KISPLYX 4 MG CAPSULAS DURAS - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kisplyx 4 mg cápsulas duras

Kisplyx 10 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Kisplyx 4 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 4 mg de lenvatinib (como mesilato).

Kisplyx 10 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 10 mg de lenvatinib (como mesilato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Kisplyx 4 mg cápsulas duras

Tapa y cuerpo de color rojo amarillento, de 14,3 mm de longitud aproximadamente, con la inscripción en tinta negra “?” en la tapa y “LENV 4 mg” en el cuerpo.

Kisplyx 10 mg cápsulas duras

Cuerpo de color amarillo y tapa de color rojo amarillento, de 14,3 mm de longitud aproximadamente, con la inscripción en tinta negra “?” en la tapa y “LENV 10 mg” en el cuerpo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Kisplyx está indicado para el tratamiento de adultos con carcinoma de células renales (CCR) avanzado:

• en combinación con pembrolizumab, como tratamiento de primera línea (ver sección 5.1)
• en combinación con everolimus tras un tratamiento previo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un profesional sanitario con experiencia en la administración de tratamientos antineoplásicos.

Posología

Kisplyx en combinación con pembrolizumab como tratamiento de primera línea

La dosis diaria recomendada de lenvatinib es de 20 mg (dos cápsulas de 10 mg) por vía oral una vez al día en combinación con pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas) administrado como perfusión intravenosa durante 30 minutos. La dosis diaria de lenvatinib se modificará si es necesario según el plan de gestión de la dosis/toxicidad. Se continuará el tratamiento con lenvatinib hasta que se observe progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se continuará el tratamiento con pembrolizumab hasta que se observe progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta que se alcance la duración máxima del tratamiento especificada para este anticuerpo monoclonal.

Consultar la ficha técnica de pembrolizumab para obtener información completa sobre la administración de pembrolizumab.

Kisplyx en combinación con everolimus como tratamiento de segunda línea

La dosis diaria recomendada de lenvatinib es de 18 mg (una cápsula de 10 mg y dos cápsulas de 4 mg) por vía oral una vez al día en combinación con 5 mg de everolimus una vez al día. Las dosis diarias de lenvatinib y, en caso necesario, de everolimus se debe modificar según corresponda de acuerdo con el plan de control de la toxicidad/dosis.

Consultar la ficha técnica para obtener información completa sobre la administración de everolimus.

Si el paciente olvida una dosis de lenvatinib, y no puede tomarla en las 12 horas siguientes, se debe omitir dicha dosis y tomar la siguiente dosis a la hora habitual.

El tratamiento se debe mantener mientras haya beneficios clínicos o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.

Ajuste de la dosis y suspensión del tratamiento con lenvatinib

El tratamiento de las reacciones adversas puede requerir la interrupción, el ajuste o la suspensión del tratamiento con lenvatinib(ver sección 4.4). Las reacciones adversas de leves a moderadas (p. ej., grado 1 o 2) no precisan normalmente la interrupción del tratamiento con lenvatinib, salvo que sean intolerables para el paciente pese a la administración de un tratamiento óptimo.Las reacciones adversas graves (p. ej., grado 3) o intolerables precisan la interrupción del tratamiento con lenvatinibhasta que se observe una mejoría de la reacción al grado 0 a 1 o al valor inicial.

Se debe iniciar un manejo médico óptimo (es decir, tratamiento o terapia) para las náuseas, los vómitos y la diarrea antes de interrumpir el tratamiento con lenvatinib o de reducir la dosis; se tratará activamente la toxicidad gastrointestinal para reducir el riesgo de desarrollo de insuficiencia o disfunción renal (ver sección 4.4).

Para las toxicidades que se piense que están asociadas a lenvatinib (ver Tabla 2), una vez que la reacción adversa remita o mejore al grado 0 a 1 o al valor inicial, se debe reanudar el tratamiento a una dosis reducida de lenvatinib tal como se indica en la Tabla 21.

Tabla 1 Modificaciones de la dosis a partir de la dosis diaria recomendada de lenvatiniba

Cuando se utilice en combinación con pembrolizumab, se interrumpirá el tratamiento con uno o ambos medicamentos si se considera oportuno. El tratamiento con lenvatinib se retirará, se reducirá su dosis o se suspenderá si se considera oportuno. La retirada o suspensión del tratamiento con pembrolizumab se realizará según las indicaciones de la ficha técnica de pembrolizumab. No se recomiendan reducciones de la dosis de pembrolizumab.

Para las toxicidades que se piense que están asociadas a everolimus, se debe interrumpir, reducir a una pauta cada dos días o suspender el tratamiento (ver la ficha técnica de everolimus para más información sobre las recomendaciones de ajuste de la dosis con respecto a las reacciones adversas específicas).

Para las toxicidades que se piense que están asociadas tanto a lenvatinib como a everolimus, se debe reducir la dosis de lenvatinib (ver Tabla 2) antes de reducir la de everolimus.

Se deben suspender todos los tratamientos en caso de reacciones adversas potencialmente mortales (p. ej., grado 4) a excepción de las anomalías de laboratorio que no se consideren potencialmente mortales, en cuyo caso se deben tratar como reacciones graves (p. ej., grado 3).

Los grados se basan en los Criterios Comunes de Terminología para Acontecimientos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés).

Poblaciones especiales

Para más información sobre la experiencia clínica con el tratamiento combinado de lenvatinib y pembrolizumab ver la sección 4.8.

Los pacientes ≥65 años de edad, con hipertensión arterial inicial o aquellos con insuficiencia renal parecen presentar una reducción de la tolerabilidad a lenvatinib (ver sección 4.8).

No se dispone de datos relativos al tratamiento combinado de lenvatinib y everólimus en la mayoría de las poblaciones especiales. La siguiente información procede de la experiencia clínica con lenvatinib en monoterapia en pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT; ver la ficha técnica de Lenvima).

Todos los pacientes, salvo aquellos que presenten insuficiencia renal o hepática grave (ver a continuación), deben iniciar el tratamiento con la dosis recomendada de 20 mg de lenvatinib una vez al día con pembrolizumab o 18 mg de lenvatinib con 5 mg de everolimus una vez al día, según esté indicado, para que luego se pueda ajustar la dosis en función de la tolerabilidad individual de cada paciente.

Pacientes con hipertensión arterial

La tensión arterial debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib, y se debe vigilar periódicamente durante el tratamiento(ver las secciones 4.4 y 4.8).

Pacientes con insuficiencia hepática

Se dispone de datos limitados para la combinación de lenvatinib con pembrolizumab en pacientes con insuficiencia hepática. No son necesarios ajustes de la dosis inicial de la combinación basándose en la función hepática en los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B). En los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día. Consulte en la ficha técnica de pembrolizumab las dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Pueden ser necesarios ajustes de dosis adicionales en función de la tolerabilidad de cada paciente. La combinación se utilizará en pacientes con insuficiencia hepática grave solo si los beneficios anticipados superan a los riesgos (ver sección 4.8).

No se dispone de datos relativos al tratamiento combinado de lenvatinib y everólimus en pacientes con insuficiencia hepática. No es necesario ajustar la dosis inicial del tratamiento combinado en función de la actividad hepática en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh). En los pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), la dosis inicial recomendada de lenvatinib es de 10 mg una vez al día en combinación con la dosis de everolimus recomendada para los pacientes con insuficiencia hepática grave en la ficha técnica de everolimus. Puede que sea necesario reducir aún más la dosis en función de la tolerabilidad individual de cada paciente. El tratamiento combinado se debe utilizar en los pacientes con insuficiencia hepática grave únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo (ver sección 4.8).

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis inicial en función de la actividad renal en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En los pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis inicial recomendada es de 10 mg de lenvatinib una vez al día. Consulte la ficha técnica de pembrolizumab o everolimus para la administración en pacientes con insuficiencia renal .Puede que sea necesario reducir aún más la dosis en función de la tolerabilidad individual de cada paciente. No se ha estudiado a los pacientes con insuficiencia renal terminal; por tanto, no se recomienda el uso de lenvatinib en estos pacientes. (ver sección 4.8).

Población de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis inicial por motivos de edad. Se dispone de datos limitados sobre el uso de este medicamento en pacientes ≥75 años de edad (ver sección 4.8).

Población pediátrica

Lenvatinib no se debe utilizar en niños menores de 2 años de edad por los problemas de seguridad identificados en estudios con animales (ver sección 5.3). No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de lenvatinib en niños de 2 a <18 años de edad (ver sección 5.1). No se dispone de datos.

Origen étnico

No es necesario ajustar la dosis inicial por motivos de raza (ver sección 5.2). Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 4.8.

Peso corporal inferior a 60 kg

No es necesario ajustar la dosis inicial por motivos de peso corporal. Se dispone de datos limitados sobre el tratamiento con lenvatinib combinado con everolimus en pacientes con CCR con un peso corporal inferior a 60 kg (ver sección 4.8).

Estado funcional

Los pacientes con un estado funcional de 2 o mayor según ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] fueron excluidos del estudio 205 de CCR (ver sección 5.1). Los pacientes con un estado funcional de Karnofsky (KPS, Karnofsky Performance Status) <70 fueron excluidos del estudio 307 (CLEAR). No se ha evaluado el perfil riesgo/beneficio en estos pacientes.

Forma de administración

Lenvatinib se administra por vía oral. Las cápsulas se deben tomar todos los días a la misma hora aproximadamente, con o sin alimentos (ver sección 5.2). Las cápsulas se pueden tragar enteras con agua. Los cuidadores no deben abrir la cápsula para evitar la exposición repetida al contenido de la cápsula.

De forma alternativa, se pueden añadir las cápsulas de lenvatinib sin romper ni triturar a una cucharada de agua o de zumo de manzana en un vaso pequeño para obtener una suspensión. Las cápsulas se deben dejar en el líquido durante al menos 10 minutos y se deben remover durante al menos 3 minutos para que se disuelvan las cubiertas de las cápsulas. Se debe beber la suspensión. Una vez bebida, se debe añadir la misma cantidad de agua o de zumo de manzana (una cucharada) al vaso y se debe remover unas cuantas veces, Se debe beber el líquido adicional.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Lactancia (ver sección 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipertensión arterial

Se han notificado casos de hipertensión arterial en pacientes tratados con lenvatinib, normalmente al principio del tratamiento (ver sección 4.8). La tensión arterial (TA) debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib y, si se sabe que los pacientes son hipertensos, deben estar tomando una dosis estable de un tratamiento antihipertensor durante al menos 1 semana antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib. Se han notificado complicaciones graves de hipertensión arterial no controlada, incluida la disección aórtica. La detección temprana y el control eficaz de la hipertensión arterial son importantes para minimizar la necesidad de interrumpir o reducir la dosis. La administración de los medicamentos antihipertensivos se debe comenzar tan pronto como se confirme TA elevada. La TA se debe vigilar tras una semana de tratamiento con lenvatinib, luego cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y, posteriormente, una vez al mes. La elección del tratamiento antihipertensivo se debe personalizar conforme a las circunstancias clínicas de cada paciente y a la práctica clínica habitual. En el caso de los pacientes previamente normotensos, se debe comenzar la monoterapia con una de las clases de antihipertensivos cuando se observe TA elevada. En el caso de los pacientes que ya tomen antihipertensivos, se puede aumentar la dosis del medicamento antihipertensivo que tome, si procede, o se debe añadir uno o más antihipertensivos de una clase diferente del antihipertensivo que esté tomando. Cuando sea necesario, el control de la hipertensión arterial se debe realizar conforme a las recomendaciones de la Tabla 3.

