IKERVIS 1 mg/ml colirio en emulsion - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

IKERVIS 1 mg/ml colirio en emulsión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de emulsión contiene 1 mg de ciclosporina (ciclosporin).

Excipiente con efecto conocido:

Un ml de emulsión contiene 0,05 mg de cloruro de cetalconio (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Colirio en emulsión.

Emulsión de color blanco lechoso.

4. DATOS CLÍNICOS

Tratamiento de la queratitis grave en pacientes adultos con xeroftalmía que no ha mejorado pese al tratamiento con lágrimas artificiales (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con IKERVIS debe ser iniciado por un oftalmólogo o un profesional sanitario cualificado en el campo de la oftalmología.

Posología

Adultos

La dosis recomendada es una gota de IKERVIS una vez al día que se aplicará en el (los) ojo(s) afectados a la hora de acostarse.

Se debe reevaluar la respuesta al tratamiento como mínimo cada 6 meses.

Si se olvida una dosis, se debe continuar con el tratamiento normal al día siguiente. Se debe indicar a los pacientes que no instilen más de una gota en el (los) ojo(s) afectados.

Población de edad avanzada

Se ha estudiado a la población de edad avanzada en estudios clínicos. No es necesario un ajuste de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

No se ha estudiado el efecto de la administración de IKERVIS a pacientes con insuficiencia hepática o renal. Sin embargo, no es necesario aplicar consideraciones especiales a estas poblaciones.

Población pediátrica

El uso de IKERVIS en niños o adolescentes menores de 18 años para el tratamiento de la queratitis grave en pacientes con xeroftalmía que no ha mejorado pese al tratamiento con lágrimas artificiales no es relevante.

Forma de administración

Vía oftálmica.

Precauciones que se deben tomar antes de administrar el medicamento.

Se debe indicar a los pacientes que se deben lavar las manos primero.

Antes de la administración, se debe agitar suavemente el envase unidosis.

Exclusivamente de un solo uso. Cada envase unidosis es suficiente para tratar ambos ojos. La emulsión no utilizada se debe desechar inmediatamente.

Se debe indicar a los pacientes que utilicen la oclusión nasolagrimal y que cierren los párpados durante dos minutos después de la instilación para reducir la absorción sistémica. Esto puede provocar una reducción de los efectos adversos sistémicos y un aumento de la actividad local (ver sección 4.4).

Si se utiliza más de un medicamento oftalmológico tópico, las aplicaciones se deben espaciar al menos quince minutos. IKERVIS se debe administrar el último (ver sección 4.4).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Neoplasias malignas oculares o perioculares, o afecciones preneoplásicas.

Infección ocular o periocular activa o sospecha.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha estudiado IKERVIS en pacientes con antecedentes de herpes ocular y, por tanto, se debe usar con precaución en dichos pacientes.

Lentes de contacto

No se ha estudiado a pacientes que usen lentes de contacto. Se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes con queratitis grave. Las lentes de contacto se deben quitar antes de instilar el colirio a la hora de acostarse y no volvérselas a poner hasta la mañana siguiente.

Tratamiento concomitante

La experiencia es limitada en el uso de IKERVIS en el tratamiento de pacientes con glaucoma. Se debe tener precaución a la hora de tratar a estos pacientes de forma concomitante con IKERVIS, en especial con bloqueantes β, que se sabe que reducen la secreción lagrimal.

La administración conjunta de IKERVIS con un colirio que contenga corticoesteroides puede potenciar los efectos de IKERVIS sobre el sistema inmunitario. Por consiguiente, se debe tener precaución al administrar corticoesteroides de forma conjunta con IKERVIS (ver sección 4.5).

Efectos sobre el sistema inmunitario

Los medicamentos oftálmicos que afectan al sistema inmunitario (entre ellos la ciclosporina) pueden afectar a las defensas del huésped frente a infecciones locales y neoplasias malignas. Por consiguiente, se recomienda examinar el o los ojos con regularidad, por ejemplo una vez cada 6 meses, cuando se utilice IKERVIS durante varios años.

Excipiente

IKERVIS contiene cloruro de cetalconio, que puede provocar irritación ocular.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con IKERVIS.

Combinación con otros medicamentos que afectan al sistema inmunitario

La administración conjunta de IKERVIS con un colirio que contenga corticoesteroides puede potenciar los efectos de la ciclosporina en el sistema inmunitario (ver sección 4.4).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres

No se recomienda utilizar IKERVIS en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de IKERVIS en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción tras la administración sistémica de ciclosporina con una exposición considerada lo bastante superior a la exposición máxima en humanos, lo que indica escasa relevancia para el uso clínico de IKERVIS.

