1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Jyseleca 100 mg comprimidos recubiertos con película

Jyseleca 200 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Jyseleca 100 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene maleato de filgotinib equivalente a 100 mg de filgotinib.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película de 100 mg contiene 76 mg de lactosa (como monohidrato).

Jyseleca 200 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene maleato de filgotinib equivalente a 200 mg de filgotinib.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película de 200 mg contiene 152 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Jyseleca 100 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color beige, con forma de cápsula, de dimensiones 12 × 7 mm, grabado en una de las caras con «GSI» y «100» en la otra cara del comprimido.

Jyseleca 200 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color beige, con forma de cápsula, de dimensiones 17 × 8 mm, grabado en una de las caras con «GSI» y «200» en la otra cara del comprimido.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Artritis reumatoide

Jyseleca está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs). Jyseleca se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato (MTX).

Colitis ulcerosa

Jyseleca está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia al tratamiento convencional o a un fármaco biológico.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con filgotinib solo debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la artritis reumatoide o la colitis ulcerosa.

Posología

Artritis reumatoide

La dosis recomendada de filgotinib en pacientes adultos es de 200 mg una vez al día.

Colitis ulcerosa

La dosis recomendada para el tratamiento de inducción y de mantenimiento es de 200 mg una vez al día.

En los pacientes con colitis ulcerosa que no muestran un beneficio terapéutico adecuado durante las primeras 10 semanas de tratamiento, 12 semanas adicionales de tratamiento de inducción con filgotinib 200 mg una vez al día pueden proporcionar un alivio adicional de los síntomas (ver sección 5.1). Los pacientes que no hayan mostrado ningún beneficio terapéutico después de 22 semanas de tratamiento deben interrumpir el tratamiento con filgotinib.

Seguimiento analítico e inicio o interrupción de la administración

En la Tabla 1 se proporcionan las guías para el seguimiento analítico y el inicio o la interrupción de la administración. Si el paciente presenta una infección grave se debe interrumpir el tratamiento hasta que se controle la infección (ver sección 4.4.)

Tabla 1: Mediciones analíticas y guías para el seguimiento

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Artritis reumatoide

La dosis recomendada inicial es de 100 mg una vez al día en pacientes con artritis reumatoide de 75 años de edad y mayores ya que la experiencia clínica es limitada.

Colitis ulcerosa

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con colitis ulcerosa hasta los 75 años de edad. Filgotinib no se recomienda en pacientes de 75 años de edad o mayores ya que no hay datos en esta población.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [ClCr] ≥ 60 ml/min). La dosis recomendada de filgotinib para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ClCr entre 15 y < 60 ml/min) es de 100 mg una vez al día. No se ha estudiado filgotinib en pacientes con insuficiencia renal terminal (ClCr < 15 ml/min). Por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de Child-Pugh). No se ha estudiado filgotinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de filgotinib en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

Jyseleca se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2). No se ha estudiado si los comprimidos se pueden partir, triturar o masticar, y se recomienda tragar los comprimidos enteros.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Tuberculosis (TB) activa o infecciones graves activas (ver sección 4.4).

Embarazo (ver sección 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Medicamentos inmunosupresores

No se recomienda la combinación de filgotinib con otros inmunosupresores potentes como ciclosporina, tacrolimus, biológicos u otros inhibidores de la Janus quinasa (JAK), dado que no se puede excluir un riesgo de inmunosupresión adicional.

Infecciones

Se han notificado infecciones, incluidas infecciones graves, en pacientes en tratamiento con filgotinib. La infección grave más frecuente notificada con filgotinib fue neumonía (ver sección 4.8). Entre las infecciones oportunistas, se notificaron con el uso de filgotinib, TB, candidiasis esofágica y criptococosis.

Se deben considerar los riesgos y los beneficios del tratamiento antes de iniciar filgotinib en pacientes:

• con infección crónica o recurrente;
• que han estado expuestos a TB;
• con antecedentes de infección grave u oportunista;
• que han vivido o viajado a zonas donde la TB o las micosis son endémicas; o
• con enfermedades subyacentes que les predispongan a contraer infecciones.

Se debe hacer un seguimiento estrecho a los pacientes para detectar la aparición de signos y síntomas de infecciones durante y después del tratamiento con filgotinib. Si se contrae una infección durante el tratamiento con filgotinib, se debe vigilar estrechamente al paciente y se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con filgotinib si no responde al tratamiento antibiótico de referencia. Se puede reanudar el tratamiento con filgotinib una vez que la infección esté controlada.