Tabla 3 Control recomendado de la hipertensión arterial

Aneurismas y disecciones arteriales

El uso de inhibidores de las vías VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede promover la formación de aneurismas y/o de disecciones arteriales. Antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib, este riesgo se debe evaluar de forma cuidadosa en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos mientras estén tomando lenvatinib y hasta un mes tras finalizar el tratamiento (ver sección 4.6). Actualmente se desconoce si lenvatinib aumenta el riesgo de acontecimientos tromboembólicos cuando se combina con anticonceptivos orales.

Proteinuria

Se han notificado casos de proteinuria en pacientes tratados con lenvatinib, normalmente al principio del tratamiento (ver sección 4.8). La proteinuria se debe vigilar periódicamente. Si se detecta proteinuria ≥2+ en tira reactiva de orina, puede que sea necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección 4.2). Se han notificado casos de síndrome nefrótico en pacientes que usan lenvatinib. Se debe interrumpir lenvatinib en caso de síndrome nefrótico.

Disfunción e insuficiencia renal

Se han notificado casos de disfunción renal e insuficiencia renal en pacientes tratados con lenvatinib (ver sección 4.8). El factor de riesgo principal identificado fue la deshidratación y/o la hipovolemia debida a la toxicidad gastrointestinal. La toxicidad gastrointestinal se debe tratar activamente para reducir el riesgo de presentar disfunción renal o insuficiencia renal. Se debe tener cuidado en los pacientes que reciben medicamentos que actúan en el sistema de renina-angiotensina-aldosterona debido a un posible mayor riesgo de insuficiencia renal aguda con el tratamiento combinado. Puede que sea necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección 4.2).

Si los pacientes presentan insuficiencia renal grave, la dosis inicial de lenvatinib se debe ajustar (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Disfunción cardíaca

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca (<1 %) y disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo en pacientes tratados con lenvatinib (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar cualquier síntoma o signo clínico de descompensación cardíaca, puesto que en ese caso puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección 4.2).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

Se han notificado casos de SEPR, también conocido como SLPR, en pacientes tratados con lenvatinib (<1 %; ver sección 4.8). El SEPR es un trastorno neurológico que puede presentarse con cefaleas, crisis epilépticas, letargo, confusión, actividad mental alterada, ceguera y otros trastornos neurológicos o visuales. Puede acompañarse de hipertensión arterial de leve a grave. Es necesario realizar una resonancia magnética para confirmar el diagnóstico de SEPR. Se deben tomar las medidas adecuadas para controlar la tensión arterial (ver sección 4.4, Hipertensión arterial). En los pacientes con signos o síntomas de SEPR, puede que sea necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección 4.2).

Hepatotoxicidad

Las reacciones adversas hepáticas notificadas con más frecuencia en los pacientes tratados con lenvatinib son: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa y aumento de la bilirrubina sérica. Se han notificado casos de insuficiencia hepática y hepatitis aguda (<1 %; ver sección 4.8) en pacientes tratados con lenvatinib. Los casos de insuficiencia hepática fueron generalmente notificados en pacientes con metástasis hepáticas progresivas. Las mediciones de las pruebas funcionales hepáticas se deben controlar antes de iniciar el tratamiento, luego cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y, posteriormente, una vez al mes mientras dure el tratamiento. En caso de hepatotoxicidad, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección 4.2).

Si los pacientes presentan insuficiencia hepática grave, se debe ajustar la dosis inicial de lenvatinib (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Tromboembolismo arterial

Se han notificado casos de tromboembolismos arteriales (accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e infarto de miocardio) en pacientes tratados con lenvatinib (ver sección 4.8). Lenvatinib no se ha estudiado en pacientes que han sufrido un tromboembolismo arterial en los 6 meses previos y, por consiguiente, se debe utilizar con precaución en dichos pacientes. Se debe tomar una decisión terapéutica en función de la evaluación del riesgo/beneficio de cada paciente. Se debe interrumpir lenvatinib tras un acontecimiento trombótico arterial.

Hemorragia

En ensayos clínicos se han producido casos de hemorragia grave asociada a tumores, incluidas reacciones hemorrágicas mortales, y se han notificado en la experiencia poscomercialización (ver sección 4.8). En la experiencia poscomerciali­zación, se observaron con más frecuencia hemorragias graves y mortales de arteria carótida en pacientes con carcinoma anaplásico de tiroides (CAT) que con cáncer diferenciado de tiroides (CDT) u otros tipos de tumores. Se debe tener en cuenta el grado de invasión/infil­tración tumoral en los vasos sanguíneos principales (p. ej., la arteria carótida) debido al posible riesgo de hemorragia grave asociado a la reducción del tamaño del tumor o a la necrosis tumoral tras el tratamiento con lenvatinib. Se han producido algunos casos de hemorragia secundarios a la reducción del tamaño del tumor y a la formación de fístulas, p. ej., fístulas traqueoesofágicas. Se han notificado casos de hemorragia intracraneal mortal en algunos pacientes con o sin metástasis cerebrales. También se han notificado hemorragias en sitios distintos al cerebro (p. ej., traqueales, intraabdominales, pulmonares).

En caso de hemorragia, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección 4.2, Tabla 2).

Perforación gastrointestinal y formación de fístulas

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal o fístulas en pacientes tratados con lenvatinib (ver sección 4.8). En la mayoría de los casos, la perforación gastrointestinal o las fístulas se produjeron en pacientes con factores de riesgo como, por ejemplo, radioterapia o cirugía previas. En caso de una perforación gastrointestinal o fístula, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección 4.2).

Fístula no gastrointestinal

Los pacientes pueden correr un mayor riesgo de desarrollar fístulas al recibir tratamiento con lenvatinib. En ensayos clínicos y en la experiencia poscomerciali­zación, se observaron casos de formación o crecimiento de fístulas en otras zonas del organismo distintas al estómago o los intestinos (p. ej., fístulas traqueales, traqueoesofágicas, esofágicas, cutáneas y en el aparato genital femenino). Además, se han notificado casos de neumotórax con o sin indicios claros de fístula broncopleural. Algunas notificaciones de fístula y neumotórax se produjeron en asociación con regresión del tumor o necrosis. La radioterapia y la cirugía previas pueden contribuir como factores de riesgo. Las metástasis de pulmón también pueden aumentar el riesgo de neumotórax. No se debe iniciar el tratamiento con lenvatinib en pacientes con fístulas a fin de evitar que empeoren, y se debe suspender el tratamiento con lenvatinib de manera definitiva en pacientes con afectación esofágica o traqueobronquial y con cualquier fístula de grado 4 (ver sección 4.2). Se dispone de información limitada relativa al uso de la interrupción o la reducción de la dosis en la gestión de otros acontecimientos, aunque en algunos casos se observó un empeoramiento y se debe tener precaución. Al igual que otros agentes de la misma clase, lenvatinib puede afectar negativamente al proceso de cicatrización de las heridas.

Prolongación del intervalo QT

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT/QTc con una incidencia mayor en pacientes tratados con lenvatinib que en pacientes tratados con placebo (ver sección 4.8). Se deben vigilar los electrocardiogramas de todos los pacientes, prestando especial atención a aquellos con síndrome del QT largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, así como en aquellos pacientes que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III. En caso de desarrollar prolongación del intervalo QT mayor de 500 ms, se debe interrumpir el tratamiento con lenvatinib. Una vez la prolongación del intervalo QTc remita a <480 ms o al valor inicial, se debe reanudar lenvatinib a una dosis reducida.

Las alteraciones electrolíticas (p. ej., hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia) aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT; por tanto, las anomalías electrolíticas se deben controlar y corregir en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Se debe considerar el control periódico de los ECG y de los electrolitos (magnesio, potasio y calcio) durante el tratamiento. Se deben vigilar los niveles de calcio en sangre al menos una vez al mes y se debe aportar calcio según sea necesario durante el tratamiento con lenvatinib. Se debe interrumpir la administración o ajustar la dosis de lenvatinib según sea necesario en función de la gravedad, la presencia de cambios en el ECG y la persistencia de la hipocalcemia.

Alteración del tratamiento supresor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH)/Insuficiencia tiroidea

Se han notificado casos de hipotiroidismo en pacientes tratados con lenvatinib (ver sección 4.8). Se debe controlar la función tiroidea antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib y periódicamente durante el mismo. El hipotiroidismo se debe tratar de acuerdo con la práctica médica estándar para mantener el estado eutiroideo.

Lenvatinib afecta al tratamiento supresor exógeno de la TSH (ver sección 4.8). Se deben controlar regularmente los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y, cuando sea necesario, se debe ajustar la administración de la hormona tiroidea para alcanzar los niveles de TSH adecuados, de acuerdo con la necesidad terapéutica de los pacientes.

Diarrea

Se han notificado con frecuencia casos de diarrea en pacientes tratados con lenvatinib, que normalmente ocurren al comienzo del tratamiento (ver sección 4.8). Se debe iniciar rápidamente un tratamiento médico de la diarrea para evitar la deshidratación. En caso de persistencia de la diarrea de grado 4, a pesar del tratamiento médico, se debe suspender el tratamiento con lenvatinib.

Complicaciones de la cicatrización de las heridas

No se han efectuado estudios formales sobre el efecto de lenvatinib sobre la alteración de las heridas. Se ha informado de alteración de la cicatrización de las heridas en pacientes que recibían lenvatinib. Se debe considerar su suspensión temporal en pacientes que se sometan a una cirugía mayor. La experiencia clínica respecto del tiempo para reiniciar el tratamiento con lenvatinib después de una cirugía mayor es limitada. Por tanto, la decisión de reanudar el tratamiento con lenvatinib después de una cirugía mayor se debe basar en el criterio clínico para una cicatrización de las heridas adecuada.

