KALYDECO 50 MG GRANULADO EN SOBRE - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kalydeco 25 mg granulado en sobre

Kalydeco 50 mg granulado en sobre

Kalydeco 75 mg granulado en sobre

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Kalydeco 25 mg granulado en sobre

Cada sobre contiene 25 mg de ivacaftor.

Excipiente con efecto conocido

Cada sobre contiene 36,6 mg de lactosa monohidrato.

Kalydeco 50 mg granulado en sobre

Cada sobre contiene 50 mg de ivacaftor.

Excipiente con efecto conocido

Cada sobre contiene 73,2 mg de lactosa monohidrato.

Kalydeco 75 mg granulado en sobre

Cada sobre contiene 75 mg de ivacaftor.

Excipiente con efecto conocido

Cada sobre contiene 109,8 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Granulado en sobre.

Granulado de color blanco a blanquecino de 2 mm aproximadamente de diámetro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Kalydeco granulado está indicado para el tratamiento de lactantes de al menos 4 meses y niños con un peso de 5 kg a menos de 25 kg con fibrosis quística (FQ) y una mutación R117H en el gen CFTR o una de las siguientes mutaciones de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Kalydeco. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado antes de iniciar el tratamiento para confirmar la presencia de una mutación indicada en al menos un alelo del gen CFTR (ver sección 4.1). Se debe determinar la fase de la variante poli-T identificada con la mutación R117H de acuerdo con las recomendaciones clínicas locales.

Posología

La dosis en lactantes de al menos 4 meses, niños, adolescentes y adultos debe ser conforme a la Tabla 1.

Tabla 1: Recomendaciones posológicas para los pacientes de 4 meses o mayores

Dosis olvidadas

Si han transcurrido 6 horas o menos desde la dosis olvidada de la mañana o de la noche, se debe indicar al paciente que la tome lo antes posible y luego tomar la siguiente dosis a la hora habitual programada. Si han transcurrido más de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada.

Uso concomitante de inhibidores de CYP3A

En administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A en pacientes de 6 meses o mayores, la dosis de ivacaftor se debe reducir a un sobre (25 mg de ivacaftor en pacientes con un peso de 5 kg a <7 kg; 50 mg de ivacaftor en pacientes con un peso de 7 kg a <14 kg; 75 mg de ivacaftor en pacientes con un peso de 14 kg a <25 kg) dos veces a la semana (ver las secciones 4.4 y 4.5).

En administración concomitante con inhibidores moderados de CYP3A en pacientes de 6 meses o mayores, la dosis de ivacaftor es la recomendada anteriormente, pero administrada una vez al día (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Debido a la variabilidad en la maduración de las enzimas del citocromo (CYP) que intervienen en el metabolismo de ivacaftor, no se recomienda el tratamiento con ivacaftor en administración concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A en pacientes de 4 meses a menos de 6 meses de edad, salvo que los beneficios superen los riesgos. En dichos casos, la dosis recomendada es un sobre de 25 mg de granulado dos veces por semana o con menor frecuencia (ver las secciones 4.4 y 4.5). Los intervalos de administración se deben modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 6 meses o mayores con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). Para los pacientes de 6 meses o mayores con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), se recomienda una dosis reducida de un sobre (25 mg de ivacaftor en pacientes con un peso de 5 kg a < 7 kg; 50 mg de ivacaftor en pacientes con un peso de 7 kg a < 14 kg; 75 mg de ivacaftor en pacientes con un peso de 14 kg a <25 kg) una vez al día. No hay experiencia del uso de ivacaftor en pacientes de 6 meses o mayores con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C); por lo tanto, no se recomienda su uso a menos que los beneficios superen los riesgos. En dichos casos, la dosis inicial debe ser la recomendada anteriormente, administrada cada 2 días. Los intervalos de administración se deben modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Debido a la variabilidad en la maduración de las enzimas del citocromo (CYP) que intervienen en el metabolismo de ivacaftor, no se recomienda el tratamiento con ivacaftor en pacientes de 4 meses a menos de 6 meses de edad con insuficiencia hepática, salvo que los beneficios superen los riesgos. En dichos casos, la dosis recomendada es un sobre (ivacaftor 25 mg) una vez al día o con menor frecuencia. Los intervalos de administración se deben modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ivacaftor en niños menores de 4 meses. No se dispone de datos.

Los datos disponibles en pacientes menores de 6 años con una mutación R117H en el gen CFTR son limitados. Los datos disponibles en pacientes de 6 años o mayores están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2.

Forma de administración

Vía oral.

Cada sobre es únicamente de un solo uso.

Cada sobre de granulado se debe mezclar con 5 ml de un alimento blando o líquido adecuado para la edad y consumir todo inmediatamente. El alimento o el líquido deben estar a temperatura ambiente o a una temperatura inferior. Si no se consume inmediatamente, la mezcla ha demostrado ser estable durante 1 hora y, por lo tanto, se debe ingerir en este tiempo. Justo antes o justo después de la administración, se debe tomar un alimento o un aperitivo que contenga grasas.

Se deben evitar los alimentos o bebidas que contienen pomelo durante el tratamiento (ver sección 4.5).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Únicamente los pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R o una mutación G970R en al menos un alelo del gen CFTR fueron incluidos en los estudios 1, 2, 5 y 7 (ver sección 5.1).

En el estudio 6, se ha demostrado menos evidencia de un efecto positivo de ivacaftor en pacientes con una mutación R117H-7T asociada a una menor gravedad de la enfermedad (ver sección 5.1).