Teniendo en cuenta que hay una mayor incidencia de infecciones graves en pacientes de edad avanzada de 75 años y mayores, se debe tener precaución al tratar a esta población.

Tuberculosis

Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de TB antes de iniciar el tratamiento con filgotinib. No se debe administrar filgotinib a pacientes con TB activa (ver sección 4.3). Se debe iniciar un tratamiento antimicobacteriano estándar antes de iniciar el tratamiento con filgotinib en pacientes con TB latente.

Se debe hacer seguimiento a los pacientes para detectar la presencia de signos y síntomas de TB, incluidos los pacientes que dieron negativo para infección por TB latente antes de iniciar el tratamiento.

Reactivación vírica

En estudios clínicos se notificó reactivación vírica, incluidos casos de reactivación del virus del herpes (p. ej., herpes zóster) (ver sección 4.8). Si un paciente presenta herpes zóster, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con filgotinib hasta que se resuelva el episodio.

Se deben realizar pruebas de detección de hepatitis vírica y monitorizar de acuerdo a las guías clínicas, para detectar una reactivación, antes del inicio y durante el tratamiento con filgotinib. Los pacientes que dieron positivo tanto para anticuerpos frente al virus de la hepatitis C como para el ARN del virus de la hepatitis C fueron excluidos de los estudios clínicos. Los pacientes que dieron positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B o para el ADN del virus de la hepatitis B fueron excluidos de los estudios clínicos.

Neoplasia maligna

El riesgo de neoplasias malignas se incrementa en pacientes con artritis reumatoide y colitis ulcerosa. Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. No se dispone de datos clínicos suficientes para evaluar la posible incidencia de neoplasias malignas tras la exposición a filgotinib. Se están llevando a cabo evaluaciones de seguridad a largo plazo.

Se han observado neoplasias malignas en estudios clínicos de filgotinib. Se deben considerar los riesgos y los beneficios del tratamiento con filgotinib antes de iniciar el tratamiento en pacientes con una neoplasia maligna conocida distinta a un cáncer de piel no melanoma (CPNM) tratado con éxito, o cuando se considere continuar el tratamiento con filgotinib en pacientes que desarrollen una neoplasia maligna.

Cáncer de piel no melanoma

Se han notificado casos de CPNM en pacientes en tratamiento con filgotinib. Se recomienda realizar un examen periódico de piel a los pacientes que tienen mayor riesgo de cáncer de piel.

Fertilidad

Se ha observado una disminución de la fertilidad, un deterioro de la espermatogénesis y efectos histopatológicos en los órganos reproductores masculinos, en estudios en animales (ver sección 5.3). Actualmente se desconoce el efecto potencial de filgotinib sobre la producción de esperma y la fertilidad masculina en humanos. No se dispone de información sobre la reversibilidad de estos efectos potenciales. Antes de comenzar el tratamiento se debe comentar con los pacientes varones el riesgo potencial de reducción de la fertilidad o infertilidad.

Anomalías hematológicas

Se notificó un RAN < 1 × 109 células/l (ver sección 4.8) y un RAL < 0,5 × 109 células/l en ≤ 1 % de los pacientes en estudios clínicos de artritis reumatoide y en < 3 % de los pacientes en estudios clínicos de colitis ulcerosa. El tratamiento no se debe iniciar, o bien se debe interrumpir temporalmente, en pacientes en los que se observe un RAN < 1 × 109 células/l, un RAL < 0,5 × 109 células/l o una hemoglobina < 8 g/dl durante el seguimiento habitual (ver sección 4.2).

Vacunación

No se recomienda el uso de vacunas vivas durante el tratamiento con filgotinib o inmediatamente antes de comenzar el mismo. Antes de iniciar el tratamiento con filgotinib, se recomienda que todos los pacientes tengan actualizadas todas las vacunas, de acuerdo con las recomendaciones de vacunación vigentes.

Lípidos

El tratamiento con filgotinib se asoció a aumentos en los parámetros lipídicos dosis dependiente, incluidos los niveles de colesterol total y de lipoproteínas de alta densidad (HDL), mientras que los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) se aumentaron muy ligeramente (ver sección 4.8). Los niveles de colesterol LDL disminuyeron a niveles pre-tratamiento en la mayoría de los pacientes que comenzaron tratamiento con estatinas mientras tomaban filgotinib. No se ha determinado el efecto de estas elevaciones en los parámetros lipídicos sobre la morbi-mortalidad cardiovascular (ver sección 4.2 para las guías para el seguimiento).