Osteonecrosis mandibular (ONM)

Se han notificado casos de ONM en pacientes tratados con lenvatinib. Se notificaron algunos casos en pacientes que habían recibido previamente, o que estaban recibiendo de forma concomitante tratamiento con terapia ósea antirreabsortiva u otros inhibidores de la angiogénesis, como el bevacizumab, los inhibidores de las tirosina-cinasas (ITC) o los inhibidores de la diana de la rapamicina en células de mamífero (mTOR). Por tanto, se debe prestar una atención especial cuando se utilice lenvatinib de manera simultánea o secuencial con la terapia antirreabsortiva u otros inhibidores de la angiogénesis.

Los procedimientos dentales invasivos constituyen un factor de riesgo identificado. Antes de comenzar el tratamiento con lenvatinib, se debe considerar la realización de un examen dental y de un reconocimiento odontológico adecuado y preventivo. En los pacientes que hayan recibido previamente o que estén recibiendo bisfosfonatos por vía intravenosa se deben evitar, si es posible, los procedimientos dentales invasivos (ver sección 4.8).

Poblaciones especiales

Se dispone de datos limitados para los pacientes que no sean de raza blanca o asiática y para pacientes ≥75 años de edad. Lenvatinib se debe administrar con precaución en dichos pacientes debido a la reducida tolerabilidad de lenvatinib en los pacientes asiáticos y de edad avanzada (ver sección 4.8).

No hay datos relativos al uso de lenvatinib inmediatamente después de administrar sorafenib u otros tratamientos anticancerosos y puede existir un posible riesgo de toxicidades aditivas a menos que haya un periodo de reposo farmacológico adecuado entre los tratamientos. El periodo de reposo farmacológico mínimo en los ensayos clínicos fue de 4 semanas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otros medicamentos sobre lenvatinib

Quimioterapia

La administración simultánea de lenvatinib, carboplatino y paclitaxel no tiene un impacto significativo en la farmacocinética de ninguno de estos tres fármacos. Además, en pacientes con CCR, la farmacocinética de lenvatinib no se vio afectada de forma significativa por everolimus concomitante.

Efecto de lenvatinib sobre otros medicamentos

Sustratos de CYP3A4

Un estudio clínico de interacción farmacológica (IF) en pacientes con cáncer reveló que las concentraciones plasmáticas de midazolam (un sustrato sensible de CYP3A4 y P-gp) no se alteraron en presencia de lenvatinib. Además, en pacientes con CCR, la farmacocinética de everolimus no se vio afectada de forma significativa por lenvatinib concomitante. Por tanto, no se espera ninguna interacción farmacológica significativa entre lenvatinib y otros sustratos de CYP3A4/P-gp.

Anticonceptivos orales

Actualmente se desconoce si lenvatinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y, por tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales orales deben usar también un método de barrera (ver sección 4.6).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticon­ceptivos para las mujeres

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas y deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento con lenvatinib y como mínimo hasta un mes tras finalizar el tratamiento. Actualmente se desconoce si lenvatinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y, por tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales orales deben usar también un método de barrera.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de lenvatinib en mujeres embarazadas. Lenvatinib fue embriotóxico y teratogénico cuando se administró a ratas y conejos (ver sección 5.3).

No se debe utilizar lenvatinib durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario y tras considerar detenidamente las necesidades de la madre y el riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si lenvatinib se excreta en la leche materna. En las ratas, lenvatinib y sus metabolitos se excretan en la leche (ver sección 5.3).

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos o niños lactantes y, por tanto, lenvatinib está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

Se desconocen los efectos en los humanos. No obstante, se ha observado toxicidad testicular y ovárica en ratas, perros y monos (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de lenvatinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña y se debe a ciertos efectos adversos como fatiga o mareos. Los pacientes que experimenten estos síntomas deben tener cuidado al conducir o utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

El perfil de seguridad de lenvatinib se basa en los datos agrupados de 497 pacientes con CCR tratados con lenvatinib en combinación con pembrolizumab incluidos en el estudio 307 (CLEAR), 62 pacientes con CCR tratados con lenvatinib en combinación con everolimus del estudio 205, 458 pacientes con CDT y 496 pacientes con CHC tratados con lenvatinib como monoterapia.

Lenvatinib en combinación con pembrolizumab en CCR

El perfil de seguridad de lenvatinib en combinación con pembrolizumab se basa en los datos de 497 pacientes con CCR. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (observadas en ≥30 % de los pacientes) fueron diarrea (61,8 %), hipertensión arterial (51,5 %), fatiga (47,1 %), hipotiroidismo (45,1 %), disminución del apetito (42,1 %), náuseas (39,6 %), estomatitis (36,6 %), proteinuria (33,0 %), disfonía (32,8 %) y artralgia (32,4 %).

Las reacciones adversas graves (grado ≥3) más frecuentes (≥5 %) fueron hipertensión arterial (26,2 %), lipasa elevada (12,9 %), diarrea (9,5 %), proteinuria (8,0 %), amilasa elevada (7,6 %), pérdida de peso (7,2 %) y fatiga (5,2 %).

La suspensión del tratamiento con lenvatinib, pembrolizumab o ambos debido a una reacción adversa se produjo en el 33,4 % de los pacientes; el 23,7 % con lenvatinib y el 12,9 % con ambos fármacos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥1 %) que llevaron a la suspensión del tratamiento con lenvatinib, pembrolizumab o ambos fueron infarto de miocardio (2,4 %), diarrea (2,0 %), proteinuria (1,8 %) y exantema (1,4 %). Las reacciones adversas que llevaron con mayor frecuencia a la suspensión del tratamiento con lenvatinib (≥1 %) fueron infarto de miocardio (2,2 %), proteinuria (1,8 %) y diarrea (1,0 %).

Las interrupciones de la dosis de lenvatinib, pembrolizumab o ambos debido a una reacción adversa se produjo en el 80,1 % de los pacientes: lenvatinib se interrumpió en el 75,3 % y ambos fármacos en el 38,6 % de los pacientes. La dosis de lenvatinib se redujo en el 68,4 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) que dieron lugar a la reducción de la dosis o a la interrupción del tratamiento con lenvatinib fueron diarrea (25,6 %), hipertensión arterial (16,1 %), proteinuria (13,7 %), fatiga (13,1 %), disminución del apetito (10,9 %), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP) (10,7 %), náuseas (9,7 %), astenia (6,6 %), estomatitis (6,2 %), lipasa elevada (5,6 %) y vómitos (5,6 %).

Lenvatinib en combinación con everolimus en CCR

El perfil de seguridad de lenvatinib en combinación con everolimus se basa en los datos de 62 pacientes, lo que permite la caracterización únicamente de las reacciones adversas frecuentes al medicamento en los pacientes con CCR del estudio 205. Las reacciones adversas presentadas en esta sección se basan en los datos de seguridad combinados de 62 pacientes con CCR del estudio 205 (ver sección 5.1) y de 458 pacientes con CDT (ver ficha técnica de Lenvima).

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en las poblaciones de pacientes con CCR del estudio 205 y CDT (presentes en ≥30 % de los pacientes) fueron diarrea (80,6 %), hipertensión arterial (70,1 %)*, fatiga (59,7 %), disminución del apetito (53,7 %), pérdida de peso (52,6 %)*, vómitos (48,4 %), náuseas (45,2 %), proteinuria (38,9 %)*, estomatitis (36,9 %)*, cefalea (35,8 %)*, disfonía (35,6 %)*, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (34,1 %)*, edema periférico (33,9 %) e hipercolesterolemia (30,6 %). La hipertensión arterial y la proteinuria tienden a ocurrir al principio del tratamiento con lenvatinib (ver las secciones 4.4 y 4.8; las frecuencias con asterisco corresponden a la población de pacientes con CDT).

Entre las reacciones adversas graves más importantes se incluyen disfunción e insuficiencia renal (11,3 %), tromboembolia arterial (3,9 %)*, insuficiencia cardíaca (1,6 %), hemorragia cerebral (1,6 %), hemorragia tumoral intracraneal (0,7 %)*, SEPR/SLPR (0,2 %)* e insuficiencia hepática (0,2 %)* (las frecuencias con asterisco corresponden a la población de pacientes con CDT).

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), las reacciones adversas dieron lugar a reducciones de la dosis en el 67,7 % de los pacientes y 18 (29,0 %) pacientes suspendieron el tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) que dieron lugar a reducciones de la dosis en el grupo tratado con lenvatinib más everolimus fueron diarrea (21,0 %), trombocitopenia (6,5 %) y vómitos (6,5 %).

Tabla de reacciones adversas de los estudios de CCR, CDT y CHC

En los ensayos clínicos de CCR y CDT se observaron reacciones adversas similares. Las reacciones adversas que ocurren con más frecuencia con el tratamiento combinado de lenvatinib y everolimus que con lenvatinib en monoterapia son hipotiroidismo (incluido un aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre), hipercolesterolemia y diarrea grave.

Las reacciones adversas que se producen con mayor frecuencia con el tratamiento combinado de lenvatinib y pembrolizumab en comparación con lenvatinib en monoterapia fueron hipotiroidismo (incluido aumento en sangre de la hormona estimulante del tiroides), hipercolesterolemia, diarrea, lipasa elevada, amilasa elevada, exantema (incluido exantema maculopapular) y creatinina en sangre elevada.

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y notificadas durante el uso poscomercialización de lenvatinib se enumeran en la Tabla 4. Las reacciones adversas que se producen con lenvatinib o con los componentes del tratamiento combinado administrados por separado pueden producirse durante el tratamiento con estos medicamentos en combinación, incluso si dichas reacciones no se notificaron en estudios clínicos con el tratamiento combinado.

Para obtener más información sobre la administración de lenvatinib en tratamiento combinado, consultar la ficha técnica de los respectivos componentes del tratamiento combinado.

Las frecuencias se definen como:

• Muy frecuentes (≥1/10)
• Frecuentes (≥1/100 a <1/10)
• Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)
• Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)
• Muy raras (?1/10.000)
• Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

Tabla 4 Reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados con lenvatinib§

§: Las frecuencias de las reacciones adversas que se presentan en la Tabla 4 pueden no ser completamente atribuibles a la monoterapia con lenvatinib, sino que pueden contar con contribuciones debidas a la enfermedad subyacente o a otros medicamentos utilizados en combinación.

*: Estas reacciones adversas ocurren con más frecuencia con el tratamiento combinado en comparación con lenvatinib en monoterapia.

**: Identificadas durante el uso poscomercialización de lenvatinib.

†: Incluye casos con desenlace mortal.

‡: Ver sección 4.8 Descripción de las reacciones adversas seleccionadas para una explicación más detallada.

