JIVI 3000 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Jivi 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Jivi 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Jivi 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Jivi 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Jivi 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Jivi 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Tras la reconstitución con el disolvente suministrado, un ml de solución contiene aproximadamente 100 UI (250 UI/2,5 ml) de factor VIII de coagulación humano, damoctocog alfa pegol.

Jivi 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Tras la reconstitución con el disolvente suministrado, un ml de solución contiene aproximadamente 200 UI (500 UI/2,5 ml) de factor VIII de coagulación humano, damoctocog alfa pegol.

Jivi 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Tras la reconstitución con el disolvente suministrado, un ml de solución contiene aproximadamente 400 UI (1000 UI/2,5 ml) de factor VIII de coagulación humano, damoctocog alfa pegol.

Jivi 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Tras la reconstitución con el disolvente suministrado, un ml de solución contiene aproximadamente 800 UI (2000 UI/2,5 ml) de factor VIII de coagulación humano, damoctocog alfa pegol.

Jivi 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Tras la reconstitución con el disolvente suministrado, un ml de solución contiene aproximadamente 1200 UI (3000 UI/2,5 ml) de factor VIII de coagulación humano, damoctocog alfa pegol.

La potencia Unidad Internacional (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea.

La actividad específica de Jivi es de 10000 UI/mg de proteína, aproximadamente.

El principio activo, damoctocog alfa pegol, es un factor VIII de coagulación humano recombinante pegilado en un sitio específico con dominio B suprimido, producido en células de riñón de crías de hámster (BHK), con una fracción de polietilenglicol ramificada de 60 kDa (dos PEG de 30 kDa). El peso molecular de la proteína es de 234 kDa, aproximadamente.

Jivi se produce sin la adición de ninguna proteína de origen humano o animal en el proceso de cultivo celular, purificación, pegilación o formulación fi­nal.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo: sólido, blanco a ligeramente amarillento.

Disolvente: solución transparente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes de 12 años o mayores con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII) tratados previamente.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento se debe realizar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Control del tratamiento

Durante el tratamiento, se recomienda una determinación adecuada de los niveles de factor VIII para confirmar que se han alcanzado unos niveles adecuados de factor VIII. La respuesta individual de los pacientes al factor VIII puede variar, presentando semividas y recuperaciones diferentes. La dosis en función del peso corporal puede requerir ajustes en pacientes con sobrepeso. En el caso concreto de intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de coagulación (actividad del factor VIII plasmático).

Cuando se utilice un ensayo de coagulación de una etapa basado en el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) in vitro para determinar la actividad del factor VIII en las muestras de sangre de los pacientes, los resultados de la actividad plasmática del factor VIII se pueden ver afectados de manera significativa tanto por el tipo de reactivo de TTPa como por el patrón de referencia utilizado en el ensayo, lo que puede provocar una sobrestimación o una subestimación de la actividad del factor VIII. Es preciso señalar que pueden existir discrepancias significativas entre los resultados analíticos obtenidos en el análisis de coagulación de una etapa basado en el TTPa y el ensayo cromogénico por los reactivos específicos utilizados. Esto es importante para el control de la actividad del factor VIII de Jivi y cuando se cambie de laboratorio y/o de reactivos utilizados en el ensayo. Esto también es de aplicación para los factores VIII modificados de acción prolongada.

Los laboratorios en los que se vaya a determinar la actividad de Jivi deben verificar la exactitud de sus procedimientos. Un estudio de campo ha señalado que la actividad del factor VIII de Jivi se puede medir con exactitud en el plasma utilizando un sustrato cromogénico (CS, por sus siglas en inglés) validado o un análisis de coagulación de una etapa (OS, por sus siglas en inglés) con reactivos específicos. En el caso de Jivi, algunos análisis de una etapa basados en sílice (p. ej., APTT-SP, STA-PTT) pueden subestimar la actividad del factor VIII de Jivi en las muestras de plasma; algunos reactivos, p. ej., con activadores basados en caolín, pueden sobreestimarla.

El efecto clínico del factor VIII es el elemento más importante en la evaluación de la eficacia del tratamiento. Puede ser necesario ajustar la posología del paciente de forma individualizada a fin de obtener resultados clínicos satisfactorios. Si con la dosis calculada no se logran los niveles previstos de factor VIII o si no se controlan las hemorragias tras la administración de la posología calculada, se debe sospechar de la presencia de un inhibidor circulante del factor VIII o de anticuerpos frente al PEG en el paciente (ver sección 4.4).