Riesgo cardiovascular

Los pacientes con artritis reumatoide y colitis ulcerosa tienen un riesgo aumentado de trastornos cardiovasculares. Filgotinib se debe utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo cardiovascular. Se deben tratar los factores de riesgo de los pacientes (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia) como parte de la práctica clínica habitual.

Tromboembolismo venoso

Se han notificado acontecimientos de trombosis venosa profunda (TVP) y de embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con inhibidores de la JAK, incluyendo filgotinib. Los inhibidores de la JAK se deben utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo de TVP/EP, como edad avanzada, obesidad y antecedentes médicos de TVP/EP, o pacientes que se sometan a una intervención quirúrgica, e inmovilización prolongada. Si se presenta un cuadro clínico de TVP/EP, se debe interrumpir el tratamiento con filgotinib y realizarse una evaluación inmediata de los pacientes, seguida del tratamiento adecuado.

Contenido de lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre filgotinib

Filgotinib es metabolizado principalmente por la carboxilesterasa-2 (CES2), que puede ser inhibida in vitro por medicamentos como el fenofibrato, el carvedilol, el diltiazem o la simvastatina. Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción.

Efectos de filgotinib sobre otros medicamentos

Filgotinib no es un inhibidor ni un inductor clínicamente relevante de la mayoría de las enzimas o transportadores comúnmente involucrados en interacciones como las enzimas del citocromo P450 (CYP) y las UDP-glucuronosiltran­sferasas (UGT).

Los estudios in vitro no son concluyentes respecto al potencial de filgotinib para inducir el CYP2B6. No se puede excluir la posibilidad de inducción in vivo.

Los estudios in vitro no son concluyentes respecto al potencial de filgotinib para inducir o inhibir el CYP1A2. No se han realizado estudios clínicos para investigar las interacciones con sustratos del CYP1A2 y, por lo tanto, se desconoce el efecto potencial in vivo de la inducción e inhibición concomitantes del CYP1A2 por filgotinib. Se recomienda tener precaución cuando sustratos del CYP1A2 con estrecho margen terapéutico se administran concomitantemente a filgotinib.

En un estudio de farmacología clínica no se observó ningún efecto sobre la farmacocinética de la combinación de anticonceptivos con etinilestradiol y levonorgestrel cuando se administró de forma concomitante con filgotinib; por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de los anticonceptivos orales.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta al menos 1 semana tras finalizar el tratamiento con filgotinib.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de filgotinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Teniendo en cuenta los datos derivados de la experiencia en animales, filgotinib puede producir efectos perjudiciales en el feto y, por tanto, está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si filgotinib se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Por lo tanto, Jyseleca no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

En estudios en animales se ha observado una disminución de la fertilidad, un deterioro de la espermatogénesis y efectos histopatológicos en los órganos reproductores masculinos (ver sección 5.3). Actualmente se desconoce el efecto potencial de filgotinib sobre la producción de esperma y la fertilidad masculina en humanos. No se dispone de información sobre la reversibilidad de estos efectos potenciales (ver sección 4.4).

Los estudios en animales no mostraron efectos con respecto a la fertilidad femenina.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de filgotinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se debe informar a los pacientes que se han notificado casos de mareos durante el tratamiento con Jyseleca (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Artritis reumatoide

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son náuseas (3,5 %), infección del tracto respiratorio superior (ITRS, 3,3 %), infección del tracto urinario (ITU, 1,7 %) y mareos (1,2 %).

Colitis ulcerosa

En general, el perfil de seguridad global observado en pacientes con colitis ulcerosa tratados con filgotinib fue en general coherente con el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis reumatoide.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas siguientes se basan en estudios clínicos (tabla 2). A continuación, se enumeran las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia. Las frecuencias se definen del siguiente modo: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabla 2: Reacciones adversas

a Frecuencia basada en el periodo controlado con placebo previo al rescate (semana 12) agrupada para los estudios FINCH 1 y 2, y DARWIN 1 y 2, para pacientes con artritis reumatoide que recibieron filgotinib 200 mg. Las frecuencias comunicadas en el estudio SELECTION en pacientes con colitis ulcerosa que recibieron filgotinib 200 mg fueron en general coherentes con las informadas en los estudios de artritis reumatoide.