En el estudio 5 fueron incluidos cuatro pacientes con la mutación G970R. En tres de los cuatro pacientes el cambio en la prueba de cloruro en el sudor fue <5 mmol/l y este grupo no demostró una mejoría clínicamente relevante en VEF1 después de 8 semanas de tratamiento. No se pudo establecer la eficacia clínica en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR (ver sección 5.1).

Los resultados de eficacia de un estudio de fase 2 en pacientes con FQ homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR no mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el VEF1 a lo largo de 16 semanas de tratamiento con ivacaftor en comparación con placebo (ver sección 5.1). Por lo tanto, no se recomienda el uso de ivacaftor en monoterapia en estos pacientes.

Efecto en las pruebas de la función hepática

Es frecuente el aumento moderado de las aminotransferasas (alanina-aminotransferasa [ALAT] o aspartato-aminotransferasa [ASAT]) en los sujetos con FQ. Se han observado aumentos de las aminotransferasas en algunos pacientes tratados con ivacaftor en monoterapia. Por lo tanto, se recomienda realizar las pruebas de la función hepática en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En todos los pacientes con antecedentes de aumentos de las aminotransferasas, se debe considerar un control más frecuente de las pruebas de la función hepática. En caso de un aumento significativo de las aminotransferasas (p. ej., pacientes con ALAT o ASAT >5 veces el límite superior de la normalidad [LSN], o ALAT o ASAT >3 veces el LSN con bilirrubina >2 veces el LSN), se debe interrumpir la administración y hacer un seguimiento estrecho de los análisis de laboratorio hasta que remitan las anomalías. Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y riesgos de reanudar el tratamiento (ver sección 4.8).

Insuficiencia hepática

No se recomienda utilizar ivacaftor en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios esperados superen los riesgos (ver las secciones 4.2 y 5.2). No se dispone de datos de seguridad en lactantes de 4 meses a menos de 12 meses de edad con insuficiencia hepática moderada o grave tratados con ivacaftor.

Insuficiencia renal

Se recomienda precaución mientras se utiliza ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes después de un trasplante de órganos

Ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para las interacciones con ciclosporina o tacrolimus.

Interacciones con otros medicamentos

Inductores de CYP3A

La exposición a ivacaftor disminuye significativamente con el uso concomitante de inductores de CYP3A, pudiendo dar lugar a una posible pérdida de la eficacia de ivacaftor; por lo tanto, no se recomienda la administración de ivacaftor junto con inductores potentes de CYP3A (ver sección 4.5).

Inhibidores de CYP3A

La exposición a ivacaftor aumenta cuando se administra con inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Se debe ajustar la dosis de ivacaftor cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A (ver las secciones 4.2 y 4.5). No se dispone de datos de seguridad en lactantes de 4 meses a menos de 12 meses de edad que reciben tratamiento con ivacaftor e inhibidores moderados o potentes de CYP3A (ver las secciones 4.2 y 4.5).

Población pediátrica

Se han notificado casos de opacidad del cristalino/ca­taratas no congénitas sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado al tratamiento con ivacaftor. Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con ivacaftor.

Contenido de lactosa

Kalydeco contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por unidad de dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Es un inhibidor débil de CYP3A y P-gp y un posible inhibidor de CYP2C9. Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de P-gp.

Medicamentos que afectan a la farmacocinética de ivacaftor

Inductores de CYP3A

La administración conjunta de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, disminuyó la exposición a ivacaftor (AUC) en un 89 % y a hidroximetil-ivacaftor (M1), aunque en menor grado que a ivacaftor. No se recomienda la administración conjunta de ivacaftor con inductores potentes de CYP3A, tales como rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de san Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.4).

No se recomienda un ajuste de la dosis cuando se utilice ivacaftor junto con inductores débiles o moderados de CYP3A.

Inhibidores de CYP3A

Ivacaftor es un sustrato sensible de CYP3A. La administración conjunta con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor (determinada como área bajo la curva [AUC]) en 8,5 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de ivacaftor si se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A, tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina (ver las secciones 4.2 y 4.4).

La administración conjunta con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de ivacaftor en los pacientes que tomen de forma concomitante inhibidores moderados de CYP3A, tales como fluconazol, eritromicina y verapamilo (ver las secciones 4.2 y 4.4).

La administración conjunta de ivacaftor con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición a ivacaftor. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento con ivacaftor (ver sección 4.2).

Capacidad de ivacaftor para interactuar con transportadores

Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de OATP1B1 ni de OATP1B3. Ivacaftor y sus metabolitos son sustratos de BCRP in vitro. Debido a su alta permeabilidad intrínseca y baja probabilidad de excretarse de forma intacta, no se espera que la administración conjunta de inhibidores de BCRP altere la exposición de ivacaftor o de su metabolito M1-IVA, ni tampoco que cualquier posible cambio en la exposición de su metabolito M6-IVA sea clínicamente relevante.

Ciprofloxacino

La administración conjunta de ciprofloxacino con ivacaftor no afectó a la exposición a ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis cuando ivacaftor se administra conjuntamente con ciprofloxacino.

Medicamentos a los que afecta ivacaftor

La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica de los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP2C9, y/o P-gp y/o CYP3A, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas.

Sustratos de CYP2C9

Ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, se recomienda controlar la razón internacional normalizada (INR) durante la administración conjunta de warfarina con ivacaftor. Los otros medicamentos cuya exposición puede verse aumentada incluyen glimepirida y glipizida; estos medicamentos se deben utilizar con precaución.

Digoxina y otros sustratos de P-gp

La administración conjunta con digoxina, un sustrato sensible de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de la P-gp por ivacaftor. La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Se recomienda tener precaución y controlar de forma adecuada cuando se administre junto con digoxina u otros sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho como ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus.

