Ficha técnica - KIVIZIDIALE 40 MICROGRAMOS/ML + 5 MG/ML COLIRIO EN SOLUCION
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Kivizidiale 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de solución contiene 40 microgramos de travoprost y 5 mg de timolol (como maleato de timolol).
Excipientes con efecto conocido:
Cada ml de solución contiene 2 mg de hidroxiestearato de macrogolglicerol 40, ver sección 4.4.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Colirio en solución (colirio).
Solución acuosa, transparente, incolora y prácticamente exenta de partículas.
pH: 5,5 – 7,5.
Osmolaridad: 290 mOsmol/kg ±10 % (261–319 mOsm/kg).
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Kivizidiale está indicado en adultos para la reducción de la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular que responden de forma insuficiente a los betabloqueantes o análogos de prostaglandinas oftálmicos (ver sección 5.1).
4.2. Posología y forma de administración
Posología
Uso en adultos, incluidos pacientes de edad avanzada
La dosis es de una gota de Kivizidiale en el saco conjuntival del (de los) ojo(s) afectado(s) una vez al día por la mañana o por la noche. Debe administrarse cada día a la misma hora.
Si se olvida una dosis, debe continuar el tratamiento con la siguiente dosis, tal como estaba planificado. La dosis no debe sobrepasar una gota diaria en el (los) ojo(s) afectado(s).
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática y renal
No se han realizado estudios con travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución, ni con timolol 5 mg/ml colirio en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Travoprost se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática de leve a grave y en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave (aclaramiento de creatinina de tan sólo 14 ml/min). No fue necesario un ajuste de la dosis en estos pacientes.
Es poco probable que pacientes con insuficiencia hepática o renal requieran un ajuste de la dosis con Kivizidiale (ver sección 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.
Forma de administración
Vía oftálmica.
Kivizidiale colirio en solución es una solución estéril que no contiene conservantes.
Debe indicarse a los pacientes que se laven las manos antes de usar el producto y eviten que la punta del envase entre en contacto con el ojo o las estructuras circundantes, ya que esto podría ocasionar lesiones en el ojo.
También debe indicarse a los pacientes que las soluciones oftálmicas, si se manipulan inadecuadamente, pueden contaminarse con bacterias comunes que causan infecciones oculares. El uso de soluciones contaminadas puede causar daños graves en el ojo y la consiguiente pérdida de visión.
Para evitar la contaminación de la punta del cuentagotas y la solución, se debe tener cuidado de no tocar los párpados, las áreas circundantes u otras superficies con la punta del cuentagotas del frasco.
La absorción sistémica se reduce cuando se ocluye el conducto nasolagrimal o se cierran los ojos durante 2 minutos. Esto puede producir una disminución de los efectos adversos sistémicos y un aumento de la actividad local (ver sección 4.4).
Si se emplea más de un medicamento tópico oftálmico, las aplicaciones deben espaciarse al menos 5 minutos (ver sección 4.5).
Cuando Kivizidiale vaya a sustituir a otro medicamento antiglaucomatoso oftálmico, se debe interrumpir la administración de ese otro medicamento e iniciar la administración de Kivizidiale al día siguiente.
Debe indicarse a los pacientes que se retiren las lentes de contacto blandas antes de la aplicación de Kivizidiale y esperen 15 minutos después de la instilación de la dosis antes de colocarse las lentes de contacto (ver sección 4.4).
4.3. Contraindicaciones
- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Hipersensibilidad a otros betabloqueantes.
- Enfermedad reactiva de las vías respiratorias incluyendo asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.
- Bradicardia sinusal, síndrome del seno enfermo, incluyendo bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no controlado por marcapasos. Insuficiencia cardiaca evidente, shock cardiogénico.
- Rinitis alérgica grave y distrofias corneales.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Efectos sistémicos
Al igual que otros medicamentos tópicos oftálmicos, travoprost y timolol se absorben sistémicamente. Debido al componente beta-adrenérgico, timolol, se puede producir el mismo tipo de reacciones adversas cardiovasculares, pulmonares y de otro tipo que se observan con los medicamentos betabloqueantes adrenérgicos sistémicos. La incidencia de Reacciones Adversas a Medicamentos (RAMs) sistémicas después de administración oftálmica tópica es inferior a la de administración sistémica. Para información sobre cómo reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.