Se han combinado los siguientes términos:

a: La trombocitopenia incluye: trombocitopenia y recuento disminuido de plaquetas. La neutropenia incluye: neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido. La leucopenia incluye: leucopenia y recuento de linfocitos disminuido. La linfopenia incluye: linfopenia y recuento de linfocitos disminuido.

b: La hipomagnesemia incluye: hipomagnesemia y magnesio en sangre disminuido. La hipercolesterolemia incluye: hipercolesterolemia y colesterol en sangre aumentado.

c: El infarto de miocardio incluye: infarto de miocardio e infarto de miocardio agudo.

d: Incluye todos los términos de hemorragia:

Los términos de hemorragia que se produjeron en 5 o más pacientes con CCR durante el tratamiento con lenvatinib más pembrolizumab fueron: epistaxis, hematuria, contusión, sangrado gingival, hemorragia rectal, hemoptisis, equimosis y hematoquecia.

e: La hipertensión arterial incluye: hipertensión arterial, crisis hipertensiva, aumento de la tensión arterial diastólica, hipertensión arterial ortostática y aumento de la tensión arterial.

f: El dolor abdominal y gastrointestinal incluye: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor a la palpación del abdomen, molestias epigástricas y dolor gastrointestinal.

g: La inflamación bucal incluye: estomatitis aftosa, úlcera aftosa, erosión de la encías, ulceración de la encías, ampollas en la mucosa bucal, estomatitis, glositis, úlcera bucal y mucositis.

h: El dolor bucal incluye: dolor bucal, glosodinia, dolor de las encías, molestias bucofaríngeas, dolor bucofaríngeo y molestias en la lengua.

i: La pancreatitis incluye: pancreatitis y pancreatitis aguda.

j: La bilirrubina sérica elevada incluye: hiperbilirrubinemia, bilirrubina sérica aumentada, ictericia y aumento de bilirrubina conjugada. La hipoalbuminemia incluye: hipoalbuminemia y disminución de albúmina sérica.

k: La insuficiencia hepática incluye: insuficiencia hepática, insuficiencia hepática aguda e insuficiencia hepática crónica.

l: La encefalopatía hepática incluye: encefalopatía hepática, coma hepático, encefalopatía metabólica y encefalopatía.

m: El daño hepatocelular y la hepatitis incluyen: lesión hepática causada por fármacos, esteatosis hepática y lesión hepática colestásica.

n: La insuficiencia renal incluye: insuficiencia prerrenal aguda, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, lesión renal aguda y necrosis tubular renal.

o: La fístula no gastrointestinal incluye casos de fístulas que se producen fuera del estómago y de los intestinos, tales como fístulas traqueales, traqueoesofágicas, esofágicas, cutáneas y en el aparato genital femenino.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Hipertensión arterial (ver sección 4.4)

En el estudio CLEAR (ver sección 5.1) se notificó hipertensión arterial en el 56,3 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y en el 42,6 % de los pacientes del grupo tratado con sunitinib. La frecuencia de hipertensión arterial ajustada a la exposición fue de 0,65 episodios por paciente y año en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,73 episodios por paciente y año en el grupo tratado con sunitinib. La mediana del tiempo hasta la aparición de la reacción en los pacientes tratados con lenvatinib más pembrolizumab fue de 0,7 meses. Las reacciones de grado 3 o superior se produjeron en el 28,7 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab en comparación con el 19,4 % del grupo tratado con sunitinib. En el 16,8 % de los pacientes con hipertensión arterial se realizaron modificaciones de la dosis (interrupción de la dosis en el 9,1 % y reducción de la dosis en el 11,9 % de los pacientes). La hipertensión arterial condujo a una suspensión definitiva del tratamiento con lenvatinib en el 0,9 % de los pacientes.

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), se notificó hipertensión arterial en el 41,9 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everolimus (la incidencia de hipertensión arterial de grado 3 o grado 4 fue del 12,9 %) y en el 10,0 % de los pacientes del grupo tratado con everolimus (la incidencia de hipertensión arterial de grado 3 o grado 4 fue del 2,0 %). La mediana de tiempo hasta la aparición de la reacción fue de 4,9 semanas (cualquier grado) y de 6,9 semanas (grado ≥3) en el grupo tratado con lenvatinib más everolimus.

En el estudio 303 de CDT (ver la ficha técnica de Lenvima), se notifico´ hipertensión arterial (incluidos hipertensión arterial, crisis hipertensiva, aumento de la tensión arterial diastólica y aumento de la tensión arterial) en el 72,8 % de los pacientes tratados con lenvatinib y el 16,0 % de los pacientes del grupo tratado con placebo. La mediana de tiempo hasta la aparición de la reacción fue de 16 días en los pacientes tratados con lenvatinib. Se notificaron reacciones de grado 3 o superior (incluida 1 reacción de grado 4) en el 44,4 % de los pacientes tratados con lenvatinib frente al 3,8 % de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los casos se solucionaron o restablecieron tras la interrupción o reducción de la dosis, lo que sucedió´ en un 13,0 % y 13,4 % de los pacientes, respectivamente. La hipertensión arterial condujo a la suspensión definitiva del tratamiento en el 1,1 % de los pacientes.

Proteinuria (ver sección 4.4)

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), se notificó proteinuria en el 30,6 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everolimus (el 8,1 % fue de grado ≥3) y en el 14,0 % de los pacientes del grupo tratado con everolimus (el 2,0 % fue de grado ≥3). La mediana de tiempo hasta la aparición de la proteinuria fue de 6,1 semanas (cualquier grado) y de 20,1 semanas (grado ≥3) en el grupo tratado con lenvatinib más everolimus. La proteinuria condujo a la suspensión definitiva del tratamiento en el 4,8 % de los pacientes.

En el estudio de CDT (ver la ficha técnica de Lenvima), se notifico´ proteinuria en el 33,7 % de los pacientes tratados con lenvatinib y el 3,1 % de los pacientes del grupo tratado con placebo. La mediana de tiempo hasta la aparición de la reacción fue de 6,7 semanas. Se notificaron reacciones de grado 3 en el 10,7 % de los pacientes tratados con lenvatinib y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los casos se solucionaron o restablecieron tras la interrupción o reducción de la dosis, lo que sucedió´ en un 16,9 % y 10,7 % de los pacientes, respectivamente. La proteinuria condujo a la suspensión definitiva del tratamiento en el 0,8 % de los pacientes.

Disfunción e insuficiencia renal (ver sección 4.4)

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), el 8,1 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everolimus presentó disfunción renal y el 3,2 % presentó insuficiencia renal (el 9,7 % de los pacientes tenía un acontecimiento de disfunción o insuficiencia renal de grado 3). En el grupo de everolimus en monoterapia, el 2,0 % de los pacientes presentó disfunción renal (el 2,0 % fue de grado 3).

En el estudio de CDT (ver la ficha técnica de Lenvima), el 5 % de los pacientes presentó disfunción renal y el 1,9 % presentó insuficiencia renal (el 3,1 % de los pacientes presentó una reacción de disfunción o insuficiencia renal de grado ≥3). En el grupo tratado con placebo, el 0,8 % de los pacientes presentó disfunción o insuficiencia renal (el 0,8 % fue de grado ≥3).

Disfunción cardiaca (ver sección 4.4)

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), se notificó disminución de la fracción de eyección/insuficiencia cardiaca en el 4,8 % de los pacientes (el 3,2 % fue de grado ≥3) del grupo tratado con lenvatinib más everolimus y en el 4,0 % de los pacientes del grupo tratado con everolimus (el 2,0 % fue de grado ≥3). La mediana de tiempo hasta la aparición de la disminución de la fracción de eyección y de la insuficiencia cardiaca fue de 15,7 semanas (cualquier grado) y de 32,8 semanas (grado ≥3) en el grupo tratado con lenvatinib más everolimus.

En el estudio de CDT (ver la ficha técnica de Lenvima), se notificó disminución de la fracción de eyección/insuficiencia cardiaca en el 6,5 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib (el 1,5 % fue de grado ≥3) y en el 2,3 % de los pacientes del grupo tratado con placebo (ningún caso fue de grado ≥3).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) (ver sección 4.4)

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), se notificó un acontecimiento de SEPR (grado 3) en el grupo tratado con lenvatinib, que ocurrió después de 18,4 semanas de tratamiento. No se notificó ningún caso en el grupo de lenvatinib más everolimus ni en el grupo de everolimus en monoterapia.

En el estudio de CDT (ver la ficha técnica de Lenvima), se notificó una reacción de SEPR (grado 2) en el grupo tratado con lenvatinib y ningún caso en el grupo tratado con placebo.

De entre los 1166 pacientes tratados con lenvatinib, se notificaron 4 casos (0,3 %) de SEPR (el 0,3 % fue de grado 3 o 4). Todos remitieron tras la interrupción del tratamiento y/o de la dosis, o tras la suspensión definitiva.

Hepatotoxicidad (ver sección 4.4)

En el estudio CLEAR (ver sección 5.1), las reacciones adversas hepáticas notificadas con más frecuencia en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab fueron aumentos de los niveles de las enzimas hepáticas, incluidos los aumentos de la alanina aminotransferasa (11,9 %), la aspartato aminotransferasa (11,1 %) y la bilirrubina sérica (4,0 %). Se produjeron acontecimientos similares en el grupo tratado con sunitinib a tasas del 10,3 %, 10,9 % y 4,4 %, respectivamente. La mediana de tiempo hasta el inicio de las reacciones hepáticas fue de 3,0 meses (cualquier grado) en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,7 meses en el grupo tratado con sunitinib. La frecuencia de acontecimientos de hepatotoxicidad ajustada a la exposición fue de 0,39 episodios por paciente y año en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,46 episodios por paciente y año en el grupo tratado con sunitinib. Las reacciones hepáticas de grado 3 se produjeron en el 9,9 % de los pacientes tratados con lenvatinib más pembrolizumab y en el 5,3 % de los pacientes tratados con sunitinib. Las reacciones hepáticas dieron lugar a la interrupción y a la reducción de la dosis en el 8,5 % y el 4,3 % de los pacientes, respectivamente, y a la suspensión definitiva en el 1,1 % de los pacientes.

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), las reacciones adversas hepáticas notificadas con más frecuencia en el grupo tratado con lenvatinib más everolimus fueron el aumento de los niveles de las enzimas hepáticas, incluidos los aumentos de la alanina aminotransferasa (9,7 %), la aspartato aminotransferasa (4,8 %), la fosfatasa alcalina (4,8 %) y la bilirrubina sérica (3,2 %). La mediana de tiempo hasta el inicio de las reacciones hepáticas fue de 6,7 semanas (cualquier grado) y de 14,2 semanas (grado ≥3) en el grupo tratado con lenvatinib más everolimus. Las reacciones hepáticas de grado 3 se produjeron en el 3,2 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everolimus. Las reacciones hepáticas dieron lugar a la interrupción y la reducción de la dosis en el 1,6 % y el 1,6 % de los pacientes, respectivamente, y a la suspensión definitiva en el 3,2 % de los pacientes.