Posología

La dosis y la duración del tratamiento de sustitución dependen de la gravedad del déficit de factor VIII, la localización y la intensidad de la hemorragia, así como del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar de concentrado actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma se puede expresar en porcentaje (referido al plasma humano

normal) o bien, preferiblemente, en UI (referido a un estándar internacional para el factor VIII en plasma).

Una UI de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en un ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda

El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 1,5 – 2,5 % de la actividad normal.

La dosis requerida de Jivi se determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x recíproco de la recuperación observada (esto es, 0,5 para una recuperación del 2,0 %).

La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar en función de la respuesta clínica requerida en cada caso individual.

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad del factor VIII no podrá ser inferior al nivel de actividad plasmática requerido (en % del normal) en el período correspondiente. La tabla siguiente se puede utilizar como guía posológica en hemorragias y cirugías:

Tabla 1: Guía posológica en hemorragias y cirugías para adolescentes y adultos

Profilaxis

Todas las decisiones terapéuticas para identificar las pautas adecuadas de un tratamiento profiláctico se deben basar en el criterio clínico en función de las características individuales del paciente y la respuesta al tratamiento.

Para la profilaxis, la dosis es de 45–60 UI/kg cada 5 días. En función de las características clínicas del paciente, la dosis también puede ser de 60 UI/kg cada 7 días o de 30–40 UI/kg dos veces por semana (ver las secciones 5.1 y 5.2).

En los pacientes con sobrepeso, la dosis máxima por inyección para la profilaxis no debe ser mayor de 6000 UI, aproximadamente.

Población pediátrica

Jivi no está indicado en pacientes no tratados previamente ni en pacientes menores de 12 años.

Población adolescente

La posología del tratamiento a demanda y profiláctico en pacientes adolescentes es la misma que para pacientes adultos.

Población geriátrica

La experiencia en pacientes de edad ≥ 65 años es limitada.

Forma de administración

Jivi se administra por vía intravenosa.

Jivi se debe administrar por vía intravenosa durante un periodo de 2 a 5 minutos, dependiendo del volumen total. La velocidad de administración se determinará en función del grado de comodidad del paciente (velocidad máxima de inyección: 2,5 ml/min).

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6 y el prospecto.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de ratón o hámster.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se deben registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Hipersensibilidad

Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con Jivi. El medicamento puede contener trazas de proteínas de ratón y hámster. Las reacciones de hipersensibilidad también pueden estar relacionadas con los anticuerpos frente a PEG (ver el párrafo Respuesta inmunológica a polietilenglicol [PEG]). Si se producen síntomas de hipersensibilidad, se debe indicar a los pacientes que interrumpan el uso del medicamento de inmediato y contacten con su médico. Se debe informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen habones, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancia, hipotensión y anafilaxia. Se debe instaurar el tratamiento sintomático para la hipersensibilidad que corresponda. En caso de anafilaxia o shock, se debe implementar el tratamiento médico convencional de los mismos.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII es una complicación conocida del tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando el ensayo Bethesda modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con la gravedad de la enfermedad, así como la exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 50 días de exposición (DE), pero continúa durante toda la vida, aunque el riesgo es poco frecuente. Rara vez se desarrollan inhibidores después de los 50 primeros días de exposición.

La relevancia clínica del desarrollo de inhibidores dependerá del título de inhibidores, a saber: un título bajo entraña un menor riesgo de obtener una respuesta clínica insuficiente que un título alto de inhibidores.

En general, en todos los pacientes tratados con medicamentos con factor VIII de coagulación se debe controlar de forma cuidadosa la aparición de inhibidores, mediante la realización de las observaciones clínicas y pruebas de laboratorio adecuadas.

Si no se obtienen los niveles de actividad de factor VIII en plasma esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se debe realizar una prueba de detección de inhibidor de factor VIII. En pacientes con niveles altos de inhibidor, el tratamiento con factor VIII puede no ser efectivo y se deben considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes debe estar dirigido por médicos con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y los inhibidores del factor VIII.