Alteraciones en las pruebas analíticas

Creatinina

El tratamiento con filgotinib produjo un aumento en los niveles de creatinina sérica. En la semana 24 de los estudios fase III (FINCH 1, 2 y 3), el incremento medio (desviación estándar, DE) de creatinina sérica desde el inicio fue de 0,07 (0,12) y 0,04 (0,11) mg/dl para filgotinib 200 mg y 100 mg, respectivamente. Los valores medios de creatinina permanecieron dentro del intervalo normal.

Lípidos

El tratamiento con filgotinib se asoció a aumentos en los niveles de colesterol total y HDL dosis dependiente, mientras que los niveles de LDL se aumentaron muy ligeramente. Los cocientes LDL/HLD, por lo general, permanecieron inalterados. Los cambios en los niveles de lípidos se observaron durante las primeras 12 semanas de tratamiento con filgotinib, permaneciendo estables posteriormente.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

Artritis reumatoide

En los estudios controlados con placebo con FAMEs como tratamiento de base (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 y DARWIN 2), la frecuencia de infección a lo largo de 12 semanas en el grupo tratado con filgotinib 200 mg fue de 18,1 % frente a 13,3 % en el grupo tratado con placebo. En el estudio FINCH 3 controlado con MTX, la frecuencia de infección a lo largo de 24 semanas en los grupos tratados con filgotinib 200 mg en monoterapia y filgotinib 200 mg más MTX fue de 25,2 % y 23,1 %, respectivamente, frente a 24,5 % en el grupo tratado con MTX. La tasa global de incidencia ajustada por la exposición (TIAE) de infecciones para el grupo tratado con filgotinib 200 mg en todos los siete estudios clínicos fase II y III (2.267 pacientes) fue de 26,5 por 100 pacientes/año de exposición (PAE).

En los estudios controlados con placebo con FAMEs como tratamiento de base, la frecuencia de infección grave a lo largo de 12 semanas en el grupo tratado con filgotinib 200 mg fue de 1,0 % frente a 0,6 % en el grupo tratado con placebo. En el estudio FINCH 3 controlado con MTX, la frecuencia de infección grave a lo largo de 24 semanas en los grupos tratados con filgotinib 200 mg en monoterapia y filgotinib 200 mg más MTX fue de 1,4 % y 1,0 %, respectivamente, frente a 1,0 % en el grupo tratado con MTX. La TIAE global de infecciones graves para el grupo tratado con filgotinib 200 mg en todos los siete estudios clínicos fase II y III (2.267 pacientes) fue de 1,7 por 100 PAE. La infección grave más frecuente fue neumonía. La TIAE de infecciones graves permaneció estable con la exposición a largo plazo.

En los estudios clínicos de artritis reumatoide hubo una incidencia mayor de infecciones graves en pacientes de 75 años y mayores, si bien los datos son limitados.

En los estudios controlados con placebo con FAMEs como tratamiento de base, las frecuencias de reacciones adversas al medicamento (RAM) infecciosas a lo largo de 12 semanas en el grupo tratado con filgotinib 200 mg en comparación con el grupo tratado con placebo fueron: ITRS (3,3 % frente a 1,8 %), ITU (1,7 % frente a 0,9 %), neumonía (0,6 % frente a 0,4 %) y herpes zóster (0,1 % frente a 0,3 %). La mayoría de los casos de herpes zóster se limitaron a un único dermatoma y no fueron graves.

Colitis ulcerosa

Los tipos de infecciones graves en los estudios clínicos de colitis ulcerosa fueron en general similares a los comunicados en los estudios clínicos de artritis reumatoide con grupos de tratamiento con filgotinib en monoterapia.

En los dos estudios de inducción controlados con placebo, la frecuencia de infecciones graves fue del 0,6 % en el grupo de filgotinib 200 mg, del 1,1 % en el grupo de filgotinib 100 mg y del 1,1 % en el grupo de placebo. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo, la frecuencia de infecciones graves en el grupo de filgotinib 200 mg fue del 1 %, en comparación con el 0 % en el grupo de placebo respectivo. En el grupo de filgotinib 100 mg del estudio de mantenimiento, la frecuencia de infecciones graves fue del 1,7 %, en comparación con el 2,2 % en el grupo de placebo respectivo.

