

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 × 109/l. En los ensayos clínicos, la administración de topotecan se interrumpió cuando fue necesario reducir la dosis por debajo de 1,5 mg/m2/día.

Para pacientes que experimenten diarrea Grado 3 ó 4, la dosis debe reducirse en 0,4 mg/m2/día en los ciclos siguientes (ver sección 4.4). Los pacientes con diarrea Grado 2 pueden requerir seguir las mismas directrices de modificación de dosis.

Es importante el tratamiento proactivo de la diarrea con agentes antidiarreicos. Los casos graves de diarrea pueden requerir la administración oral o intravenosa de electrolitos y fluidos, y la interrupción del tratamiento con topotecan (ver secciones 4.4 y 4.8).

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña que presenten un aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/minuto, la dosis oral recomendada de topotecan en monoterapia es de 1,9 mg/m2/día, durante cinco días consecutivos. Si el tratamiento es bien tolerado, la dosis se puede incrementar a 2,3 mg/m2/día en los ciclos posteriores (ver sección 5.2).

Los datos limitados en pacientes Coreanos con aclaramiento de creatinina menor a 50 ml/minuto, sugieren que puede ser necesario realizar una reducción mayor de la dosis (ver sección 5.2).

Los datos disponibles son insuficientes para recomendar el tratamiento a pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto.

Pacientes con insuficiencia hepática

La farmacocinética de HYCAMTIN cápsulas no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia hepática. Los datos disponibles de HYCAMTIN cápsulas son insuficientes para hacer recomendaciones de dosis en este grupo de pacientes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Edad avanzada

No se observaron diferencias globales en la efectividad entre pacientes mayores de 65 años y pacientes adultos más jóvenes. Sin embargo, en los dos estudios en que se administró topotecan oral e intravenoso, los pacientes mayores de 65 años que recibieron topotecan oral experimentaron un aumento en la incidencia de diarrea asociada con el medicamento, en comparación a los pacientes más jóvenes menores de 65 años (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.3. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes
• Lactancia (ver sección 4.6)
• Supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que se manifiesta con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 × 109/l y/o un recuento de plaquetas < 100 × 109/l.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis, y por tanto, se debe determinar regularmente el recuento sanguíneo completo, incluyendo plaquetas (ver sección 4.2).

Topotecan puede causar mielosupresión grave al igual que otros medicamentos citotóxicos. Se han notificado casos de mielosupresión que condujo a la aparición de sepsis y de muertes a consecuencia de sepsis en pacientes tratados con topotecan (ver sección 4.8).

La neutropenia inducida por topotecan puede ocasionar colitis neutropénica. En los ensayos clínicos con topotecan se han notificado casos de muerte debidos a colitis neutropénica. En pacientes que presenten fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, debe considerarse la posibilidad de colitis neutropénica.

Topotecan se ha asociado con notificaciones de casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), algunos de los cuales han sido mortales (ver sección 4.8). Los factores de riesgo subyacentes incluyen antecedentes de EPI, fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón, exposición torácica a la radiación y uso de sustancias neumotóxicas y/o factores estimulantes de colonias. Debe hacerse un seguimiento a los pacientes para controlar los síntomas pulmonares indicativos de EPI (ej. tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y debe interrumpirse el tratamiento con topotecan si se confirma un nuevo diagnóstico de EPI.

Topotecan en monoterapia y topotecan en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente con trombocitopenia clínicamente relevante. Esto debe tenerse en cuenta cuando se prescriba HYCAMTIN, p.ej. en pacientes con riesgo aumentado de sangrado de tumores, que sean considerados candidatos para el tratamiento.

Como cabe esperar, los pacientes con un estado de actividad disminuido (PS > 1) presentan una menor tasa de respuesta y una mayor incidencia de complicaciones, tales como fiebre, infección y sepsis (ver sección 4.8). Es importante evaluar de forma precisa el estado de actividad del paciente en el momento de administrar la terapia, de modo que se asegure que los pacientes no se hayan deteriorado a un PS 3.

Topotecan se elimina parcialmente mediante excreción renal y la insuficiencia renal podría llevar a un aumento de la exposición a topotecan. No se han establecido recomendaciones de dosis de topotecan oral en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min. No se recomienda utilizar topotecan en estos pacientes (ver sección 4.2).

A un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) se les administró 1,5 mg/m2/día de topotecan intravenoso durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecan. Sin embargo, no se dispone de datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas en este grupo de pacientes. La experiencia de uso de topotecan en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 10 mg/dl) es insuficiente. No se recomienda utilizar topotecan en estos pacientes (ver sección 4.2).