Respuesta inmunológica a polietilenglicol (PEG)

Se ha observado una respuesta inmunológica clínica asociada a anticuerpos anti-PEG, que se manifiesta en forma de síntomas de hipersensibilidad aguda y/o pérdida del efecto farmacológico, principalmente en los primeros 4 días de exposición. Unos niveles bajos de factor VIII tras la inyección, en ausencia de inhibidores detectables de factor VIII, indica que la pérdida del efecto farmacológico probablemente se deba a anticuerpos frente al PEG; en estos casos, se debe interrumpir la administración de Jivi y cambiar a los pacientes a un producto de factor VIII que haya sido eficaz con anterioridad.

Se observó una reducción significativa del riesgo de respuesta inmunológica a PEG con el aumento de la edad. Este efecto puede guardar relación con un cambio en el desarrollo de la inmunidad y, aunque es difícil definir un corte de edad claro en el cambio de riesgo, este fenómeno se produce de forma predominante en niños pequeños con hemofilia.

Se desconocen las implicaciones de cualquier posible riesgo para los pacientes afectados por una reacción de hipersensibilidad a las proteínas pegiladas. Los datos indican que, en los sujetos afectados, tras la interrupción de Jivi, los títulos de anticuerpos de clase IgM anti-PEG disminuyeron y se volvieron indetectables con el tiempo. No se observó sensibilidad cruzada de los anticuerpos de clase IgM anti-PEG con otros medicamentos de factor VIII no modificados. Se pudo tratar con éxito a todos los pacientes con medicamentos de factor VIII que habían recibido previamente.

Acontecimientos cardiovasculares

En pacientes con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento de sustitución con factor VIII puede aumentar dicho riesgo.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, bacteriemia y trombosis la zona de inserción del catéter.

Población pediátrica

Las advertencias y precauciones descritas se aplican tanto a adultos como a adolescentes.

Jivi no está indicado en pacientes menores de 12 años ni en pacientes no tratados previamente.

Contenido en sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han notificado interacciones de medicamentos de factor VIII de coagulación humano (ADNr) con otros medicamentos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios para la reproducción en animales con factor VIII. Puesto que la hemofilia A es rara en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso de factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, factor VIII solo se utilizará durante el embarazo y la lactancia si está claramente indicado.

Fertilidad

En estudios de toxicidad sistémica a dosis repetidas en ratas y conejos con Jivi, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre los órganos reproductores masculinos (ver sección 5.3). Se desconoce el efecto sobre la fertilidad en humanos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Jivi sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad o alérgicas (que puede incluir angioedema, ardor y picazón en la zona de inyección, escalofríos, sofocos, urticaria generalizada, cefalea, habones, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos, sibilancia) y en algunos casos pueden evolucionar hasta anafilaxia grave (incluido shock).

En los pacientes con hemofilia A tratados con factor VIII, incluido Jivi (ver sección 5.1), se puede producir el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores). Si aparecen dichos inhibidores, este trastorno se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los ensayos clínicos en pacientes tratados previamente fueron cefalea, tos y pirexia.

Tabla de reacciones adversas

Un total de 221 pacientes constituyeron la población de seguridad de tres ensayos pivotales de fases I y III (PROTECT VIII), 148 adolescen­tes/adultos y 73 pacientes pediátricos de edad < 12 años. En PROTECT VIII, 121 pacientes continuaron en el ensayo de extensión con una mediana de duración total del tratamiento de 3,9 años (intervalo: 0,8 – 7,0).

En el estudio pediátrico, 59/73 pacientes menores de 12 años continuaron en el ensayo de extensión. La mediana (rango) del tiempo total en el ensayo (estudio principal + extensión) fue de 5,8 (1,0 – 6,6) años con una mediana de 430 DE (98–671) por sujeto, 39 sujetos fueron tratados durante 5 años o más.

La mediana de los días de exposición a Jivi por sujeto fue de 237 (min-máx.: 1 – 698) para todos los sujetos en los ensayos clínicos.

En total, en ambos estudios se observaron 75 pacientes con una duración de tratamiento de más de 5 años.

La tabla que figura a continuación está de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA (SOC (por sus siglas en inglés) y nivel de término preferido). Las frecuencias se han evaluado según la siguiente convención: muy frecuentes: (≥ 1/10), frecuentes: (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes: (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad decreciente.