No se recomienda utilizar IKERVIS durante el embarazo a menos que el posible beneficio para la madre compense el posible riesgo para el feto.

Lactancia

Después de la administración oral, la ciclosporina se excreta en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de la ciclosporina en recién nacidos/niños. No obstante, a las dosis terapéuticas de ciclosporina en el colirio, es poco probable que haya cantidades suficientes del medicamento en la leche materna. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/pres­cindir el/del tratamiento con IKERVIS tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre los efectos de IKERVIS en la fertilidad humana.

No se ha notificado ninguna alteración de la fertilidad en los animales que han recibido ciclosporina por vía intravenosa (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de IKERVIS sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

Este medicamento puede provocar visión borrosa transitoria u otras alteraciones visuales que pueden afectar a la capacidad para conducir o usar máquinas (ver sección 4.8). Se debe recomendar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que se les haya aclarado la visión.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En cinco estudios clínicos con 532 pacientes que recibieron IKERVIS y 398 que recibieron el vehículo de IKERVIS (control), se administró IKERVIS al menos una vez al día en ambos ojos durante un máximo de un año. Las reacciones adversas más frecuentes fueron dolor ocular (19,2 %), irritación ocular (17,8 %), lagrimeo (6,4 %), hiperemia ocular (5,5 %) y eritema palpebral (1,7 %), que normalmente fueron transitorias y tuvieron lugar durante la instilación.

La mayoría de las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos con el uso de IKERVIS fueron oculares y de una intensidad de leve a moderada.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se mencionan a continuación fueron observadas en estudios clínicos. Se

clasifican según el Sistema de Clasificación de Órganos y de acuerdo con la siguiente convención:

muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras

(≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El dolor en el lugar de la instilación fue una reacción adversa local notificada con frecuencia que se asoció al uso de IKERVIS durante los ensayos clínicos. Es probable que sea atribuible a la ciclosporina.

Se mencionó un caso de de erosión epitelial grave de la córnea, identificado como descompensación corneal por el investigador, que se resolvió sin secuelas.

Los pacientes que reciben tratamientos inmunodepresores, incluida la ciclosporina, presentan un riesgo mayor de infecciones. Se pueden producir infecciones tanto generalizadas como localizadas. También se pueden agravar las infecciones preexistentes (ver sección 4.3). Casos de infecciones asociadas al uso de IKERVIS se han notificado de forma poco frecuente. Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

No es probable que se produzca una sobredosis tópica después de la administración ocular. Si se produce una sobredosis de IKERVIS, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: oftalmológico, otros oftalmológicos, código ATC: S01XA18. Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

La ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un inmunomodulador polipeptídico cíclico con propiedades inmunodepresoras. Se ha observado que prolonga la supervivencia de los trasplantes alógenos en animales y mejora notablemente la supervivencia de los trasplantes en cualquier tipo de trasplante de órgano sólido en seres humanos.

También se ha comprobado que la ciclosporina tiene un efecto antiinflamatorio. Los estudios en animales sugieren que la ciclosporina inhibe el desarrollo de las reacciones celulares. Se ha comprobado que la ciclosporina inhibe la producción y/o liberación de citocinas inflamatorias, incluidas la interleucina 2 (IL-2) o el factor de crecimiento de los linfocitos T (TCGF). También se sabe que aumenta la liberación de las citocinas antiinflamatorias.

Parece que la ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en la fase G0 o G1 del ciclo celular. Toda la evidencia disponible indica que la ciclosporina actúa de manera específica y reversible sobre los linfocitos y que no reduce la hematopoyesis ni afecta a la función de las células fagocíticas.

En pacientes con xeroftalmía, una afección en la que se puede considerar que hay un mecanismo inmunológico inflamatorio, tras la administración ocular, la ciclosporina se absorbe de forma pasiva en los infiltrados de los linfocitos T de la córnea y la conjuntiva, y desactiva la fosfatasa de calcineurina.

La desactivación de la calcineurina provocada por la ciclosporina inhibe la desfosforilación del factor de transcripción NF-AT y previene su translocación al núcleo, bloqueando así la liberación de citocinas inflamatorias como la IL-2.

Eficacia clínica y seguridad

Se han evaluado la eficacia y la seguridad de IKERVIS en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con vehículo en pacientes adultos con xeroftalmía (queratoconjun­tivitis seca), que cumplieron los criterios del Taller Internacional sobre Ojo Seco (DEWS).