Sustratos de CYP3A

La administración conjunta con midazolam (oral), un sustrato de CYP3A sensible, aumentó la exposición a midazolam en 1,5 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de CYP3A por ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A, como midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, cuando se administran junto con ivacaftor.

Anticonceptivos hormonales

Se ha estudiado ivacaftor con un anticonceptivo oral de estrógeno/pro­gesterona y se observó que no afectaba significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos orales.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de ivacaftor durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si ivacaftor y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que ivacaftor se excreta en la leche de ratas hembra en periodo de lactancia. Por lo tanto, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con ivacaftor tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre el efecto de ivacaftor en la fertilidad en humanos. Ivacaftor tuvo un efecto en la fertilidad en ratas (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ivacaftor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos (ver sección 4.8) y, por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes de 6 años o mayores son cefalea (23,9 %), dolor bucofaríngeo (22,0 %), infección en las vías respiratorias altas (22,0 %), congestión nasal (20,2 %), dolor abdominal (15,6 %), nasofaringitis (14,7 %), diarrea (12,8 %), mareos (9,2 %), exantema (12,8 %) y bacterias en el esputo (12,8 %). El aumento de las aminotransferasas ocurrió en el 12,8 % de los pacientes tratados con ivacaftor frente al 11,5 % de los pacientes tratados con placebo.

En pacientes de 2 a menos de 6 años las reacciones adversas más frecuentes fueron congestión nasal (26,5 %), infección en las vías respiratorias altas (23,5 %), aumento de las aminotransferasas (14,7 %), exantema (11,8 %) y bacterias en el esputo (11,8 %).

Las reacciones adversas graves observadas en los pacientes que recibieron ivacaftor incluyeron dolor abdominal y aumento de las aminotransferasas (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 2 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor en los ensayos clínicos (estudios controlados con placebo y estudios no controlados) en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Tabla 2: Reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Aumento de las aminotransferasas

Durante los estudios clínicos 1 y 2 controlados con placebo, de 48 semanas de duración en pacientes de 6 años o mayores, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 3,7 %, 3,7 % y 8,3 % en los pacientes tratados con ivacaftor y del 1,0 %, 1,9 % y 8,7 % en los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Dos pacientes, uno en el grupo de placebo y uno en el grupo de ivacaftor, suspendieron de forma definitiva el tratamiento por el aumento de las aminotransferasas, ambos con valores >8 veces el LSN. Ningún paciente tratado con ivacaftor experimentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >1,5 veces el LSN. En los pacientes tratados con ivacaftor, la mayoría de los aumentos de las aminotransferasas de hasta 5 veces el LSN remitió sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se interrumpió la administración de ivacaftor en la mayoría de los pacientes con un aumento de las aminotransferasas >5 veces el LSN. En todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4).

Durante los estudios de fase 3, controlados con placebo (hasta 24 semanas) de tezacaftor/iva­caftor, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 0,2 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con tezacaftor/iva­caftor y del 0,4 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con placebo. Un paciente (0,2 %) del grupo de tratamiento y 2 pacientes (0,4 %) del grupo de placebo interrumpieron permanentemente el tratamiento debido al aumento de las aminotransferasas. Ningún paciente tratado con tezacaftor/iva­caftor presentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >2 veces el LSN.

Durante el estudio de fase 3, controlados con placebo de 24 semanas de duración de ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor, estas cifras fueron del 1,5 %, 2,5 % y 7,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor, y del 1,0 %, 1,5 % y 5,5 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas de aumento de las aminotransferasas fue del 10,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor y del 4,0 % en los pacientes tratados con placebo.

Población pediátrica

Los datos de seguridad de ivacaftor se evaluaron en 6 pacientes de entre 4 meses y menos de 6 meses de edad, 11 pacientes de entre 6 meses y menos de 12 meses de edad, en 19 pacientes de entre 12 meses y menos de 24 meses de edad, en 34 pacientes de entre 2 y menos de 6 años de edad, en 61 pacientes de entre 6 y menos de 12 años de edad y en 94 pacientes de entre 12 y menos de 18 años de edad.

El perfil de seguridad es por lo general coherente entre los pacientes pediátricos de 4 meses o mayores y también es coherente con el de los pacientes adultos.

La incidencia de aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) observada en los estudios 2, 5 y 6 (pacientes de 6 a menos de 12 años), el estudio 7 (pacientes de 2 a menos de 6 años) y el estudio 8 (pacientes de 6 a menos de 24 meses), se describen en la Tabla 3. En los estudios controlados con placebo, la incidencia de aumento de las aminotransferasas fue similar entre el tratamiento con ivacaftor (15 %) y el placebo (14,6 %). Los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática fueron por lo general mayores en los pacientes pediátricos que en los pacientes de mayor edad. En todas las poblaciones, los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática volvieron a los niveles basales tras la interrupción del tratamiento, y en casi todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4). Se observaron casos indicativos de reexposición positiva. En el estudio 7, se suspendió permanentemente el tratamiento con ivacaftor en un paciente. En el estudio 8, ningún presentó un aumento de la bilirrubina total ni suspendió el tratamiento con ivacaftor debido al aumento de las aminotransferasas en ninguna de las cohortes de edad (ver sección 4.4 para el manejo del aumento de las aminotransferasas).