Durante el tratamiento con topotecan oral se han comunicado casos de diarrea, incluyendo diarrea grave que requiere hospitalización. La diarrea asociada a topotecan oral puede ocurrir al mismo tiempo que la neutropenia asociada al medicamento y sus secuelas. Antes de la administración del medicamento, es importante informar a los pacientes en relación con las reacciones adversas y el tratamiento proactivo de todos los signos y síntomas de diarrea, incluidos los tempranos. La diarrea inducida por el tratamiento del cáncer (DITC) está asociada con una morbilidad significativa y puede poner en riesgo la vida. Si ocurre diarrea durante el tratamiento con topotecan oral, se aconseja a los médicos tratar la diarrea de manera agresiva. Las guías clínicas que describen el tratamiento agresivo de la DITC incluyen recomendaciones específicas sobre cómo informar y la concienciar a los pacientes, el reconocimiento de signos tempranos de alerta, el uso de antidiarreicos y antibióticos, cambios en la ingesta de fluidos y en la dieta y la necesidad de hospitalización (ver secciones 4.2 y 4.8).

Debe considerarse la administración de topotecan intravenoso en las siguientes situaciones clínicas: emesis incontrolada, trastorno al tragar, diarrea incontrolada, condiciones clínicas y medicamentos que puedan alterar la motilidad gastrointestinal y la absorción de fármacos.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en humanos.

Topotecan no inhibe las enzimas P450 humanas (ver sección 5.2). En un estudio poblacional que utilizó la vía intravenosa, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética de topotecan total (forma activa e inactiva).

Topotecan es sustrato de ABCB1 (glicoproteina P) y ABCG2 (BCRP). Los inhibidores de ABCB1 y ABCG2 administrados con topotecan oral aumentan la exposición a topotecan.

La ciclosporina A (un inhibidor de ABCB1, ABCC1 [MRP-1] y CYP3A4) administrada con topotecan oral, aumentó el AUC de topotecan aproximadamente 2–2,5 veces respecto al control.

Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente por la posible aparición de reacciones adversas cuando se administra topotecan oral con medicamentos que inhiban ABCB1 o ABCG2 (ver sección 5.2).

Cuando se administra topotecan en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, se puede requerir una reducción en la dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. Sin embargo, en combinación con compuestos de platino, existe una interacción distinta en función de la secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 ó el día 5 del esquema de dosificación de topotecan. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquema de dosificación de topotecan, para mejorar la tolerancia se debe dar una dosis más baja de cada medicamento, comparada con la dosis que se puede dar de cada medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecan. Actualmente la experiencia con la combinación de topotecan oral y otros agentes quimioterápicos es limitada.

La farmacocinética de topotecan no se alteró cuando se administró junto con ranitidina.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

En estudios preclínicos se ha observado que topotecan causa malformaciones y mortalidad embrio-fetal (ver sección 5.3). Topotecan puede causar daño fetal al igual que otros medicamentos citotóxicos, por lo que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con topotecan.

Al igual que con todos los tratamientos de quimioterapia citotóxica, se debe advertir a los pacientes tratados con topotecan que ellos o su pareja deben utilizar un método anticonceptivo eficaz.

Embarazo

Si se utiliza topotecan durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecan, debe advertirse a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Topotecan está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque no se sabe si topotecan se excreta en la leche materna, la lactancia debe interrumpirse al comienzo de la terapia.

Fertilidad

En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre la fertilidad de machos ni de hembras (ver sección 5.3). Sin embargo, al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecan es genotóxico y no se puede excluir que tenga efectos sobre la fertilidad, incluyendo la fertilidad masculina.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.

4.8. Reacciones adversas

En ensayos clínicos realizados en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña recidivante, se encontró que la toxicidad limitante de dosis de topotecan oral en monoterapia fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No se encontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no hematológicos, que se presentan son para los acontecimientos adversos considerados relacionados/po­siblemente relacionados con el tratamiento con topotecan oral.

Las reacciones adversas se listan a continuación, por clasificación de órganos y frecuencia absoluta (sobre todos los acontecimientos comunicados). Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas listadas previamente pueden ocurrir con una mayor frecuencia en pacientes que tienen un estado de actividad disminuido (ver sección 4.4).

Los datos de seguridad están basados en un conjunto de datos procedentes de 682 pacientes con cáncer de pulmón recidivante a los que se administraron 2.536 ciclos de topotecan oral en monoterapia (275 pacientes con CPCP recidivante y 407 pacientes con CPCNP recidivante).

