Ficha técnica - IDELVION 500 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
IDELVION 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable
IDELVION 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
IDELVION 1.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
IDELVION 2.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Idelvion 3.500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
IDELVION 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 250 UI de proteína de fusión recombinante que une el factor IX de coagulación con la albúmina (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Después de la reconstitución con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables, la solución contiene 100 UI/ml de albutrepenonacog alfa.
IDELVION 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 500 UI de proteína de fusión recombinante que une el factor IX de coagulación con la albúmina (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Después de la reconstitución con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables, la solución contiene 200 UI/ml de albutrepenonacog alfa.
IDELVION 1.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 1.000 UI de proteína de fusión recombinante que une el factor IX de coagulación con la albúmina (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Después de la reconstitución con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables, la solución contiene 400 UI/ml de albutrepenonacog alfa.
IDELVION 2.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 2.000 UI de proteína de fusión recombinante que une el factor IX de coagulación con la albúmina (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Después de la reconstitución con 5 ml de agua para preparaciones inyectables, la solución contiene 400 UI/ml de albutrepenonacog alfa.
Idelvion 3.500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Cada vial contiene nominalmente 3.500 UI de proteína de fusión recombinante que une el factor IX de coagulación con la albúmina (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Después de la reconstitución con 5 ml de agua para preparaciones inyectables, la solución contiene 700 UI/ml de albutrepenonacog alfa.
La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación de una etapa de la Farmacopea Europea. La actividad específica de IDELVION es de aproximadamente 54 – 85 UI/mg de proteína.
Albutrepenonacog alfa es una proteína purificada producida mediante tecnología de ADN recombinante y generada mediante la fusión genética de la albúmina recombinante con el factor IX de coagulación recombinante. La fusión genética del ADNc de la albúmina humana con el ADNc del factor IX de coagulación humano permite producir la proteína como una única proteína recombinante y garantiza la homogeneidad del producto, ya que evita la conjugación química. La parte del factor IX recombinante es idéntica a la forma alélica Thr148 del factor IX derivado de plasma. El conector escindible entre el factor IX recombinante y las moléculas de albúmina se deriva del „péptido de activación“ endógeno del factor IX nativo.
Excipiente con efecto conocido
Cada vial de 250 UI, 500 UI o 1.000 UI reconstituido contiene 4,3 mg de sodio.
Cada vial de 2.000 UI o 3.500 UI reconstituido contiene 8,6 mg de sodio (ver sección 4.4).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo y disolvente para solución inyectable.
Polvo entre amarillo claro y blanco y disolvente incoloro y transparente para solución inyectable.
pH: 6,6 – 7,2
Osmolaridad:
IDELVION 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable 175 – 215 mOsm/kg.
IDELVION 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable 260 – 300 mOsm/kg.
IDELVION 1.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable 260 – 300 mOsm/kg.
IDELVION 2.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable 260 – 300 mOsm/kg.
Idelvion 3.500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
260 – 300 mOsm/kg.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX).
IDELVION se puede utilizar en todos los grupos de edad.
4.2. Posología y forma de administración
El tratamiento debe estar supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia B.
Pacientes no tratados previamente
No se ha establecido todavía la seguridad ni la eficacia de IDELVION en pacientes no tratados previamente.
Supervisión del tratamiento
Durante el transcurso del tratamiento, se recomienda controlar adecuadamente los niveles de factor IX para determinar la dosis que se debe administrar y la frecuencia de las perfusiones. Las respuestas de los pacientes al factor IX pueden variar, lo cual demuestra que posee distintas semividas y recuperaciones. Puede que la dosis basada en el peso corporal se deba ajustar en pacientes con peso insuficiente o sobrepeso. En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor IX plasmático).
Al utilizar un ensayo de coagulación de una etapa basado en el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) in vitro para determinar la actividad del factor IX en las muestras de sangre de los pacientes, los resultados de la actividad del factor IX plasmático pueden verse significativamente afectados por el reactivo de TTP y el estándar de referencia utilizados en el ensayo. Es probable que la medición realizada con un ensayo de coagulación de una etapa utilizando el reactivo de TTPa basado en caolín o el reactivo de TTPa con Actin FS dé como resultado una infraestimación del nivel de actividad. Esto resulta especialmente importante cuando se cambia el laboratorio o los reactivos que se utilizan en el ensayo.
Posología
La dosis y la duración del tratamiento de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor IX, de la localización y gravedad de la hemorragia y del estado clínico del paciente.