Tabla 2: Frecuencia de reacciones adversas al medicamento en ensayos clínicos

ala frecuencia se basa en estudios con todos los productos de factor VIII que incluyeron a pacientes con hemofilia A grave. PTP = pacientes tratados previamente

bincluye prurito en la zona de inyección, erupción en la zona de inyección y prurito en la zona de punción del vaso

cincluye eritema y eritema multiforme

dincluye erupción y erupción papular

El perfil de seguridad no cambió durante los ensayos de extensión del PROTECT VIII y el ensayo pediátrico.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Inmunogenicidad

La inmunogenicidad se evaluó durante los ensayos clínicos con Jivi en 159 adolescentes (de edad ≥ 12 años) y adultos previamente tratados (incluidos pacientes quirúrgicos), diagnosticados de hemofilia A grave (factor VIII:C < 1 %), con ≥ 150 días de exposición previos.

Inhibidores del factor VIII

No se produjeron casos nuevos ni confirmados de inhibidores frente al factor VIII. Se notificó un único resultado positivo no confirmado de un título bajo de un inhibidor del factor VIII (1,7 UB/ml) en un paciente adulto sometido a una intervención quirúrgica.

Anticuerpos frente al PEG

Se observó inmunogenicidad frente al PEG, con desarrollo de anticuerpos específicos de clase IgM anti-PEG, en un paciente. La respuesta inmunológica se acompañó de una reacción de hipersensibilidad clínica tras 4 inyecciones de Jivi. Los anticuerpos anti-PEG desaparecieron tras la interrupción de Jivi.

No se observó respuesta clínica inmunológica frente al PEG que resultara en pérdida de eficacia del medicamento o hipersensibilidad desde el quinto DE hasta el final de los ensayos de extensión.

Población pediátrica

En ensayos clínicos completados en 73 PTP pediátricos menores de 12 años (44 PTP menores de 6 años, 29 PTP entre 6 y menos de 12 años), se observaron reacciones adversas debidas a una respuesta inmunológica a PEG en niños menores de 6 años. En 10 de 44 pacientes (23 %) del grupo de edad menor de 6 años, se observó una pérdida del efecto farmacológico debida a anticuerpos neutralizantes anti-PEG durante los primeros 4 días de exposición. En 3 de 44 pacientes (7 %), la pérdida del efecto farmacológico se combinó con reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.4). No se pudieron identificar factores desencadenantes ni predictores de la respuesta inmunológica a PEG.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

En ensayos clínicos hubo un caso de sobredosis. No se notificaron acontecimientos adversos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulación, código ATC: B02BD02.

Mecanismo de acción

El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand está formado por dos moléculas (factor VIII y factor de von Willebrand) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente con hemofilia, el factor VIII se une al factor de von Willebrand del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. A continuación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al sexo y se debe a la presencia de niveles reducidos o a la ausencia de factor VIII:C que da lugar a una hemorragia en las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diátesis hemorrágica.

El damoctocog alfa pegol es una forma pegilada de factor VIII recombinante. La pegilación en un sitio específico reduce el aclaramiento del factor VIII, dando lugar a una prolongación de la semivida, al tiempo que mantiene las funciones normales de la molécula de factor VIII recombinante con dominio B suprimido (ver sección 5.2). El damoctocog alfa pegol no contiene factor de von Willebrand.

Eficacia clínica y seguridad

Ensayos clínicos

Se expuso a un total de 232 pacientes con hemofilia A grave tratados previamente en el programa de ensayos clínicos que incluyó un ensayo de fase I y dos ensayos de fase II/III. Ciento cincuenta y nueve sujetos (159) eran de edad ≥ 12 años.

Fase II/III (PROTECT VIII): Se evaluaron la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de Jivi en el tratamiento a demanda, profiláctico con tres pautas (dos veces por semana 30–40 UI/kg, cada 5 días

45–60 UI/kg y cada 7 días 60 UI/kg) y la hemostasia durante cirugías mayores en un ensayo multinacional abierto, no controlado, parcialmente aleatorizado que se realizó de conformidad con el Plan de Investigación Pediátrica acordado. En un ensayo de extensión se incluyó a pacientes que habían completado el ensayo principal. La variable principal de valoración de la eficacia fue la tasa anualizada de hemorragias (ABR).