Hematológicas

Neutropenia

Neutropenia grave (Grado 4 – recuento de neutrófilos < 0,5 × 109/l) ocurrió en el 32 % de los pacientes en el 13 % de los ciclos. La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de 12 días y la mediana de su duración fue de siete días. En el 34 % de los ciclos con neutropenia grave, la duración fue > siete días. En el ciclo 1 la incidencia fue del 20 %; hasta el ciclo 4 la incidencia fue del 8 %. Infección, sepsis y neutropenia febril ocurrieron en el 17 %, 2 % y 4 % de los pacientes, respectivamente. En el 1 % de los pacientes ocurrió muerte debida a sepsis. Se ha notificado pancitopenia. Se administraron factores de crecimiento al 19 % de los pacientes, en el 8 % de los ciclos.

Trombocitopenia

Trombocitopenia grave (Grado 4 – recuento de plaquetas <10 × 109/l), ocurrió en el 6 % de los pacientes en el 2 % de los ciclos. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la trombocitopenia grave fue de 15 días, con una mediana de duración de 2,5 días. En el 18 % de los ciclos con trombocitopenia grave, la duración fue > siete días. Trombocitopenia moderada (Grado 3 – plaquetas entre 10,0 y 50,0 × 109/l), ocurrió en el 29 % de los pacientes, en el 14 % de los ciclos. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 10 % de los pacientes, en el 4 % de los ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia, incluyendo muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia

Anemia de moderada a grave (Grados 3 y 4 – Hb < 8,0 g/dl), ocurrió en el 25 % de los pacientes (12 % de los ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la anemia de moderada a grave fue de 12 días, con una mediana de duración de siete días. En el 46 % de los ciclos con anemia de moderada a grave, la duración fue > siete días. Se administraron transfusiones de hematíes en el 30 % de los pacientes (13 % de los ciclos). Se administró eritropoyetina en el 10 % de los pacientes, en el 8 % de los ciclos.

No hematológicas

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentemente observadas fueron náuseas (37 %), diarrea (29 %), fatiga (26 %), vómitos (24 %), alopecia (21 %) y anorexia (18 %). Todos los casos ocurrieron con independencia de la causalidad asociada. Para los casos graves (CTC Grado 3/4) comunicados como relacionados/po­siblemente relacionados con la administración de topotecan, la incidencia fue diarrea 5 % (ver sección 4.4), fatiga 4 %, vómitos 3 %, náusea 3 % y anorexia 2 %.

La incidencia global de diarrea asociada con el medicamento fue del 22 %, incluyendo 4 % de Grado 3 y 0,4 % de Grado 4. La diarrea asociada con el medicamento fue más frecuente en pacientes > 65 años (28 %), en comparación con los pacientes menores de 65 años (19 %).

Se observó alopecia total, relacionada/po­siblemente relacionada con la administración de topotecan en el 9 % de los pacientes y alopecia parcial, relacionada /posiblemente relacionada con la administración de topotecan en el 11 % de los pacientes.

Las intervenciones terapéuticas asociadas con los efectos no hematológicos incluyeron agentes antieméticos, administrados al 47 % de los pacientes, en el 38 % de los ciclos y agentes antidiarreicos, administrados al 15 % de los pacientes, en el 6 % de los ciclos. Se administró un antagonista de 5-HT3 al 30 % de los pacientes, en 24 % de los ciclos. Se administró loperamida al 13 % de los pacientes, en 5 % de los ciclos. La mediana del tiempo hasta la aparición de diarrea Grado 2 o peor fue de nueve días.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis en pacientes tratados con topotecan cápsulas (hasta 5 veces la dosis prescrita), y en pacientes tratados con topotecan intravenoso (hasta 10 veces la dosis recomendada). Los signos y síntomas observados después de una sobredosis, fueron consistentes con los eventos adversos ya conocidos asociados a topotecan (ver sección 4.8). Las complicaciones principales de la sobredosis fueron la supresión de la médula ósea y la mucositis. Además, se ha notificado elevaciones de las enzimas hepáticas, en sobredosis de topotecan intravenoso.

No existe un antídoto conocido para la sobredosis de topotecan. Cuando esté indicado clínicamente, se deben tomar medidas adicionales o seguir las recomendaciones del Instituto Nacional de Toxicología.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, alcaloides de plantas y otros productos naturales, código ATC: L01CE01.