El número de unidades de factor IX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), en relación con el estándar actual de la OMS para productos que contienen factor IX. La actividad plasmática del factor IX se expresa como un porcentaje (en relación con el plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (en relación con un estándar internacional para el factor IX plasmático).
Una Unidad Internacional (UI) de actividad del factor IX equivale a la cantidad de factor IX presente en 1 ml de plasma humano normal.
Tratamiento a demanda
El cálculo de la dosis necesaria de factor IX se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor IX por kg de peso corporal aumenta la actividad del factor IX plasmático en 1,3 UI/dl de media (1,3% de la actividad normal) en pacientes ≥ 12 años y en 1,0 UI/dl (1,0% de la actividad normal) en pacientes < 12 años. La dosis necesaria se determina mediante la fórmula siguiente:
Dosis necesaria (UI) = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor IX (% del nivel normal o UI/dl) x {recuperación recíproca observada (UI/kg por UI/dl)}
Aumento previsto del factor IX (UI/dl o % del nivel normal) = dosis (UI) x recuperación (UI/dl por UI/kg)/peso corporal (kg)
La dosis y la frecuencia de administración se establecerán siempre en función de la eficacia clínica observada en cada caso.
Pacientes < 12 años de edad
En caso de una recuperación incremental de 1 UI/dl por 1 UI/kg, la dosis se calcula de la manera siguiente:
Dosis necesaria (UI) = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor IX (UI/dl) x 1 dl/kg
Ejemplo:
Se requiere un nivel máximo del 50% del nivel normal en un paciente de 20 kg con hemofilia B grave. La dosis adecuada sería de 20 kg x 50 UI/dl x 1 dl/kg = 1.000 UI. Se debe esperar que una dosis de 1.000 UI de IDELVION, administrada a un paciente de 25 kg, cause un aumento máximo del factor IX tras la inyección de 1.000 UI/25 kg x 1,0 (UI/dl por UI/kg) = 40 UI/dl (40% del nivel normal).Pacientes ≥ 12 años de edad
En caso de una recuperación incremental de 1,3 UI/dl por 1 UI/kg, la dosis se calcula de la manera siguiente:
Dosis necesaria (UI) = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor IX (UI/dl) x 0,77 dl/kg
Ejemplo:
Se requiere un nivel máximo del 50% del nivel normal en un paciente de 80 kg con hemofilia B grave. La dosis adecuada sería de 80 kg x 50 UI/dl x 0,77 dl/kg = 3.080 UI. Se debe esperar que una dosis de 2.000 UI de IDELVION, administrada a un paciente de 80 kg, cause un aumento máximo del factor IX tras la inyección de 2.000 UI x 1,3 (UI/dl por UI/kg)/80 kg = 32,5 UI/dl (32,5% del nivel normal).En el caso de los acontecimientos hemorrágicos siguientes, la actividad del factor IX no debe ser inferior al nivel de actividad plasmática establecido (en % del nivel normal o en UI/dl) durante el período correspondiente. La tabla siguiente puede usarse como guía posológica en episodios hemorrágicos y cirugía:
| Grado de hemorragia/ | Nivel de factor IX | Frecuencia de dosificación | ||||
| tipo de procedimiento quirúrgico | requerido (% o UI/dl) | (horas)/duración del | ||||
| tratamiento (días) | ||||||
| Hemorragia | 30–60 | Una dosis única debería ser | ||||
| Hemartrosis | leve o moderada, | suficiente en la mayoría de | ||||
| sangrado muscular (excepto en el | las hemorragias. Se debe | |||||
| iliopsoas) o sangrado de la cavidad | administrar una dosis de | |||||
| oral | mantenimiento al cabo de | |||||
| 24 – 72 horas si se observa | ||||||
| evidencia adicional de | ||||||
| hemorragia. | ||||||
| Hemorragia mayor | 60 – 100 | Se debe repetir cada 24 – 72 | ||||
| horas durante la primera | ||||||
| Hemorragias potencialmente | ||||||
| mortales, sangrado muscular | semana y después administrar | |||||
| profundo, incluido el iliopsoas | una dosis de mantenimiento | |||||
| cada semana hasta que se | ||||||
| detenga la hemorragia y | ||||||
| cicatrice la herida. | ||||||
| Cirugía menor | 50–80 | Una dosis única debería ser | ||||
| (pre- y posoperatorio) | suficiente en la mayoría de | |||||
| Incluidas extracciones dentales no | ||||||
| complicadas | las intervenciones menores. | |||||
| Si es necesario, se puede | ||||||
| administrar una dosis de | ||||||
| mantenimiento al cabo de | ||||||
| 24 – 72 horas hasta que se | ||||||
| detenga la hemorragia y | ||||||
| cicatrice la herida. | ||||||
| Cirugía mayor | 60 – 100 | Se debe repetir cada 24 – 72 | ||||
| (pre- y posoperatorio) | horas durante la primera | |||||
| semana y después administrar | ||||||
| una dosis de mantenimiento | ||||||
| 1 – 2 veces a la semana hasta | ||||||
| que se detenga la hemorragia | ||||||
| y cicatrice la herida. | ||||||
Tratamiento profiláctico
Para la profilaxis a largo plazo para prevenir el sangrado en pacientes con hemofilia B grave, la dosis habitual es de 35 a 50 UI/kg una vez por semana. Pacientes bien controlados con un régimen de una vez por semana pueden tratarse con hasta 75 UI/kg cada 10 o 14 días. En pacientes >18 años se puede considerar una mayor extensión del intervalo de tratamiento (ver sección 5.1).
