IMFINZI 50 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

IMFINZI 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mililitro de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de durvalumab.

Un vial de 2,4 ml de concentrado contiene 120 mg de durvalumab.

Un vial de 10 ml de concentrado contiene 500 mg de durvalumab.

Durvalumab se produce en células de mamífero (ovario de hámster Chino) mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución de transparente a opalescente, de incolora a ligeramente amarilla, sin partículas visibles. La solución tiene un pH aproximado de 6,0 y una osmolalidad de unos 400 mOsm/kg, aproximadamente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

IMFINZI en monoterapia está indicado en adultos para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado, no resecable, cuyos tumores expresan PD-L1 ≥ 1% en las células tumorales y cuya enfermedad no haya presentado progresión después de quimiorradioterapia basada en platino (ver sección 5.1).

IMFINZI en combinación con etopósido y carboplatino o cisplatino está indicado para el tratamiento de primera línea de adultos con cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido (CPM-EE).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento lo debe iniciar y supervisar un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Test de PD-L1 en pacientes con CPNM localmente avanzado

Los pacientes con CPNM localmente avanzado deben ser evaluados para el tratamiento, en base a la expresión tumoral de PD-L1 confirmada mediante un test validado (ver la sección 5.1).

Posología

La dosis recomendada para IMFINZI en monoterapia e IMFINZI en combinación con quimioterapia se presenta en la Tabla 1. IMFINZI se administra mediante perfusión intravenosa durante 1 hora.

Tabla 1. Dosis Recomendada de IMFINZI

a Se recomienda continuar el tratamiento en pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad hasta que la progresión de la enfermedad se confirme.

b Los pacientes con un peso corporal de 30 kg o menos deben recibir una dosis basada en el peso, equivalente a IMFINZI 20 mg/kg en combinación con quimioterapia cada 3 semanas (21 días) durante 4 ciclos, seguido de 20 mg/kg cada 4 semanas en monoterapia hasta que el peso aumente a más de 30 kg.

c Administrar IMFINZI antes de la quimioterapia en el mismo día.

d Cuando IMFINZI se administra en combinación con quimioterapia, consultar la Ficha Técnica de etopósido y carboplatino o cisplatino para obtener información sobre la dosis.

No se recomienda escalado o reducción de la dosis. Puede ser necesario suspender o interrumpir la administración, de acuerdo con la seguridad y la tolerabilidad individuales.

En la Tabla 2 se describen las directrices para el manejo de las reacciones adversas inmunomediadas (ver sección 4.4).

Tabla 2. Modificaciones recomendadas del tratamiento para IMFINZI y recomendaciones del manejo

a Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos, versión 4.03. ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; LSN: límite superior normalidad

b Si no se produce mejoría en 3 a 5 días con los corticosteroides, iniciar rápidamente un tratamiento inmunosupresor adicional. Hasta resolución (Grado 0), se debe iniciar una reducción de los corticosteroides y continuar hasta al menos 1 mes después de reanudar, a juicio clínico, la administración de IMFINZI.

c Interrupción permanente de IMFINZI si la reacción adversa no se resuelve a Grado ≤ 1 en un intervalo de 30 días o si hay signos de insuficiencia respiratoria.

d En caso de miastenia grave, si hay signos de debilidad muscular o insuficiencia respiratoria, se deberá interrumpir de forma permanente la administración de IMFINZI.

En caso de sospecha de reacciones adversas inmunomediadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o descartar posibles etiologías. Si hay empeoramiento o no se produce mejora, se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis de corticoesteroides y/o de utilizar inmunosupresores sistémicos adicionales. Tras la mejora hasta Grado ≤ 1, se debe iniciar la reducción de los corticoesteroides y continuar su administración durante al menos 1mes. Tras la suspensión, se puede reanudar la administración de IMFINZI en un intervalo de 12 semanas si las reacciones adversas han mejorado hasta Grado ≤ 1 y la dosis de corticoesteroides se ha reducido hasta ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día. IMFINZI se debe interrumpir de forma permanente si se producen reacciones adversas inmunomediadas recurrentes de Grado 3 ó 4 (graves o potencialmente mortales).

Para las reacciones adversas no inmunomediadas, considerar suspender la dosis de IMFINZI para reacciones adversas de Grado 2 y 3 hasta evolución a Grado ≤ 1 o hasta el estado basal. Se debe interrumpir IMFINZI para reacciones adversas de Grado 4 (con la excepción de anomalías de laboratorio de Grado 4, para las que la decisión de la interrupción se debe basar en la aparición conjunta de signos/síntomas y en el juicio clínico).

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de IMFINZI en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (edad ≥ 65 años) (ver sección 5.1). Los datos de pacientes de 75 años o mayores son limitados.

Insuficiencia renal

No se recomienda ajuste de dosis de IMFINZI a los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Los datos de los pacientes con insuficiencia renal grave son demasiado limitados como para extraer conclusiones sobre esta población (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

Los datos de pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave son limitados. Debido a la escasa participación del proceso hepático en el aclaramiento de durvalumab, no se recomienda un ajuste de dosis de IMFINZI a los pacientes con insuficiencia hepática, ya que no se esperan diferencias en la exposición (ver sección 5.2).

Forma de administración

IMFINZI es para vía intravenosa. Se debe administrar en solución para perfusión intravenosa durante 1 hora (ver sección 6.6).

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe recoger con claridad la marca y número de lote del producto administrado.

Neumonitis inmunomediada

Se han producido casos de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial inmunomediadas, definidos como necesidad de utilizar corticoesteroides sistémicos y sin otra posible causa alternativa clara, en pacientes que recibían IMFINZI.

La neumonitis por radiación se observa frecuentemente en los pacientes que reciben radioterapia en pulmón y la presentación clínica de la neumonitis y de la neumonitis por radiación es muy similar. En el Ensayo PACIFIC, en los pacientes que habían completado al menos 2 ciclos de quimiorradioterapia concurrente entre 1 y 42 días antes del inicio del ensayo, se produjo neumonitis o neumonitis por radiación en 161 (33,9%) pacientes del grupo en tratamiento con IMFINZI y en 58 (24,8%) pacientes del grupo placebo, incluido Grado 3 (3,4% frente al 3,0%) y Grado 5 (1,1% frente al 1,7%) (ver sección 4.8).

Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis o de neumonitis por radiación. En caso de sospecha de neumonitis, se debe confirmar mediante imagen radiográfica, se deben excluir otras etiologías infecciosas y relacionadas con la enfermedad y se debe tratar como se recomienda en la sección 4.2.

Hepatitis inmunomediada

Se han producido casos de hepatitis inmunomediada, definidos como la necesidad de utilizar corticoesteroides sistémicos y sin otra posible causa alternativa clara, en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI (ver sección 4.8). Se debe controlar a los pacientes para detectar anomalías en las pruebas hepáticas antes del tratamiento con IMFINZI y de manera periódica durante el tratamiento, así como en los casos en que esté indicado según la evaluación clínica. El tratamiento de la hepatitis inmunomediada se debe realizar como se recomienda en la sección 4.2.

Colitis inmunomediada

Se han producido casos de colitis o diarrea inmunomediada, definidos como la necesidad de utilizar corticoesteroides sistémicos y sin otra posible causa alternativa clara, en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis o diarrea y se deben tratar como se recomienda en sección 4.2.

Endocrinopatías inmunomediadas

Hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis inmunomediadas

Se han producido casos de hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis inmunomediadas en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI; el hipotiroidismo puede seguir al hipertiroidismo (ver sección 4.8). Se debe controlar a los pacientes para detectar anomalías en las pruebas funcionales tiroideas antes del tratamiento y de manera periódica durante el tratamiento, así como en los casos en que esté indicado según la evaluación clínica. El tratamiento del hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis inmunomediada se debe realizar como se recomienda en sección 4.2.

Insuficiencia suprarrenal inmunomediada

Se han producido casos de insuficiencia suprarrenal inmunomediada en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de insuficiencia suprarrenal. El tratamiento de los pacientes con insuficiencia suprarrenal sintomática se debe realizar siguiendo las recomendaciones de la sección 4.2.

Diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada

Se han producido casos de diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de diabetes mellitus de tipo 1. El tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 sintomática se debe realizar como se recomienda en sección 4.2.

Hipofisitis/hi­popituitarismo inmunomediados

Se han producido casos de hipofisitis o hipopituitarismo inmunomediados en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de hipofisitis o hipopituitarismo. El tratamiento de los pacientes con hipofisitis o hipopituitarismo sintomáticos se debe realizar como se recomienda en sección 4.2.

Nefritis inmunomediada

Se han producido casos de nefritis inmunomediada, definidos como la necesidad de utilizar corticoesteroides sistémicos y sin otra posible causa alternativa clara, en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI (ver sección 4.8). Se debe controlar a los pacientes para detectar anomalías en las pruebas de función renal antes del tratamiento con IMFINZI y de manera periódica durante el tratamiento, y se deben tratar como se recomienda en sección 4.2.

Erupción inmunomediada

Se han producido casos de erupción o dermatitis inmunomediados (incluido penfigoide), definidos como la necesidad de utilizar corticoesteroides sistémicos y sin otra posible causa alternativa clara, en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI (ver sección 4.8). Se han notificado casos de Síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica en pacientes en tratamiento con inhibidores de PD-1. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de erupción o dermatitis y se deben tratar como se recomienda en sección 4.2.

Otras reacciones adversas inmunomediadas

Dado el mecanismo de acción de IMFINZI, pueden ocurrir otras posibles reacciones adversas inmunomediadas. Las siguientes reacciones adversas inmunomediadas se han observado en pacientes tratados con IMFINZI en monoterapia : miastenia grave, miocarditis, miositis, polimiositis meningitis, encefalitis y síndrome de Guillain-Barre. Se han comunicado acontecimientos de pancreatitis en el programa de ensayos clínicos. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas y se deben tratar como se recomienda en sección 4.2.

Reacciones asociadas a la perfusión

Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de reacciones a la perfusión. Se han notificado reacciones asociadas a la perfusión graves en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI (ver sección 4.8). Las reacciones asociadas a una perfusión se deben tratar como se recomienda en sección 4.2.

Pacientes excluidos de los ensayos clínicos

Los siguientes pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos: puntuación del estado funcional (ECOG) al inicio ≥ 2; enfermedad autoinmune activa o previa documentada en los 2 años anteriores al inicio del ensayo; antecedentes de inmunodeficiencia; antecedentes de reacciones adversas graves inmunomediadas; afecciones médicas que precisaran inmunosupresión sistémica, excepto dosis fisiológica de corticoesteroides sistémicos (≤10 mg/día de prednisona o equivalente); enfermedades intercurrentes no controladas; tuberculosis activa o infección por el virus de la hepatitis B o C o por el VIH, o pacientes que hubieran recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores o posteriores al inicio del tratamiento con IMFINZI. En ausencia de datos, durvalumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, tras una cuidadosa evaluación individualizada de los posibles beneficios/riesgos.

Se desconoce la seguridad de la irradiación craneal profiláctica (ICP) concurrente con IMFINZI en pacientes con CPM-EE.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda el uso de corticoesteroides sistémicos o de inmunosupresores antes de iniciar el tratamiento con durvalumab, con la excepción de dosis fisiológica sistémica de corticosteroides (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente), debido a la posible interferencia con la actividad farmacodinámica y eficacia de durvalumab. Sin embargo, se pueden utilizar corticoesteroides sistémicos u otros inmunosupresores después de haber iniciado el tratamiento con durvalumab, para tratar las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (ver sección 4.4).

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacocinéticas (FC) con durvalumab. Dado que las principales vías de eliminación de durvalumab son el catabolismo de proteínas a través del sistema reticuloendotelial o disposición mediada por la diana terapéutica, no se esperan interacciones metabólicas fármaco-fármaco. La interacción PK entre durvalumab y quimioterapia se evaluó en el ensayo CASPIAN y mostró que el tratamiento concomitante con durvalumab no afectaba la PK de etopósido, carboplatino o cisplatino. Además, según el análisis PK de la población, el tratamiento concomitante con quimioterapia no afectó significativamente la PK de durvalumab.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con durvalumab y durante un mínimo de 3 meses tras la última dosis de durvalumab.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de durvalumab en mujeres embarazadas. Debido a su mecanismo de acción, durvalumab puede afectar al mantenimiento del embarazo y en un modelo alogénico murino de gestación, la interrupción de la señalización de PD-L1 mostró un aumento de pérdidas fetales. Los estudios de durvalumab realizados en animales no son indicativos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se sabe que la IgG1 humana atraviesa la barrera placentaria y se ha confirmado la trasferencia placentaria de durvalumab en estudios en animales. Durvalumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y no se recomienda durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 3 meses tras la última dosis.