Mecanismo de acción

La actividad antitumoral de topotecan se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I, una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera a las cadenas de la tensión torsional generada por el avance de la horquilla de replicación. Topotecan inhibe la actividad de la topoisomerasa-I al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, que es un producto intermedio del proceso catalítico. La consecuencia a nivel celular de la inhibición de la topoisomerasa-I por topotecan es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a la proteína.

Eficacia clínica y seguridad

CPCP recidivante

En un ensayo Fase III (Estudio 478) se comparó topotecan oral junto con mejor tratamiento de soporte (MTS) (n = 71) frente a MTS (n = 70) en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea (mediana del tiempo a progresión ?TaP? desde el tratamiento en primera línea: 84 días para topotecan oral más MTS, y 90 días para MTS solo) y en pacientes en los que no se consideró apropiado el retratamiento con quimioterapia intravenosa. El grupo que recibió topotecan oral junto con MTS presentó una mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global, en comparación con el grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p = 0,0104). El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecan oral junto con MTS frente al grupo que sólo recibió MTS fue de 0,64 (95 % IC: 0,45; 0,90). La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecan oral más MTS fue de 25,9 semanas (95 % IC 18,3; 31,6) comparado con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS (95 % IC 11,1; 18,6) (p = 0,0104).

Cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones de síntomas que realizaron los propios pacientes, se observó una tendencia consistente hacia una mejora de los síntomas en pacientes tratados con topotecan oral más MTS.

Se realizaron un ensayo Fase II (estudio 065) y un ensayo Fase III (estudio 396) para evaluar la eficacia de topotecan oral frente a topotecan intravenoso en pacientes que habían recaído > 90 días después de completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecan oral e intravenoso se asociaron con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP refractario sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientes utilizando una escala de síntomas.

Tabla 1 Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes con CPCP tratados con topotecan oral o intravenoso.

N = número total de pacientes tratados

IC = intervalo de confianza.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de topotecán en pacientes pediátricos.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Distribución

Se ha evaluado la farmacocinética de topotacan en pacientes con cáncer tras la administración oral de dosis de 1,2 a 3,1 mg/m2/día y 4 mg/m2/día, administrados diariamente durante cinco días. La biodisponibilidad de topotecan oral (total y lactona) en humanos es de aproximadamente el 40 %. El pico de las concentraciones plasmáticas de topotecan total (forma lactona y forma carboxilato) y topotecan lactona (fracción activa) aparecieron a las 2,0 horas y 1,5 horas, respectivamente y disminuyeron biexponencialmente con una semivida terminal media de aproximadamente de 3,0 a 6,0 horas. La exposición total (AUC) aumenta de manera aproximada proporcionalmente con la dosis. Tras la administración de dosis diarias repetidas, no se produce acumulación de topotecan o es muy baja y no hay evidencia de que se produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los estudios preclínicos indican que la unión de topotecan a proteínas plasmáticas es muy baja (35 %) y que la distribución entre las células sanguíneas y el plasma es bastante homogénea.

Biotransformación

La hidrólisis del anillo de lactona para formar el anillo abierto de carboxilato constituye una vía principal de aclaramiento de topotecan. Además de la hidrólisis, topotecan es eliminado principalmente por vía renal, con una pequeña parte metabolizada al metabolito N-desmetilado (SB-209780), detectado en plasma, orina y heces.

Eliminación

La recuperación total de sustancias relacionadas con el medicamento tras cinco dosis diarias de topotecan fue del 49 al 72 % (media 57 %) de la dosis oral administrada. Aproximadamente el 20 % se excretó como topotecan total y el 2 % se excretó en orina como N-desmetil topotecan. La eliminación en heces de topotecan total representó el 33 % mientras la eliminación en heces de N-desmetil topotecan fue del 1,5 %. En conjunto, el N-desmetil metabolito representó menos del 6 % de media (intervalo 4–8 %) del total de las sustancias relacionadas con el medicamento medido en orina y heces. Se han detectado en orina O-glucuronidos de topotecan y de N-desmetiltopotecan. La media de la relación de las AUC metabolito: sustancia original fue menor del 10 % tanto para topotecan total como para topotecan lactona.

In vitro, topotecan no inhibió las enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas, dihidropirimidina o xantina oxidasa.

Tras la administración conjunta del inhibidor de ABCB1 (P-gp) y ABCG2 (BCRP), elacridar (GF120918) a dosis de 100 a 1.000 mg con topotecan oral, el AUC0-∞ de topotecan lactona y topotecan total aumentó aproximadamente 2,5 veces (para orientación, ver sección 4.5).