En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, es posible que sea necesario acortar los intervalos de administración o usar dosis más elevadas.
Después de un episodio de sangrado durante la profilaxis, los pacientes deben mantener su régimen de profilaxis en la mayor medida posible, con la administración de 2 dosis de IDELVION con 24 horas de diferencia como mínimo, pero más tiempo cuando se considere apropiado para el paciente.
Población pediátrica
En el tratamiento profiláctico a largo plazo, la pauta de dosificación recomendada es de 35 a 50 UI/kg una vez por semana (ver las secciones 5.1 y 5.2). Para los adolescentes de 12 años o más, las recomendaciones de dosis son las mismas que para los adultos (ver arriba).
Forma de administración
Vía intravenosa.
El preparado reconstituido debe inyectarse lentamente por vía intravenosa a una velocidad máxima de 5 ml/min que sea confortable para el paciente.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Reacción alérgica conocida a las proteínas de hámster.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Hipersensibilidad
Es posible que se presenten reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con IDELVION. El producto contiene restos de proteínas de hámster. Si aparecen síntomas de hipersensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan inmediatamente el uso del producto y que contacten con su médico. Se debe informar a los pacientes de los primeros signos de reacciones de hipersensibilidad como eritema, urticaria generalizada, opresión torácica, respiración dificultosa, hipotensión y anafilaxia.
En caso de shock, se debe implementar el tratamiento médico estándar para tratar el shock.
Inhibidores
Tras el tratamiento repetido con productos con factor IX de coagulación humano, se debe realizar un seguimiento de los pacientes por si desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) que se deben cuantificar en Unidades Bethesda (UB) mediante pruebas biológicas adecuadas. Se ha informado sobre la formación de inhibidores de factor IX durante la terapia de reemplazo de factor con IDELVION en el tratamiento de la hemofilia B.
En la bibliografía se han notificado casos que demuestran una correlación entre la aparición de un inhibidor del factor IX y reacciones alérgicas. Por lo tanto, los pacientes que experimentan reacciones alérgicas deben ser evaluados para detectar la presencia de un inhibidor. Se debe tener en cuenta que es posible que los pacientes con inhibidores del factor IX presenten un mayor riesgo de anafilaxia, con la posterior exposición al factor IX.
Debido al riesgo de reacciones alérgicas con los productos con factor IX, la administración inicial del factor IX se debe realizar, según el criterio del médico responsable del tratamiento, bajo supervisión médica para garantizar el acceso a una atención médica adecuada en caso de reacciones alérgicas.
Tromboembolismo
Debido al riesgo potencial de complicaciones trombóticas, cuando este producto se administre a pacientes con enfermedad hepática, a pacientes en posoperatorio, a recién nacidos o a pacientes con riesgo de fenómenos trombóticos o CID, debe iniciarse un seguimiento clínico con los ensayos biológicos apropiados para detectar signos precoces de trombosis y coagulopatía de consumo. En cada una de estas situaciones, debe valorarse el beneficio del tratamiento con IDELVION en relación con el riesgo de estas complicaciones.
Acontecimientos cardiovasculares
En los pacientes con factores de riesgo cardiovascular previos, el tratamiento de sustitución con FIX puede aumentar el riesgo cardiovascular.
Complicaciones relacionadas con el catéter
Si se necesita un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter.
Población de edad avanzada
En los estudios clínicos de IDELVION no se incluyeron sujetos mayores de 65 años. Se desconoce si su respuesta difiere de la observada en los sujetos más jóvenes.
Inducción de tolerancia inmunológica
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de IDELVION para la inducción de tolerancia inmunológica.
