INSTANYL 50 microgramos SOLUCION PARA PULVERIZACION NASAL EN ENVASE UNIDOSIS - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Instanyl 50 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

Instanyl 100 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

Instanyl 200 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Instanyl 50 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

Cada envase unidosis contiene una dosis (100 microlitros) de citrato de fentanilo equivalente a 50 microgramos de fentanilo.

Instanyl 100 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

Cada envase unidosis contiene una dosis (100 microlitros) de citrato de fentanilo equivalente a 100 microgramos de fentanilo.

Instanyl 200 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

Cada envase unidosis contiene una dosis (100 microlitros) de citrato de fentanilo equivalente a 200 microgramos de fentanilo.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para pulverización nasal (pulverizador nasal).

Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Instanyl está indicado para el tratamiento del dolor irruptivo en adultos que ya reciben tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor crónico oncológico. El dolor irruptivo es una exacerbación transitoria del dolor que se produce sobre una base de dolor persistente controlado por otros medios.

Los pacientes en tratamiento de mantenimiento con opioides son los que reciben al menos 60 mg de morfina oral al día, al menos 25 microgramos de fentanilo transdérmico cada hora, al menos 30 mg de oxicodona al día, al menos 8 mg de hidromorfona al día o una dosis equianalgésica de otro opioide durante un mínimo de una semana

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser instaurado y seguido bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de opioides en pacientes oncológicos. Los médicos deben considerar el riesgo de abuso, mal uso, adicción y sobredosis de fentanilo.

Posología

Se deberá titular una dosis de forma individual hasta obtener una analgesia adecuada con reacciones adversas tolerables. Durante el proceso de titulación se realizará una estrecha monitorización a los pacientes.

La titulación a dosis más altas requiere la intervención de un profesional sanitario. Si no hay un control del dolor adecuado, debe considerarse la posibilidad de hiperalgesia, tolerancia y progresión de la enfermedad subyacente (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos la dosis de Instanyl utilizada para el tratamiento del dolor irruptivo fue independiente de la dosis diaria de mantenimiento con opioides (ver sección 5.1).

Dosis diaria máxima: tratamiento de un máximo de cuatro episodios de dolor irruptivo, administrándose en cada episodio un máximo de dos dosis, con una separación entre ambas de al menos 10 minutos.

Durante la titulación y el tratamiento de mantenimiento, el paciente debe esperar 4 horas antes de tratar con Instanyl otro episodio de dolor irruptivo. En ocasiones excepcionales, cuando se produce un nuevo episodio de dolor antes de esas 4 horas, los pacientes pueden tratar este episodio con Instanyl, pero deberán esperar al menos 2 horas antes de hacerlo. Se debe considerar ajustar la dosis del tratamiento opioide de base, después de una nueva evaluación del dolor, si el paciente presenta con frecuencia episodios de dolor irruptivo que están separados por menos de 4 horas, o más de cuatro episodios de dolor irruptivo en 24 horas.

Titulación de la dosis

Antes de la titulación de Instanyl, se confirmará que el dolor de base persistente está controlado mediante terapia crónica con opioides y que no padecen más de cuatro episodios de dolor irruptivo al día.

Método de titulación

La concentración inicial deberá ser una dosis de 50 microgramos en una fosa nasal, titulando, hacia dosis superiores según sea necesario dentro del rango de concentraciones disponibles (50, 100 y 200 microgramos). Si no se consigue la analgesia adecuada, se puede administrar de nuevo la misma dosis una vez transcurridos un mínimo de 10 minutos. Cada etapa de titulación (concentración de la dosis) se deberá evaluar en varios episodios.

Tratamiento de mantenimiento

Una vez se ha establecido la dosis de acuerdo con las etapas descritas anteriormente, se deberá mantener al paciente con esta concentración de Instanyl. Si el paciente experimenta un alivio insuficiente del dolor se puede administrar de nuevo la misma dosis una vez transcurridos un mínimo de 10 minutos.

Ajuste de la dosis

En general, se deberá aumentar la concentración de mantenimiento con Instanyl cuando un paciente requiera más de una dosis por episodio de dolor irruptivo durante varios episodios consecutivos.

Se debe considerar ajustar la dosis del tratamiento opioide de base, después de una nueva evaluación del dolor, si el paciente presenta con frecuencia episodios de dolor irruptivo separados por menos de 4 horas o más de cuatro episodios de dolor irruptivo cada 24 horas.