Lactancia

Se desconoce si durvalumab se excreta en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles procedentes de monos cynomolgus han mostrado bajas concentraciones de durvalumab en la leche materna el Día 28 después del nacimiento (ver sección 5.3). En humanos, los anticuerpos pueden pasar a la leche materna, pero se desconoce el potencial de absorción y el daño al recién nacido. No obstante, no se puede descartar un riesgo potencial en el lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con durvalumab, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos acerca de los posibles efectos de durvalumab sobre la fertilidad en seres humanos ni en animales.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de durvalumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de IMFINZI en monoterapia se basa en los datos agrupados de 3006 pacientes en múltiples tipos de tumores. IMFINZI se administró a una dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas o 20 mg/kg cada 4 semanas.

Las reacciones adversas más frecuentes (>10%) fueron tos/tos productiva (21,5%), diarrea (16,3%), erupción (16,0%), pirexia (13,8%), infecciones del tracto respiratorio superior (13,5%), dolor abdominal (12,7%), prurito (10,8%) e hipotiroidismo (10,1%).

La seguridad de IMFINZI administrado en combinación con quimioterapia se basa en datos de 265 pacientes con CPM. IMFINZI se administró a una dosis de 1500 mg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia seguida de monoterapia cada 4 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes (>20%) fueron neutropenia (48,7%), anemia (38,5%), náuseas (33,6%), fatiga (32,1%), alopecia (31,3%), trombocitopenia (21,1%) y leucopenia (20,0%).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 3 se muestra la incidencia de las reacciones adversas en el conjunto de datos de seguridad de la monoterapia y en pacientes tratados con IMFINZI en combinación con quimioterapia en el ensayo CASPIAN. Las reacciones adversas al medicamento se presentan de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase de órgano del sistema, las reacciones adversas al medicamento se presentan en orden decreciente de frecuencia. La categoría de frecuencia correspondiente para cada RAM se define mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas al medicamento se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 3. Reacciones adversas en pacientes tratados con IMFINZI monoterapia e IMFINZI en combinación con quimioterapia

a incluye laringitis, rinofaringitis, absceso periamigdalino, faringitis, rinitis, sinusitis, amigdalitis, traqueobronquitis e infección del tracto respiratorio superior.

b incluye infección pulmonar, neumonía por pneumocystis jirovecii, neumonía, neumonía por adenovirus, neumonía bacteriana, neumonía por citomegalovirus, neumonía por haemophilus, neumonía neumocócica, neumonía estreptocócica, neumonía por cándida y neumonía por legionela.

c incluye desenlace fatal.

d incluye gingivitis, infección bucal, periodontitis, pulpitis dental, absceso dental e infección dental.

e incluye neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos.

f incluye trombocitopenia y disminución del recuento de plaquetas.

g incluye leucopenia y disminución del recuento de células blancas sanguíneas.

h hipotiroidismo autoinmune, hipotiroidismo.

i incluye hipertiroidismo y enfermedad de Basedow.

j incluye tiroiditis autoinmune, tiroiditis y tiroiditis subaguda.

k la frecuencia reportada de los ensayos clínicos patrocinados por AstraZeneca fuera del conjunto de datos agrupados es rara, sin acontecimientos de Grado> 2.

l incluye encefalitis autoinmune y encefalitis.

m incluye meningitis y meningitis no infecciosa.

n incluye dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y dolor abdominal lateral.

o incluye colitis, enteritis, enterocolitis y proctitis.

p incluye estomatitis e inflamación de la mucosa.

q incluye alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, enzimas hepáticas elevadas y transaminasas elevadas.

r incluye hepatitis, hepatitis autoinmune, hepatitis tóxica, daño hepatocelular, hepatitis aguda, hepatotoxicidad y hepatitis inmunomediada.

s incluye erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción pustular, eritema, eccema y erupción.

t incluye prurito generalizado y prurito.

u incluye penfigoide, dermatitis bullosa y pénfigo. La frecuencia notificada de los ensayos clínicos en curso y finalizados es poco frecuente.

v se observó polimiositis (mortal) en un paciente tratado con IMFINZI en un ensayo clínico patrocinado en curso fuera del conjunto de datos agrupados: raro en cualquier Grado, raro en grado 3 o 4 o 5.

w incluye nefritis autoinmune, nefritis tubulointersticial, nefritis, glomerulonefritis y glomerulonefritis membranosa.

x incluye edema periférico e hinchazón periférico.

y incluye fatiga y astenia.

z incluye reacción asociada a la perfusión y urticaria con inicio en el día de la administración o 1 día después

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

IMFINZI está asociado de forma más frecuente con reacciones adversas inmunomediadas. La mayoría de éstas, incluyen reacciones graves, resueltas tras iniciar un tratamiento médico adecuado o suspender IMFINZI. Los datos de las siguientes reacciones adversas inmunomediadas reflejan la base de datos combinados de seguridad de 3006 pacientes que incluye el ensayo PACIFIC y ensayos adicionales en pacientes con varios tumores sólidos, en indicaciones para las que durvalumab no está aprobado. En todos los ensayos, IMFINZI se administró a una dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas, 20 mg/kg cada 4 semanas, o 1500 mg cada 3 o 4 semanas. Los detalles de las reacciones adversas significativas de IMFINZI cuando se administra en combinación con quimioterapia se presentan si se observaron diferencias clínicamente relevantes en comparación con IMFINZI en monoterapia. Las directrices para el tratamiento de estas reacciones adversas se describen en sección 4.4.

Neumonitis inmunomediada

En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en monoterapia (n = 3006, tipos de tumores múltiples), se produjo neumonitis inmunomediada en 107 pacientes (3,6%), que incluye Grado 3 en 23 pacientes (0,8%), Grado 4 en 2 pacientes (< 0,1%) y Grado 5 en 6 pacientes (0,2%). La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 57 días (intervalo: 2–785 días). Sesenta y cuatro de los 107 pacientes recibieron tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día), 2 pacientes también recibieron infliximab y 1 paciente también recibió ciclosporina. Se interrumpió el tratamiento con IMFINZI en 38 pacientes. La resolución ocurrió en 58 pacientes.