Contenido de sodio
Este medicamento contiene hasta 8,6 mg de sodio por vial equivalente al 0,4% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.
Población pediátrica
Las advertencias y precauciones incluidas se aplican tanto a los adultos como a los niños.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se ha notificado ninguna interacción entre los productos con factor IX de coagulación humano (ADNr) y otros medicamentos.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
No se han realizado estudios de reproducción animal con factor IX. Como la hemofilia B es poco frecuente en las mujeres, no se dispone de experiencia clínica sobre el uso del factor IX durante el embarazo y la lactancia.
Por lo tanto, el factor IX debe utilizarse durante el embarazo y la lactancia solo si está claramente indicado.
No hay información disponible sobre los efectos del factor IX en la fertilidad.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de IDELVION sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
En raras ocasiones se han observado reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (como angioedema, quemazón y escozor en la zona de perfusión, escalofríos, sofocos, urticaria generalizada, cefalea, eritema, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos y dificultad respiratoria), que en algunos casos pueden evolucionar hasta anafilaxia grave (incluido el shock). En algunos casos, estas reacciones han evolucionado hasta anafilaxia grave y se han producido dentro de un intervalo temporal cercano al desarrollo de inhibidores del factor IX (ver también la sección 4.4). Se ha notificado síndrome nefrótico tras el intento de inducción de tolerancia inmunológica en pacientes con hemofilia B con inhibidores del factor IX y con antecedentes de reacciones alérgicas.
En muy raras ocasiones se ha observado el desarrollo de anticuerpos contra la proteína de hámster relacionados con reacciones de hipersensibilidad.
Los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor IX. La presencia de estos inhibidores se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En estos casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia. Se ha informado sobre el desarrollo de inhibidores en un estudio clínico en curso con pacientes no tratados previamente. El desarrollo de inhibidores se ha observado en pacientes tratados previamente en la experiencia poscomercialización con IDELVION.
Existe un posible riesgo de episodios tromboembólicos tras la administración de productos con factor IX, sobre todo si se trata de preparados de baja pureza. El uso de productos con factor IX de baja pureza se ha asociado a casos de infarto de miocardio, coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa y embolia pulmonar. El uso de factor IX de alta pureza raramente se asocia a estas reacciones adversas.
Tabla de reacciones adversas
La tabla que se presenta a continuación sigue la clasificación de órganos del sistema MedDRA (SOC y término preferido). La tabla enumera las reacciones adversas que se notificaron en los estudios clínicos y/o se identificaron en el uso posterior a la comercialización.
Las frecuencias se han evaluado según la convención siguiente: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de
- 1/100 a <1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
| Clasificación de Órganos | Reacciones adversas | Frecuencia por |
| del sistema MedDRA | paciente | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Inhibición de FIX/Desarrollo de inhibidores | Desconocido |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad | Poco frecuente |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Frecuente |
| Mareo | Frecuente | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción cutánea | Poco frecuente |
| Eccema | Poco frecuente | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Reacciones en la zona de inyección | Frecuente |
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Un paciente no tratado previamente del estudio clínico en curso desarrolló un título elevado de inhibidor frente al factor IX. No hay datos suficientes para proporcionar información sobre la incidencia de inhibidores en pacientes no tratados previamente.
Población pediátrica
Se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños sean las mismas que en los adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:
www.notificaRAM.es.
4.9. Sobredosis
No se han notificado síntomas de sobredosis con IDELVION.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: factor IX de coagulación sanguínea, código ATC: B02BD04.
Mecanismo de acción
El Factor IX es una glucoproteína de cadena sencilla con una masa molecular de aproximadamente 68.000 Daltons. Es un factor de coagulación dependiente de la vitamina K y se sintetiza en el hígado. El factor IX es activado por el factor XIa en la vía de coagulación intrínseca y por el complejo factor VII/factor tisular en la vía extrínseca. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa el factor X. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina luego convierte el fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo. La hemofilia B es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al sexo causada por una disminución de los niveles de factor IX que da lugar a un sangrado profuso en las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos del factor IX, lo cual permite corregir temporalmente la deficiencia de este factor y la tendencia al sangrado.
Se debe tener en cuenta que la tasa de sangrado anualizada (ABR, por sus siglas en inglés) no es comparable entre diferentes concentrados de factor y entre diferentes ensayos clínicos.
Albutrepenonacog alfa) es un factor IX de coagulación recombinante. Se consigue prolongar la semivida de albutrepenonacog alfa y aumentar la exposición sistémica (ver sección 5.2) mediante la fusión con albúmina recombinante. La albúmina es una proteína portadora plasmática inerte y natural con una semivida de aproximadamente 20 días.