Tabla 3: Aumentos de las aminotransferasas en pacientes de 4 meses a <12 años tratados con ivacaftor en monoterapia

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

No existe un antídoto específico para la sobredosis de ivacaftor. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales, pruebas de la función hepática y observación del estado clínico del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio, código ATC: R07AX02

Mecanismo de acción

Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, es decir, ivacaftor in vitro aumenta la apertura del canal de CFTR para intensificar el transporte de cloruro en las mutaciones de apertura del canal especificadas (indicadas en la sección 4.1) con una probabilidad reducida de apertura del canal en comparación con CFTR normal. Asimismo, ivacaftor potenció la probabilidad de apertura del canal de R117H del gen CFTR, que tiene tanto una probabilidad baja de apertura del canal como una amplitud reducida de corriente del canal (conductancia). La mutación G970R causa un defecto de empalme (splicing defect) que da lugar a un nivel bajo o nulo de proteína CFTR en la superficie celular, lo que puede explicar los resultados observados en los sujetos con esta mutación en el estudio 5 (ver Efectos farmacodinámicos y datos de eficacia clínica).

Las respuestas in vitro observadas en los experimentos de fijación de membranas de un solo canal utilizando membranas de células de roedores que expresaban las formas de CFTR mutantes no corresponden necesariamente a la respuesta farmacodinámica in vivo (por ejemplo, cloruro en el sudor) o al beneficio clínico. No se ha elucidado por completo el mecanismo exacto que lleva a ivacaftor a potenciar la actividad de apertura de formas normales de CFTR y algunas formas de CFTR mutantes en este sistema.

Efectos farmacodinámicos

En los estudios 1 y 2 en pacientes con la mutación G551D en un alelo del gen CFTR, ivacaftor dio lugar a disminuciones rápidas (15 días), sustanciales (el cambio medio del cloruro en el sudor desde valor basal hasta la semana 24 fue de –48 mmol/l [IC del 95 %: –51; –45] y de −54 mmol/l [IC del 95 %: –62; –47], respectivamente) y sostenidas (hasta 48 semanas) en la concentración de cloruro en el sudor.

En la parte 1 del estudio 5 en pacientes con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR, el tratamiento con ivacaftor dio lugar a un cambio medio rápido (15 días) e importante desde el valor basal del cloruro en el sudor de –49 mmol/l (IC del 95 %: –57; –41) durante las 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR, el cambio absoluto medio (DE) del cloruro en el sudor en la semana 8 fue de −6,25 (6,55) mmol/l. En la parte 2 del estudio se observaron resultados similares a los de la parte 1. En la visita de seguimiento a las 4 semanas (4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor), los valores medios del cloruro en el sudor para cada grupo presentaron una tendencia hacia los niveles pretratamiento.

En el estudio 6, en pacientes de 6 años o mayores con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR, la diferencia entre tratamientos en el cambio medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta las 24 semanas de tratamiento fue de –24 mmol/l (IC del 95 %: –28; –20). En los análisis de subgrupos por edad, la diferencia entre tratamientos fue de –21,87 mmol/l (IC del 95 %: –26,46; –17,28) en los pacientes de 18 años o mayores, y de –27,63 mmol/l (IC del 95 %: –37,16; –18,10) en los pacientes de 6 a 11 años. Dos pacientes de 12 a 17 años fueron incluidos en este estudio.

En el estudio 7 en pacientes de 2 a menos de 6 años con una mutación de apertura del canal en al menos un alelo del gen CFTR que recibieron 50 mg o 75 mg de ivacaftor dos veces al día, el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal fue de –47 mmol/l (IC del 95 %: –58; –36) en la semana 24.

En el estudio 8 en pacientes con FQ menores de 24 meses, el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal fue de –65,1 mmol/l (IC del 95 %: –74,1; –56,0) en la semana 24. Los resultados fueron coherentes en las cohortes de 12 meses a menos de 24 meses, de 6 meses a menos de 12 meses y de 4 meses a menos de 6 meses.

Eficacia clínica y seguridad

Estudios 1 y 2: estudios en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal G551D

Se ha evaluado la eficacia de ivacaftor en dos estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, de pacientes clínicamente estables con FQ que presentaban la mutación G551D en el gen CFTR en al menos un alelo y tenían un VEF1 ≥40 % del predicho.

Los pacientes de ambos estudios fueron aleatorizados 1:1 a recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos grasos durante 48 semanas, además de los tratamientos prescritos para la FQ (p. ej., tobramicina, dornasa alfa). No estaba permitido el uso de cloruro de sodio hipertónico inhalado.

El estudio 1 evaluó a 161 pacientes de 12 años o mayores; 122 (75,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. Al inicio del estudio, los pacientes del grupo de placebo utilizaron algunos medicamentos a una frecuencia mayor que los del grupo de ivacaftor. Estos medicamentos incluyeron dornasa alfa (73,1 % frente a 65,1 %), salbutamol (53,8 % frente a 42,2 %), tobramicina (44,9 % frente a 33,7 %) y salmeterol/flu­ticasona (41,0 % frente a 27,7 %). En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 63,6 % (intervalo: 31,6 % a 98,2 %) y la edad media era de 26 años (intervalo: 12 a 53 años).

El estudio 2 evaluó a 52 pacientes de 6 a 11 años en el momento de la selección; el peso corporal medio (DE) era de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 84,2 % (intervalo: 44,0 % a 133,8 %) y la edad media era de 9 años (intervalo: 6 a 12 años); 8 (30,8 %) pacientes del grupo de placebo y 4 (15,4 %) pacientes del grupo de ivacaftor tenían un VEF1 inferior al 70 % del predicho en la línea base.

La variable principal de eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto medio desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de tratamiento.

La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 10,6 puntos porcentuales (8,6; 12,6) en el estudio 1 y de 12,5 puntos porcentuales (6,6; 18,3) en el estudio 2. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio relativo medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue del 17,1 % (13,9; 20,2) en el estudio 1 y del 15,8 % (8,4; 23,2) en el estudio 2. El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 24 en VEF1 (l) fue de 0,37 l en el grupo de ivacaftor y de 0,01 l en el grupo de placebo en el estudio 1 y de 0,30 l en el grupo de ivacaftor y de 0,07 l en el grupo de placebo en el estudio 2. En ambos estudios, las mejorías en el VEF1 fueron de inicio rápido (día 15) y duraron hasta la semana 48.