En el estudio de CDT (ver la ficha técnica de Lenvima), las reacciones adversas hepáticas notificadas con más frecuencia fueron la hipoalbuminemia (9,6 % con lenvatinib frente al 1,5 % con placebo) y el aumento de los niveles de las enzimas hepáticas, incluidos los aumentos de la alanina aminotransferasa (7,7 % con lenvatinib frente a 0 con placebo), la aspartato aminotransferasa (6,9 % con lenvatinib frente al 1,5 % con placebo) y la bilirrubina sérica (1,9 % con lenvatinib frente a 0 con placebo). La mediana de tiempo hasta el inicio de las reacciones hepáticas fue de 12,1 semanas en los pacientes tratados con lenvatinib. Se notificaron reacciones hepáticas de grado 3 o superior (incluido un caso de insuficiencia hepática de grado 5) en el 5,4 % de los pacientes tratados con lenvatinib frente al 0,8 % de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones hepáticas condujeron a la interrupción y la reducción de la dosis en el 4,6 % y el 2,7 % de los pacientes, respectivamente, y a la suspensión definitiva en el 0,4 %.

De entre los 1166 pacientes tratados con lenvatinib, se notificaron 3 casos (0,3 %) de insuficiencia hepática, todos ellos con un desenlace mortal. Un caso se produjo en un paciente sin metástasis hepática. Se notificó también un caso de hepatitis aguda en un paciente sin metástasis hepática.

Tromboembolismo arterial (ver sección 4.4)

En el estudio CLEAR (ver sección 5.1), el 5,4 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab notificó reacciones de tromboembolismo arterial (de los cuales el 3,7 % fueron de grado ≥3) en comparación con el 2,1 % de los pacientes del grupo tratado con sunitinib (de los cuales el 0,6 % fueron de grado ≥3). No se produjeron acontecimientos con desenlace mortal. La frecuencia de acontecimientos de tromboembolismo arterial ajustada a la exposición fue de 0,04 episodios por paciente y año en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,02 episodios por paciente y año en el grupo tratado con sunitinib. El acontecimiento de tromboembolismo arterial notificado con más frecuencia en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab fue infarto de miocardio (3,4 %). Se produjo un acontecimiento de infarto de miocardio (0,3 %) en el grupo tratado con sunitinib. La mediana de tiempo hasta el inicio de los acontecimientos de tromboembolismo arterial fue de 10,4 meses en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab.

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), el 1,6 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everolimus notificó reacciones de tromboembolismo arterial. El tiempo hasta la aparición de la reacción fue de 69,6 semanas. En el grupo tratado con everolimus, el 6,0 % de los pacientes notificó un tromboembolismo arterial (el 4,0 % fue de grado ≥3). En el estudio de CDT (ver la ficha técnica de Lenvima), se notificaron reacciones de tromboembolismo arterial en el 5,4 % de los pacientes tratados con lenvatinib y en el 2,3 % de los pacientes del grupo tratado con placebo.

De entre los 1166 pacientes tratados con lenvatinib, se notificaron 5 casos (0,4 %) de tromboembolismo arterial (3 casos de infarto de miocardio y 2 casos de accidente cerebrovascular) con un desenlace mortal.

Hemorragia (ver sección 4.4)

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), se notificó hemorragia en el 38,7 % (el 8,1 % fue de grado ≥3) de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everolimus. Las reacciones que ocurrieron con una incidencia ≥2,0 % fueron: epistaxis (22,6 %), hematuria (4,8 %), hematoma (3,2 %) y hemorragia gástrica (3,2 %). La mediana de tiempo hasta la primera aparición de la reacción fue de 10,2 semanas (cualquier grado) y de 7,6 semanas (grado ≥3) en el grupo tratado con lenvatinib más everolimus. La incidencia de hemorragia grave fue del 4,8 % (hemorragia cerebral, hemorragia gástrica y hemartrosis). La suspensión debido a las reacciones hemorrágicas ocurrió en el 3,2 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everolimus. Hubo un caso de hemorragia cerebral mortal en el grupo tratado con lenvatinib más everolimus y un caso de hemorragia intracraneal mortal en el grupo tratado con lenvatinib.

En el estudio de CDT (ver la ficha técnica de Lenvima), se notifico´ hemorragia en el 34,9 % (1,9 % de grado ≥3) de los pacientes tratados con lenvatinib frente al 18,3 % (3,1 % de grado ≥3) de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones cuya incidencia en el grupo tratado con lenvatinib fue como mínimo un 0,75 % mayor a la incidencia observada en el grupo de placebo fueron: epistaxis (11,9 %), hematuria (6,5 %), contusión (4,6 %), sangrado gingival (2,3 %), hematoquecia (2,3 %), hemorragia rectal (1,5 %), hematoma (1,1 %), hemorragia hemorroidal (1,1 %), hemorragia laríngea (1,1 %), petequias (1,1 %) y hemorragia intracraneal de origen tumoral (0,8 %). En este ensayo, hubo un caso de hemorragia intracraneal mortal entre los 16 pacientes tratados con lenvatinib que tenían metástasis en el SNC al inicio.

La mediana de tiempo hasta la primera aparición fue de 10,1 semanas en los pacientes tratados con lenvatinib. No se observaron diferencias entre los pacientes tratados con lenvatinib o placebo en la incidencia de las reacciones adversas graves (3,4 % frente al 3,8 %), las reacciones que condujeron a la suspensión anticipada del tratamiento (1,1 % frente al 1,5 %), o las reacciones que condujeron a la interrupción (3,4 % frente al 3,8 %) o a la reducción de la dosis (0,4 % frente a 0).

De entre los 1166 pacientes tratados con lenvatinib, se notificó hemorragia de grado 3 o mayor en el 2 % de los pacientes, 3 pacientes (0,3 %) presentaron una hemorragia de grado 4 y 5 pacientes (0,4 %) presentaron una reacción de grado 5, que incluyó hemorragia arterial, ictus hemorrágico, hemorragia intracraneal de origen tumoral, hemoptisis y hemorragia tumoral.

Hipocalcemia (ver sección 4.4, Prolongación del intervalo QT)

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), se notificó hipocalcemia en el 8,1 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everolimus (el 3,2 % fue de grado ≥3) y en el 4,0 % de los pacientes del grupo tratado con everolimus (ninguna fue de grado ≥3). La mediana de tiempo hasta la aparición de la hipocalcemia fue de 28,3 semanas (cualquier grado) y de 45,9 semanas (grado ≥3) en el grupo tratado con lenvatinib más everolimus. Hubo una reacción adversa debida al tratamiento de grado 4. Ninguna de las reacciones de hipocalcemia requirió la reducción o interrupción de la dosis, y ningún paciente suspendió el tratamiento debido a la hipocalcemia.

En el estudio de CDT (ver la ficha técnica de Lenvima), se notifico´ hipocalcemia en el 12,6 % de los pacientes tratados con lenvatinib frente a ningún caso en el grupo de placebo. La mediana de tiempo hasta la primera aparición fue de 11,1 semanas en los pacientes tratados con lenvatinib. Se notificaron reacciones con una intensidad de grado 3 o 4 en el 5,0 % de los pacientes tratados con lenvatinib y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de las reacciones se solucionaron tras la administración del tratamiento complementario sin necesidad de interrumpir o reducir la dosis, dos medidas que si´ que se produjeron en el 1,5 % y el 1,1 % de los pacientes, respectivamente; 1 paciente con hipocalcemia de grado 4 suspendió el tratamiento de manera definitiva.

Perforación gastrointestinal y formación de fístulas (ver sección 4.4)

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), el 1,6 % de los casos de apendicitis perforada (grado 3) se produjo en el grupo tratado con lenvatinib más everolimus. No se notificó ningún caso en los grupos tratados con lenvatinib o con everolimus.

En el estudio de CDT, se notificaron reacciones de perforación gastrointestinal o fístula en el 1,9 % de los pacientes tratados con lenvatinib y el 0,8 % de los pacientes del grupo tratado con placebo.

Fístulas no gastrointestinales (ver sección 4.4)

El uso de lenvatinib se ha asociado a casos de fístulas, incluidas reacciones con un desenlace mortal. Se notificaron casos de fístulas en zonas del organismo distintas al estómago o los intestinos en diversas indicaciones. Se notificaron reacciones en diferentes momentos del tratamiento, desde dos semanas hasta más de 1 año después de iniciar el tratamiento con lenvatinib, con una mediana de latencia de unos 3 meses.

Prolongación del intervalo QT (ver sección 4.4)

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), se notificaron aumentos del intervalo QTc mayores de 60 ms en el 11 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everolimus. La incidencia de intervalo QTc mayor de 500 ms fue del 6 % en el grupo tratado con lenvatinib más everolimus. No se notificó ningún caso de prolongación del intervalo QTc mayor de 500 ms o de aumentos mayores de 60 ms en el grupo tratado con everolimus.

En el estudio de CDT (ver la ficha técnica de Lenvima), se notificó prolongación del intervalo QT/QTc en el 8,8 % de los pacientes tratados con lenvatinib y el 1,5 % de los pacientes del grupo tratado con placebo. La incidencia de prolongación del intervalo QT mayor de 500 ms fue del 2 % en los pacientes tratados con lenvatinib frente a ningún caso en el grupo tratado con placebo.

Aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre (ver sección 4.4)

En el estudio CLEAR (ver sección 5.1), se observó hipotiroidismo en el 47,2 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y en el 26,5 % de los pacientes del grupo tratado con sunitinib. La frecuencia de hipotiroidismo ajustada a la exposición fue de 0,39 episodios por paciente y año en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,33 episodios por paciente y año en el grupo tratado con sunitinib. En general, la mayoría de los acontecimientos de hipotiroidismo en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab fueron de grado 1 o 2. Se notificó hipotiroidismo de grado 3 en el 1,4 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab frente a ninguno en el grupo tratado con sunitinib. Al inicio del estudio, el 90 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y el 93,1 % de los pacientes del grupo tratado con sunitinib presentaban concentraciones basales de TSH inferiores o iguales al límite superior de la normalidad. Se observaron aumentos posbasales de TSH por encima del límite superior de la normalidad en el 85,0 % de los pacientes tratados con lenvatinib más pembrolizumab frente al 65,6 % de los pacientes tratados con sunitinib. En los pacientes tratados con lenvatinib más pembrolizumab, los acontecimientos de hipotiroidismo dieron lugar a modificación de la dosis de lenvatinib (reducción o interrupción) en el 2,6 % de los pacientes y a la suspensión del tratamiento con lenvatinib en 1 paciente.