La neumonitis inmunomediada se produjo de forma más frecuente en pacientes del Ensayo PACIFIC que habían completado el tratamiento con quimiorradioterapia concurrente en un intervalo de 1 a 42 días antes del inicio del ensayo (10,7%), que en los demás pacientes de la base de datos de seguridad combinados (2,2%).

En el Ensayo PACIFIC (n = 475 en el grupo de IMFINZI y n = 234 en el grupo placebo) se produjo neumonitis inmunomediada en 51 pacientes (10,7%) del grupo de IMFINZI y en 16 pacientes (6,8%) del grupo placebo, incluido Grado 3 en 8 pacientes (1,7%) con IMFINZI frente a 6 pacientes (2,6%) con placebo, y Grado 5 (mortal) en 4 pacientes (0,8%) con IMFINZI frente a 3 pacientes (1,3%) con placebo. La mediana del tiempo hasta el inicio en el grupo en tratamiento con IMFINZI fue de 53 días (intervalo: 1–341 días) frente a 55,5 días (intervalo: 0–231 días) en el grupo placebo. En el grupo en tratamiento con IMFINZI, 44 de los 51 pacientes recibieron corticoesteroides sistémicos, incluidos 28 pacientes que recibieron tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día) y 2 pacientes también recibieron infliximab. En el grupo placebo, 11 de los 16 pacientes recibieron corticoesteroides sistémicos, incluidos 9 pacientes que recibieron tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se produjo la resolución en 27 pacientes en el grupo en tratamiento con IMFINZI y en 6 pacientes en el grupo placebo.

Hepatitis inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinados de IMFINZI en monoterapia, se produjo hepatitis inmunomediada en 36 pacientes (1,2%), incluido Grado 3 en 19 pacientes (0,6%), Grado 4 en 1 paciente (<0,1%) y Grado 5 (mortal) en 2 pacientes (< 0,1%). La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 67 días (intervalo: 7–333 días). Veinticinco de los 36 pacientes recibieron tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Dos pacientes también recibieron tratamiento con micofenolato. Se interrumpió el tratamiento con IMFINZI en 47 pacientes. La resolución se produjo en 22 pacientes.

Colitis inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinados de IMFINZI en monoterapia, se produjo colitis o diarrea inmunomediada en 52 pacientes (1,7%), incluido Grado 3 en 9 pacientes (0,3%) y Grado 4 en 2 pacientes (< 0,1%). La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 74 días (intervalo: 1–365 días). Dieciséis de los 31 pacientes recibieron tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Un paciente también recibió tratamiento con infliximab y 1 paciente también recibió micofenolato. Se interrumpió el tratamiento con IMFINZI en 9 pacientes. La resolución se produjo en 39 pacientes.

Endocrinopatías inmunomediadas

Hipotiroidismo inmunomediado

En la base de datos de seguridad combinados de IMFINZI en monoterapia, se produjo hipotiroidismo inmunomediado en 222 (7,4%) pacientes, incluido el Grado 3 en 4 pacientes (0,1%). La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 85 días (intervalo: 1–562 días). De los 222 pacientes, 218 recibieron tratamiento hormonal sustitutivo, 5 pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día) para el hipotiroidismo inmunomediado seguido de tratamiento hormonal sustitutivo. No se interrumpió el tratamiento con IMFINZI a causa de hipotiroidismo inmunomediado en ningún paciente.

Hipertiroidismo inmunomediado

En la base de datos de seguridad combinados de IMFINZI en monoterapia, se produjo hipertiroidismo inmunomediado en 43 pacientes (1,4%), ninguno de Grado 3 o 4. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 43 días (rango: 1–196 días). 39 de los 43 pacientes recibieron tratamiento médico (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, bloqueador de los canales de calcio o betabloqueante), 11 pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 4 de los 11 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides sistémicos en dosis altas (al menos 40 mg prednisona o equivalente al día). Se interrumpió el tratamiento con IMFINZI a causa del hipertiroidismo en 1 paciente. La resolución ocurrió en 35 pacientes. Dieciocho pacientes presentaron hipotiroidismo después del hipertiroidismo.

Tiroiditis inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinados de IMFINZI en monoterapia, se produjo tiroiditis inmunomediada en 11 pacientes (0,4%), incluido Grado 3 en 2 pacientes (<0,1%). La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 41 días (intervalo: 14–106 días). De los 11 pacientes, 9 pacientes recibieron tratamiento hormonal sustitutivo, 1 paciente recibió corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día) seguido de hormonas sustitutivas. Se interrumpió el tratamiento con IMFINZI a causa de tiroiditis inmunomediada en un paciente. Dos pacientes presentaron hipotiroidismo después de la tiroiditis.

Insuficiencia suprarrenal inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinados de IMFINZI en monoterapia, se produjo insuficiencia suprarrenal inmunomediada en 12 (0,4%) pacientes, incluido Grado 3 en 3 pacientes (<0,1%). La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 145,5 días (intervalo: 20–547 días). Los 12 pacientes recibieron corticosteroides sistémicos; 4 de los 12 pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). No se interrumpió el tratamiento con IMFINZI debido a insuficiencia suprarrenal inmunomediada en ningún paciente. La resolución ocurrió en 3 pacientes.

Diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinados de IMFINZI en monoterapia, se produjo diabetes mellitus tipo 1 inmunomediada (Grado 3) en 1 paciente (<0,1%). El tiempo de inicio fue de 43 días. El paciente recibió terapia endocrina e interrumpió el tratamiento con IMFINZI debido a la diabetes mellitus tipo 1 inmunomediada. El acontecimiento se resolvió en el paciente.

Hipofisitis/Hi­popituitarismo inmunomediado

En la base de datos de seguridad combinados de IMFINZI en monoterapia, se produjo hipofisitis / hipopituitarismo inmunomediado en 2 pacientes (<0.1%), ambos de Grado 3. El tiempo de inicio de los acontecimientos fue de 44 días y 50 días. Ambos pacientes recibieron dosis altas de tratamiento con corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día) y se interrumpió el tratamiento con IMFINZI debido a hipofisitis/hi­popituitarismo inmunomediado en uno de los pacientes.