La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes de 12 a 17 años fue de 11,9 puntos porcentuales (5,9; 17,9) en el estudio 1. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes con un valor basal de VEF1 predicho superior al 90 % fue de 6,9 puntos porcentuales (–3,8; 17,6) en el estudio 2.

Los resultados correspondientes a las variables secundarias clínicamente relevantes se muestran en la Tabla 4

Tabla 4: Efecto de ivacaftor en otras variables de eficacia en los estudios 1 y 2

IC: Intervalo de confianza; NA: no analizado debido a la baja incidencia de acontecimientos.

a Diferencia del tratamiento = efecto de ivacaftor–efecto de placebo.

b CFQ-R: El cuestionario revisado de la calidad de vida para fibrosis quística es una determinación de la calidad de vida relacionada con la salud, específica a la enfermedad, para la FQ.

c Los datos del estudio 1 fueron agrupados a partir del CFQ-R para adultos/adoles­centes y del CFQ‑R para niños de 12 a 13 años; los datos del estudio 2 se obtuvieron a partir del CFQ-R para niños de 6 a 11 años.

d Proporción de riesgo del tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar.

e En sujetos menores de 20 años (gráficos de crecimiento del CDC).

Estudio 5: estudio en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal no G551D

El estudio 5 fue un estudio de fase 3, de dos partes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado (parte 1) seguido de un periodo de extensión abierta de 16 semanas de duración (parte 2) para evaluar la eficacia y seguridad de ivacaftor en pacientes con FQ de 6 años o mayores con una mutación G970R o una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D).

En la parte 1, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos que contenían grasas durante 8 semanas además de los tratamientos prescritos que recibían para la FQ y después pasaron al otro tratamiento durante las siguientes 8 semanas después de un periodo de lavado de 4 a 8 semanas. No se permitió el uso de solución salina hipertónica inhalada. En la parte 2, todos los pacientes recibieron ivacaftor de la forma indicada en la parte 1 durante 16 semanas adicionales. La duración del tratamiento continuado con ivacaftor fue de 24 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor de la parte 1 y de 16 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo de la parte 1.

Se incluyó en el estudio a 39 pacientes (edad media: 23 años) con un porcentaje predicho de VEF1 basal ≥40 % (porcentaje predicho medio de VEF1 del 78 % [intervalo: 43 % a 119 %]). Un 62 % (24/39) de los pacientes eran portadores de la mutación F508del del gen CFTR en el segundo alelo. Un total de 36 pacientes pasaron a la parte 2 (18 por secuencia de tratamiento).

En la parte 1 del estudio 5, el porcentaje predicho medio de VEF1 basal en los pacientes tratados con placebo fue del 79,3 % mientras que en los pacientes tratados con ivacaftor este valor fue del 76,4 %. El valor posbasal global medio fue del 76,0 % y del 83,7 %, respectivamente. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 8 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable principal de eficacia) fue del 7,5 % en el periodo de ivacaftor y del –3,2 % en el periodo de placebo. La diferencia del tratamiento observada (IC del 95 %) entre ivacaftor y placebo fue del 10,7 (7,3; 14,1) (p <0,0001).

El efecto de ivacaftor en la población global del estudio 5 (incluidas las variables secundarias del cambio absoluto en el IMC a las 8 semanas de tratamiento y el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R durante las 8 semanas de tratamiento) y conforme a la mutación concreta (cambio absoluto en el cloruro en el sudor y en el porcentaje predicho de VEF1 a la semana 8) se muestra en la Tabla 5. De acuerdo a la respuesta clínica (porcentaje predicho de VEF1) y a la respuesta farmacodinámica (cloruro en el sudor) a ivacaftor, no se pudo establecer la eficacia en los pacientes con la mutación G970R.

Tabla 5: Efecto de ivacaftor para las variables de eficacia en la población global y para las mutaciones específicas en el gen CFTR

* No se realizaron análisis estadísticos debido al pequeño número de mutaciones concretas.

† Refleja los resultados de un paciente con la mutación G551S con datos en el punto temporal de las 8 semanas.

†† n = 3 para el análisis del cambio absoluto en el cloruro en el sudor.

# Causa un defecto de empalme que da lugar a un nivel bajo o nulo de proteína CFTR en la superficie celular.

En la parte 2 del estudio 5, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 tras 16 semanas (pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo en la parte 1) de tratamiento continuado con ivacaftor fue del 10,4 % (13,2 %). En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –5,9 % (9,4 %). En los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor en la parte 1 se observó un cambio medio (DE) adicional del 3,3 % (9,3 %) en el porcentaje predicho de VEF1 tras las 16 semanas adicionales de tratamiento con ivacaftor. En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –7,4 % (5,5 %).

Estudio 3: estudio en pacientes con FQ con la mutación F508del en el gen CFTR

El estudio 3 (parte A) fue un estudio de fase 2, de grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado 4:1, de 16 semanas de duración, en el que se administró ivacaftor (150 mg cada 12 horas) a 140 pacientes con FQ de 12 años o mayores que eran homocigóticos para la mutación F508del del gen CFTR y con un VEF1 ≥40 % del predicho.

El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 16 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable principal de eficacia) fue de 1,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de −0,2 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 1,7 puntos porcentuales (IC del 95 %: –0,6; 4,1); esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,15).