Albutrepenonacog alfa permanece intacto en la circulación hasta que el factor IX se activa, con lo cual la albúmina se escinde y libera el factor IX activado (FIXa) cuando se necesita para la coagulación.
Información general de eficacia clínica y seguridad
Un ensayo de fase 1/2 evaluó la eficacia del tratamiento y la prevención de episodios de sangrado de rIX-FP en 17 sujetos (edades de 13 a 46 años), 13 sujetos del grupo de profilaxis recibieron semanalmente profilaxis con IDELVION durante aproximadamente 11 meses, y 4 sujetos del grupo a demanda recibieron IDELVION al producirse episodios de sangrado. Todos los 85 episodios de sangrado fueron tratados con éxito con 1 o 2 dosis de IDELVION.
La eficacia de IDELVION ha sido evaluada en el estudio abierto, no controlado de fase 2/3, en el que un total de 63 varones, tratados previamente (PTP) de entre 12 y 61 años de edad recibieron IDELVION ya fuera para la profilaxis en intervalos de 7, 10 y/o 14 días y/o para el tratamiento de episodios de sangrado sobre un sangrado a demanda. Todos los sujetos presentaban hemofilia B severa (nivel FIX < 1%) o moderadamente grave (nivel FIX ≤ 2%). Cuarenta pacientes tratados previamente (PTP) recibieron IDELVION para la profilaxis.
Los sujetos que recibieron tratamiento profiláctico comenzaron con 35–50 UI/kg una vez por semana. Un subgrupo de pacientes cambió a intervalos de tratamiento extendidos (cada 10 o 14 días) con una dosis recomendada de 75 IU/kg y se ajusta individualmente. 21 PTP se mantuvieron en el intervalo de profilaxis extendida de 14 días para un tratamiento adicional de 98 a 575 días (mediana de 386 días). De estos sujetos, 8 (38%) experimentaron al menos un sangrado durante los 14 días de la profilaxis, mientras que no tuvieron episodios de sangrado durante la profilaxis de una vez a la semana. La mediana de la tasa de sangrado anualizada en profilaxis cada 7 días con IDELVION para todos los sangrados fue de 0,0 (rango 0–6) y en profilaxis cada 14 días fue de 1,08 (intervalo de 0 a 9,1).
La eficacia y seguridad a largo plazo del tratamiento de profilaxis de rutina se confirmó en un estudio de extensión abierto de hasta 5 años. En este estudio, un total de 59 PTP ≥ 12 años (54 adultos y 5 adolescentes) recibieron IDELVION para la profilaxis y/o para el tratamiento a demanda de episodios hemorrágicos.
Los pacientes que recibieron tratamiento profiláctico continuaron o comenzaron con 35–50 UI/kg una vez por semana. Un subgrupo de pacientes cambió a intervalos de tratamiento extendidos (cada 10, 14 o 21 días) con una dosis recomendada de 75 UI/kg (10 o 14 días) o 100 UI/kg (21 días). Al final del estudio, 14 PTP (24%) estaban en el intervalo de profilaxis de 7 días, y un total de 11 (19%), 25 (42%) y 9 (15%) PTP se mantuvieron en el intervalo de profilaxis extendido hasta 10, 14 y 21 días, respectivamente. Durante el estudio, 2 PTP (18%) en el régimen de 21 días volvieron a una dosis más frecuente debido al aumento de las complicaciones hemorrágicas. La mediana estimada de las tasas de sangrado anualizadas en la profilaxis de 7, 14 y 21 días con IDELVION para todas las hemorragias fueron 1,3 (rango 0–8), 0,9 (rango 0–13) y 0,3 (rango 0–5), respectivamente.
Actualmente existe información de soporte para la extensión de los intervalos de tratamiento para algunos pacientes, aunque se asocian potencialmente a un mayor riesgo de hemorragia en comparación con un régimen de una vez por semana.
Profilaxis y control de hemorragias en PTP menores de 12 años
La eficacia de IDELVION se ha evaluado en un estudio de fase 3, en el que un total de 27 PTP varones entre 1 y 10 años (edad media 6,0 años) con 12 pacientes < 6 años, recibieron IDELVION para la profilaxis y el control de los episodios de sangrado. Los 27 sujetos recibieron tratamiento profiláctico semanal con IDELVION durante un tiempo medio de estudio de 13,1 meses (9 a 18 meses).