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), se observó hipotiroidismo en el 24 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everolimus y en el 2 % de los pacientes del grupo tratado con everolimus. Todas las reacciones de hipotiroidismo del grupo tratado con lenvatinib más everolimus fueron de grado 1 o 2. En los pacientes con una TSH normal al inicio del ensayo, se observó un aumento posbasal de la concentración de TSH en el 60,5 % de los pacientes tratados con lenvatinib más everolimus en comparación con ninguno de los pacientes tratados con everolimus en monoterapia.

En el estudio de CDT (ver la ficha técnica de Lenvima), el 88 % de todos los pacientes presentaron una concentración inicial de TSH inferior o igual a 0,5 mU/l. En los pacientes con una TSH normal al inicio del ensayo se observo´ un aumento posbasal de la concentración de TSH por encima de 0,5 mU/l en el 57 % de los pacientes tratados con lenvatinib frente al 14 % de los pacientes tratados con placebo.

Diarrea (ver sección 4.4)

En el estudio 205 de CCR (ver sección 5.1), se notificó diarrea en el 80,6 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everolimus (el 21,0 % fue de grado ≥3) y en el 34,0 % de los pacientes del grupo tratado con everolimus (el 2,0 % fue de grado ≥3). La mediana de tiempo hasta la aparición de la reacción fue de 4,1 semanas (cualquier grado) y de 8,1 semanas (grado ≥3) en el grupo tratado con lenvatinib más everolimus. La diarrea fue la causa más frecuente de la interrupción/reducción de la dosis y volvió a presentarse a pesar de reducir la dosis. La diarrea dio lugar a la suspensión del tratamiento en un paciente.

En el estudio de CDT (ver la ficha técnica de Lenvima), se notificó diarrea en el 67,4 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib (el 9,2 % fue de grado ≥3) y en el 16,8 % de los pacientes del grupo tratado con placebo (ningún caso fue de grado ≥3).

Población pediátrica

Ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso en la población pediátrica.

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En el estudio CLEAR, los pacientes ≥75 años de edad presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10 %) de proteinuria que los pacientes <65 años de edad.

Los datos disponibles sobre los pacientes ≥75 años de edad con CCR son limitados. Sin embargo, en CDT, los pacientes ≥75 años de edad presentaron una mayor probabilidad de experimentar hipertensión arterial de grado 3 o 4, proteinuria, pérdida de apetito y deshidratación.

Sexo

En el estudio CLEAR, los hombres presentaban una mayor incidencia (diferencia ≥10 %) de diarrea que las mujeres.

En pacientes con CDT, las mujeres mostraron una mayor incidencia de hipertensión arterial (incluida la hipertensión arterial de grado 3 o 4), proteinuria y SEPP; mientras que los hombres presentaron una mayor incidencia de disminución de la fracción de expulsión, perforación gastrointestinal y formación de fístulas.

Origen étnico

En el estudio CLEAR, los pacientes asiáticos presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10 %) que los pacientes caucásicos de síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, proteinuria e hipotiroidismo (incluido tirotropina en sangre elevada) mientras que los pacientes caucásicos presentaron una incidencia mayor de fatiga, náuseas, artralgia, vómitos y astenia.

Los datos disponibles sobre los pacientes asiáticos del estudio 205 con CCR son limitados. Sin embargo, en CDT, los pacientes asiáticos presentaron una mayor incidencia de edema periférico, hipertensión arterial, fatiga, SEPP, proteinuria, estomatitis, trombocitopenia y mialgia en comparación con los pacientes de raza blanca, mientras que los pacientes de raza blanca presentaron una mayor incidencia de diarrea, disminución del peso, náuseas, vómitos, estreñimiento, astenia, dolor abdominal, dolor en las extremidades y sequedad de boca.

Hipertensión arterial inicial

En el estudio CLEAR, los pacientes con hipertensión arterial inicial presentaron una mayor incidencia de proteinuria que los pacientes sin hipertensión arterial inicial.

En CDT, los pacientes con hipertensión arterial inicial presentaron una mayor incidencia de hipertensión arterial, proteinuria, diarrea y deshidratación de grado 3 o 4, así como casos más graves de deshidratación, hipotensión arterial, embolia pulmonar, derrame pleural maligno, fibrilación atrial y síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, diarrea, vómitos). En el estudio 205 de CCR, los pacientes con hipertensión arterial inicial presentaron una mayor incidencia de deshidratación, fatiga e hipertensión arterial de grado 3 o 4.

Diabetes inicial

En el estudio 205 de CCR, los pacientes con diabetes inicial presentaron una mayor incidencia de hipertensión arterial, hipertrigliceridemia e insuficiencia renal aguda de grado 3 o 4.

Insuficiencia hepática

Los datos disponibles sobre los pacientes con insuficiencia hepática en CCR son limitados. Sin embargo, en CDT, los pacientes con insuficiencia hepática inicial presentaron una mayor incidencia de hipertensión arterial y SEPP, así como una mayor incidencia de hipertensión arterial de grado 3 o 4, astenia, fatiga e hipocalcemia frente a los pacientes con una función hepática normal.

Insuficiencia renal

En CDT, los pacientes con insuficiencia renal inicial presentaron una mayor incidencia de hipertensión arterial, proteinuria, fatiga, estomatitis, edema periférico, trombocitopenia, deshidratación, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, hipotiroidismo, hiponatremia, aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre y neumonía de grado 3 o 4 frente a los pacientes con una función renal normal. Estos pacientes también presentaron una mayor incidencia de reacciones renales y una tendencia hacia una mayor incidencia de reacciones hepáticas. En el estudio 205 de CCR, los pacientes con insuficiencia renal inicial presentaron una mayor incidencia de fatiga de grado 3.

Pacientes con un peso corporal <60 kg

Los datos disponibles sobre los pacientes con un peso corporal <60 kg son limitados. Sin embargo, en CDT, los pacientes con un peso corporal bajo (<60 kg) presentaron una mayor incidencia de SEPP, proteinuria, hipocalcemia e hiponatremia de grado 3 o 4 y una tendencia a una incidencia mayor de disminución del apetito de grado 3 o 4.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano: https://www.notificaram.es.

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4.9. Sobredosis

Las dosis más altas de lenvatinib clínicamente analizadas fueron de 32 mg y 40 mg al día. En los ensayos clínicos también se han producido errores de medicación accidentales que resultaron en dosis únicas de 40 a 48 mg. Las reacciones adversas farmacológicas más frecuentes observadas con estas dosis fueron hipertensión arterial, náuseas, diarrea, fatiga, estomatitis, proteinuria, cefalea y empeoramiento del SEPP. Se han notificado también casos de sobredosis con lenvatinib con administraciones únicas de 6 a 10 veces la dosis diaria recomendada. Estos casos se asociaron a reacciones adversas compatibles con el perfil de seguridad conocido de lenvatinib (es decir, insuficiencia cardíaca y renal), o no presentaron reacciones adversas.

No hay ningún antídoto específico para tratar la sobredosis con lenvatinib. Si se sospecha una sobredosis, se debe suspender el tratamiento con lenvatinib y administrar un tratamiento complementario adecuado cuando sea necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antineoplásicos, inhibidores de la proteína cinasa, código ATC: L01EX08

Mecanismo de acción

Lenvatinib es un inhibidor de los receptores tirosina-cinasa (RTK) que inhibe selectivamente la actividad cinasa de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) y VEGFR3 (FLT4), además de otros RTK relacionados con las vías oncogénicas y proangiogénicas como los receptores del factor de crecimiento fibroblástico (FGF) FGFR1, 2, 3 y 4, y el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) PDGFRα, KIT y RET. . En modelos de tumores en ratones singénicos, lenvatinib mostró una disminución del recuento de macrófagos asociados al tumor, un aumento del recuento de linfocitos T citotóxicos activados y una mayor actividad antitumoral en combinación con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 en comparación con el tratamiento en monoterapia.

La combinación de lenvatinib y everolimus mostró un aumento de la actividad antiangiogénica y antitumoral, como lo demuestra la disminución de la proliferación de células endoteliales humanas, la formación del tubo y la señalización de VEGF in vitro y del volumen tumoral en modelos de xenoinjerto en ratón de cáncer de células renales humanas, que fue mayor que con cada a una de las sustancias por separado.

Aunque no se ha estudiado directamente con lenvatinib, se postula que el mecanismo de acción en la hipertensión está mediado por la inhibición de VEGFR2 en las células del endotelio vascular. Del mismo modo, aunque no se ha estudiado directamente, se postula que el mecanismo de acción en la proteinuria está mediado por la regulación a la baja de VEGFR1 y VEGFR2 en los podocitos del glomérulo.

El mecanismo de acción en el hipotiroidismo no está totalmente elucidado.

El mecanismo de acción en el empeoramiento de la hipercolesterolemia con la combinación de lenvatinib y everolimus no se ha estudiado directamente y no está totalmente elucidado.

Aunque no se ha estudiado directamente, se postula que el mecanismo de acción en el empeoramiento de la diarrea con la combinación está mediado por la alteración de la función intestinal relacionada con los mecanismos de acción de los medicamentos individuales: la inhibición de VEGF/VEGFR y c‑KIT por parte de lenvatinib junto con la inhibición de mTOR/NHE3 por parte de everolimus

Eficacia clínica y seguridad

Tratamiento de primera línea de pacientes con CCR (en combinación con pembrolizumab)

La eficacia de lenvatinib en combinación con pembrolizumab se investigó en el estudio 307 (CLEAR), un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico en el que se incluyó a 1069 pacientes con CCR avanzado con componente celular claro que incluía otras características histológicas como sarcomatoide y papilar en el ámbito de tratamiento de primera línea. La inclusión de los pacientes se realizó independientemente de la expresión de PD-L1 en el tumor. No se consideraron aptos para el estudio los pacientes con enfermedad autoinmunitaria activa o enfermedad que requiriera inmunodepresión. La aleatorización se estratificó por región geográfica (Norteamérica y Europa Occidental frente a “Resto del mundo”) y grupos pronósticos del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (pronóstico de riesgo favorable, intermedio y desfavorable).

Los pacientes se aleatorizaron a recibir 20 mg de lenvatinib una vez al día por vía oral en combinación con 200 mg de pembrolizumab por vía intravenosa cada 3 semanas (n = 355), o 18 mg de lenvatinib una vez al día por vía oral en combinación con 5 mg de everolimus una vez al día por vía oral (n = 357), o 50 mg de sunitinib una vez al día por vía oral durante 4 semanas y, a continuación, 2 semanas sin tratamiento (n = 357). Todos los pacientes del grupo de lenvatinib más pembrolizumab iniciaron el tratamiento con 20 mg de lenvatinib una vez al día por vía oral. La mediana del tiempo hasta la primera reducción de la dosis de lenvatinib fue de 1,9 meses. La mediana de la dosis diaria media de lenvatinib fue de 14 mg. El tratamiento continuó hasta que se observó toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad según determinó el investigador y confirmó un comité de revisión radiológica independiente (CRi) utilizando los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1). Se permitió la administración de lenvatinib con pembrolizumab tras la progresión de la enfermedad definida según los criterios RECIST si el paciente estaba clínicamente estable y el investigador consideraba que se obtenían beneficios clínicos. El tratamiento con pembrolizumab se prolongó durante un máximo de 24 meses; sin embargo, el tratamiento con lenvatinib podía prolongarse más allá de estos 24 meses. La evaluación del estado del tumor se realizó al inicio del estudio y, a partir de entonces, cada 8 semanas.