Trastornos cardíacos
En pacientes con enfermedades cardiovasculares (p.ej. cardiopatía isquémica, angina Prinzmetal e insuficiencia cardiaca) e hipotensión, se debe evaluar cuidadosamente el tratamiento con betabloqueantes y se debe considerar un tratamiento con otros principios activos. En pacientes con enfermedades cardiovasculares se deben vigilar los signos de deterioro de estas enfermedades y de reacciones adversas.
Debido a su efecto negativo sobre el tiempo de conducción, los betabloqueantes solo deben administrarse con precaución en pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.
Trastornos vasculares
Se deben tratar con precaución los pacientes con trastornos/alteraciones circulatorias periféricas graves (p.ej. formas graves de la enfermedad de Raynaud o síndrome de Raynaud).
Trastornos respiratorios
En pacientes asmáticos se han notificado reacciones respiratorias, incluyendo muerte debida a broncoespasmo, después de la administración de algún betabloqueante oftálmico.
Kivizidiale se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve o moderada y únicamente si el beneficio potencial supera al riesgo potencial.
Hipoglucemia/diabetes
Los betabloqueantes se deben administrar con precaución en pacientes propensos a hipoglucemia espontánea o en pacientes con diabetes lábil, ya que los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia aguda.
Debilidad muscular
Se ha notificado que los medicamentos betabloqueantes adrenérgicos potencian la debilidad muscular compatible con determinados síntomas miasténicos (p.ej. diplopía, ptosis y debilidad generalizada).
Enfermedades corneales
Los betabloqueantes oftálmicos pueden inducir sequedad de los ojos. Los pacientes con enfermedades corneales se deben tratar con precaución.
Desprendimiento coroideo
Se ha notificado desprendimiento coroideo con la administración de terapias supresoras de la producción de humor acuoso (p.ej. timolol, acetazolamida) tras la cirugía de filtración.
Otros fármacos betabloqueantes
Cuando se administra timolol a pacientes que ya están recibiendo un medicamento betabloqueante sistémico se puede potenciar el efecto sobre la presión intraocular o los efectos sistémicos conocidos de betabloqueo. Se debe controlar estrechamente la respuesta de estos pacientes. No se recomienda el uso de dos fármacos bloqueantes beta-adrenérgicos tópicos (ver sección 4.5).
Anestesia quirúrgica
Las preparaciones oftálmicas de betabloqueantes pueden bloquear los efectos beta-agonistas sistémicos, p.ej. los de la adrenalina. Se debe informar al anestesista si el paciente está utilizando timolol.
Hipertiroidismo
Los betabloqueantes también pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo.
Contacto con la piel
Las prostaglandinas y los análogos de las prostaglandinas son sustancias biológicamente activas que pueden absorberse a través de la piel. Las mujeres embarazadas o que estén tratando de quedarse embarazadas deben tomar las precauciones adecuadas para evitar el contacto directo con el contenido del frasco. En el caso improbable de contacto con una cantidad importante del contenido del frasco, limpiar de inmediato y minuciosamente la zona expuesta.
Reacciones anafilácticas
Durante el tratamiento con betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o reacción anafiláctica grave a diversos alérgenos, pueden ser más reactivos a exposiciones repetidas a estos alérgenos y no responder a la dosis habitual de adrenalina que se emplea para tratar las reacciones anafilácticas.
Tratamiento concomitante
Timolol puede interaccionar con otros medicamentos (ver sección 4.5).
No se recomienda la administración local de dos prostaglandinas.
Efectos oculares
Travoprost puede modificar gradualmente el color del ojo al aumentar el número de melanosomas (gránulos de pigmento) de los melanocitos. Antes de instaurar el tratamiento debe informarse a los pacientes de la posibilidad de un cambio permanente en el color de los ojos. El tratamiento unilateral puede dar lugar a una heterocromía permanente. Actualmente se desconocen los efectos a largo plazo sobre los melanocitos y sus consecuencias. El cambio de color del iris se produce lentamente y puede no ser apreciable durante meses o años. Esta alteración en el color del ojo se ha observado predominantemente en pacientes con iris de coloración mixta, es decir, marrón azulada, marrón grisácea, marrón amarillenta y marrón verdosa; no obstante, también se ha observado en pacientes con ojos marrones. Generalmente la pigmentación marrón alrededor de la pupila se extiende concéntricamente hacia la periferia en los ojos afectados, aunque todo o parte del iris puede volverse de un tono más marrón. No se ha observado incremento del pigmento marrón del iris tras interrumpir el tratamiento.