De los 106 episodios de sangrado, la mayoría (94; 88,7%) fueron tratados con una sola inyección, 103; 97,2% fueron tratados con 1–2 inyecciones. La eficacia hemostática en la resolución de sangrado fue calificada como excelente o buena en el 96% de todos los episodios de sangrado tratados.
La eficacia y seguridad a largo plazo del tratamiento de profilaxis de rutina se confirmó en un estudio de extensión abierto de hasta 5 años. En el estudio, un total de 24 PTP < 12 años recibieron IDELVION ya sea para la profilaxis y/o para el tratamiento a demanda de episodios de sangrado.
Los pacientes que recibieron tratamiento profiláctico continuaron con 35–50 UI/kg una vez por semana. Un subgrupo de pacientes cambió a intervalos de tratamiento extendidos (cada 10 o 14 días) con una dosis recomendada de 75 UI/kg. Al final del estudio, 17 PTP (71%) estaban en el intervalo de profilaxis de 7 días, y un total de 3 (12%) y 4 (17%) PTP se mantuvieron en el intervalo de profilaxis extendido de 10 y 14 días, respectivamente. Durante el estudio, 4 PTP (50%) en el régimen de 14 días volvieron a una dosis más frecuente debido al aumento de las complicaciones hemorrágicas. La mediana estimada de las tasas de sangrado anualizadas para la profilaxis de 7 y 14 días con IDELVION para todas las hemorragias fue de 2,0 (rango 0–14) y 5,6 (rango 0–8), respectivamente.
Manejo perioperatorio
La seguridad y eficacia en el contexto perioperatorio se evaluó en dos estudios pivotales de fase 3 y en el estudio de extensión a largo plazo. El análisis de eficacia por protocolo incluye 30 cirugías realizadas en 21 pacientes de entre 5 y 58 años de edad sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores o menores, dentales u otros procedimientos quirúrgicos invasivos. La dosificación se individualizó en función de la PK del sujeto y la respuesta clínica al tratamiento. Se usó un único bolo preoperatorio de 14 a 163 UI/kg en el 96,7% (n = 29) de las cirugías. La eficacia hemostática se calificó como excelente o buena en todos los procedimientos evaluados. Durante el período posoperatorio de 14 días, los pacientes recibieron entre 0 y 11 perfusiones y dosis totales que oscilaron entre 0 y 444 UI/kg.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con IDELVION en pacientes no tratados previamente en el tratamiento y la profilaxis de los sangrados en la hemofilia B (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso en población pediátrica).
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Población adulta
Se evaluó la farmacocinética (PK) de IDELVION tras una inyección intravenosa de una dosis única de 25, 50 y 75 UI/kg. Los parámetros PK tras una única inyección de 50 UI/kg de IDELVION (véase la tabla siguiente) se basaron en la actividad del factor IX plasmático medida por el ensayo de coagulación de una etapa. La actividad media del factor IX el día 7 y el día 14 fue del 13,76% y del 6,10%, respectivamente, tras una dosis única de 50 UI/kg de IDELVION. La repetida evaluación farmacocinética de hasta 30 semanas demostró un perfil farmacocinético estable, y la recuperación incremental fue constante a lo largo del tiempo.
Se han establecido unos niveles mínimos de 5–10% en los estudios clínicos para definir el control del sangrado así como en la profilaxis. Simulaciones farmacocinéticas sugieren que el tiempo para alcanzar la actividad de FIX en plasma del 5% después de una sola inyección de 50 UI/kg de IDELVION es de 12,5 días en adultos.
Parámetros farmacocinéticos (mediana [mín., máx.]) para sujetos adultos con hemofilia grave tras una inyección única de IDELVION
| Parámetros PK | 50 UI/kg | |
| (N = 22) | ||
| RI a | 1,18 (0,86, 1,86) | |
| (UI/dl)/(UI/kg) | ||
| Cmáx a | 62,7 (40,5, 87,0) | |
| (UI/dl) | ||
| AUC0-inf | 6638 (2810, 9921) | |
| (h*UI/dl) | ||
| t1/2 de eliminación | 95,3 (51,5, 135,7) | |
| (h) | ||
| CL | 0,875 (0,748, 1,294) | |
| (ml/h/kg) | ||
a = corregido para los niveles de referencia
RI = recuperación incremental; AUC = área bajo la curva en función del tiempo de la actividad del factor IX; CL = aclaramiento ajustado por peso corporal; t1/2 de eliminación = semivida de eliminación
Población pediátrica
Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos de IDELVION en adolescentes (de 12 a < 18 años) y en infantes y niños (de 1 a < 12 años) tras una inyección intravenosa de una dosis única de 50 UI/kg. Los parámetros PK (que se presentan a continuación) se calcularon a partir de la actividad del factor IX plasmático, en lugar del perfil en función del tiempo, medida mediante un ensayo de coagulación de una etapa.