Ciento treinta y cuatro PTP varones recibieron al menos una inyección de Jivi (incluidos 13 sujetos de edad entre 12 y 17 años) en profilaxis (n=114) o en tratamiento a demanda (n=20) durante un periodo de 36 semanas. Un total de 121 sujetos recibieron tratamiento durante el ensayo de extensión, 107 sujetos recibieron tratamiento profiláctico y 14 sujetos tratamiento a demanda. 36 sujetos recibieron tratamiento profiláctico durante > 5 años hasta 7,0 años. La mediana (intervalo) total del tiempo en el ensayo fue de 3,9 años (0,8 – 7,0 años) en los 121 pacientes. En la parte de la cirugía, la hemostasia se evaluó en 20 cirugías mayores en 17 pacientes.

Fase III (pediátrica): Se evaluaron la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de Jivi para tres pautas profilácticas (dos veces por semana, cada 5 y cada 7 días) y para el tratamiento de las hemorragias intercurrentes en un ensayo multinacional abierto y no controlado en 73 pacientes pediátricos (menores de 12 años) durante un periodo de 50 DE y un mínimo de 6 meses. Este ensayo se realizó de conformidad con el Plan de Investigación Pediátrica acordado. Sesenta y un sujetos (83,6 %) completaron el ensayo principal y 59 pacientes continuaron en el ensayo de extensión opcional con una mediana de tiempo total en el ensayo de 5,8 años (1,0–6,6 años).

Tratamiento profiláctico en sujetos ≥12 años

Durante el periodo principal del ensayo se asignó a los sujetos a una profilaxis 2 veces/semana (n=24), o de manera aleatoria a cada 5 días (n=43) o cada 7 días (n=43), o recibieron tratamiento a demanda (n=20) con Jivi. Noventa y nueve de 110 pacientes (90 %) permanecieron en la pauta posológica asignada. Once pacientes del grupo de cada 7 días aumentaron la frecuencia. La mediana de la dosis para todas las pautas posológicas de profilaxis fue de 46,9 UI/kg/iny­ección. La mediana de la ABR (Q1; Q3) durante la profilaxis fue de 2,09 (0,0; 6,1) para todas las hemorragias y de 0,0 (0,0; 4,2) para las hemorragias espontáneas comparado con 23,4 (18; 37) hemorragias totales en el grupo a demanda. Cuarenta y dos de 110 pacientes de los grupos de profilaxis (38,2 %) no experimentaron ningún episodio de hemorragia.

Durante el ensayo de extensión (mediana de la duración de 3,2 años, intervalo 0,1–6,3 años), se trató a 23 pacientes 2 veces/semana, 33 pacientes cada 5 días, 23 pacientes cada 7 días durante el total del tiempo en el ensayo de extensión y 28 pacientes cambiaron de pauta terapéutica. La mediana de la dosis para la profilaxis fue de 47,8 UI/kg. La mediana global (Q1; Q3) de la ABR total fue de 1,49 (0,4; 4,8) y de 0,75 (0,0; 2,9) para las hemorragias espontáneas en los grupos de profilaxis combinados y la ABR total fue de 34,1 en el grupo a demanda.

Cabe señalar que la ABR no es comparable entre diferentes concentrados del factor ni entre diferentes ensayos clínicos.

Tratamiento de las hemorragias

De los 702 episodios hemorrágicos tratados con Jivi durante el ensayo principal, 636 (90,6 %) se trataron con 1 o 2 inyecciones, de los cuales el 81,1 % con 1 inyección. La mediana (intervalo) de la dosis por inyección fue de 31,7 UI/kg (14; 62). Durante la extensión, se trataron 1902 hemorragias con Jivi y el 94,0 % se controlaron con 1 o 2 inyecciones, de los cuales el 84,9 % con 1 inyección. La mediana (intervalo) de la dosis fue de 37,9 (15; 64) UI/kg/inyección.

Control perioperatorio

Se realizaron y evaluaron 20 intervenciones quirúrgicas mayores en total en 17 pacientes. La mediana de la dosis total para cirugías mayores fue de 219 UI/kg (intervalo: 50–1.500 UI/kg, incluido el periodo posoperatorio de hasta 3 semanas). La eficacia hemostática perioperatoria se consideró buena o excelente en todas las cirugías mayores.