En ensayos clínicos controlados se ha notificado que la utilización de travoprost está relacionada con la aparición de oscurecimiento de la piel periorbitaria y/o del párpado.
Se han observado cambios periorbitarios y en el párpado, incluyendo profundización del surco del párpado con el uso de análogos de las prostaglandinas.
Travoprost puede alterar gradualmente las pestañas del (de los) ojo(s) tratado(s); estos cambios se observaron aproximadamente en la mitad de los pacientes de los ensayos clínicos e incluyen: aumento de la longitud, grosor, pigmentación y/o número de pestañas. Actualmente se desconoce el mecanismo de los cambios en las pestañas y sus consecuencias a largo plazo.
Se ha observado que travoprost provoca un ligero agrandamiento de la fisura palpebral en estudios con monos. No obstante, este efecto no se observó durante los estudios clínicos y se considera que es específico de la especie.
No hay experiencia con travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución en afecciones oculares inflamatorias, ni en glaucoma congénito, de ángulo estrecho, de ángulo cerrado, o neovascular y sólo se dispone de experiencia limitada en enfermedad ocular tiroidea, en glaucoma de ángulo abierto de pacientes pseudofáquicos y en glaucoma pigmentario o pseudoexfoliativo.
Se ha notificado edema macular durante el tratamiento con análogos de la prostaglandina F2α.
Se recomienda precaución cuando se utiliza Kivizidiale en pacientes afáquicos, pacientes pseudofáquicos con cápsula posterior del cristalino desgarrada o con lente intraocular implantada en la cámara anterior, o en pacientes con factores de riesgo conocidos de edema macular quístico.
Kivizidiale puede utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos que predispongan a iritis/uveítis y en pacientes con una inflamación intraocular activa.
Debe indicarse a los pacientes que se retiren las lentes de contacto antes de la aplicación de Kivizidiale y esperen 15 minutos después de la instilación de la dosis antes de colocarse las lentes de contacto (ver sección 4.2)
Excipientes
Kivizidiale contiene hidroxiestearato de macrogolglicerol 40 que puede causar reacciones en la piel.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios específicos de interacciones entre medicamentos con travoprost o timolol.
Cuando se administra una solución oftálmica betabloqueante concomitantemente con antagonistas orales de los canales de calcio, fármacos bloqueantes beta-adrenérgicos, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpaticomiméticos o guanetidina existe la posibilidad de que aparezcan efectos aditivos que resulten en hipotensión y/o marcada bradicardia.
El empleo de betabloqueantes puede potenciar la reacción hipertensiva por retirada súbita de clonidina.
Se ha notificado la potenciación del betabloqueo sistémico (ej. disminución de frecuencia cardíaca, depresión) durante el tratamiento combinado con inhibidores CYP2D6 (ej. quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol.
Se ha notificado ocasionalmente midriasis producida por el uso concomitante de betabloqueantes oftálmicos y adrenalina (epinefrina).
Los betabloqueantes pueden incrementar el efecto hipoglucémico de los antidiabéticos. Los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia (ver sección 4.4).
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil/anticoncepción
Kivizidiale no debe utilizarse en mujeres en edad fértil o potencialmente fértiles a no ser que se adopten medidas anticonceptivas adecuadas (ver sección 5.3).
Embarazo
Travoprost tiene efectos farmacológicos dañinos en el embarazo y/o el feto/recién nacido.
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml o de cada uno de los componentes en mujeres embarazadas. No debe utilizarse timolol durante el embarazo a no ser que sea realmente necesario.