Si las reacciones adversas son intolerables o persistentes, se deberá reducir la dosis o bien reemplazar el tratamiento con Instanyl por otros analgésicos.

Interrupción del tratamiento

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento con Instanyl si el paciente deja de padecer episodios de dolor irruptivo. El tratamiento para el dolor de base persistente deberá mantenerse según lo prescrito.

En caso de que sea necesario interrumpir el tratamiento con opioides, se realizará un estrecho control médico al paciente para evitar los efectos repentinos de la retirada, ya que los opioides requieren una reducción gradual de la dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada y caquécticos

Se dispone de datos escasos sobre la farmacocinética, eficacia y seguridad del uso de Instanyl en pacientes mayores de 65 años de edad. Los pacientes de edad avanzada pueden padecer una reducción del aclaramiento, una semivida más prolongada y una mayor sensibilidad al fentanilo que pacientes más jóvenes. Se dispone de datos limitados sobre farmacocinética para el uso de fentanilo en pacientes caquécticos (debilitados). Los pacientes caquécticos pueden padecer una reducción del aclaramiento de fentanilo. Por lo tanto, se deberá tener precaución en el tratamiento de pacientes de edad avanzada, caquécticos o debilitados.

En los ensayos clínicos, los pacientes de edad avanzada mostraron tendencia a una titulación de dosis efectiva más baja que los pacientes de 65 años de edad. Se deberá tener especial precaución en el ajuste de dosis de Instanyl en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

Se deberá administrar Instanyl con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Se deberá administrar Instanyl con precaución en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Instanyl en niños menores de 18 años de edad. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Instanyl se administra únicamente por vía nasal.

Se recomienda que el paciente mantenga erguida la cabeza cuando se administre Instanyl.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes que no estén en tratamiento de mantenimiento con opioides, por el mayor riesgo de depresión respiratoria.

Tratamiento del dolor agudo distinto al dolor irruptivo.

Pacientes en tratamiento con medicamentos que contengan oxibato de sodio.

Depresión respiratoria grave o enfermedades pulmonares obstructivas graves.

Radioterapia facial previa

Episodios recurrentes de epistaxis (ver sección 4.4).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depresión respiratoria

Fentanilo puede provocar depresión respiratoria clínicamente significativa y, por tanto, este efecto se deberá vigilar en los pacientes. Los pacientes con dolor que reciben tratamiento crónico con opioides desarrollan tolerancia a la depresión respiratoria, por lo tanto, en estos pacientes puede reducirse el riesgo de depresión respiratoria. El uso concomitante de depresores del sistema nervioso central puede aumentar el riesgo de depresión respiratoria (ver sección 4.5).

Enfermedad pulmonar crónica

En pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, fentanilo puede tener reacciones adversas más graves. En estos pacientes, los opioides pueden disminuir el impulso respiratorio.

Deterioro de la función hepática o renal

Fentanilo deberá ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal de moderada a grave. No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática y renal en la farmacocinética de Instanyl; no obstante, cuando se administra por vía intravenosa, el aclaramiento de fentanilo se ve alterado debido a la insuficiencia hepática y renal causada por cambios en el aclaramiento metabólico y proteínas plasmáticas.

Aumento de la presión intracraneal

Fentanilo deberá ser utilizado con precaución en pacientes que muestren evidencia de presión intracraneal elevada, trastorno de la consciencia o coma.

Instanyl se deberá utilizar con precaución en pacientes con tumor cerebral o traumatismo craneal.

Cardiopatías

El uso de fentanilo puede asociarse a bradicardia. Por lo tanto, fentanilo deberá utilizarse con precaución en pacientes con bradiarritmias previas o ya existentes. Los opioides pueden causar hipotensión, especialmente en pacientes con hipovolemia. Instanyl deberá ser administrado con precaución en pacientes con hipotensión y/o hipovolemia.

Síndrome serotoninérgico

Se recomienda precaución cuando Instanyl se administre de forma concomitante con medicamentos que afecten a los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos.

El desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal puede aparecer con el uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), y con medicamentos que afectan al metabolismo de la serotonina (incluidos los inhibidores de la monoamino oxidasa [IMAO]). Esto puede ocurrir con la dosis recomendada.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios en el estado mental (p. ej., agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (p. ej., taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anomalías neuromusculares (p. ej., hiperreflexia, descoordinación, rigidez) y/o síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea).