Se realizaron 34 cirugías menores adicionales en 19 pacientes. La hemostasia se evaluó como buena o excelente en todos los casos disponibles.

Población pediátrica menor de 12 años

El uso de Jivi no está indicado en niños menores de 12 años (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).

Un total de 73 pacientes pediátricos previamente tratados (44 sujetos menores de 6 años y 29 sujetos entre 6 y menos de 12 años) recibieron tratamiento profiláctico dos veces por semana, cada 5 días o cada 7 días en el ensayo de fase III. Para 53 pacientes que completaron el ensayo principal, la mediana (Q1; Q3) de la tasa anualizada de hemorragias fue 2,87 (1,1; 6,1) y la ABR espontánea fue 0,0 (0,0; 2,6). Para el tratamiento de las hemorragias, el 84,4 % de las hemorragias se resolvieron con 1 inyección y el 91,9 % de las hemorragias se resolvieron con 1 o 2 inyecciones.

Once (11) pacientes del grupo de edad < 6 años abandonaron el ensayo debido a una respuesta inmunológica al PEG asociada a pérdida de eficacia y/o reacción de hipersensibilidad durante los primeros cuatro DE.

Para 59 pacientes que continuaron en el ensayo de extensión, la mediana (Q1;Q3) de ABR durante el período de extensión fue de 1,64 (0,5; 3,1). Para 30 pacientes ≥ 12 años al final del ensayo de extensión, la mediana (Q1; Q3) ABR fue de 1,76 (0,5;3,3).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Se comparó la farmacocinética (FC) de Jivi con la del factor VIII en un ensayo con grupos cruzados de fase I. También se evaluó la FC en 22 sujetos (≥12 años) y en 16 de estos sujetos después de 6 meses de tratamiento profiláctico en el ensayo de fase II/III.

Los datos FC (a partir del ensayo cromogénico) indicaron que Jivi presenta un aclaramiento (CL) reducido que genera una semivida terminal 1,4 veces más larga y una AUC normalizada en función de la dosis que es 1,4 veces más alta que las del producto de factor VIII recombinante de comparación. Se observaron aumentos proporcionales a la dosis entre las dosis de 25 y 60 UI/kg, lo que indica linealidad entre las mismas.

En la Tabla 3 se resumen los parámetros FC tras una dosis única de 60 UI/kg del ensayo de fase II/III en el que se evaluó la FC en 22 sujetos. Las mediciones repetidas de FC no indicaron ningún cambio relevante en las características FC después del tratamiento a largo plazo.

Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos (media geométrica [% CV] y media aritmética ([± DE]) de Jivi tras una dosis única de 60 UI/kg según el ensayo cromogénico.

AUC: área bajo la curva; AUC, norm: AUC normalizada para la dosis; Cmáx: concentración máxima del fármaco: t½: semivida terminal; MRTIV: tiempo de residencia medio tras una administración IV; Vss: volumen de distribución aparente en el estado estacionario; CL: aclaramiento

Se determinó la recuperación incremental en 131 pacientes en diferentes puntos temporales. La mediana de la recuperación (Q1; Q3) fue de 2,6 (2,3; 3,0) mediante el ensayo cromogénico.

Se desarrolló un modelo FC poblacional basado en todas las mediciones disponibles del factor VIII (procedentes de un denso muestreo de FC y de todas las muestras de recuperación) a lo largo de los 3 ensayos clínicos, lo que permitió el cálculo de los parámetros FC para sujetos de los distintos ensayos. La tabla 4 a continuación muestra los parámetros FC basados en el modelo FC poblacional.

Tabla 4: Parámetros FC (media geométrica [% CV]) basados en el modelo FC poblacional, utilizando el ensayo cromogénico.

*AUC calculada para una dosis de 60 UI/kg

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Jivi se evaluó en estudios de farmacología, a dosis únicas y repetidas, así como en estudios de toxicidad juvenil en ratas y conejos. En un estudio prolongado de toxicidad crónica a 6 meses, no se observó ninguna indicación de acumulación de PEG ni otros efectos relacionados con la administración de Jivi. Además, se realizaron estudios de toxicidad de 4 semanas con la fracción PEG de Jivi en dos especies. Se evaluó también la fracción de unión a PEG en una serie estándar de estudios de genotoxicidad in vivo e in vitro, y no indicaron ningún potencial de genotoxicidad. Estos estudios no mostraron problemas de seguridad para los seres humanos.