Estudios epidemiológicos no revelaron efectos de malformación, aunque muestran un riesgo de retraso en el crecimiento intrauterino cuando se administran betabloqueantes por vía oral. Además, se han observado signos y síntomas de betabloqueo (p.ej. bradicardia, hipotensión, dificultad respiratoria e hipoglucemia) en neonatos cuando se han administrado betabloqueantes hasta el parto. Se debe monitorizar rigurosamente al neonato durante los primeros días de vida si se administra travoprost/timolol hasta el parto.
No debe utilizarse Kivizidiale durante el embarazo a no ser que sea realmente necesario. Para información sobre cómo reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.
Lactancia
Se desconoce si travoprost procedente del colirio es excretado en la leche materna humana. Los estudios en animales muestran excreción de travoprost y metabolitos en la leche materna. Timolol se excreta en la leche materna teniendo el potencial de causar reacciones adversas graves en el niño lactante. Sin embargo, a las dosis terapéuticas de timolol colirio no es probable que se pueda presentar una cantidad suficiente en la leche materna que pueda causar síntomas clínicos de betabloqueo en niños lactantes. Para información sobre cómo reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.
No se recomienda el empleo de Kivizidiale en mujeres en período de lactancia.
Fertilidad
No existen datos sobre los efectos de Kivizidiale sobre la fertilidad humana. Estudios en animales no mostraron efectos de travoprost sobre la fertilidad con dosis de hasta 75 veces la dosis oftálmica máxima recomendada para humanos, mientras que no se observó un efecto importante con timolol a este nivel de dosis.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Kivizidiale sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Como con cualquier colirio se pueden producir visión borrosa transitoria y otras alteraciones visuales. Si aparece visión borrosa con la instilación, el paciente debe esperar hasta que la visión sea nítida antes de conducir o utilizar máquinas.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
En ensayos clínicos que incluyeron 2.170 pacientes tratados con travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml, la reacción adversa notificada con más frecuencia relacionada con el tratamiento fue hiperemia ocular (12,0 %).
Resumen tabulado de reacciones adversas
En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas que se observaron en los ensayos clínicos o durante la experiencia postcomercialización. Se distribuyen según la clasificación de órganos y sistemas y se clasifican según el siguiente criterio: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.
| Clasificación por sistema de órganos | Frecuencia | Reacciones adversas | |
| Trastornos del Sistema inmunológico | Poco frecuentes | Hipersensibilidad | |
| Trastornos psiquiátricos | Raras | Nerviosismo | |
| Desconocida | Depresión, alucinación? | ||
| Trastornos del Sistema nervioso | Poco frecuentes | Mareo, cefalea | |
| No conocida | Accidente cerebrovascular, síncope, parestesia | ||
| Trastornos oculares | Muy frecuentes | Hiperemia ocular | |
| Frecuentes | Queratitis punteada, dolor ocular, alteración visual, visión borrosa, ojo seco, prurito ocular, molestia ocular, irritación ocular | ||
| Poco frecuentes | Queratitis, iritis, conjuntivitis, inflamación en la cámara anterior, blefaritis, fotofobia, agudeza visual disminuida, astenopia, hinchazón ocular, aumento del lagrimeo, eritema del párpado, crecimiento de pestañas, alergia ocular, edema conjuntival, edema del párpado | ||
| Raras | Erosión corneal, meibomitis, hemorragia conjuntival, costra en margen de párpado, triquiasis, distiquiasis | ||
| No conocida | Edema macular, ptosis palpebral, surco palpebral hundido, hiperpigmentación del iris, alteración corneal | ||
| Trastornos cardiacos | Poco frecuentes | Bradicardia | |
| Raras | Arritmia, frecuencia cardiaca irregular | ||
| No conocida | Insuficiencia cardiaca, taquicardia, dolor torácico, palpitaciones | ||
| Trastornos vasculares | Poco frecuentes | Hipertensión, hipotensión | |
| No conocida | Edema periférico | ||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Poco frecuentes | Disnea, goteo postnasal | |
| Raras | Disfonía, broncoespasmo, tos, irritación de garganta, dolor orofaríngeo, molestia nasal | ||
| No conocida | Asma | ||
| Trastornos gastrointestinales | No conocida | Disgeusia | |
| Trastornos hepatobiliares | Raras | Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento del aspartato aminotransferasa. | |
| Trastornos de la piel y tejido subcutáneo | Poco frecuentes | Dermatitis de contacto, hipertricosis, hiperpigmentación de la piel (periocular) | |