Si se sospecha de un síndrome serotoninérgico, debe suspenderse el tratamiento con Instanyl.

Afecciones nasales

Si el paciente experimenta episodios repetidos de epistaxis o molestias nasales durante el tratamiento con Instanyl, se deberá considerar una vía de administración alternativa para tratar el dolor irruptivo.

Hiperalgesia

Como ocurre con otros opioides, en caso de un control del dolor insuficiente en respuesta a un aumento de la dosis de fentanilo, se debe considerar la posibilidad de hiperalgesia inducida por opioides. Puede estar indicada la reducción de la dosis de fentanilo o la suspensión o revisión del tratamiento con fentanilo.

Resfriado común

La exposición general a fentanilo en pacientes con resfriado común sin tratamiento previo con un vasoconstrictor nasal es comparable a la obtenida en sujetos sanos. Para el uso concomitante de vasoconstrictores nasales ver sección 4.5.

Posible abuso y dependencia

Pueden desarrollarse tolerancia y dependencia física y/o psicológica tras la administración repetida de opioides como fentanilo. Sin embargo, se sabe que se produce adicción iatrogénica por el uso terapéutico de opioides en el tratamiento del dolor oncológico.

Síntomas de abstinencia

Los síntomas de abstinencia se pueden desencadenar al administrar sustancias con actividad antagonista de opioides, ej. naloxona, o analgésicos mixtos agonista/anta­gonista (ej. pentazocina, butorfanol, buprenorfina, nalbufina).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso concomitante de medicamentos que contengan oxibato de sodio y fentanilo está contraindicado (ver sección 4.3).

La administración concomitante de fentanilo con un fármaco serotoninérgico, como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o un inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO), puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico, un trastorno potencialmente mortal.

No se recomienda el uso de Instanyl en pacientes que han sido tratados con inhibidores de la Monoamino Oxidasa (IMAOs) en los 14 días previos debido a que se ha notificado un aumento grave e impredecible de la potencia analgésica de los opioides con inhibidores IMAO.

Fentanilo se metaboliza principalmente por medio del sistema isoenzimático humano citocromo P450 3A4 (CYP3A4), por lo que pueden producirse interacciones cuando Instanyl se administra conjuntamente con medicamentos que afectan a la actividad de CYP3A4. La administración conjunta con medicamentos que inducen la actividad CYP3A4 puede reducir la eficacia de Instanyl. El uso concomitante de Instanyl e inhibidores potentes de CYP3A4 (ej. ritonavir, ketoconazol, intraconazol, trolendomicina, claritromicina y nelfinavir) o inhibidores moderados de CYP3A4 (e.j., amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, y verapamilo) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fentanilo, lo que puede causar reacciones adversas graves al fármaco, incluyendo la depresión respiratoria mortal.

Se deberá monitorizar durante un periodo de tiempo prolongado a los pacientes que reciban Instanyl de forma concomitante con inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4. El incremento de dosis se deberá realizar con precaución.

En un estudio de interacción farmacocinética se ha demostrado que la concentración plasmática máxima de fentanilo administrado por vía nasal se reducía en aproximadamente un 50% con el uso concomitante de oximetazolina, mientras que el tiempo en alcanzar la Cmax (Tmax) se duplicaba. Esto puede disminuir la eficacia de Instanyl. Se recomienda evitar el uso concomitante con descongestionantes nasales (ver sección 5.2).

El uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central (incluyendo opioides, sedantes, hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, antihistamínicos sedantes y alcohol) y relajantes musculares puede potenciar los efectos depresores, tales como hipoventilación, hipotensión, sedación profunda, coma o muerte. Por lo tanto, el uso de estos medicamentos de forma simultánea con Instanyl requiere observación y atención especial del paciente.

No se recomienda el uso concomitante de agonistas/anta­gonistas parciales de opioides (ej. buprenorfina, nalbufina, pentazocina). Estos fármacos tienen una elevada afinidad por los receptores de los opioides pero con una actividad intrínseca relativamente baja, por lo que antagonizan parcialmente el efecto analgésico de fentanilo, y pueden inducir síntomas de abstinencia en los pacientes dependientes de opioides.