Infecciones oportunistas (excluida la TB)

En los estudios de artritis reumatoide controlados con placebo con FAMEs como tratamiento de base, no se notificaron infecciones oportunistas a lo largo de 12 semanas en el grupo tratado con filgotinib 200 mg ni en el grupo tratado con placebo. En el estudio FINCH 3 controlado con MTX, la frecuencia de infecciones oportunistas a lo largo de 24 semanas fue de 0, 0,2 % y 0 en el grupo tratado con filgotinib 200 mg en monoterapia, con filgotinib 200 mg más MTX y con MTX, respectivamente. La TIAE global de infecciones oportunistas para el grupo tratado con filgotinib 200 mg en todos los siete estudios clínicos de artritis reumatoide en fase II y III (2.267 pacientes) fue de 0,1 por 100 PAE.

Náuseas

Por lo general, las náuseas fueron transitorias y se notificaron durante las primeras 24 semanas de tratamiento con filgotinib.

Creatina-quinasa

Se produjeron aumentos de creatina-quinasa (CK) dosis dependiente durante las primeras 12 semanas de tratamiento con filgotinib y, posteriormente, permanecieron estables. En la semana 24 de los estudios fase III (FINCH 1, 2 y 3), el incremento medio (DE) de la CK desde el inicio fue de –16 (449), 61 (260) y 33 (80) U/l para placebo, filgotinib 200 mg y 100 mg, respectivamente.

En los estudios fase III controlados con placebo con FAMEs como tratamiento de base (FINCH 1 y FINCH 2) hasta las 12 semanas, se notificaron incrementos de la CK > 5 x el límite superior normal (LSN) en un 0,5 %, 0,3 % y 0,3 % de los pacientes en el grupo tratado con placebo, filgotinib 200 mg, y filgotinib 100 mg, respectivamente. La mayoría de los incrementos > 5 x LSN no requirieron la interrupción del tratamiento.

Experiencia en los estudios de extensión a largo plazo

Artritis reumatoide

En el estudio de extensión a largo plazo DARWIN 3, entre los pacientes incluidos procedentes del estudio DARWIN 1 (N = 497), 238 pacientes recibieron 200 mg de filgotinib una vez al día con una mediana de duración de 4,4 años; entre los pacientes incluidos procedentes del estudio DARWIN 2 (N = 242), 234 pacientes recibieron 200 mg de filgotinib una vez al día con una mediana de duración de 4,4 años. El perfil de seguridad de filgotinib fue similar al de los estudios fase II y III.

Colitis ulcerosa

En el estudio de extensión a largo plazo (SELECTION LTE) en pacientes que participaron en el estudio SELECTION, los pacientes recibieron filgotinib 200 mg (N = 871), filgotinib 100 mg

(N = 157) o placebo (N = 133) con una mediana de duración de 55, 36 y 32 semanas, respectivamente. El perfil de seguridad de filgotinib fue similar al de los estudios SELECTION de inducción y mantenimiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9. Sobredosis

Se ha administrado filgotinib en estudios clínicos de dosis únicas de hasta 450 mg una vez al día sin que se observara toxicidad limitante de dosis. Las reacciones adversas fueron comparables a las observadas a dosis más bajas y no se identificaron toxicidades específicas. Los datos farmacocinéticos de una dosis única de filgotinib 100 mg en voluntarios sanos indican que aproximadamente el 50 % de la dosis administrada se elimina en un plazo de 24 horas desde la administración y el 90 % de la dosis administrada se elimina en un plazo de 72 horas. En caso de sobredosis se recomienda vigilar al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas. El tratamiento de la sobredosis por filgotinib consiste en medidas generales de apoyo, incluida la monitorización de las constantes vitales, así como una observación del estado clínico del paciente. Se desconoce si es posible eliminar filgotinib mediante diálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

5.2. Propiedades farmacocinéticas

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad.

Se evaluó el potencial carcinogénico de filgotinib en un estudio de 6 meses con ratones transgénicos rasH2 y en un estudio de 2 años con ratas. Filgotinib no fue carcinogénico en ratones con dosis de hasta 150 mg/kg/día que resultaron en exposiciones que fueron aproximadamente 25 y 12 veces mayores que las exposiciones en seres humanos con las dosis de 100 mg y 200 mg una vez al día, respectivamente. En el estudio de 2 años con ratas, el tratamiento con filgotinib dio como resultado un incremento de la incidencia y una reducción de la latencia de tumores benignos de células de Leydig con la dosis más alta de 45 mg/kg/día (exposiciones equivalentes a aproximadamente 4,2 veces las exposiciones en seres humanos con la dosis de 200 mg una vez al día); la relevancia clínica de este hallazgo es baja.