| Raras | Urticaria, cambio de color de la piel, alopecia | ||
| No conocida | Erupción | ||
| Raras | Dolor en las extremidades | |
| Trastornos renales y urinarios | Raras | Cromaturia | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración. | Raras | Sed, fatiga |
?Reacciones adversas observadas con timolol
Las siguientes reacciones adversas adicionales se han observado con uno de los principios activos y podrían tener lugar con Kivizidiale:
Travoprost
| Clasificación por sistema de órganos sistema | Reacciones adversas | ||
| Trastornos del sistema inmunológico | Alergia estacional | ||
| Trastornos psiquiátricos | Ansiedad, insomnio | ||
| Trastornos oculares |
| ||
| Trastornos del oído y del laberinto | Vértigo, acúfenos | ||
| Trastornos vasculares | Presión arterial diastólica disminuida, presión arterial sistólica aumentada | ||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Empeoramiento del asma, rinitis alérgica, epistaxis, trastorno respiratorio, congestión nasal, sequedad nasal | ||
|
| ||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelético, artralgia | ||
| Trastornos renales y urinarios | Disuria, incontinencia urinaria | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración | Astenia | ||
| Exploraciones complementarias | Antígeno prostático específico elevado |
Timolol
Al igual que otros medicamentos tópicos oftálmicos, timolol se absorbe en la circulación sistémica. Esto puede causar efectos adversos similares a los observados con fármacos betabloqueantes sistémicos. El listado de reacciones adversas incluye las reacciones observadas dentro de la clase de betabloqueantes oftálmicos. La incidencia de RAMs sistémicas después de la administración oftálmica tópica es inferior a la de la administración sistémica. Para información sobre cómo reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.
| Clasificación de órganos del sistema | Reacciones adversas | |
| Trastornos del sistema inmunológico | Reacciones alérgicas sistémicas incluyendo angioedema, urticaria, erupción localizada y generalizada, prurito, anafilaxia | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Hipoglucemia | |
| Trastornos psiquiátricos | Insomnio, pesadillas, pérdida de memoria | |
| Trastornos del Sistema nervioso | Isquemia cerebral, incremento de los signos y síntomas de miastenia gravis | |
| Trastornos oculares | Signos y síntomas de irritación ocular (p.ej. quemazón, escozor, picor, lagrimeo, enrojecimiento), desprendimiento coroideo después de cirugía de filtración (ver sección 4.4 ), sensibilidad corneal disminuida, diplopía | |
| Trastornos cardiacos | Edema, insuficiencia cardiaca congestiva, bloqueo auriculoventricular, parada cardiaca | |
| Trastornos vasculares | Fenómeno de Raynaud, manos y pies fríos | |
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas, dispepsia, diarrea, boca seca, dolor abdominal, vómitos | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción psoriasiforme o exacerbación de psoriasis | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Mialgia | |
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
| |
| Trastornos generales y del lugar de administración | Astenia |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas del medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
4.9. Sobredosis
No es probable que se produzca una sobredosis tópica con Kivizidiale ni que se asocie con toxicidad.
En caso de ingestión accidental, los síntomas de sobredosis por betabloqueantes sistémicos pueden incluir bradicardia, hipotensión, broncoespasmo e insuficiencia cardíaca.
Si se produce una sobredosis con Kivizidiale, el tratamiento debe ser sintomático y de mantenimiento. Timolol no se dializa fácilmente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: oftalmológicos; preparados antiglaucoma y mióticos, código ATC: S01ED51.
Mecanismo de acción
Kivizidiale contiene dos sustancias activas: travoprost y maleato de timolol. Estos dos componentes disminuyen la presión intraocular mediante mecanismos de acción complementarios y la combinación de sus efectos produce una reducción adicional de la PIO en comparación con cada uno de los componentes por separado.
Travoprost, un análogo de la prostaglandina F2α, es un agonista completo muy selectivo. Posee una elevada afinidad por el receptor PF de prostaglandinas y reduce la presión intraocular aumentando el drenaje del humor acuoso a través de las vías trabecular y uveoscleral. La reducción de la PIO en humanos se inicia aproximadamente 2 horas tras la administración y el efecto máximo se alcanza después de 12 horas. La reducción significativa de la presión intraocular puede mantenerse durante períodos superiores a 24 horas con una dosis única.