Comparación de los parámetros farmacocinéticos de IDELVION en niños (mediana [mín., máx.]) tras una inyección única de 50 UI/kg de IDELVION
| Parámetros PK | De 1 a < 6 años | De 6 a < 12 años | De 12 a < 18 años | |
| (N = 12) | (N = 15) | (N=5) | ||
| RI a | ||||
| (UI/dl)/(UI/kg) | 0,968 | (0,660, 1,280) | 1,07 (0,70, 1,47) | 1,11 (0,84, 1,61) |
| Cmáx a | 48,2 (33,0, 64,0) | 50,5 (34,9, 73,6) | 55,3 (40,5, 80,3) | |
| (UI/dl) | ||||
| AUC0-inf | 4.301 | (2.900, 8.263) | 4.718 (3.212, 7.720) | 4.804 (2.810, 9.595) |
| (h*UI/dl) | ||||
| t1/2 de eliminación | 86,2 | (72,6, 105,8) | 89,3 (62,1, 123,0) | 88,8 (51,5, 130,0) |
| (h) | ||||
| CL | ||||
| (ml/h/kg) | 1,16 (0,61, 1,72) | 1,06 (0,65, 1,56) | 1,04 (0,52, 1,67) | |
a = corregido para los niveles de referencia
RI = recuperación incremental; AUC = área bajo la curva en función del tiempo de la actividad del factor IX; CL = aclaramiento ajustado por peso corporal; t1/2 de eliminación = semivida de eliminación
Se han establecido unos niveles mínimos de 5–10% en los estudios clínicos para definir el control del sangrado así como en la profilaxis. Simulaciones farmacocinéticas sugieren que el tiempo para alcanzar la actividad de FIX en plasma del 5% después de una sola inyección de 50 UI/kg es de 7 días para 1– <6 años, 9 días para 6– <12 años y 11 días para 12 -<18 años de edad).
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas y repetidas, genotoxicidad, trombogenicidad y tolerabilidad local.
No se han realizado investigaciones sobre carcinogenicidad ni toxicidad reproductiva.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Polvo:
Citrato sódico
Polisorbato 80
Manitol
Sacarosa
Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)
Disolvente:
Agua para preparaciones inyectables
6.2. Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
Solo se deben utilizar los equipos de inyección proporcionados ya que el tratamiento puede fallar como consecuencia de la adsorción del factor IX de coagulación humano en las
superficies internas de algunos equipos de inyección.
6.3. Periodo de validez
250 UI, 500 UI, 1.000 UI y 2.000 UI: 36 meses
3.500 UI: 30 meses
Después de la reconstitución, se ha demostrado la estabilidad química y física durante el tiempo de uso durante 8 horas a una temperatura de entre 2 y 25 °C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo de almacenamiento en uso y las condiciones previas a su utilización son responsabilidad del usuario.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25 ºC.
No congelar. Conservar los viales en el envase exterior para protegerlos de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
IDELVION 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Polvo (250 UI) en un vial de 6 ml (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).
2,5 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromo- o clorobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).
IDELVION 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Polvo (500 UI) en un vial de 6 ml (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).
2,5 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromo- o clorobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).
IDELVION 1.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Polvo (1.000 UI) en un vial de 6 ml (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).
2,5 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromo- o clorobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).
IDELVION 2.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Polvo (2.000 UI) en un vial de 10 ml (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).
5 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromo- o clorobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).
Idelvion 3.500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
Polvo (3.500 UI) en un vial de 10 ml (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).
5 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromo- o clorobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).