Las características de la población del estudio (355 pacientes en el grupo de lenvatinib con pembrolizumab y 357 en el grupo de sunitinib) fueron: mediana de edad de 62 años (intervalo: 29 a 88 años); 41 % con 65 años o más, 74 % hombres; 75 % de raza blanca, 21 % asiáticos, 1 % de raza negra y 2 % de otros orígenes étnicos, el 17 % y el 83 % de los pacientes presentaban un valor del KPS inicial de 70 a 80 y de 90 a 100, respectivamente; la distribución de pacientes según las categorías de riesgo del IMDC (International mRCC Database Consortium) fue del 33 % pronóstico favorable, 56 % intermedio y 10 % desfavorable y los grupos pronósticos del MSKCC fueron del 27 % favorable, 64 % intermedio y 9 % desfavorable. Se presentó enfermedad metastásica en el 99 % de los pacientes y enfermedad localmente avanzada en el 1 %. Las ubicaciones frecuentes de las metástasis en los pacientes fueron pulmón (69 %), ganglio linfático (46 %) y hueso (26 %).

La variable primaria de la eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) según los criterios RECIST 1.1 evaluada por el CRi. Entre los criterios de valoración secundarios clave de la eficacia se incluyeron la supervivencia global (SG) y la tasa de respuesta objetiva (TRO). La mediana de la duración del tratamiento con lenvatinib más pembrolizumab fue de 17,0 meses. El tratamiento con lenvatinib en combinación con pembrolizumab mostró mejoras estadísticamente significativas en la SLP, la SG y la TRO en comparación con sunitinib. Los resultados de eficacia para el estudio CLEAR se resumen en la Tabla 5 y en la Figura 1 con una mediana de SG durante el tiempo de seguimiento de 26,5 meses. Los resultados de SLP fueron coherentes en todos los subgrupos previamente especificados, grupos pronóstico del MSKCC y estado de expresión de PD-L1 en el tumor. Los resultados de eficacia por grupo pronóstico del MSKCC se resumen en la Tabla 6.

El análisis principal de la SG no se ajustó para tener en cuenta los tratamientos posteriores.

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión en el estudio CLEAR

L+P = Lenvatinib + Pembrolizumab; S = Sunitinib.

Fecha de corte de los datos: 28 de agosto de 2020

Se realizó un análisis actualizado de la SG cuando los pacientes que estaban recibiendo lenvatinib y pembrolizumab o sunitinib presentaban una mediana de seguimiento de 33,4 meses. El cociente de riesgos instantáneos fue de 0,72 (IC del 95 %: 0,55–0,93) con 105/355 (30 %) muertes en el grupo del tratamiento combinado y 122/357 (34 %) en el grupo de sunitinib (ver Figura 2). Este análisis actualizado de la SG no se ajustó para tener en cuenta tratamientos posteriores.

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global en el estudio CLEAR

L+P = Lenvatinib + Pembrolizumab; S = Sunitinib, NE = no estimable.

Fecha de corte de los datos: 31 de marzo de 2021

El estudio CLEAR no tenía capacidad para evaluar la eficacia de subgrupos individuales. En la Tabla 6 se resumen las medidas de eficacia por grupo pronóstico de MSKCC a partir del análisis principal previamente especificado y el análisis actualizado de la SG.

Tabla 6 Resultados de eficacia en el estudio CLEAR según grupo pronóstico de MSKCC

a Mediana del seguimiento de 26,5 meses (FCD = 28 de agosto de 2020)

b La interpretación del HR se ve limitada por el bajo número de acontecimientos (24/193 y 34/193)

c Mediana del seguimiento de 33,4 meses (FCD = 31 de marzo de 2021)

Tratamiento de segunda línea de pacientes con CCR (en combinación con everolimus)

Se realizó el estudio 205, un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto para determinar la seguridad y la eficacia de lenvatinib administrado en monoterapia o en combinación con everolimus en pacientes con CCR irresecable avanzado o metastásico. El estudio consistió en una parte de fase 1b de búsqueda de dosis y una parte de fase 2. La parte de fase 1b incluyó a 11 pacientes tratados con la combinación de 18 mg de lenvatinib más 5 mg de everolimus. En la parte de fase 2 participaron un total de 153 pacientes con CCR irresecable avanzado o metastásico que habían recibido un tratamiento previo dirigido al VEGF. Un total de 62 pacientes recibieron la combinación de lenvatinib y everolimus a la dosis recomendada. Entre otros requisitos, los pacientes debían contar con confirmación histológica de CCR predominantemente de células claras, evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad de acuerdo con los criterios RECIST 1.1, un tratamiento previo dirigido al VEGF y un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este [Eastern Cooperative Oncology Group] (ECOG) de 0 o 1.

Se aleatorizó a los pacientes a uno de los 3 grupos de tratamiento: 18 mg de lenvatinib más 5 mg de everolimus, 24 mg de lenvatinib o 10 mg de everolimus utilizando una proporción 1:1:1. Los pacientes fueron estratificados según el nivel de hemoglobina (≤13 g/dl frente a >13 g/dl para los hombres y ≤11,5 g/dl frente a >11,5 g/dl para las mujeres) y el calcio sérico corregido (≥10 mg/dl frente a <10 mg/dl). La mediana de dosis diaria media en el grupo de combinación por paciente fue de 13,5 mg de lenvatinib (75,0 % de la dosis prevista de 18 mg) y 4,7 mg de everolimus (93,6 % de la dosis prevista de 5 mg). El nivel de dosis final en el grupo de combinación fue de 18 mg para el 29 % de los pacientes, 14 mg para el 31 % de los pacientes, 10 mg para el 23 % de los pacientes, 8 mg para el 16 % de los pacientes y 4 mg para el 2 % de los pacientes.

De los 153 pacientes aleatorizados al tratamiento, el 73 % eran hombres, la mediana de edad era de 61 años, el 37 % tenía 65 años o más, el 7 % tenía 75 años o más, y el 97 % era de raza blanca. El 95 % de los pacientes presentaba metástasis y el 5 % presentaba enfermedad avanzada irresecable. Todos los pacientes presentaban un estado funcional inicial según ECOG de 0 (55 %) o de 1 (45 %) con una distribución similar entre los 3 grupos de tratamiento. Se observó un riesgo de mal pronóstico conforme al MSKCC [Memorial Sloan Kettering Cancer Center] en el 39 % de los pacientes del grupo de lenvatinib más everolimus, en el 44 % del grupo de lenvatinib y en el 38 % del grupo de everolimus. Se observó un riesgo de mal pronóstico conforme al IMDC [International mRCC Database Consortium] en el 20 % de los pacientes del grupo de lenvatinib más everolimus, en el 23 % de los pacientes del grupo de lenvatinib y en el 24 % de los pacientes del grupo de everolimus. La mediana de tiempo entre el diagnóstico y la primera dosis fue de 32 meses en el grupo de tratamiento con lenvatinib más everolimus, de 33 meses en el grupo de lenvatinib y de 26 meses en el grupo de everolimus. Todos los pacientes habían recibido un tratamiento previo con un inhibidor de VEGF; el 65 % con sunitinib, el 23 % con pazopanib, el 4 % con tivozanib, el 3 % con bevacizumab, el 2 % con sorafenib y el 2 % con axitinib.

La variable primaria de la eficacia, basada en la respuesta del tumor evaluada por el investigador, fue la libre deSLP del grupo de lenvatinib más everolimus frente al grupo de everolimus, y del grupo de lenvatinib frente al grupo de everolimus. Otros criterios de valoración de la eficacia incluyeron la SG y la TRO evaluada por el investigador. Las evaluaciones tumorales se analizaron según RECIST 1.1.

El grupo de lenvatinib más everolimus mostró una mejoría estadística y clínicamente significativa en la SLP en comparación con el grupo de everolimus (ver la Tabla 7 y la Figura 3). Según los resultados de un análisis explorador post hoc en un número limitado de pacientes por subgrupo, se observó el efecto positivo en la SLP independientemente del tratamiento previo dirigido a VEGF utilizado: sunitinib (cociente de riesgos instantáneos [HR] = 0,356 [IC del 95 %: 0,188, 0,674] u otros tratamientos (HR = 0,350 [IC del 95 %: 0,148, 0,828]). El grupo de lenvatinib mostró asimismo una mejoría en la SLP en comparación con el grupo de everolimus. La supervivencia global fue mayor en el grupo de lenvatinib más everolimus (ver la Tabla 7 y la Figura 4). El estudio no tenía la potencia suficiente para el análisis de la SG.

El efecto del tratamiento con la combinación en la SLP y en la TRO fue respaldado asimismo por una revisión post hoc, retrospectiva, independiente y enmascarada de las imágenes. El grupo de lenvatinib más everolimus mostró una mejoría estadística y clínicamente significativa en la SLP en comparación con el grupo de everolimus. Los resultados para la TRO coincidieron con los de las evaluaciones de los investigadores: 35,3 % en el grupo de lenvatinib más everolimus, con una respuesta completa y 17 respuestas parciales; ningún paciente presentó una respuesta objetiva en el grupo de everolimus (P <0,0001 a favor del grupo de lenvatinib más everolimus).

Figura 3: Gráfico Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión

(evaluación del investigador)

Figura 4: Gráfico Kaplan‑Meier de la supervivencia glo­bal

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con lenvatinib en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de lenvatinib en adultos sanos y adultos con insuficiencia hepática, insuficiencia renal y tumores sólidos.

Absorción

Lenvatinib se absorbe rápidamente tras la administración oral. La tmax se observa normalmente 1‑4 horas después de la dosis. Los alimentos no afectan al grado de absorción, pero ralentizan la velocidad de absorción. Si se administra con alimentos a adultos sanos, las concentraciones plasmáticas máximas se demoran 2 horas. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta en humanos; no obstante, los datos obtenidos a partir de un estudio de balance de masa apuntan a que está en torno al 85 %.