Filgotinib no fue mutagénico ni clastogénico en el ensayo de mutación inversa en bacterias in vitro, en el ensayo de aberraciones cromosómicas in vitro ni en el ensayo de micronúcleos en ratas in vivo.

Se observaron hallazgos adversos de degeneración/ne­crosis de ameloblastomas de incisivos en ratas a exposiciones entre 21 y 28 veces más altas que las exposiciones clínicas con la dosis de 200 mg de filgotinib, con márgenes de exposición al nivel de dosis sin efectos adversos observados (NOAEL, por sus siglas en inglés) de entre 3,5 y 8 veces mayores. La relevancia para el ser humano de estos hallazgos dentales se considera baja puesto que, a diferencia de en los pacientes adultos, los ameloblastomas en ratas persisten en la edad adulta para apoyar el crecimiento continuo de los incisivos a lo largo de toda la vida.

Se ha observado un deterioro de la espermatogénesis y efectos histopatológicos en los órganos reproductores masculinos (testículos y epidídimo) con filgotinib en ratas y perros. Al NOAEL en perros (la especie más sensible), el margen de exposición es 2,7 veces al correspondiente a la dosis de 200 mg una vez al día en seres humanos. La gravedad de los efectos histológicos fue dosis dependiente. Los efectos espermatogénicos e histopatológicos no fueron completamente reversibles con márgenes de exposición equivalentes a aproximadamente 7 a 9 veces la exposición con la dosis de 200 mg una vez al día en humanos.

Los estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos demostraron un efecto embrioletal y teratogénico a exposiciones comparables a la administración de 200 mg de filgotinib una vez al día en seres humanos. Se observaron malformaciones y/o variaciones viscerales y esqueléticas con todos los niveles de dosis de filgotinib.

Se administró filgotinib a ratas preñadas a dosis de 25, 50 y 100 mg/kg/día. Se observaron incrementos dosis dependiente en la incidencia de hidrocefalia interna, dilatación ureteral y múltiples anomalías vertebrales con todos los niveles de dosis. Con 100 mg/kg/día, se observó un mayor número de resorciones tempranas y tardías junto con un menor número de fetos viables. Además, se observó una reducción del peso corporal fetal.

En conejos, filgotinib provocó malformaciones viscerales, principalmente en los pulmones y el sistema cardiovascular, a un nivel de dosis de 60 mg/kg/día. Filgotinib provocó malformaciones esqueléticas que afectaron a la región de la columna vertebral a niveles de dosis de 25 y 60 mg/kg/día, principalmente en las vértebras, costillas y esternón. También se observó fusión de los componentes del esternón con 10 mg/kg/día de filgotinib. Se demostró un retraso de la osificación esquelética con 60 mg/kg/día.

En un estudio de desarrollo pre y posnatal con filgotinib y GS-829845 no se observaron efectos adversos sobre el desarrollo pre/posnatal en ratas. Se detectó filgotinib y GS-829845 en crías de rata lactantes tras la administración de filgotinib a ratas hembra lactantes desde el día 6 de gestación hasta 10 días posparto a niveles de dosis de 2, 5 y 15 mg/kg/día, probablemente debido a la presencia de filgotinib en la leche. Con la dosis más alta probada, la exposición sistémica materna (AUC) a filgotinib en ratas fue aproximadamente 2 veces la exposición en seres humanos con la dosis de 200 mg una vez al día; las exposiciones en las crías lactantes fueron menos del 6 % de la exposición materna en el día 10 del posparto. Debido a la baja exposición en animales, el estudio de desarrollo pre/posnatal se consideró no concluyente.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina

Lactosa monohidrato

Almidón pregelatinizado

Dióxido de silicio coloidal

Ácido fumárico

Estearato de magnesio

Recubrimiento con película

Alcohol polivinílico

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol

Talco

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) blanco, con un tapón de rosca de polipropileno (PP) a prueba de niños con un sello interno de inducción de lámina de aluminio. Cada frasco contiene bien un recipiente o un sobre que contiene desecante de gel de sílice y una espiral de poliéster.

Este medicamento está disponible en los siguientes tamaños de envases: cajas que contienen 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos con película y cajas que contienen 90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Galapagos NV

Generaal De Wittelaan L11 A3

2800 Mechelen

Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Jyseleca 100 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/20/1480/001

EU/1/20/1480/002

Jyseleca 200 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/20/1480/003

EU/1/20/1480/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24/septiembre/2020

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.