Los estudios a dosis únicas en ratas con la fracción PEG marcada con radiactividad no revelaron datos de retención o unión irreversible de la radiactividad en el cuerpo de los animales. De manera específica, no se detectó radiactividad residual en el cerebro, lo que indica que el compuesto marcado con radiactividad no atravesó la barrera hematoencefálica. En los estudios de distribución y excreción en ratas, la fracción de PEG de 60 kDa de Jivi presentó una amplia distribución a órganos y tejidos y eliminación de los mismos, con excreción a través de la orina (el 68,4 % hasta el día 231 después de la administración) y las heces (el 13,8 % hasta el día 168 después de la administración).

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de Jivi ni estudios para determinar los efectos de Jivi sobre la reproducción.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Polvo

Sacarosa

Histidina

Glicina

Cloruro de sodio

Cloruro de calcio dihidrato

Polisorbato 80

Ácido acético glacial (para ajuste del pH)

Disolvente

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Solo se debe utilizar para la reconstitución y la inyección los componentes suministrados en el envase, ya que se pueden producir fallos en el tratamiento debido a la adsorción del factor VIII en las superficies internas de algunos equipos de inyección.

6.3. Periodo de validez

Vial sin abrir

2 años.

Solución reconstituida

Tras la reconstitución se ha demostrado estabilidad química y física en uso de 3 horas a temperatura ambiente. No refrigerar una vez reconstituido.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar de inmediato tras la reconstitución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Conservar el vial y la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Durante el periodo de validez total de 2 años, el medicamento (cuando se mantiene en el embalaje exterior) se puede conservar a una temperatura de hasta 25 °C durante un periodo máximo de 6 meses. La fecha del final del periodo de conservación de 6 meses a una temperatura de hasta 25 °C se debe anotar en el envase del medicamento. Esta fecha no debe superar nunca la fecha de caducidad impresa en el embalaje exterior. Al final de este periodo, el medicamento no se debe volver a colocar en la nevera y será necesario utilizarlo o desecharlo.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Cada envase individual de Jivi contiene:

• un vial con polvo (vial de vidrio tipo 1 de 10 ml, transparente, con tapón de mezcla de caucho bromobutílico gris y precinto de aluminio)

• una jeringa precargada con 2,5 ml de disolvente (jeringa con cilindro de vidrio tipo 1, transparente, con tapón de mezcla de caucho bromobutílico gris)
• una varilla del émbolo de la jeringa
• un adaptador de vial (con filtro integrado)
• un equipo para punción venosa

Tamaños del envase

• 1 envase individual.
• 1 envase múltiple con 30 envases individuales.

Puede que no todos los tamaños estén comercializados.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El prospecto incluido en el envase de Jivi contiene las instrucciones para su preparación y administración.

El polvo de Jivi sólo se debe reconstituir con el disolvente suministrado (2,5 ml de agua para preparaciones inyectables) en la jeringa precargada y el adaptador de vial. El medicamento se debe preparar para la inyección en condiciones asépticas. Si alguno de los componentes del envase está abierto o dañado, no use este componente.

Tras la reconstitución, la solución es transparente e incolora; y después se transfiere de nuevo a la jeringa. Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar la presencia de partículas o un cambio de color antes de su administración.

El medicamento reconstituido se debe filtrar antes de la administración para eliminar posibles partículas presentes en la solución. La filtración se realiza utilizando el adaptador de vial.

Jivi es para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/18/1324/001 – 1 x (Jivi 250 UI)

EU/1/18/1324/002 – 1 x (Jivi 500 UI)

EU/1/18/1324/003 – 1 x (Jivi 1000 UI)

EU/1/18/1324/004 – 1 x (Jivi 2000 UI)

EU/1/18/1324/005 – 1 x (Jivi 3000 UI)

EU/1/18/1324/006 – 30 x (Jivi 250 IU)

EU/1/18/1324/007 – 30 x (Jivi 500 IU)

EU/1/18/1324/008 – 30 x (Jivi 1000 IU)

EU/1/18/1324/009 – 30 x (Jivi 2000 IU)

EU/1/18/1324/010 – 30 x (Jivi 3000 IU)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 Noviembre 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.