Nefritis inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinados de IMFINZI en monoterapia, se produjo nefritis inmunomediada en 9 pacientes (0,3%), incluido el Grado 3 en 2 pacientes (<0,1%). La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 87 días (intervalo: 29–393 días). Seis pacientes (0,2%) recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día) y 1 paciente también recibió micofenolato. Se interrumpió el tratamiento con IMFINZI en 5 pacientes. La resolución se produjo en 6 pacientes.

Erupción inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinados de IMFINZI en monoterapia, se produjo erupción cutánea o dermatitis inmunomediada (incluido el penfigoide) en 45 pacientes (1,5%), incluido el Grado 3 en 12 pacientes (0,4%). La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 41 días (intervalo: 4–333 días). Veinte de los 45 pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se interrumpió el tratamiento con IMFINZI en 3 pacientes. La resolución se produjo en 31 pacientes.

Reacciones asociadas a la perfusión

En la base de datos de seguridad combinados de IMFINZI en monoterapia, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en 49 pacientes (1,6%), incluyendo Grado 3 en 5 pacientes (0,2%). No hubo eventos de grado 4 o 5.

Anomalías analíticas

En los pacientes tratados con durvalumab en monoterapia, la proporción de pacientes que experimentaron un cambio con respecto al valor inicial en una anomalía de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 2,4% para la alanina aminotransferasa elevada, 3,6% para la aspartato aminotransferasa elevada, 0,5% para la creatinina en sangre elevada, El 5,7% para la amilasa elevada y el 5,6% para la lipasa elevada. La proporción de pacientes que experimentaron un cambio de TSH con respecto al valor inicial que fue ≤ LSN a cualquier grado> LSN fue del 18,8% y un cambio de TSH con respecto al valor inicial que fue ≥ LIN a cualquier grado <LIN fue del 18,1%.

En los pacientes tratados con durvalumab en combinación con quimioterapia, la proporción de pacientes que experimentaron un cambio con respecto al valor inicial en una anomalía de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 4,9% para la alanina aminotransferasa elevada, 4,6% para la aspartato aminotransferasa elevada, 3,4% para la creatinina elevada en sangre, 4,8% para la amilasa elevada y 8,1% para la lipasa elevada. La proporción de pacientes que experimentaron un cambio de TSH con respecto al valor inicial que fue ≤ LSN a cualquier grado> LSN fue del 17,7% y un cambio de TSH con respecto al valor inicial que fue ≥ LIN a cualquier grado < LIN fue del 31,3%.

Inmunogenicidad

La inmunogenicidad de IMFINZI en monoterapia se basa en datos agrupados de 2280 pacientes que fueron tratados con IMFINZI 10 mg/kg cada 2 semanas, o 20 mg/kg cada 4 semanas como agente único y evaluable a efectos de la presencia de anticuerpos contra el fármaco (ACF). Sesenta y nueve pacientes (3,0%) dieron positivo en el análisis de detección de ACF producidos durante el tratamiento. Se detectaron anticuerpos neutralizantes (AcN) contra durvalumab en el 0,5% de los pacientes (12/2280). La presencia de ACFs no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la seguridad. El número de pacientes es insuficiente para determinar el efecto de ACFs en la eficacia. En base a un análisis PK poblacional, se espera una exposición ligeramente menor en pacientes positivos para ACF; sin embargo, le reducción de la exposición PK es menor del 30% comparado con un paciente típico y no se considera clínicamente relevante.

En el ensayo CASPIAN, de 201 pacientes que fueron tratados con IMFINZI 1500 mg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia y evaluables por la presencia de ACF, 0 (0%) dieron positivo en el análisis de detección de ACF producidos durante el tratamiento. El impacto del análisis de detección de ACF producidos durante el tratamiento sobre la PK, seguridad clínica y eficacia de durvalumab no fue evaluable ya que ninguna muestra de pacientes dio positivo en el análisis de detección de ACF producidos durante el tratamiento.

Edad avanzada

No se han notificado, en general, diferencias en la seguridad entre pacientes de edad avanzada (≥65 años) y pacientes más jóvenes. Los datos de pacientes con CPNM y CPM-EE de 75 años o mayores son limitados.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

No se dispone de información sobre la sobredosis de durvalumab. En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar de inmediato el tratamiento sintomático apropiado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales. Código ATC: L01XC28

Mecanismo de acción

La expresión del ligando-1 de la proteína de muerte celular programada (PD-L1) es una respuesta inmunitaria adaptativa que ayuda a los tumores a evadir su detección y eliminación por parte del sistema inmunitario. PD-L1 puede ser inducido por señales inflamatorias (p. ej., IFN-gamma) y puede ser expresado tanto en células tumorales como en células inmunitarias asociadas al tumor en el microambiente tumoral. PD-L1 bloquea el funcionamiento y la activación de las células- T a través de la interacción con PD-1 y CD80 (B7.1). Al unirse a sus receptores, PD-L1 reduce la actividad citotóxica y la proliferación de las células-T, así como la producción de citocinas.

Durvalumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano de tipo inmunoglobulina G1 κ (IgG1κ), que bloquea de manera selectiva la interacción de PD-L1 con PD1 y CD80 (B7.1). Durvalumab no induce citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). El bloqueo selectivo de las interacciones de PD-L1/PD-1 y PD-L1/CD80 potencia las respuestas inmunitarias antitumorales e incrementa la activación de las células T.