Distribución

La unión in vitro de lenvatinib a las proteínas de plasma humano es elevada y oscila entre el 98 % y el 99 % (0,3‑30 μg/ml, mesilato). Lenvatinib se unió principalmente a la albúmina y en menor medida a la alfa-1 glucoproteína ácida y la gammaglobulina. Se observó una unión a las proteínas plasmáticas similar (del 97 % al 99 %) independiente de las concentraciones de lenvatinib (de 0,2 a 1,2 μg/ml) en el plasma de sujetos con insuficiencia hepática, insuficiencia renal y los correspondientes sujetos sanos.

In vitro, la unión a eritrocitos de lenvatinib osciló entre el 0,589 y el 0,608 (0,1–10 μg/ml, mesilato).

Los estudios in vitro indican que lenvatinib es un sustrato para la P-gp y la BCRP. Lenvatinib muestra actividades inhibitorias mínimas o nulas hacia las actividades transportadoras mediadas por la BCRP y la P-gp. De igual modo, no se observó ninguna inducción de la expresión del ARNm de la P-gp. Lenvatinib no es un sustrato de OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 o BSEP. En el citosol hepático humano, lenvatinib no inhibió la actividad de la aldehído oxidasa.

En los pacientes, la mediana del volumen de distribución aparente (Vd) de la primera dosis osciló entre 50,5 l y 92 l y normalmente fue uniforme entre los grupos de dosis de 3,2 mg a 32 mg. La mediana del volumen de distribución aparente en equilibro (Vdeq) análogo normalmente también fue uniforme y osciló entre 43,2 l y 121 l.

Biotransformación

In vitro, la CYP3A4 demostró ser la isoforma predominante (>80 %) implicada en el metabolismo de lenvatinib mediado por el citocromo P450. No obstante, los datos in vivo indicaron que las vías no mediadas por el citocromo P450 representaron una porción significativa del metabolismo global de lenvatinib. Por consiguiente, in vivo, los inductores y los inhibidores de la CYP3A4 tuvieron un efecto mínimo sobre la exposición a lenvatinib (ver sección 4.5).

En los microsomas hepáticos humanos, la forma desmetilada de lenvatinib (M2) se identificó como el metabolito principal. M2’ y M3’, los metabolitos principales en las heces humanas, se formaron a partir de M2 y lenvatinib, respectivamente, por acción de la aldehído oxidasa.

En las muestras plasmáticas recogidas hasta 24 horas después de la administración, lenvatinib constituyó el 97 % de la radioactividad en los radiocromatogramas plasmáticos mientras que el metabolito M2 representó un 2,5 % adicional. Según el AUC(0-inf), lenvatinib representó el 60 % y el 64 % de la radioactividad total en plasma y sangre, respectivamente.

Los datos de un estudio de excreción/balance de masa en humanos indican que lenvatinib se metaboliza ampliamente en los humanos. Las principales vías metabólicas en humanos fueron la oxidación por la aldehído oxidasa, la desmetilación mediante la CYP3A4, la conjugación de glutatión con la eliminación del grupo O-arilo (fracción clorofenilo), y las combinaciones de estas vías seguidas de más biotransformaciones (p. ej., glucuronidación, hidrolisis de la fracción de glutatión, degradación de la fracción cisteína, y reorganización intramolecular de los conjugados de cisteína y cisteiniglicina con la posterior dimerización). Estas vías metabólicas in vivo se alinean con los datos de los estudios in vitro realizados con biomateriales humanos.

Estudios de transportadores in vitro

Ver la sección Distribución.

Eliminación

Las concentraciones plasmáticas disminuyen biexponencialmente tras la Cmáx. La semivida exponencial terminal media de lenvatinib es aproximadamente de 28 horas.

Tras la administración de lenvatinib radiomarcado a 6 pacientes con tumores sólidos, aproximadamente dos tercios y un cuarto del marcado radioactivo fueron eliminados en las heces y la orina, respectivamente. El metabolito M3’ fue el analito predominante en las heces (~17 % de la dosis), seguido de M2’ (~11 % de la dosis) y M2 (~4,4 % de la dosis).

Linealidad/No linealidad

Proporcionalidad de la dosis y acumulación

En los pacientes con tumores sólidos que recibieron dosis únicas y múltiples de lenvatinib una vez al día, la exposición a lenvatinib (Cmax y AUC) aumentó en proporción directa a la dosis administrada en el rango de 3,2 a 32 mg una vez al día.

Lenvatinib muestra una acumulación mínima en el estado estacionario. Por encima de este rango, la mediana del índice de acumulación osciló entre 0,96 (20 mg) y 1,54 (6,4 mg).

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de lenvatinib tras una dosis única de 10 mg se evaluó en 6 pacientes con insuficiencia hepática leve y 6 pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B, respectivamente). Se evaluó una dosis de 5 mg en 6 pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Ocho pacientes sanos con datos demográficos compatibles formaron el grupo de control y recibieron una dosis de 10 mg. La mediana de la semivida fue comparable en los pacientes con insuficiencia leve, moderada y grave, así como en aquellos con una función hepática normal, y osciló entre las 26 y las 31 horas. El porcentaje de la dosis de lenvatinib eliminado en la orina fue bajo en todas las cohortes (<2,16 % en todas las cohortes de tratamiento).

La exposición a lenvatinib, según los valores del AUC0-t y los datos del AUC0-inf fue del 119 %, 107 % y 180 % de los valores normales en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente. Se determinó que la unión a las proteínas plasmáticas en el plasma de los pacientes con insuficiencia hepática era similar a la de los respectivos pacientes sanos emparejados, y no se observó ninguna dependencia con respecto a la concentración. Ver sección 4.2, para la posología recomendada.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de lenvatinib tras una dosis única de 24 mg se evaluó en 6 pacientes con insuficiencia renal leve, 6 pacientes con insuficiencia renal moderada y 6 pacientes con insuficiencia renal grave, y se comparó con la de 8 pacientes sanos con datos demográficos compatibles. No se estudió a pacientes con insuficiencia renal terminal.

La exposición a lenvatinib, según los datos del AUC0-inf fue del 101 %, 90 % y 122 % de la normalidad en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. Se determinó que la unión a las proteínas plasmáticas en el plasma de los pacientes con insuficiencia renal era similar a la de los respectivos pacientes sanos emparejados, y no se observó ninguna dependencia con respecto a la concentración. Ver sección 4.2, para la posología recomendada.

Edad, sexo, peso, origen étnico

Según un análisis farmacocinético poblacional de pacientes que recibieron hasta 24 mg de lenvatinib una vez al día, la edad, el sexo, el peso y la raza (japonés frente a otra, raza blanca frente a otra) no tuvieron efectos significativos en la eliminación (ver sección 4.2).

Población pediátrica

No se han estudiado pacientes pediátricos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas (hasta 39 semanas), lenvatinib produjo cambios toxicológicos en varios órganos y tejidos asociados a los efectos farmacológicos previstos de lenvatinib, incluidos glomerulopatía, hipocelularidad testicular, atresia folicular ovárica, cambios gastrointestinales, cambios óseos, cambios en las glándulas suprarrenales (ratas y perros) y lesiones arteriales (necrosis fibrinoide arterial, degeneración medial o hemorragia) en ratas, perros y macacos. Se observaron también concentraciones elevadas de transaminasas asociadas a signos de hepatotoxicidad en ratas, perros y macacos. Estos cambios toxicológicos fueron reversibles al final de un periodo de recuperación de 4 semanas en todas las especies de animales analizadas.

Genotoxicidad

Lenvatinib no fue genotóxico.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con lenvatinib.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

No se han realizado estudios específicos con lenvatinib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, se observaron cambios testiculares (hipocelularidad del epitelio seminífero) y cambios ováricos (atresia folicular) en los estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en animales a exposiciones de 11 a 15 veces (rata) o de 0,6 a 7 veces (monos) la exposición clínica prevista (según el AUC) a la dosis máxima tolerada en humanos. Estos hallazgos fueron reversibles al final del periodo de recuperación de 4 semanas.

La administración de lenvatinib durante la organogénesis produjo mortalidad embrionaria y teratogenicidad en ratas (malformaciones esqueléticas y externas fetales) a exposiciones inferiores a la exposición clínica (según el AUC) a la dosis máxima tolerada en humanos, y en conejos (malformaciones esqueléticas, viscerales y externas fetales) a exposiciones inferiores a la exposición clínica en base a la superficie corporal (mg/m2) a la dosis máxima tolerada en humanos. Estos hallazgos indican que lenvatinib tiene un potencial teratogénico, relacionado posiblemente con la actividad farmacológica de lenvatinib como agente antiangiogénico.

En ratas, lenvatinib y sus metabolitos se excretan en la leche.

Estudios de toxicidad en animales jóvenes

La mortalidad fue la toxicidad limitante de la dosis en las ratas jóvenes a las que se inició la administración de lenvatinib el día postnatal 7 o 21. Esta toxicidad se observó a exposiciones que fueron 125 o 12 veces respectivamente inferiores en comparación con la exposición a la que se observó la mortalidad en las ratas adultas, lo que apunta a una mayor sensibilidad a la toxicidad a edades menores. Por lo tanto, la mortalidad puede atribuirse a las complicaciones relacionadas con las lesiones duodenales primarias con una posible contribución de las toxicidades adicionales en los órganos diana inmaduros.

La toxicidad de lenvatinib fue más marcada en las ratas jóvenes (dosis iniciada el día postnatal 7) frente a aquellas que iniciaron la dosis el día postnatal 21 y la mortalidad y algunas toxicidades se observaron antes en las ratas jóvenes a 10 mg/kg que en las ratas adultas que recibieron la misma dosis. Se observaron también retraso del crecimiento, retraso secundario del desarrollo físico y lesiones atribuibles a los efectos farmacológicos (incisivos, fémur [crecimiento de la placa epifisaria], riñones, glándulas suprarrenales y duodeno) en las ratas jóvenes.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Contenido de la cápsula

Carbonato de calcio

Manitol

Celulosa microcristalina

Hidroxipropil­celulosa

Hidroxipropil­celulosa de baja sustitución

Talco

Cubierta de la cápsula

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Tinta de impresión

Goma laca

Óxido de hierro negro (E172)

Hidróxido de potasio

Propilenglicol

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

4 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 ºC. Conservar en el blíster original para protegerlo de la humedad.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blísters de aluminio/PVC/a­luminio/polia­mida que contienen 10 cápsulas. Cada caja contiene 30, 60 o 90 cápsu­las duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los cuidadores no deben abrir la cápsula para evitar la exposición repetida al contenido de la cápsula.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 3

60549 Frankfurt am Main

Alemania

E-mail: medinfo_de@eisai.net

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Kisplyx 4 mg cápsulas duras

EU/1/16/1128/001

EU/1/16/1128/003

EU/1/16/1128/004

Kisplyx 10 mg cápsulas duras

EU/1/16/1128/002

EU/1/16/1128/005

EU/1/16/1128/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 agosto 2016

Fecha de la última renovación: 22 abril 2021

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.