Presentaciones
Cada envase contiene:
IDELVION 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable
1 vial con polvo
1 vial con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables
1 trasvasador con filtro 20/20
Equipo de administración (caja interior):
1 jeringa de 5 ml desechable
1 equipo de venopunción
2 toallitas impregnadas de alcohol
1 apósito no estéril
IDELVION 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
1 vial con polvo
1 vial con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables
1 trasvasador con filtro 20/20
Equipo de administración (caja interior):
1 jeringa de 5 ml desechable
1 equipo de venopunción
2 toallitas impregnadas de alcohol
1 apósito no estéril
IDELVION 1.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
1 vial con polvo
1 vial con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables
1 trasvasador con filtro 20/20
Equipo de administración (caja interior):
1 jeringa de 5 ml desechable 1 equipo de venopunción
2 toallitas impregnadas de alcohol
1 apósito no estéril
IDELVION 2.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
1 vial con polvo
1 vial con 5 ml de agua para preparaciones inyectables
1 trasvasador con filtro 20/20
Equipo de administración (caja interior):
1 jeringa de 10 ml desechable 1 equipo de venopunción
2 toallitas impregnadas de alcohol
1 apósito no estéril
Idelvion 3.500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
1 vial con polvo
1 vial con 5 ml de agua para preparaciones inyectables
1 trasvasador con filtro 20/20
Equipo de administración (caja interior):
1 jeringa de 10 ml desechable
1 equipo de venopunción
2 toallitas impregnadas de alcohol
1 apósito no estéril
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Instrucciones generales
- La solución reconstituida debe ser transparente o ligeramente opalescente, entre amarilla e incolora. Después de extraer y filtrar el producto reconstituido (ver más adelante) se debe revisar visualmente, antes de la administración, para detectar la presencia de partículas extrañas y decoloraciones.
- No se deben utilizar soluciones que sean turbias o que contengan partículas.
- La reconstitución y la extracción se deben llevar a cabo en condiciones asépticas.
Reconstitución
Debe atemperar el disolvente a temperatura ambiente (por debajo de 25 °C). Asegúrese de que se hayan retirado las cápsulas de los viales de producto y de disolvente y de que los tapones se tratan con una solución antiséptica y se dejan secar antes de abrir el envase del Mix2Vial.
| 1 | 1. Abra el envase que contiene el Mix2Vial desprendiendo el precinto. No extraiga el Mix2Vial del blíster. |
| 2 | 2. Coloque el vial del disolvente sobre una superficie limpia y plana y sujételo con firmeza. Sujete el Mix2Vial junto con el blíster y empuje el terminal azul hacia abajo hasta que encaje en el tapón del vial del disolvente. |
| 3 | 3. Retire con cuidado el blíster del Mix2Vial sujetando el borde y tirando verticalmente hacia arriba. Asegúrese de que solo retira el blíster y no el Mix2Vial. |
| 4 | 4. Coloque el vial del polvo sobre una superficie plana y firme. Invierta el vial del disolvente con el Mix2Vial acoplado y empuje el terminal del adaptador transparente hacia abajo hasta que encaje en el tapón del vial del producto. El disolvente se transferirá automáticamente al vial del producto. |
| 5 | 5. Con una mano, sujete el lado del vial del polvo acoplado al Mix2Vial y, con la otra mano, sujete el lado del vial del disolvente. Desenrosque con cuidado en sentido contrario al de las agujas del reloj el sistema de transferencia y divídalo en dos piezas. Deseche el vial del disolvente con el adaptador del Mix2Vial azul acoplado. |
| 6 | 6. Gire suavemente el vial del producto con el adaptador transparente acoplado hasta que la sustancia se haya disuelto por completo. No lo agite. |
| 7 | 7. Llene de aire una jeringa estéril vacía. Manteniendo el vial del producto en posición vertical, conecte la jeringa al adaptador Luer-Lock del Mix2Vial acoplado enroscando en el sentido de las agujas del reloj. Inyecte aire en el vial del producto. |
Trasvase y administración
| 8 | 8. Manteniendo presionado el émbolo de la jeringa, dé la vuelta al sistema para colocarlo boca abajo y aspire la solución en la jeringa tirando del émbolo lentamente hacia atrás. |
| 9 | 9. Una vez que la solución se haya transferido a la jeringa, sujete con firmeza el cuerpo de la jeringa (manteniendo el émbolo mirando hacia abajo) y desconecte el adaptador transparente del Mix2Vial de la jeringa desenroscando en sentido contrario al de las agujas del reloj. |
Debe tenerse cuidado de que no entre sangre en la jeringa llena del producto, ya que existe riesgo de que la sangre se coagule en la jeringa y por tanto, podrían administrarse al paciente coágulos de fibrina.
La solución reconstituida de IDELVION no se debe diluir.
La solución reconstituida se debe administrar lentamente mediante una inyección intravenosa. La velocidad de administración viene determinada por el nivel de confort del paciente hasta un máximo de 5 ml/min.
La eliminación del medicamento no utilizado y de los materiales residuales se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Str. 76
35041 Marburg
Alemania
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/16/1095/001
EU/1/16/1095/002
EU/1/16/1095/003
EU/1/16/1095/004
EU/1/16/1095/009
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 30 Agosto 2016
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.