Eficacia clínica y seguridad

CPNM-Ensayo PACIFIC

La eficacia de IMFINZI se evaluó en el ensayo PACIFIC, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, en 713 pacientes con CPNM localmente avanzado, no resecable. Los pacientes habían completado al menos 2 ciclos de quimioterapia definitiva basada en platino con radioterapia entre 1 y 42 días antes del inicio del ensayo y tenían un estado funcional ECOG de 0 o 1. El noventa y dos por ciento de los pacientes habían recibido una dosis total de 54 a 66 Gy de radiación. Se excluyeron del ensayo los pacientes que habían presentado progresión tras quimiorradiote­rapia, los pacientes con exposición previa a algún anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, los pacientes con enfermedad autoinmune documentada activa o previa en los 2 años anteriores al inicio del ensayo; pacientes con antecedentes de inmunodeficiencia; con antecedentes de reacciones adversas inmunomediadas graves; en situaciones médicas que precisaran inmunosupresión sistémica, excepto dosis fisiológicas de corticoesteroides sistémicos; con tuberculosis activa o infección por el virus de la hepatitis B o C o por el VIH o pacientes que hubieran recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores o posteriores al inicio del tratamiento con IMFINZI. Los pacientes fueron aleatorizados en una relación 2:1 para recibir 10 mg/kg de IMFINZI (n = 476) o 10 mg/kg de placebo (n = 237) en perfusión intravenosa cada 2 semanas durante un máximo de 12 meses o hasta la aparición de toxicidad inaceptable o progresión confirmada. La aleatorización se estratificó por género, edad (< 65 años o ≥ 65 años) y tabaquismo (fumador o no fumador). A los pacientes con control de la enfermedad a los 12 meses se les dio la opción de retratamiento tras progresión. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 8 semanas durante los primeros 12 meses y, posteriormente, cada 12 semanas.

Los pacientes fueron incluidos con independencia de su nivel de expresión tumoral de PD-L1. Cuando se dispuso de muestras de archivo de tejido tumoral tomadas antes de la quimiorradiote­rapia, éstas fueron analizadas de manera retrospectiva para determinar la expresión de PD-L1 en las células tumorales (CT) utilizando el test VENTANA PD-L1 (SP263) IHC. De los 713 pacientes aleatorizados, el 63% de los pacientes proporcionaron una muestra de tejido tumoral de calidad y en cantidad suficiente para determinar la expresión de PD-L1 y para el 37% fue desconocido.

Las características demográficas y basales de la enfermedad estuvieron bien equilibradas entre los grupos del ensayo. Los datos demográficos basales de la población global del ensayo fueron los siguientes: varones (70%), edad ≥ 65 años (45%), edad ≥ 75 años (8%), raza blanca (69%), asiáticos (27%), otros (4%), fumadores actuales (16%), exfumadores (75%), no fumadores (9%), estado funcional de la ECOG 0 (49%), estado funcional de la ECOG 1 (51%). Las características de la enfermedad fueron las siguientes: estadio IIIA (53%), estadio IIIB (45%), subgrupos de histología escamosa (46%), no escamosa (54%). De los 451 pacientes con expresión PD-L1 disponible, el 67% fueron CT ≥ 1% [PD-L1 CT 1–24% (32%), PD-L1 CT ≥ 25% (35%)] y 33% fueron CT < 1%.

Las dos variables principales del ensayo fueron supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) con IMFINZI frente a placebo. Las variables secundarias de eficacia incluían SLP a los 12 meses (SLP 12) y a los 18 meses (SLP 18) desde la aleatorización y el Tiempo desde la Aleatorización hasta la Segunda Progresión (SLP2). La SLP fue evaluada por un comité ciego independiente de revisión central (BICR), de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.

El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP en el grupo en tratamiento con IMFINZI comparado con el grupo placebo [hazard ratio (HR) = 0,52 (IC del 95%: 0,42, 0,65), p < 0,0001]. El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en SG en el grupo en tratamiento con IMFINZI comparado con el grupo placebo [HR=0,68 (IC 95%: 0,53, 0,87), p = 0,00251]. Ver Tabla 4 y Figuras 1 y 2.

Tabla 4. Resultados de la eficacia del ensayo PACIFICa

a . El análisis de SG y SLP2 fue realizado aproximadamente 13 meses después del análisis principal de SLP.

b .SLP2 se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la segunda progresión (definida según la práctica clínica local habitual) o fallecimiento.

NA: No Alcanzada

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de SG

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de SLP

Las mejoras en la SLP y SG a favor de los pacientes tratados con IMFINZI comparado con los que recibieron placebo se observaron de manera sistemática en todos los subgrupos predefinidos analizados, incluido raza, edad, género, historia de tabaquismo, estado mutacional del EGFR e histología.

Análisis Post-hoc de subgrupo por expresión de PD-L1

Se realizó un análisis adicional de subgrupos para evaluar la eficacia por expresión tumoral de PD-L1 (≥ 25%, 1–24%, ≥ 1%, < 1%) y para aquellos pacientes para los que no se pudo determinar el estado PD-L1 (PD-L1 desconocido). Los resultados de SLP y SG se resumen en las figuras 3, 4, 5 y 6.

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de SG para PD-L1 CT ≥ 1%

Figura 4. Curva de Kaplan‑Meier de SLP para PD-L1 CT ≥ 1%

Figura 5. Diagrama de Forest de SG por expresión de PD-L1

Figura 6. Diagrama de Forest de SLP por expresión PD-L1

En general, el perfil de seguridad de durvalumab en el subgrupo PD-L1 CT ≥ 1% fue consistente con el de la población por intención de tratar, al igual que el subgrupo PD-L1 CT < 1%.

Resultados comunicados por el paciente

Los síntomas, la funcionalidad y la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL, por sus siglas en inglés) referidos por los pacientes se recopilaron mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30 (por sus siglas en inglés) y su módulo específico para el cáncer de pulmón (EORTC QLQ-LC13). Los cuestionarios LC13 y C30 se evaluaron al inicio del ensayo, cada 4 semanas durante las primeras 8 semanas y, posteriormente, cada 8 semanas hasta el final del periodo de tratamiento o de la interrupción de IMFINZI debido a toxicidad o por progresión de la enfermedad. El cumplimiento fue similar entre los grupos con IMFINZI y placebo (en total, se completaron el 83% frente al 85,1% de los cuestionarios evaluables, respectivamente).

Al inicio del ensayo, no se observaron diferencias en los síntomas, la funcionalidad y la HRQoL comunicados por los pacientes, entre los grupos de IMFINZI y placebo. A lo largo del ensayo y hasta la semana 48, no hubo diferencias clínicamente significativas entre los grupos de IMFINZI y placebo respecto a los síntomas, a la funcionalidad y a la HRQoL (evaluada como una diferencia mayor o igual a 10 puntos).