En el ensayo clínico pivotal de 12 meses, doble ciego y controlado con vehículo (estudio SANSIKA), 246 pacientes con xeroftalmía y queratitis intensa (definida como puntuación de 4 en la escala de Oxford modificada, evaluada mediante tinción corneal con fluoresceína [CFS]), fueron asignados aleatoriamente al grupo de una gota de IKERVIS o de vehículo a la hora de acostarse durante 6 meses. Los pacientes asignados al grupo del vehículo pasaron a recibir IKERVIS al cabo de 6 meses. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que lograron al mes 6 una mejora mínima de dos grados en la queratitis (CFS) y una mejora del 30 % en los síntomas, medida usando el índice de enfermedad de la superficie ocular (OSDI). La proporción de pacientes con respuesta en el grupo tratado con IKERVIS fue del 28,6 % frente al 23,1 % en el grupo del vehículo. La diferencia no resultó estadísticamente significativa (p=0,326).

La gravedad de la queratitis, evaluada mediante CFS, mejoró notablemente desde la situación basal al mes 6 con IKERVIS en comparación con el vehículo (el cambio medio respecto a la situación basal fue de −1,764 con IKERVIS frente a −1,418 con el vehículo, p=0,037). La proporción de pacientes tratados con IKERVIS que presentaron una mejora de 3 grados en la puntuación de la CFS al mes 6 (de 4 a 1) fue del 28,8 % frente al 9,6 % de los sujetos tratados con el vehículo, si bien esto fue un análisis post-hoc, lo que limita la robustez de este resultado. El efecto beneficioso sobre la queratitis se mantuvo en la fase abierta del estudio, desde el mes 6 hasta el mes 12.

El cambio medio respecto al nivel basal en el índice de 100 puntos OSDI fue de −13,6 con IKERVIS y –14,1 con el vehículo al mes 6 (p=0,858). Además, no se observó ninguna mejora con IKERVIS en comparación con el vehículo al mes 6 en lo que respecta a otros criterios de valoración secundarios, incluida la puntuación de molestias oculares, la prueba de Schirmer, el uso concomitante de lágrimas artificiales, la evaluación global de la eficacia por parte del investigador, el tiempo de ruptura de la película lagrimal, la prueba de tinción con verde de lisamina, la puntuación de calidad de vida y la osmolaridad lagrimal.

En el mes 6 se observó una reducción de la inflamación de la superficie ocular, evaluada mediante la expresión del antígeno leucocitario humano-DR (HLA-DR) (un criterio de valoración exploratorio), a favor de IKERVIS (p=0,021).

En el ensayo clínico complementario de 6 meses, doble ciego y controlado con vehículo (estudio SICCANOVE), 492 pacientes con queratitis de moderada a grave (definida como una puntuación CFS de 2 a 4) fueron asignados también aleatoriamente a un tratamiento con IKERVIS o con vehículo a la hora de acostarse durante 6 meses. Los criterios de valoración coprincipales fueron el cambio en la puntuación CFS y el cambio en la puntuación global de molestias oculares no relacionadas con la instilación del medicamento del estudio, ambas evaluadas en el mes 6. Se observó una diferencia pequeña pero estadísticamente significativa en la mejora de la CFS entre los grupos de tratamiento en el mes 6 en favor de IKERVIS, (con un cambio medio respecto al nivel basal de CFS de −1,05 para IKERVIS y de −0,82 para el vehículo, p=0,009).

El cambio medio respecto al nivel basal en la puntuación de molestias oculares (evaluadas mediante una escala analógica visual) fue de −12,82 con IKERVIS y de −11,21 con el vehículo (p=0,808).

En ambos estudios, no se observó una mejora significativa de los síntomas con IKERVIS en comparación con el vehículo tras seis meses de tratamiento, tanto al usar una escala visual analógica como al usar el OSDI.

En ambos estudios, un tercio de los pacientes, de media, presentó el síndrome de Sjögren; por lo que se refiere al conjunto de la población, se observaron una mejora estadísticamente significativa en la CFS en favor de IKERVIS en este subgrupo de pacientes.

Una vez finalizado el estudio SANSIKA (estudio de 12 meses), se pidió a los pacientes que entrasen en un estudio posterior a este. Se trataba de un estudio abierto, no aleatorizado, de un solo brazo y de una extensión de 24 meses del estudio Sansika. En dicho estudio de extensión, los pacientes recibieron de manera alternativa un tratamiento con IKERVIS o ningún tratamiento dependiendo de su puntuación CFS (los pacientes recibieron IKERVIS si habían experimentado un empeoramiento de la queratitis).

Este estudio estaba diseñado para supervisar la eficacia a largo plazo y las tasas de recidivas en pacientes que habían sido tratados previamente con IKERVIS.