En los ensayos clínicos no se ha evaluado el uso concomitante de Instanyl con otros medicamentos (diferentes a oximetazolina) administrados por vía nasal. Se recomienda valorar formas de administración alternativas para el tratamiento simultáneo de otras enfermedades que puedan tratarse por vía nasal.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de fentanilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No debería utilizarse Instanyl en mujeres embarazadas, a menos que fuese claramente necesario y si los beneficios superan los riesgos.

Después de un tratamiento a largo plazo, fentanilo puede producir síndrome de abstinencia en el recién nacido. Se recomienda no utilizar fentanilo durante el periodo de dilatación y parto (incluso por cesárea) debido a que fentanilo atraviesa la placenta y puede causar depresión respiratoria en el recién nacido (neonato). En el caso de haber administrado Instanyl, deberá estar disponible fácilmente un antídoto para el niño.

Lactancia

El fentanilo se excreta a través de la leche materna y puede causar sedación y depresión respiratoria en el lactante. El fentanilo no debe usarse durante la lactancia, no pudiendo reiniciarse la lactancia hasta transcurridos como mínimo 5 días desde la última administración de fentanilo.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre la fertilidad en humanos. En estudios con animales, la fertilidad en machos y hembras se vio afectada a dosis que producen sedación (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. No obstante, los analgésicos opioides son conocidos por disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para conducir o utilizar máquinas. Debe aconsejarse a los pacientes tratados con Instanyl que no conduzcan ni manejen maquinaria. Instanyl puede causar somnolencia, mareo, alteraciones visuales u otras reacciones adversas que pueden afectar a la capacidad de conducir o manejar maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Con Instanyl deben esperarse las reacciones adversas típicas de los opioides. Con frecuencia, la mayoría desaparecerá o disminuirá en intensidad con el uso mantenido del medicamento. Las reacciones adversas más graves son depresión respiratoria (que puede conducir a apnea o parada respiratoria), depresión circulatoria, hipotensión y shock, por lo que se deberá hacer un estrecho seguimiento a todos los pacientes.

En la tabla siguiente se incluyen las reacciones adversas relacionadas según los ensayos clínicos con el tratamiento con Instanyl.

Tabla de reacciones adversas

Para clasificar las reacciones adversas por frecuencia de aparición se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); y muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con Instanyl y/u otros compuestos que contienen fentanilo procedentes de ensayos clínicos y de la experiencia postcomerciali­zación.

* Se han observado síntomas de síndrome de abstinencia de opioides como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad, escalofríos, temblores y sudoración con la administración de fentanilo por vía transmucosa.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Síntomas

Los signos y síntomas de sobredosis con fentanilo son una extensión de sus acciones farmacológicas, ej. letargia, coma y depresión respiratoria grave. Otros signos pueden ser hipotermia, disminución del tono muscular, bradicardia e hipotensión. Los signos de toxicidad son sedación profunda, ataxia, miosis, convulsiones y depresión respiratoria, que es el síntoma principal.

Tratamiento

Se deberán tomar medidas urgentes para el tratamiento de la depresión respiratoria, como la estimulación física o verbal del paciente. Estas medidas pueden continuarse con la administración de un antagonista específico de los opioides como naloxona. La depresión respiratoria después de una sobredosis puede durar más que la acción del antagonista de opioides. La semivida del antagonista puede ser breve, por lo que podría ser necesaria una administración repetida o una infusión continua. La inversión del efecto narcótico puede dar lugar a dolor agudo y liberación de catecolaminas.

Si la situación clínica lo requiere, se fijará y mantendrá una abertura en las vías respiratorias a través de un conducto orofaríngeo o tubo endotraqueal, y se deberá administrar el oxígeno así como mantener una respiración asistida y controlada, según proceda. Se deberá mantener una temperatura corporal y una toma de líquidos adecuada.

Si se produce hipotensión grave o persistente, se considerará la hipovolemia y se tratará la afección con la administración adecuada de líquidos por vía parenteral.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos; opioides. Código ATC: N02AB03

Mecanismo de acción

Fentanilo es un analgésico opioide con afinidad fundamentalmente por el receptor ? de los opioides, actuando como agonista puro y con baja afinidad por los receptores de opioides ? y ?. La acción terapéutica principal es la analgesia. Los efectos farmacológicos secundarios son depresión respiratoria, bradicardia, hipotermia, estreñimiento, miosis, dependencia física y euforia.