Timolol es un fármaco bloqueante adrenérgico no selectivo que carece de actividad simpaticomimética intrínseca, actividad depresora directa del miocardio o actividad estabilizadora de membrana. Los estudios en humanos con tonografía y fluorofotometría sugieren que su acción predominante se relaciona con la reducción de la formación de humor acuoso y con un leve incremento del flujo de salida.
Farmacología secundaria
Travoprost aumentó significativamente el flujo sanguíneo de la papila óptica en conejos tras 7 días de administración oftálmica (1,4 microgramos, una vez al día).
Efectos farmacodinámicos
Efectos clínicos
En un ensayo clínico controlado de 12 meses, en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular y PIO basal media de 25 a 27 mmHg, el efecto de la disminución de la PIO media de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución administrado una vez al día por la mañana fue de 8 a 10 mmHg. La no inferioridad de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución frente a latanoprost 50 microgramos/ml + timolol 5 mg/ml colirio en solución respecto a la reducción de la PIO media se demostró en todas las visitas a lo largo de todos los controles a distintos tiempos.
En un ensayo clínico controlado de 3 meses en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular y PIO basal media de 27 a 30 mmHg, el efecto de disminución de la PIO media de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución administrado una vez al día por la mañana fue de 9 a 12 mmHg y fue hasta 2 mmHg mayor que la observada con travoprost 40 microgramos/ml administrado una vez al día por la noche y de 2 a 3 mmHg mayor que la observada con timolol 5 mg/ml administrado dos veces al día. Se observó una reducción estadísticamente superior en la PIO media de la mañana (08:00, 24 horas después de la última dosis de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución) comparado con travoprost en todas las visitas a lo largo del estudio.
En dos ensayos clínicos controlados de 3 meses en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular y PIO media basal de 23 a 26 mmHg, el efecto de disminución de la PIO media de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución administrado una vez al día por la mañana fue de 7 a 9 mmHg. Las reducciones de la PIO media fueron no inferiores, aunque numéricamente más bajas, que las alcanzadas con el tratamiento concomitante con travoprost 40 microgramos/ml administrado una vez al día por la noche y timolol 5 mg/ml administrado una vez al día por la mañana.
En un ensayo clínico controlado de 6 semanas en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular y PIO basal media de 24 a 26 mmHg, el efecto de disminución de la PIO media de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución (conservado con polyquaternium-1) administrado una vez al día por la mañana fue de 8 mmHg, equivalente a la de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución (conservado con cloruro de benzalconio).
En estos ensayos los criterios de inclusión fueron comunes a excepción del criterio de la PIO basal y de la respuesta al tratamiento previo de la PIO. En el desarrollo clínico de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución se incluyeron pacientes no tratados previamente y pacientes en tratamiento. La respuesta insuficiente a la monoterapia no fue un criterio de inclusión.
Los datos existentes sugieren que la administración por la noche podría tener algunas ventajas en la reducción de la PIO media. Cuando se recomienda la administración por la mañana en vez de por la noche, se debería considerar la comodidad del paciente y la probabilidad de cumplimiento del tratamiento.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Travoprost y timolol se absorben a través de la córnea. Travoprost es un profármaco en forma de éster que se hidroliza rápidamente al ácido libre activo en la córnea. Después de administrar travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución con polyquaternium-1 (PQ) una vez al día en sujetos sanos (N=22) durante 5 días, el ácido libre de travoprost no fue cuantificable en muestras de plasma de la mayoría de los sujetos (94,4 %) y generalmente no fue detectable una hora después de la administración. Las concentraciones oscilaron desde 0,01 a 0,03 ng/ml cuando pudieron valorarse (límite de cuantificación del método ≥ 0,01 ng/ml). Tras la administración de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5mg/ml colirio en solución una vez al día, la Cmáx media del estado estacionario de timolol fue de 1,34 ng/ml y la Tmáx fue aproximadamente de 0,69 horas.