El objetivo principal del estudio era evaluar la duración de la mejora tras el abandono del tratamiento con IKERVIS una vez que el paciente había mejorado respecto al nivel inicial del estudio SANSIKA (esto es, una mejora de al menos 2 grados en la escala de Oxford modificada).

Se incluyeron 67 pacientes (el 37,9 % de los 177 pacientes que finalizaron el estudio Sansika). Tras el periodo de 24 meses de duración, el 61,3 % de los pacientes incluidos en la población principal de eficacia no sufrió una recidiva de acuerdo con las puntuaciones CFS. El porcentaje de pacientes que sufrió una recidiva grave de la queratitis fue del 35 % y del 48 % en pacientes tratados con IKERVIS respectivamente durante 12 meses y 6 meses en el estudio SANSIKA.

Basándose en el primer cuartil (no se pudo calcular la mediana debido al bajo número de recidivas), el tiempo hasta la recidiva (vuelta a CFS de grado 4) fue ≤ 224 días y ≤ 175 días en pacientes tratados con IKERVIS respectivamente durante 12 y 6 meses. Los pacientes pasaron más tiempo en CFS de grado 2 (mediana de 12,7 semanas/año) y grado 1 (mediana de 6,6 semanas/año) que en CFS de grado 3 (mediana de 2,4 semanas/año) y CFS de grados 4 y 5 (mediana de 0 semanas/año).

Durante la evaluación de los síntomas de xeroftalmía mediante la escala visual analógica (EVA) se observó un empeoramiento de las molestias del paciente desde el momento en que se detuvo el tratamiento por primera vez hasta su reinicio, con la excepción del dolor, que se mantuvo relativamente bajo y estable. La mediana global de la puntuación de la EVA aumentó entre el momento en que se interrumpió el tratamiento por primera vez (23,3 %) y el momento en que se reinició (45,1 %).

No se observaron cambios significativos en otros criterios de valoración (tiempo de ruptura de la película lagrimal, la prueba de tinción con verde de lisamina y prueba de Schirmer, NEI-VFQ y EQ-5D) a lo largo del estudio de ampliación.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con IKERVIS en todos los grupos de la población pediátrica con xeroftalmía (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales en humanos con IKERVIS.

Las concentraciones de IKERVIS en sangre se midieron usando un análisis de espectrometría de masas-cromatografía de líquidos a alta presión específico. En 374 pacientes de los dos estudios de la eficacia, las concentraciones de ciclosporina en plasma se midieron antes de la administración y después de 6 meses (estudios SICCANOVE y SANSIKA) y 12 meses de tratamiento (estudio SANSIKA). Después de 6 meses de instilación ocular de IKERVIS una vez al día, 327 pacientes presentaron valores por debajo del límite inferior de detección (0,050 ng/ml) y 35 pacientes estuvieron por debajo del límite inferior de cuantificación (0,100 ng/ml).

Se detectaron valores medibles que no superaron los 0,206 ng/ml en ocho pacientes, valores que se consideraron desdeñables. Tres pacientes presentaron valores por encima del límite superior de cuantificación (5 ng/ml), aunque ya estaban recibiendo ciclosporina por vía oral en una dosis estable, situación permitida por los protocolos de los estudios. Después de 12 meses de tratamiento, los valores se encontraron por debajo del límite inferior de detección en 56 pacientes y por debajo del límite inferior de cuantificación en 19 pacientes. Siete pacientes presentaron valores medibles (entre 0,105 y 1,27 ng/ml) y todos fueron considerados valores desdeñables. Dos pacientes presentaron valores por encima del límite superior de cuantificación, aunque también estaban recibiendo ciclosporina por vía oral en una dosis estable desde su inclusión en el estudio.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, fototoxicidad y fotoalergia, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Únicamente se observaron efectos en los estudios no clínicos con la administración sistémica o con exposiciones consideradas lo bastante superiores a la máxima humana, lo que indica escasa relevancia para su uso clínico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Triglicéridos de cadena media.

Cloruro de cetalconio.

Glicerol.

Tiloxapol.

Poloxámero 188.

Hidróxido sódico (para ajustar el pH).

Agua para preparaciones inyectables.

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No congelar.

Después de abrir las bolsitas de aluminio, se deben mantener los envases unidosis en ellas para protegerlos de la luz y evitar la evaporación. Se debe desechar inmediatamente después de su uso cualquier envase unidosis individual abierto con restos de emulsión.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

IKERVIS se suministra en envases unidosis de 0,3 ml de polietileno de baja densidad (PEBD), presentados en una bolsita sellada de aluminio laminado. Una bolsita contiene cinco envases unidosis.

Tamaños de envases: 30 y 90 envases unidosis.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SANTEN Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finlandia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/990/001

EU/1/15/990/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 de marzo de 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.