Estudio 4: estudio de extensión abierta

En el estudio 4, los pacientes que completaron el tratamiento en los estudios 1 y 2 con placebo pasaron al tratamiento con ivacaftor mientras que los pacientes tratados con ivacaftor continuaron recibiéndolo durante un periodo mínimo de 96 semanas, es decir, la duración del tratamiento con ivacaftor fue de 96 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor y de 144 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de ivacaftor/iva­caftor.

Ciento cuarenta y cuatro (144) pacientes del estudio 1 pasaron al estudio 4, 67 del grupo de placebo/ivacaftor y 77 del grupo de ivacaftor/iva­caftor. Cuarenta y ocho (48) pacientes del estudio 2 pasaron al estudio 4, 22 del grupo de placebo/ivacaftor y 26 del grupo de ivacaftor/iva­caftor.

La Tabla 6 muestra los resultados del cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 para ambos grupos de pacientes. Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor el porcentaje predicho de VEF1 basal es el del estudio 4, mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor el valor basal es el de los estudios 1 y 2.

Tabla 6: Efecto de ivacaftor en el porcentaje predicho de VEF1 en el estudio 4

* El tratamiento se administró durante el estudio de fase 3, doble ciego, controlado y de 48 semanas de duración.

† Cambio desde el valor basal del estudio previo después de 48 semanas de tratamiento con placebo.

Cuando se compara el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal del estudio 4 para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 72) que pasaron del estudio 1, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 fue del 0,0 % (9,05), mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 25) que pasaron del estudio 2 este valor fue del 0,6 % (9,1). Esto muestra que los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor mantenían la mejoría observada en la semana 48 del estudio inicial (día 0 hasta la semana 48) en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 144. No hubo ninguna mejoría adicional en el estudio 4 (semana 48 hasta la semana 144).

Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor del estudio 1, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue más alta en el estudio inicial cuando los pacientes recibían placebo (1,34 aconteci­mientos/año) que durante el estudio 4 siguiente cuando los pacientes pasaron a recibir ivacaftor (0,48 aconteci­mientos/año desde el día 1 hasta la semana 48, y 0,67 aconteci­mientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96). Para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor del estudio 1, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,57 aconteci­mientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 cuando los pacientes recibían ivacaftor. Cuando pasaron al estudio 4, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,91 aconteci­mientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 y de 0,77 aconteci­mientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96.

Para los pacientes que pasaron del estudio 2, el número de acontecimientos fue, en general, bajo.

Estudio 6: estudio en pacientes con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR

En el estudio 6 se evaluaron 69 pacientes de 6 años o mayores; 53 (76,8 %) pacientes tenían la mutación F508del en el segundo alelo. La variante poli-T de R117H confirmada fue 5T en 38 pacientes y 7T en 16 pacientes. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 73 % (intervalo: 32,5 % a 105,5 %) y la edad media era de 31 años (intervalo: 6 a 68 años). El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable principal de eficacia) fue de 2,57 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de 0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 2,1 puntos porcentuales (IC del 95 %: –1,1; 5,4).

Se realizó un análisis de subgrupos previamente planificado en pacientes de 18 años o mayores (26 pacientes con placebo y 24 con ivacaftor). El tratamiento con ivacaftor produjo un cambio absoluto medio en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de 4,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor frente a –0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 5,0 puntos porcentuales (IC del 95 %: 1,1; 8,8).

En un análisis de subgrupos en pacientes con una variante genética R117H-5T confirmada, la diferencia en el cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 5,3 % (IC del 95 %: 1,3; 9,3). En los pacientes con una variante genética R117H-7T confirmada, la diferencia del tratamiento entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 0,2 % (IC del 95 %: −8,1; 8,5).

Para las variables secundarias de eficacia, no se observaron diferencias del tratamiento para ivacaftor frente a placebo en el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC en la semana 24 ni en el tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar. Se observaron diferencias del tratamiento en el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R hasta la semana 24 (la diferencia del tratamiento para ivacaftor frente a placebo fue de 8,4 puntos [IC del 95 %: 2,2; 14,6]) y en el cambio medio desde el valor basal del cloruro en el sudor (ver Efectos farmacodinámicos).

Estudio 7: estudio en pacientes pediátricos con FQ de 2 a menos de 6 años con la mutación G551D u

otra mutación de apertura del canal

En un estudio no controlado de 24 semanas de duración con ivacaftor (los pacientes con un peso inferior a 14 kg recibieron 50 mg de ivacaftor y los pacientes con un peso de 14 kg o más recibieron 75 mg de ivacaftor), se evaluaron el perfil farmacocinético, la seguridad y la eficacia de ivacaftor en 34 pacientes de 2 a menos de 6 años con FQ con una mutación G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R en el gen CFTR. Ivacaftor se administró por vía oral cada 12 horas con alimentos que contenían grasas además de los tratamientos prescritos para la FQ.

Los pacientes del estudio 7 tenían de 2 a menos de 6 años (edad media: 3 años). De los 34 pacientes incluidos, 26 pacientes (76,5 %) tenían un genotipo G551D/F508del del gen CFTR y solo 2 pacientes tenían una mutación no G551D (S549N). El valor basal medio (DE) del cloruro en el sudor (n = 25) era de 97,88 mmol/l (14,00). El valor basal medio (DE) de la elastasa-1 fecal (n = 27) era de 28 µg/g (95).

Se evaluó la variable principal de seguridad hasta la semana 24 (ver sección 4.8). Las variables secundarias y exploratorias de eficacia evaluadas fueron el cambio absoluto desde el valor basal en el cloruro en el sudor durante 24 semanas de tratamiento, el cambio absoluto desde el valor basal en el peso, el índice de masa corporal (IMC) y la estatura (apoyado con las puntuaciones z de peso, IMC y estatura) tras 24 semanas de tratamiento y las determinaciones de la función pancreática como la elastasa-1 fecal. Se disponía de datos del porcentaje predicho de VEF1 (variable exploratoria) de 3 pacientes del grupo de 50 mg de ivacaftor y de 17 pacientes del grupo de 75 mg.