CPM – Ensayo CASPIAN

CASPIAN fue un ensayo diseñado para evaluar la eficacia de IMFINZI con o sin tremelimumab en combinación con etopósido y carboplatino o cisplatino. CASPIAN fue un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico en 805 pacientes sin tratamiento previo con CPM-EE con estado funcional ECOG/OMS de 0 o 1, peso corporal> 30 kg, adecuado para recibir un régimen de quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea para CPM, con una esperanza de vida ≥12 semanas, al menos una lesión diana por RECIST 1.1 y función adecuada de órganos y médula ósea. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o tratadas fueron elegibles. Se excluyeron del ensayo pacientes con antecedentes de radioterapia torácica; antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa; trastornos autoinmunes, incluido el síndrome paraneoplásico (SPN); trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados; uso de inmunosupresores sistémicos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento, excepto la dosis fisiológica de corticosteroides sistémicos; tuberculosis activa o hepatitis B o C o infección por VIH; o pacientes que recibieron la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores o posteriores al inicio de IMFINZI.

La aleatorización se estratificó mediante la terapia planificada basada en platino (carboplatino o cisplatino) en el ciclo 1.

Los pacientes fueron aleatorizados 1: 1: 1 para recibir:

• Brazo 1: IMFINZI 1500 mg + tremelimumab 75 mg + etopósido y carboplatino o cisplatino
• Brazo 2: IMFINZI 1500 mg + etopósido y carboplatino o cisplatino.
• Brazo 3: Carboplatino (AUC 5 o 6 mg/ml/min) o cisplatino (75–80 mg/m2) el Día 1 y etopósido (80–100 mg/ m2) por vía intravenosa los Días 1, 2 y 3 de cada ciclo de 21 días entre 4 y 6 ciclos.

Para los pacientes aleatorizados a los Brazos 1 y 2, el etopósido y el carboplatino o el cisplatino se limitaron a un esquema tras la aleatorización de 4 ciclos cada 3 semanas. La monoterapia con IMFINZI continuó cada 4 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se permitió la administración de IMFINZI en monoterapia más allá de la progresión de la enfermedad si el paciente estaba clínicamente estable y obtenía un beneficio clínico según lo determinado por el investigador.

A los pacientes aleatorizados al Brazo 3 se les permitió recibir un total de hasta 6 ciclos de etopósido y carboplatino o cisplatino. Después de completar etopósido + platino, se permitió ICP solo en el Brazo 3 según el criterio del investigador.

Las evaluaciones tumorales se realizaron en la Semana 6 y la Semana 12 desde la fecha de aleatorización, y luego cada 8 semanas hasta la progresión objetiva confirmada de la enfermedad. Las evaluaciones de supervivencia se realizaron cada 2 meses después de la interrupción del tratamiento.

Los objetivos primarios del ensayo fueron Supervivencia Global (SG) de IMFINZI + etopósido + platino (Brazo 2) frente a etopósido + platino solo (Brazo 3) e IMFINZI + tremelimumab + etopósido + platino (Brazo 1) frente a etopósido + platino solo (Brazo 3). El objetivo secundario clave fue la supervivencia libre de progresión (SLP). Otros objetivos secundarios fueron la Tasa de Respuesta Objetiva (TRO), los puntos de referencia para la SG y SLP y los Resultados Comunicados por el Paciente (RCP). SLP y TRO se evaluaron mediante evaluaciones realizadas por el Investigador de acuerdo con RECIST v1.1.

La demografía y las características basales de la enfermedad estaban bien equilibradas entre los dos brazos del ensayo (268 pacientes en el Brazo 2 y 269 pacientes en el Brazo 3). Los datos demográficos basales de la población general del ensayo fueron los siguientes: hombre (69,6%), edad ≥ 65 años (39,6%), edad media 63 años (intervalo: 28 a 82 años), blanco (83,8%), asiático (14,5%) , negro o afroamericano (0,9%), otros (0,6%), no hispano o latino (96,1%), fumadores actuales o en el pasado (93,1%), nunca fumadores (6,9%), EF ECOG/OMS 0 (35,2% ), EF ECOG/OMS 1 (64,8%), Estadio IV 90,3%, 24,6% de los pacientes recibieron cisplatino y 74,1% de los pacientes recibieron carboplatino. En el Brazo 3, el 56,8% de los pacientes recibieron 6 ciclos de etopósido + platino y el 7,8% de los pacientes recibió ICP.

En un análisis intermedio planificado (primario), el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG con IMFINZI + etopósido + platino (Brazo 2) frente a etopósido + platino solo (Brazo 3) [HR = 0,73 (IC 95%: 0,591, 0,909) , p = 0,0047]. Aunque no se ha probado formalmente su significación, IMFINZI + etopósido + platino demostró una mejora en la SLP frente a etopósido + platino solo [HR = 0,78 (IC 95%: 0,645, 0,936).

En el análisis de seguimiento planificado (mediana: 25,1 meses), IMFINZI + etopósido + platino (Brazo 2) frente a etopósido + platino (Brazo 3) continuó demostrando una mejor SG. Los resultados de SG, SLP, TRO y DR del análisis de seguimiento planificado se resumen en la Tabla 5; Las curvas de Kaplan-Meier para SG y SLP se presentan en las Figuras 7 y 8.

Tabla 5. Resultados de Eficacia del Ensayo CASPIANa

a Análisis de seguimiento de SG, SLP, TRO y DR en el corte de datos del 27 de enero de 2020.

b El análisis se realizó usando el test de rango logarítmico estratificado, ajustado para la terapia de platino planificada en el Ciclo 1 (carboplatino o cisplatino), y usando los tests de rango del enfoque de asociación.

c En el análisis intermedio (fecha de corte de datos el 11 de marzo de 2019), el valor de p de la SG fue 0,0047, que cumplió con el límite para declarar una significación estadística de 0,0178 para un alfa general de 4%, basado en una función de gasto alfa de Lan-DeMets con límite de tipo O'Brien Fleming con el número real de acontecimientos observados.

d Respuesta Objetiva Confirmada.

e Análisis post-hoc

Figura 7. Curva de Kaplan-Meier de SG

Figura 8. Curva de Kaplan-Meier de SLP

Análisis de subgrupos

Las mejoras en la SG a favor de los pacientes que recibieron IMFINZI + etopósido + platino en comparación con los que recibieron solo etopósido + platino, se observaron consistentemente en los subgrupos preespecificados según la demografía, la región geográfica, el uso de carboplatino o cisplatino y las características de la enfermedad.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con durvalumab en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de las neoplasias malignas (excepto tumores del sistema nervioso central y neoplasias del tejido linfático y hematopoyético) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética (PK) de durvalumab se evaluó tanto para IMFINZI en monoterapia como en combinación con quimioterapia.