Eficacia clínica y seguridad

Se ha valorado la eficacia y seguridad de Instanyl (50, 100 y 200 microgramos) frente a placebo en dos estudios pivotales, aleatorizados, doble ciego, cruzados y controlados, en 279 pacientes oncológicos adultos (32‑86 años de edad) y con tolerancia a los opioides y que padecían dolor irruptivo. Los pacientes sufrían un promedio de 1 a 4 episodios diarios mientras recibían tratamiento de mantenimiento con opioides. En el segundo estudio pivotal los pacientes habían participado previamente en el estudio farmacocinético de Instanyl o en el primer estudio pivotal.

Los estudios clínicos mostraron la eficacia y seguridad de Instanyl. No se ha establecido una relación clara entre la dosis del opioide de base y la dosis de Instanyl. No obstante, en el segundo estudio pivotal los pacientes que recibieron baja dosis de mantenimiento con opioide mostraron tendencia a conseguir un alivio efectivo del dolor con una dosis menor de Instanyl, comparado con los pacientes que recibían dosis de mantenimiento con opioide superiores. Esto se observó con mayor claridad en los pacientes que recibieron Instanyl 50 microgramos.

En los ensayos clínicos en pacientes oncológicos la concentración más frecuente utilizada fue de 100 y de 200 microgramos; sin embargo, se debe titular la dosis óptima de Instanyl para el tratamiento del dolor irruptivo en pacientes oncológicos (ver sección 4.2).

Las tres dosis de Instanyl demostraron de forma estadísticamente significativa (p< 0,001) una elevada diferencia de la intensidad de dolor a los 10 minutos (DID10) frente a placebo. Además, Instanyl fue significativamente superior a placebo en el alivio del dolor irruptivo a los 10, 20, 40, y 60 minutos después de la administración. Los resultados de la suma de las diferencias de la intensidad del dolor (DID) a los 60 minutos (SDID0‑60) mostraron que todas las dosis de Instanyl tenían resultados SDID0‑60 significativamente más elevados frente a placebo (p< 0,001), lo que demuestra un mejor alivio del dolor con Instanyl que con placebo durante 60 minutos.

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Instanyl en pacientes tratados con el medicamento al iniciarse un episodio de dolor irruptivo. Instanyl no deberá utilizarse como preventivo.

La experiencia clínica con Instanyl en pacientes con tratamiento con opioide de base equivalente a ≥ 500 mg/día de morfina o ≥ 200 microgramos/ho­ra de fentanilo transdérmico es limitada.

Dosis superiores a 400 microgramos de Instanyl no han sido evaluadas en ensayos clínicos.

Los opioides pueden influir en los ejes hipotálamo‑hi­pofisiario‑su­prarrenal o gonadal. Entre los cambios observados están el aumento de prolactina sérica y la disminución del cortisol y la testosterona plasmáticos. Puede haber signos y síntomas clínicos manifiestos como consecuencia de estos cambios hormonales.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Fentanilo es muy lipofílico. Fentanilo muestra tres cinéticas de distribución compartimental. Los datos en animales muestran que después de la absorción, fentanilo se distribuye rápidamente al cerebro, corazón, pulmones, riñones y bazo seguido de una redistribución más lenta a músculos y tejido adiposo. La unión a proteínas plasmáticas de fentanilo es aproximadamente del 80%. La biodisponibilidad absoluta de Instanyl es aproximadamente del 89%.

Los datos clínicos muestran que fentanilo se absorbe muy rápidamente a través de la mucosa nasal. La administración de Instanyl en dosis únicas en el intervalo de 50 a 200 microgramos de fentanilo por dosis en pacientes oncológicos con tolerancia a los opioides produce rápidamente un nivel de Cmáx de 0,35 a 1,2 ng/ml. La correspondiente mediana de Tmáx es de 12‑15 minutos. Aun así, en un estudio en voluntarios sanos sobre la proporcionalidad de la dosis se observaron valores más altos de Tmax.

Distribución

Tras la administración intravenosa de fentanilo la semivida de distribución inicial es de aproximadamente 6 minutos y se observa una semivida similar a ésta después de la administración nasal de Instanyl. La semivida de eliminación de fentanilo en pacientes oncológicos es aproximadamente de 3‑4 horas.