El cambio absoluto medio (DE) global (los dos grupos de ivacaftor combinados) desde el valor basal en el IMC en la semana 24 fue de 0,32 kg/m2 (0,54) y el cambio medio (DE) global en la puntuación z del IMC por edad fue de 0,37 (0,42). El cambio medio (DE) global en la puntuación z de la estatura por edad fue de –0,01 (0,33). El cambio medio (DE) global desde el valor basal en la elastasa-1 fecal (n = 27) fue de 99,8 µg/g (138,4). Seis pacientes con niveles iniciales inferiores a 200 μg/g alcanzaron, en la semana 24, un nivel de ≥200 μg/g. El cambio medio (DE) global desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 en la semana 24 (variable exploratoria) fue de 1,8 (17,81).

Estudio 8: estudio en pacientes pediátricos con FQ menores de 24 meses

Se evaluaron el perfil farmacocinético, la seguridad y la eficacia de ivacaftor en pacientes con FQ de 6 meses a menos de 24 meses en una cohorte completa de pacientes en un estudio clínico de fase 3, abierto, de 24 semanas de duración, en curso, en pacientes menores de 24 meses (estudio 8).

En la parte B del estudio 8 fueron incluidos 19 pacientes de 12 meses a menos de 24 meses (edad media de 15,2 meses al inicio), de los cuales 18 pacientes completaron el periodo de tratamiento de 24 semanas, 11 pacientes de 6 meses a menos de 12 meses (edad media de 9,0 meses al inicio), de los cuales todos completaron el periodo de tratamiento de 24 semanas, y 6 pacientes de 4 meses a menos de 6 meses (edad media de 4,5 meses al inicio), de los cuales todos completaron el periodo de tratamiento de 24 semanas. Los pacientes recibieron 25 mg, 50 mg o 75 mg de ivacaftor en función de la edad y del peso corporal en cada visita del estudio (ver sección 4.2). Ivacaftor se administró por vía oral cada 12 horas con alimentos que contenían grasas. Los pacientes continuaron con sus tratamientos de referencia prescritos para la FQ.

En la parte B del estudio 8 se evaluó la variable principal de seguridad durante las 24 semanas (ver sección 4.8). Las variables secundarias fueron la evaluación de la farmacocinética y el cambio absoluto del cloruro en el sudor desde el valor basal durante las 24 semanas de tratamiento (ver Efectos farmacodinámicos). Las variables terciarias incluyeron medidas de eficacia tales como la elastasa-1 fecal y parámetros de crecimiento.

Para los pacientes de 4 meses a menos de 24 meses, con valores iniciales y de la semana 24 disponibles, se proporcionan en la Tabla 7 las puntuaciones z medias (DE) del peso ajustado a la edad, de la estatura ajustada a la edad y del peso ajustado a la estatura.

Tabla 7: Efecto de ivacaftor en los parámetros de crecimiento en pacientes de 4 meses a menos de 24 meses con valores iniciales y de la semana 24

En los pacientes de 4 meses a menos de 24 meses, con valores iniciales y de la semana 24 disponibles, había 18 pacientes con insuficiencia pancreática al inicio (definida como valores de elastasa‑1 fecal <200 µg/g) con valores medios (DE) de elastasa‑1 fecal al inicio y en la semana 24 de 25,5 µg/g (27,6) y 253,6 µg/g (128,3), respectivamente (cambio absoluto medio [DE] de 228,41 µg/g [128,3]). Los resultados fueron coherentes en las cohortes de 12 meses a menos de 24 meses, de 6 meses a menos de 12 meses y de 4 meses a menos de 6 meses.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Kalydeco en uno o más grupos de la población pediátrica en la fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ.

Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg a voluntarios sanos con el estómago lleno, la media (± DE) para el AUC y la Cmáx fue de 10 600 (5260) ng*h/ml y de 768 (233) ng/ml, respectivamente. Después de la administración cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de ivacaftor se alcanzaron a los 3 a 5 días, con una tasa de acumulación que osciló entre 2,2 y 2,9.

Absorción

Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor, la exposición a ivacaftor aumentó por lo general con la dosis, de 25 mg cada 12 horas a 450 mg cada 12 horas. Cuando se administró con alimentos con contenido graso, la exposición a ivacaftor aumentó aproximadamente de 2,5 a 4 veces. Por lo tanto, ivacaftor se debe administrar con alimentos que contengan grasas. La mediana (rango) del tmáx es aproximadamente de 4,0 (3,0; 6,0) horas con el estómago lleno.

El granulado de ivacaftor (2 sobres de 75 mg) presentó una biodisponibilidad similar a la de los comprimidos de 150 mg cuando se administraron con alimentos que contenían grasas a sujetos adultos sanos. El cociente (IC del 90 %) de las medias geométricas de mínimos cuadrados del granulado en relación con los comprimidos fue de 0,951 (0,839; 1,08) para el AUC0-∞ y de 0,918 (0,750; 1,12) para la Cmáx. El efecto de los alimentos en la absorción de ivacaftor es similar en las dos formulaciones, es decir, comprimidos y granulado.

Distribución

Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Ivacaftor no se fija a los eritrocitos humanos. Después de la administración oral de 150 mg de ivacaftor cada 12 horas durante 7 días a voluntarios sanos con el estómago lleno, el volumen de distribución aparente medio (± DE) fue de 353 l (122).

Biotransformación

Ivacaftor se metaboliza extensamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en humanos. El M1 tiene aproximadamente un sexto de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos de una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo.