Distribución
Después de la administración oftálmica de travoprost/timolol 40 microgramos + 5 mg/ml colirio en solución, el ácido libre de travoprost ácido libre puede determinarse en el humor acuoso de animales durante las primeras horas y en el plasma humano únicamente durante la primera hora. Timolol puede determinarse en el humor acuoso humano después de la administración oftálmica de timolol y en el plasma hasta 12 horas después de la administración oftálmica de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución.
Biotransformación
La metabolización es la principal vía de eliminación de travoprost y del ácido libre activo. Las vías sistémicas de metabolización son similares a las de la prostaglandina endógena F2α, las cuales se caracterizan por la reducción del doble enlace 13–14, oxidación del 15-hidroxilo y lisis β-oxidativa de la parte superior de la cadena.
Timolol se metaboliza por dos vías. Una ruta produce una cadena lateral de etanolamina en el anillo de tiadiazol y la otra forma una cadena lateral etanólica en el nitrógeno morfolínico y una segunda cadena lateral similar con un grupo carbonilo adyacente al nitrógeno. La t1/2 plasmática de timolol después de la administración oftálmica de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución es de 4 horas.
Eliminación
El ácido libre de travoprost y sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal. Menos del 2 % de una dosis oftálmica de travoprost se recuperó en orina como ácido libre. Timolol y sus metabolitos se excretan mayoritariamente por vía renal. Aproximadamente el 20 % de una dosis de timolol se excreta inalterado en la orina y el resto se excreta, también en orina, en forma de metabolitos.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
En monos, la administración de travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución dos veces al día indujo un aumento de la fisura palpebral y un aumento de la pigmentación del iris de forma similar a la observada con la administración oftálmica tópica de prostanoides.
En cultivos de células corneales humanas y tras administración oftálmica en conejos, travoprost/timolol 40 microgramos/ml + 5 mg/ml conservado con polyquaternium-1 produjo mínima toxicidad en la superficie ocular, en comparación con el colirio conservado con cloruro de benzalconio.
Travoprost
La administración oftálmica de travoprost en monos a concentraciones de hasta 0,012 % en el ojo derecho, dos veces al día durante un año, no provocó toxicidad sistémica.
Se han realizado estudios de toxicidad sobre la reproducción con travoprost por vía sistémica en ratas, ratones y conejos. Los hallazgos de embrioletalidad temprana, pérdida tras implantación y fetotoxicidad se relacionan con la actividad agonista del receptor PF del útero. En ratas gestantes, la administración sistémica de travoprost a dosis de más de 200 veces la dosis clínica durante el período de organogénesis dio lugar a un aumento en la incidencia de malformaciones. Se detectaron niveles bajos de radioactividad en el líquido amniótico y en los tejidos fetales de ratas gestantes a las que se administró 3H-travoprost. Los estudios de reproducción y desarrollo han mostrado un potente efecto sobre la pérdida fetal, con un elevado índice en ratas y ratones (180 pg/ml y 30 pg/ml plamáticos, respectivamente) a exposiciones de 1,2 a 6 veces la exposición clínica (hasta 25 pg/ml).
Timolol
Datos preclínicos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis múltiple, genotoxicidad y potencial carcinogénico, revelaron que timolol no presenta especial riesgo en humanos. Estudios de toxicidad sobre la reproducción con timolol mostraron osificación fetal retardada en ratas sin efectos adversos en el desarrollo posnatal (7.000 veces la dosis clínica) y un incremento de reabsorción fetal en conejos (14.000 veces la dosis clínica).
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Hidroxiestearato de macrogolglicerol (valor nominal: 40)
Cloruro sódico
Propilenglicol (E1520)
Ácido bórico
Manitol (E421)
Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)
Agua purificada
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Periodo de validez
2 años
Desechar Kivizidiale 28 días después de la primera apertura del envase.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25ºC.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Caja de cartón que incluye un envase multidosis (PP) blanco de 5 ml con sistema de bombeo (PP, HDPE, LDPE) y cilindro de presión y tapón (HDPE) que contiene 2,5 ml de la solución oftálmica.
El producto está disponible en los siguientes tamaños:
Cajas que contienen 1 o 3 frascos.
Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
BAUSCH + LOMB IRELAND LIMITED
3013 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24, D24PPT3
Irlanda
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Octubre 2018
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Marzo 2022