Biotransformación

Fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado a través del sistema CYP3A4. El metabolito principal, norfentanilo, es inactivo.

Eliminación

Aproximadamente el 75% de fentanilo se excreta por la orina, en su mayor parte como metabolitos inactivos, y con menos del 10% como principio activo inalterado. Aproximadamente el 9% de la cantidad administrada se recupera en las heces, principalmente como metabolitos.

Linealidad/No linealidad

Instanyl muestra una cinética lineal. La linealidad de la dosis de 50 microgramos a 400 microgramos de Instanyl se ha demostrado en sujetos sanos.

Se realizó un estudio de interacción medicamentosa con un vasoconstrictor nasal (oximetazolina). Los sujetos con rinitis alérgica recibieron oximetazolina por pulverización nasal una hora antes de Instanyl. Se observó que la biodisponibilidad (AUC) de fentanilo era comparable con y sin oximetazolina, mientras que la Cmáx de fentanilo disminuyó y el Tmáx aumentó al doble cuando se administraba oximetazolina. La exposición total a fentanilo en pacientes con rinitis alérgica sin tratamiento previo con un vasoconstrictor nasal es comparable a la observada en sujetos sanos. Se deberá evitar el uso de un vasoconstrictor nasal de forma concomitante (ver sección 4.5).

Bioequivalencia

Un estudio farmacocinético ha mostrado que el pulverizador nasal de Instanyl de dosis unitaria y el de dosis múltiple son bioequivalentes.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenicidad.

En un estudio de fertilidad y desarrollo embriogénico precoz en ratas, se observó a un efecto relacionado con la rata macho a altas dosis (300 µg/Kg/día, c.s.) que fue consistente con los efectos sedantes de fentanilo en estudios previos realizados en animales. Además, estudios con ratas hembra revelaron una disminución de la fertilidad y una mayor mortalidad embrionaria. Estudios más recientes mostraron que los efectos sobre los embriones se debieron a la toxicidad materna y no a efectos directos de las sustancias sobre el desarrollo embrionario. En un estudio del desarrollo pre y posnatal, el índice de supervivencia se redujo de forma significativa a dosis en las cuales se había producido una reducción del peso materno. Este efecto puede ser debido a alteración de los cuidados en la madre o a un efecto directo de fentanilo sobre las crías. No se observaron efectos sobre el desarrollo somático y de conducta de la descendencia. No se han demostrado efectos teratogénicos.

Los estudios de tolerancia local con Instanyl en mini cerdos demostraron que la administración de Instanyl fue bien tolerada.

Los estudios de carcinogenicidad (bioensayo dérmico alternativo de 26 semanas en ratones transgénicos Tg.AC; estudio de carcinogenicidad subcutánea de 2 años en ratas) con fentanilo no pusieron de manifiesto ningún hallazgo indicativo de potencial oncogénico. La evaluación de los cortes laminares de cerebro del estudio de carcinogenicidad en ratas mostró lesiones cerebrales en los animales tratados con dosis altas de citrato de fentanilo. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Fosfato de sodio dihidrogenado dihidrato

Fosfato disódico dihidratado.

Agua para preparaciones inyectables.

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

Instanyl 50 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

23 meses

Instanyl 100 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

3 años

Instanyl 200 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

42 meses

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30 ºC.

Conservar el blíster en el embalaje exterior. Conservar en posición vertical.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Envase unidosis formado por un vial (vidrio claro tipo I) integrado en un pulverizador de polipropileno, envasado en un blíster resistente a niños.

Tamaños de envase: 2, 6, 8 y 10 envases unidosis.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Cada envase unidosis contiene sólo una dosis. El envase unidosis no se debe probar antes de ser utilizado.

Debido al posible abuso de fentanilo los pulverizadores nasales en envase unidosis no utilizados deben ser devueltos sistemáticamente de forma correcta al blister resistente a niños y ser eliminados, de acuerdo con la normativa local, o devolverse a la farmacia.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK‑2630 Taastrup

Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Instanyl 50 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

EU/1/09/531/010‑013

Instanyl 100 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

EU/1/09/531/014‑017

Instanyl 200 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

EU/1/09/531/018‑021

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 Julio 2009

Fecha de la última renovación: 01 Julio 2019

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.