La PK de durvalumab se estudió en 2903 pacientes con tumores sólidos a dosis comprendidas entre 0,1 mg/kg y 20 mg/kg por vía intravenosa una vez cada dos, tres o cuatro semanas en monoterapia. Con dosis < 3 mg/kg el aumento de la exposición PK fue superior al aumento proporcional a la dosis (PK no lineal) y con dosis ≥ 3 mg/kg fue proporcional a la dosis (PK lineal). El estado estacionario se alcanzó aproximadamente a las 16 semanas. Según el análisis PK poblacional que incluyó 1.878 pacientes que recibieron durvalumab en monoterapia en el intervalo de dosis ≥ 10 mg/kg cada 2 semanas, la media geométrica del volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) fue de 5,64 L. El aclaramiento (CL) de durvalumab disminuyó con el tiempo, resultando una media geométrica del aclaramiento en situación de estado estacionario (CLss) de 8,16 ml/h en el Día 365; la disminución del CLss no se consideró clínicamente relevante. La semivida terminal (t1/2) basada en el valor inicial del CL fue de 18 días, aproximadamente. No hubo diferencias clínicamente significativas entre la PK de durvalumab como agente único y en combinación con quimioterapia. Las principales vías de eliminación de durvalumab son el catabolismo de proteínas a través del sistema retículoendotelial o disposición mediada por la diana.

Poblaciones especiales

La edad (19–96 años), el peso corporal (31–149 kg), género, la presencia de anticuerpos anti fármaco (AAF), los niveles de albúmina, de LDH o de creatinina, el PD- L1 soluble, el tipo de tumor, la raza y el estado funcional ECOG no tuvieron un efecto clínicamente significativo en la PK de durvalumab.

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCL] de 60 a 89 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina [CrCL] de 30 a 59 ml/min) no tuvieron un efecto clínicamente significativo en la PK de durvalumab. Se desconoce el efecto de la insuficiencia renal grave (CrCL de 15 a 29 ml/min) sobre la PK de durvalumab.

Pacientes con insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática leve (bilirrubina ≤ LSN y AST > LSN o bilirrubina > 1,0 a 1,5 × LSN y cualquier valor de AST) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la PK de durvalumab. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática moderada (bilirrubina > 1,5 a 3 × LSN y cualquier valor de AST) o grave (bilirrubina >3,0 × LSN y cualquier valor de AST) sobre la farmacocinética de durvalumab; sin embargo, como los anticuerpos monoclonales IgG no son eliminados principalmente por vía hepática, no se espera que un cambio en la función hepática influya en la exposición a durvalumab.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad y mutagenicidad

No se ha evaluado el potencial carcinogénico y genotóxico de durvalumab.

Toxicidad para la reproducción

Tal y como se ha publicado en la bibliografía especializada, la vía de PD-1/PD-L1 desempeña un papel fundamental en el mantenimiento del embarazo al conservar la inmunotolerancia materna al feto y, en modelos murinos de gestación, la interrupción de la señalización de PD-L1 provocó un aumento de las muertes fetales. En estudios para la reproducción en animales, la administración de durvalumab a hembras de monos cynomolgus desde la confirmación del embarazo hasta el parto, a niveles de exposición 18 veces superiores, aproximadamente, a los observados a la dosis clínica de 10 mg/kg de durvalumab (según el AUC), se asoció a transferencia placentaria pero no a toxicidad materna ni a efectos sobre el desarrollo embriofetal, el desenlace del embarazo o el desarrollo posnatal. Se detectaron concentraciones insignificantes de durvalumab en la leche materna de las hembras de monos cynomolgus el Día 28 después del nacimiento.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Histidina

Monohidrato de hidrocloruro de histidina

Trehalosa dihidrato

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

Vial sin abrir

3 años

Solución diluida

Si no se usa de inmediato, se ha demostrado estabilidad fisicoquímica en uso de IMFINZI durante no más de 24 horas entre 2°C y 8°C, o 12 horas a una temperatura ambiente de hasta 25°C, desde el momento de la perforación del vial hasta el inicio de la administración.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C – 8 °C).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio tipo 1 de 2,4 ml de concentrado, con un tapón de elastómero y un precinto de aluminio gris de apertura fácil (flip-off), que contiene 120 mg de durvalumab. Tamaño de envase de 1 vial.

Vial de vidrio Tipo 1 de 10 ml de concentrado, con un tapón de elastómero y un precinto de aluminio blanco de apertura fácil (flip-off), que contiene 500 mg de durvalumab. Tamaño de envase de 1 vial.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación de la solución

IMFINZI se suministra en un vial unidosis y no contiene conservantes; se debe utilizar una técnica aséptica.

• Inspeccionar visualmente el medicamento para detectar partículas y alteración del color. IMFINZI es una solución de transparente a opalescente, entre incolora y ligeramente amarilla. Desechar el vial si la solución está turbia, presenta algún cambio de color o hay partículas visibles. No agitar el vial.

• Extraer el volumen requerido del vial o los viales de IMFINZI y transferirlo a una bolsa intravenosa (i.v.) que contenga solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5%). Para mezclar la solución diluida invertir la misma de forma suave. La concentración final de la solución diluida debe estar comprendida entre 1 mg/ml y 15 mg/ml. No congelar ni agitar la solución.

• Desechar cualquier porción no utilizada que quede en el vial.

Administración

• Administrar la solución para perfusión por vía intravenosa durante 1 hora a través de una vía intravenosa que contenga un filtro en línea estéril, de 0,2 a 0,22 micras y de baja unión a proteínas.

• No administrar de forma concomitante otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB

SE‑151 85 Södertälje

Suecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/18/1322/002 vial de 120 mg

EU/1/18/1322/001 vial de 500 mg

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 septiembre 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.