El efecto del genotipo heterocigótico de CYP3A4*22 en la exposición a ivacaftor es coherente con el efecto de la administración junto con un inhibidor débil de CYP3A4, lo que no tiene relevancia clínica. No se considera necesario ajustar la dosis de ivacaftor. Se espera que el efecto en los pacientes con genotipo homocigótico de CYP3A4*22 sea más intenso. Sin embargo, no se dispone de datos para dichos pacientes.

Eliminación

Tras la administración oral en voluntarios sanos, la mayor parte de ivacaftor (87,8 %) fue eliminada en las heces después de la conversión metabólica. Los metabolitos principales M1 y M6 representaron aproximadamente el 65 % de la dosis total eliminada con un 22 % en forma de M1 y un 43 % en forma de M6. La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente fue aproximadamente de 12 horas tras una única dosis con el estómago lleno. El aclaramiento aparente (CL/F) de ivacaftor fue similar en los sujetos sanos y en los pacientes con FQ. El CL/F medio (± DE) tras una dosis única de 150 mg fue de 17,3 (8,4) l/h en sujetos sanos.

Linealidad/No linealidad

La farmacocinética de ivacaftor es en general lineal con respecto al tiempo o al intervalo de dosis de 25 mg a 250 mg.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Tras una sola dosis de 150 mg de ivacaftor, los sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmáx de ivacaftor similar (media [± DE] de 735 [331] ng/ml), pero el AUC0-∞ de ivacaftor aumentó aproximadamente el doble (media [± DE] de 16 800 [6140] ng*h/ml) en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos. Las simulaciones para predecir la exposición en estado estacionario a ivacaftor mostraron que al reducir la dosis de 150 mg cada 12 horas a 150 mg una vez al día, los adultos con insuficiencia hepática moderada presentarían unos valores de Cmín en estado estacionario similares a los obtenidos con una dosis de 150 mg cada 12 horas en adultos sin insuficiencia hepática. En función de estos resultados, se recomienda un esquema modificado de Kalydeco en monoterapia en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver sección 4.2).

No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15) en la farmacocinética de ivacaftor. Se desconoce la magnitud del aumento de la exposición en estos pacientes, pero se espera que la exposición sea mayor que la observada en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, no se recomienda utilizar Kalydeco en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios superen los riesgos (ver las secciones 4.2 y 4.4).

No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético realizado en humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante (menos del 0,01 % tras la administración oral de una única dosis de 500 mg).

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se administre ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Raza

En función del análisis de FC poblacional, la raza no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la FC de ivacaftor en pacientes blancos (n = 379) y no blancos (n = 29).

Sexo

Los parámetros farmacocinéticos de ivacaftor son similares en hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos con ivacaftor en monoterapia no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o mayores para determinar si los parámetros farmacocinéticos son similares o no a los de los adultos más jóvenes.

Población pediátrica

En la Tabla 8 se presenta por grupo de edad la exposición a ivacaftor predicha según las concentraciones de ivacaftor observadas en los estudios de fase 2 y 3, determinada mediante un análisis de FC poblacional.

Tabla 8: Exposición media (DE) a ivacaftor por grupo de edad

Valores basados en los datos de un solo paciente; no se comunicó la desviación estándar.

† Las exposiciones en los pacientes de 6 a 11 años son predicciones basadas en las simulaciones del modelo de FC poblacional utilizando los datos obtenidos para este grupo de edad.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Embarazo y fertilidad

Ivacaftor se asoció a una disminución ligera del peso de las vesículas seminales, a una disminución del índice de fertilidad global y del número de gestaciones en las hembras apareadas con machos tratados y a reducciones significativas en el número de cuerpos lúteos y lugares de implantación con las consecuentes reducciones en el tamaño medio de las camadas y el número medio de embriones viables por camada en las hembras tratadas. La dosis sin efecto adverso observado para hallazgos de fertilidad proporciona un nivel de exposición de aproximadamente 4 veces la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administra como ivacaftor en monoterapia en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos. Se observó transferencia de ivacaftor a través de la placenta en ratas y conejas preñadas.

Desarrollo perinatal y posnatal

Ivacaftor redujo los índices de supervivencia y lactancia y produjo una disminución en los pesos corporales de las crías. La dosis sin efecto adverso observado para viabilidad y crecimiento de las crías proporciona un nivel de exposición de aproximadamente 3 veces la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administra como ivacaftor en monoterapia en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos.

Estudios en animales jóvenes

Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 a niveles de exposición de ivacaftor de 0,22 veces la dosis máxima recomendada en humanos según la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administró como ivacaftor en monoterapia. No se ha observado este hallazgo en los fetos de las ratas hembra tratadas con ivacaftor entre los días 7 y 17 de gestación, en las crías de rata expuestas a ivacaftor a través de la ingesta de la leche materna hasta el día 20 después de nacer, en las ratas de 7 semanas ni en los perros de 3,5 a 5 meses tratados con ivacaftor. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Sílice coloidal anhidra

Croscarmelosa sódica

Succinato acetato de hipromelosa

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio

Manitol

Sucralosa

Laurilsulfato sódico (E487)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

Una vez mezclado, la mezcla ha demostrado ser estable durante una hora.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

El granulado está envasado en un sobre de tereftalato de polietileno de orientación biaxial/polie­tileno/papel de aluminio/poli­etileno (BOPET/PE/papel de aluminio/PE).

Tamaño de envase de 56 sobres (contiene 4 estuches individuales con 14 sobres cada uno)

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,

Dublin 9, D09 T665,

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/782/003

EU/1/12/782/004

EU/1/12/782/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23/julio/2012

Fecha de la última renovación: 28/abril/2017

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.