La administración de ciclosporina A oral (15 mg/kg), un inhibidor de los transportadores ABCB1 (P-gp) y ABCC1 (MRP-1) y de la enzima metabolizadora CYP3A4, en las 4 horas siguientes a la administración de topotecan oral aumentó la dosis normalizada AUC0–24h de topotecan lactona y topotecan total aproximadamente 2,0 y 2,5 veces, respectivamente (ver sección 4.5).

La exposición fue similar tras la ingesta de una comida con alto contenido en grasa y en estado de ayuno, mientras que la tmax se retrasó de 1,5 a 3 horas (topotecan lactona) y de 3 a 4 horas (topotecan total).

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de topotecan oral no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal

Los resultados del análisis de un estudio cruzado sugieren que la exposición a topotecan lactona, la fracción activa de topocotecan tras la administración, se incrementa cuando la función renal está disminuida. Los valores del AUC(0-∞) de la media geométrica de topotecan lactona a dosis normalizada fueron de, 9,4; 11,1 y 12,0 ng*h/ml en sujetos con valores de aclaramiento de creatinina de más de 80 ml/min, entre 50 y 80 ml/min, y entre 30 y 49 ml/min, respectivamente. En este análisis, el aclaramiento de creatinina se calculó utilizando el método Cockcroft-Gault. Se obtuvieron resultados similares estimando el ratio de filtración glomerular (ml/min) usando la formula MDRD corregida por peso corporal. En estudios de eficacia/seguridad de topotecan se han incluido pacientes con aclaramientos de creatinina > 60 ml/min. Por lo tanto, en pacientes con disminución leve de la función renal, se considera adecuado utilizar la dosis inicial normal (ver sección 4.2).

Los pacientes Coreanos con insuficiencia renal, presentan por lo general, una exposición mayor que los pacientes no Asiáticos con el mismo grado de insuficiencia renal. El significado clínico de este hallazgo no está claro. Los valores del AUC(0-∞) de la media geométrica de topotecan lactona a dosis normalizada en pacientes Coreanos fueron de, 7,9; 12,9 y 19,7 ng*h/ml en sujetos con valores de aclaramiento de creatinina de más de 80 ml/min, entre 50 y 80 ml/min y, entre 30 y 49 ml/min, respectivamente (ver secciones 4.2 y 4.4). No existen datos procedentes de pacientes Asiáticos con insuficiencia renal aparte de los datos de pacientes Coreanos.

Género

El análisis de un estudio cruzado en 217 pacientes con tumores sólidos avanzados, indicó que el género no afectó de manera clínicamente significativa a la farmacocinética de HYCAMTIN cápsulas.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Como resultado de su mecanismo de acción, topotecan resulta genotóxico para las células de mamíferos (células de linfoma murino y linfocitos humanos) in vitro y para células de la médula ósea de ratón in vivo. Topotecan presentó también mortalidad embriofetal cuando se administró a ratas y a conejos.

En estudios de toxicidad reproductiva realizados con topotecan en ratas no se observó ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras. No obstante, en hembras se observó superovulación y un ligero aumento de pérdidas preimplantatorias.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecan.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

HYCAMTIN 0,25 mg cápsulas duras

Contenido de la cápsula

Aceite vegetal hidrogenado

Monoestearato de glicerol

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Banda de sellado

Gelatina

Tinta negra

Óxido de hierro negro (E172)

Goma laca

Etanol anhidro –para mayor información consultar el prospecto

Propilenglicol

Alcohol isopropílico

Butanol

Solución de amonio concentrado

Hidróxido de potasio

HYCAMTIN 1 mg cápsulas duras

Contenido de la cápsula

Aceite vegetal hidrogenado

Monoestearato de glicerol

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

Banda de sellado

Gelatina

Tinta negra

Óxido de hierro negro (E172)

Goma laca

Etanol anhidro –para mayor información consultar el prospecto

Propilenglicol

Alcohol isopropílico

Butanol

Solución de amonio concentrado

Hidróxido de potasio

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

No congelar.

Conservar el blister en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blister blanco de cloruro de polivinilo/po­liclorotriflu­oroetileno sellado con aluminio/ polietileno tereftalato (PET)/lámina de papel de aluminio. Los blister están sellados con un mecanismo de apertura tipo separar-presionar, a prueba de niños.

Cada blister contiene 10 cápsulas.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las cápsulas de HYCAMTIN no deben abrirse o machacarse.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

HYCAMTIN 0,25 mg cápsulas duras

EU/1/96/027/006

HYCAMTIN 1 mg cápsulas duras

EU/1/96/027/007

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12/noviembre/1996

Fecha de la última revalidación: 20/noviembre/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.